CN101528686A - 酰胺化合物或其盐，以及各自使用该酰胺化合物或其盐的生物膜形成抑制剂、生物膜去除剂和杀菌剂 - Google Patents

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Abstract

公开了一种新酰胺化合物或其盐，其具有生物膜形成抑制活性或分离和去除已制成的生物膜的活性。还公开了含此酰胺化合物或其盐作为有效成分的生物膜形成抑制剂或生物膜去除剂。该酰胺化合物或其盐由右述通式(1)表示。该生物膜形成抑制剂或生物膜去除剂含有此酰胺化合物或其盐作为有效成分。(在式(1)中，R1表示氢原子或羟基；R2表示C5－12烷基；Q表示由上式(Q1)或(Q2)表示的取代基。在该式中，n和m独立地表示为0或1。)

Description

酰胺化合物或其盐，以及各自使用该酰胺化合物或其盐的生物膜形成抑制剂、生物膜去除剂和杀菌剂
技术领域
本发明涉及新酰胺化合物及其盐，所述酰胺化合物及其盐能够抑制生物膜形成、剥离或去除沉积的生物膜，或杀菌。本发明进一步涉及包含所述酰胺化合物或其盐作为有效成分的生物膜形成抑制剂、生物膜去除剂(生物膜剥离剂)和杀菌剂，及其用途。
背景技术
微生物的某些种类，如细菌或真菌，粘附于载体表面并在其上形成菌落。当该菌落包含一定数量的杆菌细胞时，其形成/分泌有机物质如多糖或糖蛋白，所述有机物质生长为生物膜。生物膜类似于使其它微生物进入并在其中形成复杂微生物群的培养基。在自然环境中、在工业领域中以及在人类中到处都能够找到此生物膜沉积物。此生物膜沉积物引起许多问题，包括：在工业设备中如在工厂排水管中的金属管腐蚀或在阀门操作期间的故障的那些，在循环型浴缸中产生军团菌，以及各种人类感染包括皮肤病如丘疹或皮肤炎症，眼睛感染如经由接触透镜的微生物角膜炎，口腔内疾病如龋或牙周炎，或其它疾病如中耳炎、细菌性前列腺炎或囊肿性纤维化肺炎。
由生物膜引起的许多这些感染(生物膜感染)，例如牙周炎，是难治疗的，难治疗的一个原因是在生物膜中的微生物被膜(细胞外基质)覆盖，因此将不与免疫系统细胞或抗菌物质直接接触。另一个原因是生物膜中的细菌具有非常缓慢的新陈代谢，认为这也干扰在活性分裂细胞中显示最大作用的抗生素。由于上述原因，为完全治疗生物膜感染，需要确保以下两者：防止通过微生物的生物膜沉积以及去除沉积的生物膜。
通常将生物膜物理地，例如通过用刷子等将它们擦去而去除。然而，因为生物膜通常牢固地粘附于载体表面，所以即使用大量的努力，这也不特别有效。
根据此存在的问题，能够控制生物膜沉积的化合物已引起关注。例如，专利文献1和2公开了在控制生物膜沉积中有效的具有特定酰胺结构的化合物的发明。
专利文献1：WO2004/016213
专利文献2：WO2002/088298
发明内容
然而，专利文献1和2中公开的化合物不能剥离或去除已形成的生物膜。生物膜形成或沉积的抑制或阻止可减少形成或沉积的生物膜的厚度至一定程度，或如果该化合物显示理想的效果，甚至可破坏该膜。然而，由于生物膜中的微生物仍存活，所以存在以下可能：当抗菌剂的效果减小或消失时，微生物可再次形成生物膜。由于此点，对于各种生物膜缺陷如感染，此技术不是根本的解决方案。因此，用于抑制生物膜形成或沉积的该类药物不足以克服由生物膜引起的各种缺陷，或彻底地治愈生物膜感染。因此，存在对于能够剥离或去除沉积的生物膜的药物的需求。
本发明的目的是提供用于剥离或去除沉积的生物膜的化合物，特别是用于抑制通过微生物的生物膜形成以及用于剥离或去除沉积的生物膜的新化合物。本发明还提供包含该化合物作为有效成分的生物膜去除剂(包括剥离剂)和生物膜形成抑制剂，特别是对由细菌如铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)或牙周炎病原菌(periodontitis pathogenic bacteria)形成的生物膜具有一定作用的生物膜去除剂和生物膜形成抑制剂。本发明进一步提供包含该化合物作为有效成分的杀菌剂。本发明进一步提供包含该生物膜去除剂、该生物膜形成抑制剂或杀菌剂的产品，如防止或治疗口腔内疾病如涉及牙周炎病原菌的牙周炎的口腔用组合物。
作为深入研究的结果，本发明的发明人已发现，具有特定酰胺结构的化合物具有以下两种作用：剥离或去除沉积的生物膜，以及抑制通过微生物的生物膜形成。本发明人还发现，所述酰胺化合物具有与现存抗生素可比的杀菌活性。因为该化合物的此特性，本发明人能够完成本发明。
以下(I)至(V)包括在本发明的范围内。
(I)新酰胺化合物或其盐
(I-1).由通式(1)表示的酰胺化合物或其盐：
其中，R1是氢原子或羟基，R2是C5-12烷基，Q是由式(Q1)或(Q2)表示的取代基，
Figure A20078003998400072
其中n和m是0或1。
(I-2).根据(I-1)所述的酰胺化合物或其盐，其中，在通式(1)中，Q是由式(Q1)表示的取代基，其中m是0。
(I-3).根据(I-1)所述的酰胺化合物或其盐，其中，在通式(1)中，Q是由式(Q1)表示的取代基，其中m是1。
(I-4).根据(I-1)所述的酰胺化合物或其盐，其中，在通式(1)中，Q是由式(Q2)表示的取代基，其中n是0。
(I-5).根据(I-1)所述的酰胺化合物或其盐，其中，在通式(1)中，Q是由式(Q2)表示的取代基，其中n是1。
(I-6).根据(I-1)所述的酰胺化合物或其盐，其中由通式(1)表示的酰胺化合物是选自由以下组成的组的至少一种化合物：
N-(吡咯烷-3-基)癸酰胺、
N-(吡咯烷-3-基)十二酰胺、
N-(吡咯烷-4-基)癸酰胺、
N-(吡咯烷-4-基)十二酰胺、
N-(吡咯烷-1-基)十二酰胺、
N-(吡咯烷-1-基)-3-羟基十二酰胺、
N-(哌啶-1-基)十二酰胺。
(II)生物膜去除剂(生物膜剥离剂)
(II-1).一种生物膜去除剂，其包含根据(I-1)至(I-6)任一项所述的酰胺化合物或其盐作为有效成分。
(II-2).根据(II-1)所述的生物膜去除剂，其中该生物膜去除剂去除由铜绿假单胞菌或牙周炎病原菌形成的生物膜。
(II-3).根据(I-1)至(I-6)任一项所述的酰胺化合物或其盐作为生物膜去除剂的用途。
(II-4).根据(I-1)至(I-6)任一项所述的酰胺化合物或其盐用于制备生物膜去除剂的用途。
(II-5).根据(I-1)至(I-6)任一项所述的酰胺化合物或其盐，其用作生物膜去除剂的有效成分。
(III)生物膜形成抑制剂
(III-1).一种生物膜形成抑制剂，其包含根据(I-1)至(I-6)任一项所述的酰胺化合物或其盐作为有效成分。
(III-2).根据(III-1)所述的生物膜形成抑制剂，其中该生物膜形成抑制剂抑制由铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)或牙周炎病原菌(periodontitis pathogenic bacteria)形成的生物膜的形成。
(III-3).根据(I-1)至(I-6)任一项所述的酰胺化合物或其盐作为生物膜形成抑制剂的用途。
(III-4).根据(I-1)至(I-6)任一项所述的酰胺化合物或其盐用于制备生物膜形成抑制剂的用途。
(III-5).根据(I-1)至(I-6)任一项所述的酰胺化合物或其盐，其用作生物膜形成抑制剂的有效成分。
(IV)杀菌剂
(IV-1).一种杀菌剂，其包含根据(I-1)至(I-6)任一项所述的酰胺化合物或其盐作为有效成分。
(IV-2).一种杀菌剂，其包含根据(I-2)或(I-3)所述的酰胺化合物或其盐作为有效成分。
(IV-3).根据(IV-1)所述的杀菌剂，其中所述酰胺化合物是选自由以下组成的组的至少一种化合物：
N-(吡咯烷-3-基)癸酰胺、
N-(吡咯烷-3-基)十二酰胺、
N-(吡咯烷-4-基)癸酰胺，以及
N-(吡咯烷-4-基)十二酰胺。
(IV-4).根据(I-1)至(I-6)任一项，优选(I-2)或(I-3)所述的酰胺化合物或其盐作为杀菌剂的用途。
(IV-5).根据(I-1)至(I-6)任一项，优选(I-2)或(I-3)所述的酰胺化合物或其盐用于制备杀菌剂的用途。
(IV-6).根据(I-1)至(I-6)任一项，优选(I-2)或(I-3)所述的酰胺化合物或其盐，其用作杀菌剂的有效成分。
(V)生物膜去除剂、生物膜形成抑制剂或杀菌剂的用途
(V-1).一种口腔用组合物，其包含根据(II-2)所述的生物膜去除剂、根据(III-2)所述的生物膜形成抑制剂或根据(IV-1)所述的杀菌剂，所述生物膜去除剂用于剥离或去除由牙周炎病原菌形成的生物膜，所述生物膜形成抑制剂用于抑制由牙周炎病原菌形成的生物膜。
(V-2).根据(V-1)所述的口腔用组合物，其用于防止或减轻由牙周炎病原菌引起的口腔内疾病或口臭。
(V-3).以下物质用于制备口腔用组合物的用途：根据(II-2)所述的生物膜去除剂、根据(III-2)所述的生物膜形成抑制剂或根据(IV-1)所述的杀菌剂，所述生物膜去除剂用于剥离或去除由牙周炎病原菌形成的生物膜，所述生物膜形成抑制剂用于抑制由牙周炎病原菌形成的生物膜的形成。
(V-4).根据(V-3)所述的用途，其中所述口腔用组合物防止或减轻由牙周炎病原菌引起的口腔内疾病或口臭。
(V-5).用作口腔用组合物的有效成分的以下物质：根据(II-2)所述的生物膜去除剂、根据(III-2)所述的生物膜形成抑制剂或根据(IV-1)所述的杀菌剂，所述生物膜去除剂用于剥离或去除由牙周炎病原菌形成的生物膜，所述生物膜形成抑制剂用于抑制由牙周炎病原菌形成的生物膜的形成。
(V-6).根据(V-5)所述的生物膜去除剂，其中所述口腔用组合物是用于防止或减轻由牙周炎病原菌引起的口腔内疾病或口臭的口腔用组合物。
附图说明
图1显示了流式细胞系统。
附图标记说明
1：培养基瓶(Nunc的产品)，2：泵(4-通道蠕动泵ISM935：ISMATEC产品)，3：空气去除部(改进的塞住的玻璃柱)，4：玻璃槽(glass cell)(观察用玻璃毛细管FC91(1mm×1mm×14mm)：BioSurface Technology的产品)，5：废液瓶(Nunc的产品)，6：硅管
Figure A20078003998400111
7a、7b：三向供水栓(Termo的产品)，8a、8b：膜过滤器(0.44μm：Millipore的产品)，9：培养基，10：废液。
图2显示当使用测试液(化合物1a-1，250μM)时生物膜形成的状态与当使用对照测试液时生物膜形成的状态(对照)之间的对比(实验例1)。
图3显示当使用测试液(化合物1b-1，250μM)时生物膜形成的状态与当使用对照测试液时生物膜形成的状态(对照)之间的对比(实验例1)。
图4显示当使用测试液(化合物1c-1，100μM)时生物膜形成的状态与当使用对照测试液时生物膜形成的状态(对照)之间的对比(实验例1)。
图5显示当使用测试液(化合物1c-2，100μM)时生物膜形成的状态与当使用对照测试液时生物膜形成的状态(对照)之间的对比(实验例1)。
图6显示当使用测试液(化合物1d-1，100μM)时生物膜形成的状态与当使用对照测试液时生物膜形成的状态(对照)之间的对比(实验例1)。
图7显示当使用测试液(化合物1和2，100μM)时生物膜形成的状态与当使用对照测试液时生物膜形成的状态(对照)之间的对比(实验例1)。
图8显示当使用测试液(化合物3，100μM)时生物膜形成的状态与当使用对照测试液时生物膜形成的状态(对照)之间的对比(实验例1)。
图9显示当使用对照测试液时生物膜去除的状态(实验例3)。
图10显示当使用测试液(化合物1a-1，100μM)时生物膜去除的状态(实验例3)。
图11显示当使用测试液(化合物1b-1，100μM)时生物膜去除的状态(实验例3)。
图12显示当使用测试液(化合物1c-1，100μM)时生物膜去除的状态(实验例3)。
图13显示当使用测试液(化合物1c-2，100μM)时生物膜去除的状态(实验例3)。
图14显示当使用测试液(比较化合物1，100μM)时生物膜去除的状态(实验例3)。
图15显示当使用测试液(比较化合物2，100μM)时生物膜去除的状态(实验例3)。
图16显示当使用测试液(比较化合物3，100μM)时生物膜去除的状态(实验例3)。
具体实施方式
(I)新酰胺化合物或其盐
本发明提供用于剥离或去除沉积的生物膜，或用于抑制生物膜形成的新酰胺化合物。所述酰胺化合物或其盐用于后述的生物膜去除剂或生物膜形成抑制剂的有效成分。本发明还提供具有杀菌活性的新酰胺化合物及其盐。所述酰胺化合物或其盐用于后述的杀菌剂的有效成分。
本发明的“生物膜”是指由粘附于固体表面的由微生物形成的粘液膜状分泌物。在该生物膜中，多种共存的微生物形成复合体(菌落)。也可将“生物膜”描述为由微生物产生的粘液状排泄物围绕的微生物的集合体。该生物膜能够粘附至缺乏自治能力的惰性固体或固体上，如聚合物、塑料、陶瓷、金属、玻璃或羟基磷灰石。另外，当然该固体可为皮肤、骨头、牙齿、齿龈、组织或活生物体的任一其它部分。
酰胺化合物由以下通式(1)表示。
其中，R1是氢原子或羟基，R2是C5-12烷基，Q是由式(Q1)或(Q2)表示的取代基，
Figure A20078003998400132
其中n和m是0或1。
在式(1)中，R2表示包括如下的直链或支链C5-12烷基的C5-12烷基：正戊基、1-甲基正丁基、2-甲基正丁基、3-甲基正丁基、1，1-二甲基正丙基、1，2-二甲基正丙基、2，2-二甲基正丙基、1-乙基正丙基、正己基、1-甲基正戊基、2-甲基正戊基、3-甲基正戊基、4-甲基正戊基、1，1-二甲基正丁基、1，2-二甲基正丁基、1，3-二甲基正丁基、2，2-二甲基正丁基、2，3-二甲基正丁基、3，3-二甲基正丁基、1-乙基正丁基、2-乙基正丁基、1，1，2-三甲基正丙基、1，2，2-三甲基正丙基、1-乙基-1-甲基正丙基、1-乙基-2-甲基正丙基、1-甲基-1-乙基正戊基、正庚基、2-庚基、1-乙基-1，2-二甲基正丙基、1-乙基-2，2-二甲基正丙基、正辛基、3-辛基、4-甲基-3-正庚基、6-甲基-2-正庚基、2-丙基-1-正庚基、2，4，4-三甲基-1-正戊基、正壬基、2-壬基、2，6-二甲基-4-正庚基、3-乙基-2，2-二甲基-3-正戊基、3，5，5-三甲基-1-正己基、正癸基、2-癸基、4-癸基、3，7-二甲基-1-正辛基、3，7-二甲基-3-正辛基、正十一烷基或正十二烷基。
直链或支链C5-12烷基更优选为直链或支链C7-11烷基，进一步优选为C7-10烷基。特别优选的烷基的实例包括直链正庚基、正辛基、正壬基、正癸基和正十一烷基。
在通式(1)中，R2可为氢原子或羟基；然而，优选氢原子。
在通式(1)中，由Q表示的取代基可为由Q1表示的取代基，其中m＝0(3-吡咯烷基)或其中m＝1(4-哌啶基)。由Q表示的取代基可为由Q2表示的取代基，其中n＝0(1-吡咯烷基)或其中n＝1(1-哌啶基)。
更具体地，由式(1)表示的本发明的酰胺化合物能够具体地表示为由以下式(1a)至(1d)表示的酰胺化合物。
Figure A20078003998400151
其中R1和R2与以上的那些相同。
更具体地，由式(1a)表示的化合物相应于其中取代基Q为Q1的由通式(1)表示的化合物，在Q1中，m＝0。由式(1b)表示的化合物相应于其中取代基Q为Q1的由通式(1)表示的化合物，在Q1中，m＝1。类似地，由式(1c)表示的化合物相应于其中取代基Q为Q2的由通式(1)表示的化合物，在Q2中，n＝0。由式(1d)表示的化合物相应于其中取代基Q为Q2的由通式(1)表示的化合物，在Q2中，n＝1。
根据本发明的酰胺化合物优选由式(1a)至(1d)表示的酰胺化合物，其中R1是氢原子，R2是直链C5-12烷基，更优选C7-11烷基，进一步优选C7-10烷基。在此化合物中，R2优选直链烷基如正庚基、正辛基、正壬基或正癸基。
请注意，由式(1a)表示的酰胺化合物包括由以下式(1a′)或(1a″)表示的异构体。更具体地，可单独或组合使用异构体1a′和1a″作为生物膜去除剂、生物膜形成抑制剂或杀菌剂的有效成分。
Figure A20078003998400152
其中R1和R2与以上的那些相同。
本发明的由式(1)表示的酰胺化合物与酸形成盐。与酰胺化合物(1)形成盐的酸并不特别限定，但是优选药用的酸。该酸的实例包括无机酸如盐酸、硝酸、硫酸或磷酸；有机酸如蚁酸、乙酸、酒石酸、马来酸、苹果酸、柠檬酸、水杨酸、苯甲酸或抗坏血酸。
用于本发明的酰胺化合物(1)能够通过例如由反应式1表示的方法来制造。
反应式1
Figure A20078003998400161
其中Q、R1和R2与以上的那些相同。
根据反应式1，本发明的酰胺化合物(1)能够通过使由式(2)表示的胺化合物与由式(3)表示的羧酸化合物反应来生产。
此反应在适当的缩合剂存在下在惰性溶剂中进行。缩合剂的实例包括酸性卤化物形成剂如三氯化磷、三溴化磷、五氯化磷、三氯氧磷、亚硫酰氯；混合酸酐形成剂如氯甲酸乙酯或甲磺酰氯(chlorinated methane sulfonyl)；碳二亚胺如N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺或1-乙基-3-二甲氨基丙基碳二亚胺。还可使用如以下的其它缩合剂：N，N′-羰基二咪唑、2-乙氧基-N-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)或三苯膦-四氯化碳(复合物)。
惰性溶剂并不特别限定。惰性溶剂的实例包括芳香烃如苯、甲苯或二甲苯；卤化芳香烃如氯苯或二氯苯；脂族烃如己烷、环己烷或石油醚；卤化脂族烃如二氯甲烷、1，2-氯乙烷、氯仿或四氯化碳；醚如乙醚、二异丙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚；酮如丙酮、2-丁酮或甲基异丁基酮；腈如乙腈、丙腈或苄腈；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺或六甲基磷酰三胺(HMPA)；亚砜如二甲基亚砜；及这些的混合物。
根据反应式2，本发明的酰胺化合物(1)还能够在适合的溶剂中，如果必要在碱存在下，通过使由式(2)表示的胺化合物与由式(4)表示的羧酸卤化物反应来生产。
反应式2
其中Q、R1和R2与以上的那些相同，X表示卤原子。
在此反应中可使用类似于在由反应式1表示的反应中使用的惰性溶剂。
如上所述，如果必要，可在碱存在下进行反应。碱的实例包括碱金属或碱土金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙；碱金属碳酸盐或碳酸氢盐如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾；碱金属或碱土金属乙酸盐如乙酸钠、乙酸钾或乙酸钙；碱金属或碱土金属氢化物如氢化钠、氢化钾或氢化钙；铵盐如氢氧化铵、碳酸氢铵或乙酸铵；以及叔胺如三甲胺、三乙胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶、4-(二甲氨基)吡啶、二氮杂-双环-辛烷(DABCO)、二氮杂-双环壬烯(DBN)或二氮杂-双环十一碳烯(DBU)。
反应中使用的试剂的量并不特别限定，但是酰胺化合物(2)的量优选每摩尔羧酸化合物(3)或羧酸卤化物(4)0.8至5mol，更优选1至3mol。在由反应式1表示的反应中，缩合剂的量典型地为每摩尔羧酸化合物(3)0.8至5mol，更优选1至3mol。当在由反应式2表示的反应中使用碱时，碱的量典型地为每摩尔羧酸卤化物(4)0.8至5mol，更优选1至3mol。
反应温度并不特别限定，但是典型地设置为-10℃至溶剂沸点。反应时间依赖于上述量或温度而变化，但是典型地控制在5至10小时。
请注意，在前述反应中使用的胺化合物(2)、羧酸化合物(3)和羧酸卤化物(4)均商购可得或能够通过已知方法容易地制造。
如此获得的目标酰胺化合物(1)，可通过经由通常的分离如柱色谱或重结晶从反应混合物中分离而容易地精制。
(II)生物膜去除剂(生物膜剥离剂)、生物膜形成抑制剂、杀菌剂
如后述实验例中所示，根据本发明的酰胺化合物(1)及其盐能够剥离或去除生物膜、抑制生物膜的形成，以及具有杀菌活性。具有这些性能，根据本发明的酰胺化合物(1)及其盐可用作用于剥离或去除生物膜，或防止生物膜形成(生物膜去除剂或生物膜形成抑制剂)的组合物的有效成分，或用于杀菌组合物(杀菌剂)的组成的有效成分。
根据本发明的酰胺化合物(1)及其盐用作有效的生物膜去除剂或生物膜形成抑制剂，且其对于各种形成生物膜的细菌及由细菌形成的生物膜是有效的。细菌的范围没有限制，包括铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、牙周炎病原菌、大肠杆菌和金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus)。本发明的酰胺化合物(1)及其盐对于铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、牙周炎病原菌和由这些细菌形成生物膜是特别有效的。
根据本发明的酰胺化合物(1)及其盐用作对于铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、大肠杆菌和金黄色葡萄球菌特别有效的杀菌剂。
因而，本发明提供含酰胺化合物(1)或其盐作为有效成分的生物膜去除剂、生物膜形成抑制剂或杀菌剂(将生物膜去除剂、生物膜形成抑制剂或杀菌剂在下文中称为“制剂”)。
本发明的制剂可为酰胺化合物(1)或其盐本身，或为通过以下步骤制成的组合物：将任意载体或添加剂与酰胺化合物(1)或其盐混合，并根据用途用已知方法将该混合物加工成期望形状。虽然它并不特别限定，但是本发明的形式包括固体产品如片剂、粉末、颗粒、药丸、粉末浆料或胶囊(硬胶囊、软胶囊)；糊或凝胶产物如乳膏(cream)、软膏或凝胶；以及液体产物如溶液、悬浮液或乳液、浆料、酏剂、喷雾剂或气溶胶。
只要所得制剂确保充分的生物膜去除效果、对于生物膜形成的抑制效果或杀菌活性，本发明的制剂中酰胺化合物(1)或其盐的含量并不限定。换言之，为确保预期的生物膜去除效果，应将酰胺化合物(1)或其盐的含量调整为每100重量％的制剂0.001至99重量％，优选0.01至50重量％或0.05至10重量％。
因而，本发明的制剂以确保生物膜去除效果、对于生物膜形成的抑制效果或杀菌活性的比例包含酰胺化合物(1)或其盐，且在不损害生物膜去除效果、对于生物膜形成的抑制效果或杀菌效果的范围内，其可根据制剂的用途或目的而包含其它组分。尽管它并不特别限定，但是其它组分的可能实例包括用于药物制剂的通用载体如稀释剂(diluent bases)、粘结剂、分散剂、粘度改进剂、润滑剂、pH调节剂、增溶剂；和其它试剂如抗生素、抗微生物剂、杀菌剂、防腐剂、助洗剂、漂白剂、酶、螯合剂、消泡剂、着色剂(染料、颜料等)、软化剂、保湿剂、表面活性剂、抗氧化剂、香料、矫味剂、气味掩蔽剂和溶剂。
除了酰胺化合物(1)或其盐，本发明的制剂可包含抗微生物剂或杀菌剂，例如，四环系杀菌剂如盐酸二甲胺四环素；阳离子杀菌剂如三氯生(triclosan)、十六烷基氯化吡啶鎓或苯索氯铵；或大环内酯类抗生素。
本发明的制剂还可包含用于改进抗微生物剂或杀菌剂的杀菌效果或活性的化合物。所述化合物的实例包括碱性氨基酸如精氨酸、赖氨酸或组氨酸；包括以下的各种酶：淀粉改性酶如法呢醇(farnesol)、转葡糖苷酶或环糊精葡萄糖基转移酶(CGTase)；和淀粉水解酶如α-淀粉酶。
在生物膜已发展成有害作用或需要杀菌的任何地方，本发明的制剂是可适用的。
本发明的制剂能够用例如以下方式来使用，从而去除沉积在工业领域、循环型浴缸等中的生物膜。将已加工为悬浮液、水分散性粉末或水溶性粉末的本发明的制剂，在目标设备的管道中循环，或喷射在设备的目标部分上。本发明的制剂还能够采用供应至水槽的高浓度液体或固体制剂如片剂、粉末或粒剂的形式，以将在水中稀释或溶解的去除剂施用至目标部分。此外，能够将本发明的制剂加工成适合于口服给药、肠胃外给药或局部给药的医药制剂。此外，如下所示，能够将本发明的制剂加工成各种口腔卫生产品如刷牙剂、口腔除臭剂、漱口液、牙龈用药物、口香糖、含漱剂、人造牙齿或用于牙齿材料的清洁剂。
本发明制剂的适合使用量依赖于目标对象或剂型而变化(特别是对于缓释制剂它是不同的)，因此不能够清楚地限定。然而，当用于防止或治疗生物膜感染时，例如，本发明制剂的适合的每天剂量典型地为1ng/mL至100mg/mL，优选10ng/mL至10mg/mL，以绝对量的话，典型地为1ng至500mg，基于本发明酰胺化合物(1)或其盐的剂量(例如，对于人的总量为300mg)。
(III)口腔用组合物
本发明提供含生物膜去除剂、生物膜形成抑制剂或杀菌剂的口腔用组合物。基于以下事实进行本发明：含酰胺化合物(1)或其盐作为有效成分的本发明的生物膜去除剂或生物膜形成抑制剂具有去除/抑制由牙周炎病原菌形成的生物膜的特别显著的效果，以及含酰胺化合物(1)或其盐作为有效成分的本发明的杀菌剂对于细菌具有特别显著的杀菌活性。
形成生物膜的牙周炎病原菌的实例包括牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)、福赛斯坦纳菌(Tannerellaforsythensis)、放线共生放线杆菌(Actinobacillusactinomycetemcomitans)、中间普氏菌(prevotellaintermedia)、侵蚀艾肯菌(Eikenellacorrodens)、直肠弯曲菌(Campylobacter rectus)、具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)和齿垢密螺旋体(Treponema denticola)。
根据本发明的口腔用组合物典型地为专门用于口腔治疗以防止或治疗口腔内疾病如涉及病原菌的牙周炎的组合物。此组合物的实例包括刷牙剂如牙膏、刷牙粉、刷牙液或渗透性刷牙剂；以锭剂、片剂、液体、胶状、橄榄型(oleasters)或膜形式的口腔除臭剂和漱口液；和以乳膏、软膏或凝胶形式的牙龈用药物。根据本发明的口腔用组合物还可为专门用于保养医用口腔材料，如人造牙齿或其它牙齿材料以防止口腔内疾病的组合物。此组合物的实例包括用于人造牙齿或牙齿材料的清洁剂。
优选调整口腔用组合物中生物膜去除剂、生物膜形成抑制剂或杀菌剂的比例，以使为去除剂、抑制剂或杀菌剂的有效成分的酰胺化合物(1)或其盐的含量(总量)为每100重量％的组合物0.001至99重量％，优选0.01至50重量％，更优选0.05至10重量％。
根据组合物的类型或形式，如需要，除了前述组分外，本发明的口腔用组合物可以在通常使用的范围包含以下组分。
研磨剂
硅石粉磨料如硅胶、可沉降硅、火成性硅、水合硅酸、无水硅酸、钛硅酸盐、沸石、铝硅酸盐和锆硅酸盐；和磷酸二氢钙、二水合磷酸氢钙、无水磷酸氢钙、焦磷酸钙、正磷酸镁、正磷酸钙、氢氧化铝、氧化铝、轻质碳酸钙、重质碳酸钙、碳酸镁、正磷酸镁、硅酸锆、不溶性偏磷酸钠、不溶性偏磷酸钙、氧化钛和合成树脂研磨剂。这些研磨剂可单独或组合使用。当引入此研磨剂(如在牙膏中)时，该量并不特别限定，但优选每100重量％的口腔用组合物为3至80重量％，更优选10至50重量％。
湿润剂和粘稠剂
多元醇如甘油、浓缩甘油、双甘油、乙二醇、双丙甘醇、聚乙二醇、丙二醇、聚丙二醇或1，3-丁二醇；和糖醇如木糖醇、麦芽糖醇或乳醇。这些湿润剂和粘稠剂可单独或组合使用。
粘结剂
藻酸盐及其衍生物如藻酸、藻酸钠、丙二醇藻酸酯、含钙藻酸钠、藻酸钾、藻酸钙、藻酸铵；胶如角叉菜胶(主要是ι、λ和κ)、黄原胶、黄蓍胶、刺梧桐树胶、阿拉伯树胶、刺槐豆胶或瓜耳胶；纤维素如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、纤维素乙酸酯或羟乙基纤维素钠；明胶、琼脂、聚乙烯醇、聚丙烯酸钠、羧乙烯基聚合物、聚乙烯吡咯烷酮、卡波(carbopol)、硅胶、铝硅胶(aluminium silica gel)和增粘性硅(thickening naturesilica)。这些粘结剂可单独或组合使用。当引入此粘结剂(如在牙膏中)时，该量并不特别限定，但优选每100重量％的口腔用组合物为0.1至10重量％。
发泡剂
十二烷基硫酸钠、月桂酰基肌氨酸钠、烷基磺基琥珀酸钠(alkyl sulfo monosodium succinate)、棕榈油脂肪酸单甘油砜钠(palm-oil-fatty-acid mono-glycerol sulfone sodium)、α-烯烃砜钠、N-丙烯酰基氨基酸如N-丙烯酰基谷氨酸、2-烷基-N-羧甲基-N-羟乙基咪唑啉甜菜碱、麦芽糖醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、脂肪酸二乙醇酰胺、聚氧乙烯山梨糖醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油或聚氧乙烯脂肪酸酯。这些发泡剂可单独或组合使用。
表面活性剂
作为表面活性剂，阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂和两性表面活性剂均是可使用的。
阴离子表面活性剂的实例包括十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、N-月桂酰基肌氨酸钠盐、N-肉豆蔻酰基肌氨酸钠盐、十二烷基苯磺酸钠、氢化椰子脂酸单甘油酯硫酸氢钠(hydrogenation coconut fatty acid monoglyceride mono-sodiumsulfate)、月桂基磺基硫酸钠、α-烯烃磺酸钠、N-丙烯酰基谷氨酸盐如N-棕榈酰基谷氨酸钠，和N-丙烯酰基牛磺酸盐如N-甲基-N-丙烯酰基牛磺酸钠。非离子表面活性剂的实例包括蔗糖脂肪酸酯类如蔗糖脂肪酸酯或麦芽糖脂肪酸酯，糖醇脂肪酸酯如麦芽糖醇脂肪酸酯和内半缩醛脂肪酸酯，烷基醇酰胺，聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯如聚氧乙烯山梨糖醇单硬脂酸酯，聚氧乙烯脂肪酸酯如聚氧乙烯氢化蓖麻油，脂肪酸乙醇酰胺如月桂酸单-或双-乙醇酰胺，失水山梨糖醇脂肪酸酯，聚氧乙烯高级醇醚，聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物，聚氧乙烯聚氧丙烯脂肪酸酯，聚甘油脂肪酸酯和普卢兰尼克(Pluronic)。两性表面活性剂的实例包括2-烷基-N-羧甲基-N-羟乙基咪唑啉甜菜碱，N-烷基二氨基乙基甘氨酸如N-十二烷基二氨基乙基甘氨酸或N-十四烷基二氨基乙基甘氨酸，以及N-烷基-1-羟乙基咪唑啉甜菜碱钠。这些表面活性剂可以单独或组合使用。
甜味剂
糖精钠、天冬甜素、卡哈苡苷、甜菊提取物(stevia extract)、对甲氧基肉桂醛、新橙皮苷二氢查耳酮、紫苏亭、甘草甜素和索马甜(thaumatin)。这些甜味剂可单独或组合使用。
防腐剂
对羟基苯甲酸酯如羟苯甲酸甲酯、羟苯甲酸乙酯、羟苯甲酸丙酯或羟苯甲酸丁酯；苯甲酸钠、苯氧基乙醇和烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐。这些防腐剂可单独或组合使用。
香料组分
1-薄荷醇、茴香脑、薄荷酮、桉树脑、苧烯、香芹酮、水杨酸甲酯、丁酸乙酯、丁子香酚、百里酚、正癸醇、香茅醇、α-松油醇、香茅醇乙酸酯、芳樟醇、乙基芳樟醇、香草醛、薄荷、肉桂醛和反-2-己烯醛。这些香料组分可单独或组合使用。请注意，这些组分可为纯化产品，或可为含这些组分的精油的粗产品(例如，柠檬油、橙油、鼠尾草油、迷迭香油、山扁豆和肉桂油、多香果油、肉桂叶油、紫苏子油、冬青油、丁子香的油或桉树油)。
此外，除了前述的香料组分外，可使用其它组分或精油如脂族醇或其酯、萜烯碳氢化物(terpene carbon hydride)、苯酚醚、醛、酮或内酯，只要不损害本发明的效果即可。这些香料组分的量优选每100重量％的全部口腔用组合物为0.02至2重量％。
抗微生物组分
抗菌金属如银、铜、锌或其具有低水溶性的金属盐(如，氧化银、氯化银、碳酸银、磷酸银、氢氧化铜、葡糖酸铜、氧化锌、柠檬酸锌、硬脂酸锌和三氯酚锌(zinc trichlorophenate)、氢氧化锌、草酸锌、磷酸锌)、叶绿素铜、十六烷基氯化吡啶鎓、苯扎氯铵(benzalkonium chloride)、三氯生、日本偏柏硫醇(hinokithiol)、溶菌酶氯化物。
防腐组分
非离子表面活性剂如对羟基苯甲酸酯、苯甲酸钠或三氯生；阳离子防腐剂如苯索氯铵或十六烷基氯化吡啶鎓。
口腔用有效成分
溶菌酶氯化物、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、日本偏柏硫醇、抗坏血酸、抗坏血酸盐、氯己定盐(chlorhexidine salts)、十六烷基氯化吡啶鎓、苯扎氯铵、苯索氯铵、红没药醇、三氯生、异丙基甲酚、生育酚醋酸盐、epsilon(ε)-氨基己酸、凝血酸、羟基铝尿囊素(aluminium hydroxylallantoin)、乳酸铝、二氢胆甾醇、甘草亭酸、甘草酸盐、叶绿素铜盐、氯化钠、愈创木奥磺酸盐、葡聚糖酶、盐酸吡哆素、凝血酸、氯化钠、维他命C和E、各种酶(如，葡聚糖酶、淀粉酶、蛋白酶、变构酶(mutanase)或果胶酶)、酒石控制剂(tartar controlagents)如甘菊环或多磷酸盐，尼古丁去除剂如聚乙二醇或聚乙烯吡咯烷酮，以及感觉过敏预防剂如乳酸铝或硝酸钾。这些口腔用有效成分可单独或组合使用。
其它添加剂
颜料如食品蓝1、氧化钛、抗氧化剂如二丁基甲酚和调味物质如茶叶干馏液或谷氨酸钠。
本发明的口腔用组合物能够通过任一常用的步骤来制造。在出售以使消费者将其应用至目标部分之前，通过在铝管、层压管、玻璃蒸发管、塑料管、塑料瓶、气溶胶容器等中包装，完成例如以牙膏形式的口腔用组合物的生产。
本发明的口腔用组合物防止口中通过牙周炎病原菌的生物膜形成，及去除形成的口腔内生物膜，由此有效地防止细菌群落的产生。此外，通过在去除剂中引入抗微生物剂，改进的抗微生物效果将进一步提高口腔用组合物的质量。因此，本发明的口腔用组合物对于防止或治疗牙周炎和牙周病(例如，齿龈炎)是有效的。此外，本发明的口腔用组合物对于防止或去除由于牙周炎或牙周病(例如，齿龈炎)导致的口臭是有效的。
实施例
以下描述根据本发明的酰胺化合物(1)的生产例和实验例以更具体地解释本发明。然而，本发明并不限于这些实施例。
生产例1
N-(吡咯烷-3-基)十二酰胺(1a-1)的生产
将0.22g(1mmol)的十二酰氯和0.18g(2.1mmol)的3-氨基吡咯烷溶解于10ml的二氯甲烷中。搅拌溶液同时用冰冷却12小时。在减压下浓缩反应液。将所得残渣用乙酸乙酯进行萃取。获得的乙酸乙酯层用稀盐酸和饱和食盐洗涤，用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将所得残渣用硅胶色谱法(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝3/7)纯化，以获得由下式表示的N-(吡咯烷-3-基)十二酰胺(化合物1a-1)。
Figure A20078003998400271
产量：0.18g(0.69mmol)
产率：69％
1H-NMR(CDCl3，500MHz)：0.90ppm(t，3H)，1.28ppm(m，16H)，1.64ppm(t，2H)，1.76ppm(m，1H)，2.00ppm(br，1H)，2.13ppm(m，1H)，2.27ppm(t，2H)，3.24ppm(m，1H)，3.51ppm(m，1H)，3.67ppm(m，3H)。
生产例2
N-(吡咯烷-3-基)癸酰胺(化合物1a-2)的生产
除了使用癸酰氯代替十二酰氯之外，进行与生产例1相同的步骤，以获得由下式表示的N-(吡咯烷-3-基)癸酰胺(化合物1a-2)。
Figure A20078003998400272
产量：0.15g(0.62mmol)
产率：62％
1H-NMR(CDCl3，500MHz)：0.88ppm(t，3H)，1.29ppm(m，12H)，1.65ppm(m，2H)，1.88ppm(m，1H)，2.10ppm(m，1H)，2.26ppm(m，2H)，3.21ppm(m，1H)，3.49ppm(m，1H)，3.65ppm(m，3H)，8.59ppm(br，1H)。
生产例3
N-(哌啶-4-基)十二酰胺(1b-1)的生产
除了使用4-氨基哌啶代替3-氨基吡咯烷之外，进行与生产例1相同的步骤，以获得由下式表示的N-(哌啶-4-基)十二酰胺(1b-1)。
产量：0.16g(0.56mmol)
产率：56％
1H-NMR(CDCl3，500MHz)：0.88ppm(t，3H)，1.27ppm(m，18H)，1.59ppm(m，2H)，1.86ppm(m，2H)，2.30ppm(t，2H)，2.68ppm(t，1H)，2.89ppm(m，1H)，3.05ppm(t，1H)，3.71ppm(d，1H)，4.51ppm(d，1H)。
生产例4
N-(哌啶-4-基)癸酰胺(1b-2)的生产
除了使用4-氨基哌啶代替3-氨基吡咯烷，使用癸酰氯代替十二酰氯之外，进行与生产例1相同的步骤，以获得由下式表示的N-(哌啶-4-基)癸酰胺(1b-2)。
Figure A20078003998400282
产量：0.16g(0.64mmol)
产率：64％
1H-NMR(CDCl3，500MHz)：0.87ppm(t，3H)，1.25ppm(m，14H)，1.59ppm(m，2H)，1.82ppm(m，2H)，2.31ppm(m，2H)，2.67ppm(t，1H)，2.90ppm(m，1H)，3.06ppm(m，1H)，3.81ppm(m，1H)，4.50ppm(m，1H)，8.00ppm(br，1H)。
生产例5
N-(吡咯烷-1-基)十二酰胺(化合物1c-1)的生产
除了使用1-氨基吡咯烷代替3-氨基吡咯烷之外，进行与生产例1相同的步骤，以获得由下式表示的N-(吡咯烷-1-基)十二酰胺(化合物1c-1)。
Figure A20078003998400291
产量：0.21g(0.78mmol)
产率：78％
1H-NMR(CDCl3，500MHz)：0.88ppm(t，3H)，1.28ppm(m，16H)，1.62ppm(m，2H)，1.88ppm(m，5H)，2.06ppm(m，1H)，2.47ppm(m，2H)，2.91ppm(t，2H)，6.11ppm(br，1H)。
生产例6
N-(吡咯烷-1-基)-3-羟基十二酰胺(化合物1c-2)的生产
(1)3-羟基癸酸乙酯的合成
将7.8g由盐酸活化的锌和25ml苯放置在引入迪安-斯达克(Dean and Stark)装置的循环设备中。使溶液循环同时加热。向所得溶液中，滴入15.6g(100mmol)的癸醛和18.4g(110mmol)的溴代乙酸乙酯的混合溶液。六小时后，将溶液冷却至室温。加入50％(w/w)硫酸以分离溶剂，并分离有机层。该有机层用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。所得残渣通过硅胶色谱法(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝2/8)纯化。结果，获得3-羟基癸酸乙酯。
产量：30.6g(93mmol)
产率：93％
1H-NMR(CDCl3，500MHz)：0.91ppm(t，3H)，1.28ppm(m，17H)，1.44ppm(m，2H)，2.43ppm(m，2H)，4.02ppm(m，1H)，4.18ppm(q，2H)。
(2)3-羟基癸酸的生产
将16.5g(50mmol)在步骤(1)中获得的3-羟基癸酸乙酯和10.0g(250mmol)的氢氧化锂溶解于50mL四氢呋喃和100mL水的混合溶液中，将该溶液在室温下搅拌12小时。反应液通过稀盐酸中和，并在减压下浓缩。将残渣用乙酸乙酯进行萃取。将获得的乙酸乙酯层用饱和食盐洗涤，用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。所得残渣通过硅胶色谱法(展开溶剂：乙酸乙酯/甲醇＝4/6)纯化，以获得3-羟基癸酸(产率＝90％)。
产量：12.2g(45mmol)
产率：90％
1H-NMR(CDCl3，500MHz)：0.86ppm(t，3H)，1.25ppm(m，14H)，1.33ppm(m，2H)，2.31ppm(m，2H)，3.79ppm(m，1H)。
(3)N-(吡咯烷-1-基)-3-羟基十二酰胺的生产
将0.24g(1.1mmol)在步骤(2)中获得的3-羟基十二酸和0.09g(1mmol)的1-氨基吡咯烷溶解于10ml二氯甲烷中。将0.13g(1.1mmol)的二甲氨基吡啶和0.15g(1.2mmol)的二异丙基乙胺添加至溶液中。此外，加入0.21g(1.1mmol)的1-乙基-3-二甲氨基丙基碳二亚胺。将混合物在室温下搅拌12小时，并在减压下浓缩。所得残渣用乙酸乙酯进行萃取。将获得的乙酸乙酯层用饱和食盐洗涤，用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。获得的残渣通过硅胶色谱法(展开溶剂：乙酸乙酯/甲醇＝8/2)纯化，以获得由下式表示的N-(吡咯烷-1-基)-3-羟基十二酰胺(化合物1c-2)。
Figure A20078003998400301
产量：0.01g(0.35mmol)
产率：35％
1H-NMR(CDCl3，500MHz)：0.88ppm(t，3H)，1.26ppm(m，14H)，1.43ppm(m，2H)，1.58ppm(m，1H)，2.24ppm(m，3H)，2.55ppm(m，2H)，3.81ppm(m，2H)，3.86ppm(m，2H)，4.04ppm(m，1H)。
生产例7
N-(哌啶-1-基)十二酰胺(化合物1d-1)的生产
除了使用1-氨基哌啶代替3-氨基吡咯烷之外，进行与生产例1相同的步骤，以获得由下式表示的N-(哌啶-1-基)十二酰胺(1d-1)。
Figure A20078003998400311
产量：0.24g(0.84mmol)
产率：84％
1H-NMR(CDCl3，500MHz)：0.87ppm(t，3H)，1.31ppm(m，17H)，1.55ppm(m，7H)，2.06ppm(dt，d＝440Hz，2H)，2.48ppm(dm，d＝440Hz，2H)，2.67ppm(dm，d＝400Hz，2H)，6.32ppm(br，1H)。
实验例1
用于对铜绿假单胞菌的生物膜形成抑制效果的评价测试
用图1中所示的流式细胞系统，对于在生产例1、3、5、6和7中生产的各酰胺化合物(化合物1a-1、1b-1、1c-1、1c-2、1d-1)以及由下式表示的各比较化合物(比较例)1至3，评价对由铜绿假单胞菌的生物膜形成的抑制效果。
比较化合物1
Figure A20078003998400312
比较化合物2
Figure A20078003998400321
比较化合物3
流式细胞系统(图1)
将培养基瓶(1)、蠕动泵(2)、玻璃槽(4)和废液瓶(5)经由硅管(6)连接，以使用蠕动泵(2)将培养基(9)从培养基瓶(1)供应至玻璃槽(4)。该系统包括在蠕动泵(2)与开关(7a)之间，用以去除夹带的气体的空气去除部(3)。在流式细胞系统中的所有器具使用γ射线或高压灭菌器来灭菌。
如以下具体地描述，用以下方式检测各酰胺化合物对于生物膜形成的抑制效果。将细菌在玻璃槽(4)中培养以在该槽的内壁上生长生物膜，将含一个酰胺化合物的测试液施涂至该生物膜。然后使用荧光共焦显微镜(Leica TCS SP2：Leica的产品)观察该生物膜的状态以评价对于化合物的生物膜形成的抑制效果。
材料
细菌
使用电穿孔(electroportion)法通过将pTdk-LVAgfp质粒插入铜绿假单胞菌PAO1-菌株中来制备细菌，以转化铜绿假单胞菌PAO1-菌株来表达绿色荧光蛋白(下文中称为“gfp表达PAO1-菌株”)(参见Teresa R.等人，Applied and EnvironmentalMicrobiology，Apr.2001，p.1865-1873)。
培养基
将30mM含葡萄糖的FAB培养基用于预温育，将0.3mM含葡萄糖的FAB培养基用于主要培养。
含葡萄糖的FAB培养基
含葡萄糖的FAB培养基通过将200μg/mL羧苄青霉素添加至含以下物质的水溶液中来制备：30mM葡萄糖或0.3mM的葡萄糖、15mM的硫酸铵、33.7mM的二水磷酸氢二钠、22.1mM的磷酸二氢钾、51.7mM的氯化钠、0.47mM的氯化镁、0.08mM的氯化钙和以下0.1％痕量金属溶液。
痕量金属溶液
含1.16mM二水合硫酸钙、0.72mM七水合硫酸铁、0.08mM单水合硫酸锰、0.08mM五水合硫酸铜、0.07mM七水合硫酸锌、0.04mM七水合硫酸钴、0.04mM单水合高锰酸钠和0.08mM硼酸的水溶液
细菌悬浮液
将gfp表达PAO1-菌株接种在30mM含葡萄糖的FAB培养基中，并在恒温槽中在37℃下进行摇瓶培养一夜。将获得的过夜培养液用30mM含葡萄糖的FAB培养基稀释至OD590＝0.1。
测试液和对照测试液
测试液
测试液通过以下来制备：在二甲基亚砜(DMSO)中溶解100-250μM的根据生产例1、3和5至7的各化合物1a-1、1b-1、1c-1、1c-2或1d-1以及100-250μM的作为比较例的比较化合物1至3，将所得的DMSO溶液供应至0.3mM含葡萄糖的FAB培养基，以使各化合物的浓度为0.1％(v/v)。
对照测试液
使用不含所述化合物的DMSO作为对照测试液。
测试方法
用70体积％的含水乙醇填充流式细胞系统，并使其静置至少12小时以对该系统杀菌。然后，将已通过膜过滤器(8a)过滤的空气使用蠕动泵(2)供应至流式细胞系统内以干燥该系统。此后，用0.3mM含葡萄糖的FAB培养基充入该系统。将500μL的细菌悬浮液从上表面注入玻璃槽(4)内，该玻璃槽通过关闭三向供水栓(7a、7b)来密封。使如此的槽在室温下静置1小时。
在静态培养后，开启两个三向供水栓(7a、7b)，从而以200μL每分钟的流速供应各测试液和对照测试液。用荧光共焦显微镜，从上三维观察粘附至玻璃槽内壁的由铜绿假单胞菌(gfp表达PAO1-菌株)的生物膜形成(沉积)的过程，以观察随着时间(1小时、48小时、60小时、72小时和84小时后)的变化。请注意将测试液和对照测试液用新鲜液体每36小时替换。
图2至8显示在用于对照测试液(对照测试)的实验中的生物膜条件与用于测试液(化合物1a-1、1b-1、1c-1、1c-2、1d-1或比较化合物1至3)的实验中的生物膜条件之间的比较结果。图2至8显示在各实验中粘附至玻璃槽内壁的铜绿假单胞菌(gfp表达PAO1-菌株)的三维条件，具有玻璃槽内壁的前视图和玻璃槽的横截面图(垂直和水平)。
根据这些结果，在使用对照测试液的对照测试中，观察到铜绿假单胞菌(gfp表达PAO1-菌株)形成巨大的厚生物膜；然而在使用含化合物1a-1、1b-1、1c-1、1c-2或1d-1的测试液的测试中，没有观察到此生物膜的形成。同时，在使用包含比较化合物1、2或3的测试液的测试中，如在对照测试中观察到巨大的厚生物膜。这显示在生产例1、3和5至7中获得的化合物1a-1、1b-1、1c-1、1c-2和1d-1能够抑制由铜绿假单胞菌的生物膜形成。
实验例2
用于对牙周炎病原菌的生物膜形成的抑制效果的评价测试
如实验例1，使用图1的流式细胞系统，对于在生产例1、3、5和6中生产的各酰胺化合物(化合物1a-1、1b-1、1c-1、1c-2)，评价对由牙周炎病原菌的生物膜形成的抑制效果。
材料
细菌
使用牙周炎病原菌牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)381-菌株(临床菌株)。
培养基
使用含5μg/L氯化血红素和1μg/L甲萘醌的GAM培养基。
细菌悬浮液
将381-菌株接种在GAM培养基上，并培养直至稳定期(OD550＝1.8)。然后通过含上述物质的新鲜GAM培养基将培养基稀释20倍。
测试液和对照测试液
测试液
测试液通过以下来制备：在二甲基亚砜(DMSO)中溶解100μM的根据生产例1、3、5和6的各化合物1a-1、1b-1、1c-1或1c-2和100μM的作为比较例的比较化合物1和2，并将所得的DMSO溶液供应至上述细菌悬浮液，以使各化合物的浓度为0.1％(v/v)。
对照测试液
使用不含所述化合物的DMSO作为对照测试液。
测试方法
用不锈槽(3×7×120mm)替换流式细胞系统的玻璃槽(4)(参见图1)，在该槽中放置10个羟基磷灰石(HA)圆盘(直径6mm，厚度1mm)。将该HA圆盘进行唾液处理一夜。将各测试液和对照测试液以8mL/min的流速在系统中循环14天。请注意测试液和对照测试液用新鲜液体每两天替换。
在培养后，将HA圆盘浸入300μL无菌蒸馏水中，并通过超声波在4℃下处理30分钟。将在HA圆盘中形成的生物膜剥离并悬浮在蒸馏水中。然后，用吸收比色计(C07500比色计，Funakoshi的产品)测量100μL悬浮液的浊度(测量波长＝550nm)。
除去最小和最大值，基于所得的OD值，得到平均OD。此外，以与对照平均OD值相同的方式，得到用于对照测试液的浊度的平均值。通过下式得到生物膜形成抑制率(抑制率)。
生物膜形成抑制率(％)＝{(平均OD值)/(平均比较OD值}×100
表1显示该值。
表1
  化合物   平均OD值   平均比较OD值   生物膜形成抑制率(％)
  1a-1   0.49   0.79   37.4
  1b-1   0.32   0.39   19.1
  1c-1   0.522   0.585   11.0
  1c-2   0.041   0.34   87.8
  比较化合物1   0.629   0.464   -36.0
  比较化合物2   0.719   0.483   -49.0
根据结果，经检测的化合物1a-1、1b-1、1c-1和1c-2能够抑制由牙周炎病原菌引起的生物膜形成。
实验例3
用于对铜绿假单胞菌的生物膜去除效果的评价测试
用图1的流式细胞系统，对于在生产例1、3、5和6中生产的各酰胺化合物(化合物1a-1、1b-1、1c-1、1c-2)以及作为比较例的比较化合物1至3，评价对由铜绿假单胞菌形成的生物膜的去除效果。
如下进行生物膜去除效果的评价。在流式细胞系统的玻璃槽(4)中细菌培养以在内槽壁中生长生物膜后，将含一种酰胺化合物的测试液施涂至生物膜。然后用荧光共焦显微镜(Leica TCSSP2)观察生物膜的状态。
材料
细菌
如实验例1，使用gfp表达PAO1-菌株。
对于培养基，使用与实验例1的那些一样的含葡萄糖的FAB培养基、痕量金属溶液和细菌悬浮液。
测试液和对照测试液
测试液
测试液通过以下来制备：在二甲基亚砜(DMSO)中，溶解100μM的根据生产例1、3、5和6的各化合物1a-1、1b-1、1c-1和1c-2以及100μM的由上式表示的作为比较例的比较化合物1至3，将所得的DMSO溶液供应至0.3mM含葡萄糖的FAB培养基，以使各化合物的浓度为0.1％(v/v)。
对照测试液
使用不含所述化合物的DMSO作为对照测试液。
测试方法
将流式细胞系统用含水乙醇(70体积％)填充，并使其静置至少12小时以对该系统杀菌。然后，将已通过膜过滤器(8a)过滤的空气使用蠕动泵(2)供应至流式细胞系统内以干燥该系统。此后，该系统用0.3mM含葡萄糖的FAB培养基填充。将500μL的细菌悬浮液从上表面注入至玻璃槽(4)内，该玻璃槽通过关闭三向供水栓(7a、7b)来密封。将如此的槽在室温下静置1小时。
在静态培养后，开启两个三向供水栓(7a、7b)，从而以200μL每分钟的流速供应各测试液和对照测试液。用荧光共焦显微镜，从上三维观察粘附至玻璃槽内壁的由铜绿假单胞菌(gfp表达PAO1-菌株)的生物膜形成(沉积)的过程，以观察随着时间(3天、4天、5天、6天、7天和10天后)的变化。请注意测试液和对照测试液用新鲜液体每36小时替换。
图9显示在用于对照测试液(对照测试)的实验中的生物膜状态。图9中的各图片显示粘附至玻璃槽内壁的由铜绿假单胞菌(gfp表达PAO1-菌株)形成的生物膜的三维状态，用玻璃槽内壁的前视图和玻璃槽的截面面图(垂直和水平)。图10至13显示在分别用于以下不同测试液的实验中的生物膜状态：化合物1a-1、1b-1、1c-1和1c-2。图14至16显示在分别用于含比较化合物1至3的测试液的实验中的生物膜状态。
根据这些结果，在使用对照测试液的对照测试中，观察到铜绿假单胞菌(gfp表达PAO1-菌株)形成巨大的厚生物膜，该生物膜在十天培养后甚至生长更大。相反，在使用含化合物1a-1、1b-1、1c-1或1c-2的测试液的测试中，观察到随着时间沉积的生物膜的逐渐消失(图10至13)。此外，还目视观察到从槽壁沉积的生物膜的逐渐脱落以及在槽中生物膜脱落的流动片。在含化合物1c-1和1c-2的测试液中，在它再减少直至消失之前，生物膜首先减少然后在六天培养后又增加(图12和13)。这显示生物膜形成和去除交替发生。同时，在使用含比较化合物1至3的测试液的测试中，没有观察到生物膜的此种消失(图14至16)。此结果显示：在生产例1、3和5和6中制备的化合物1a-1、1b-1、1c-1和1c-2对于剥离或去除沉积生物膜是有效的。
实验例4
对于杀菌效果的评价测试
根据“CLSI(M7-A7)2006”的肉汤稀释法(Clinical andLaboratory Standards Institute，M7-A7，Methods for DilutionAntimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That GrowAerobically；Approved Standard-Seventh Edition，2006)，检测以下测试化合物对于铜绿假单胞菌、大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的杀菌活性。
测试化合物
(1)羧苄青霉素(Carbenicillin)(CBPC)
(2)头孢他啶(Ceftazidime)(CAZ)
(3)妥布霉素(Tobramycin)(TOB)
(4)氮红霉素(Azithromycin)(AZM)
(5)化合物1a-1的盐酸盐(生产例1)
(6)化合物1a-2的盐酸盐(生产例2)
(7)化合物1b-1的盐酸盐(生产例3)
(8)化合物1b-2的盐酸盐(生产例4)
请注意，(1)至(4)是已知的抗生素。
评价的细菌(由来自Tokyo University Research Center for Advanced Science and Technology的教授Dr.Suga提供)
铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)PAO1
铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)ATCC 27853
大肠杆菌(Escherichia coli)ATCC 25922
金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)ATCC 29213
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus Methicillinresistant)(MRSA)ATCC 43300
测试方法
将上述各细菌接种在TSB培养基中(Bacto TSB肉汤、BD的产品)以在37℃下过夜培养。将培养液施涂至TSB琼脂板以培养约20小时从而形成菌落。从琼脂板取三至五个菌落，将它们的平均菌落接种在4ml的TSB培养基中。将菌落在35℃下培养直至微生物的数量为1×108至2×108CFU/mL。通过测量随着时间培养液在590nm处的吸光度的变化算出随时间的微生物的数量。当浊度为等同于0.5个马克法兰标准(McFarland standard)时，判断微生物的数量达到目标水平＝1×108至2×108CFU/mL。
将如此获得的杆菌(bacillus)培养液在15分钟内稀释10倍，并将5μL部分接种在评价用96孔微板的各孔中。此96孔微板是具有U形底的经灭菌的96孔微板(Falcon 35-3918：BD的产品)，各孔用MH培养基(BBL MH肉汤：BD产品)的100μL部分填充。在真菌培养液接种后15分钟内，将测试化合物以2倍阶梯稀释的方式供应至孔内。然后在37℃下进行培养18小时。
如下测定MIC。“S(Susceptible)”是指与当不使用测试液相比，引起在孔底部中沉积的聚集体的直径降低80％以上的浓度。“R(Resistant)”是指引起直径降低低于80％的浓度。降低为目视观察的。“I(Intermediate)”是指不能够目视检测的浓度。
测试结果
表2示出了已知化合物(1)至(4)(CBPC、CAZ、TOB、AZM)的杀菌性能的测量结果。表2的右栏显示了它们的杀菌活性的公开测量结果，其根据“CLSI(M100-S16)2006”(Clinical andLaboratory Standards Institute，M100-S16，Performance Standardsfor Antimicrobial Susceptibility Testing；Sixteenth InformationalSupplement，2006)液体稀释方法。
表2
Figure A20078003998400421
因为此数据与由上述测试给出的数据一致，确认上述测试合适地评价了化合物(1)至(4)的杀菌活性。
表3显示了对于本发明的各化合物1a-1、1a-2、1b-1和1b-2的盐酸盐的结果。
化合物1a-1的盐酸盐
Figure A20078003998400431
化合物1a-2的盐酸盐
Figure A20078003998400432
化合物1b-1的盐酸盐
化合物1b-2的盐酸盐
Figure A20078003998400434
根据表3，这些化合物具有与现存抗生素可比的抗菌活性。
发明的效果
本发明的化合物能够抑制生物膜形成及去除形成的生物膜，由此解决了通过由微生物形成的生物膜引起的各种缺陷。
具有抑制由牙周炎病原菌或铜绿假单胞菌的生物膜形成，还有剥离或去除已形成的生物膜的特别的特征，本发明的化合物可用于各种用途。本发明的化合物对于治疗难治疗的生物膜感染是有效的。具有此特征，本发明的化合物将极大地有助于完成生物膜感染的治愈。
例如，在天然环境中任何地方存在的铜绿假单胞菌，需要少量的有机物和湿气，从而繁殖和生长成生物膜。因此，在水管或水储存槽中，铜绿假单胞菌经常引起院内感染(in-hospitalinfections)、替代微生物病(substituted microbism)、机会感染(opportunistic infection)和卫生缺陷(sanitary defects)。
此外，牙周炎病原菌形成称为牙菌斑的生物膜，其引起口臭或口腔内疾病如牙周炎或牙槽脓溢。已公知牙菌斑的去除对于口腔内卫生或对于治疗口腔内疾病是重要的。然而，如上所述，生物膜在一定程度上是耐药物如杀菌剂的。
考虑到此问题，本发明的生物膜去除剂或生物膜形成抑制剂抑制在医院设备或私宅中的管或水储存槽中通过铜绿假单胞菌的生物膜的形成，还促进沉积生物膜的去除，由此防止由生物膜引起的住院感染或其它各种缺陷，并改进环境卫生。本发明的生物膜去除剂或生物膜形成抑制剂还能抑制由牙周炎病原菌的生物膜的形成以及去除由牙周炎病原菌形成的生物膜，该生物膜在牙齿、牙龈或口腔内牙齿材料上可发现，由此有效地防止或治疗牙龈疾病如牙周炎或牙槽脓溢，口腔内病如口腔炎以及减少口臭。
本发明的化合物，特别是含由式(Q1)表示的取代基Q的由通式(1)表示的化合物或其盐，具有对于包括以下的各种细菌的优异的杀菌活性：铜绿假单胞菌、大肠杆菌和金黄色葡萄球菌。因此，此化合物用于杀菌剂。

Claims (14)

1.由通式(1)表示的酰胺化合物或其盐：
Figure A2007800399840002C1
其中，R1是氢原子或羟基，R2是C5-12烷基，Q是由式(Q1)或(Q2)表示的取代基，
Figure A2007800399840002C2
其中n和m是0或1。
2.根据权利要求1所述的酰胺化合物或其盐，其中，在通式(1)中，Q是由式(Q1)表示的取代基，其中m是0。
3.根据权利要求1所述的酰胺化合物或其盐，其中，在通式(1)中，Q是由式(Q1)表示的取代基，其中m是1。
4.根据权利要求1所述的酰胺化合物或其盐，其中，在通式(1)中，Q是由式(Q2)表示的取代基，其中n是0。
5.根据权利要求1所述的酰胺化合物或其盐，其中，在通式(1)中，Q是由式(Q2)表示的取代基，其中n是1。
6.根据权利要求1所述的酰胺化合物或其盐，其中由通式(1)表示的酰胺化合物是选自由以下组成的组的至少一种化合物：
N-(吡咯烷-3-基)癸酰胺、
N-(吡咯烷-3-基)十二酰胺、
N-(吡咯烷-4-基)癸酰胺、
N-(吡咯烷-4-基)十二酰胺、
N-(吡咯烷-1-基)十二酰胺、
N-(吡咯烷-1-基)-3-羟基十二酰胺、
N-(哌啶-1-基)十二酰胺。
7.一种生物膜去除剂，其包含根据权利要求1-6任一项所述的酰胺化合物或其盐作为有效成分。
8.根据权利要求7所述的生物膜去除剂，其中所述生物膜是由铜绿假单胞菌或牙周炎病原菌形成的膜。
9.一种生物膜形成抑制剂，其包含根据权利要求1-6任一项所述的酰胺化合物或其盐作为有效成分。
10.根据权利要求9所述的生物膜形成抑制剂，其中所述生物膜是由铜绿假单胞菌或牙周炎病原菌形成的膜。
11.一种杀菌剂，其包含根据权利要求1-6任一项所述的酰胺化合物或其盐作为有效成分。
12.根据权利要求11所述的杀菌剂，其中所述酰胺化合物由通式(1)表示，在所述通式(1)中，Q是由式(Q1)表示的取代基，其中m是0或1。
13.根据权利要求11所述的杀菌剂，其中所述酰胺化合物是选自由以下组成的组的至少一种化合物：
N-(吡咯烷-3-基)癸酰胺、
N-(吡咯烷-3-基)十二酰胺、
N-(吡咯烷-4-基)癸酰胺，以及
N-(吡咯烷-4-基)十二酰胺。
14.一种口腔用组合物，其包含根据权利要求8所述的生物膜去除剂、根据权利要求10所述的生物膜形成抑制剂或根据权利要求11所述的杀菌剂，所述生物膜去除剂用于去除由牙周炎病原菌形成的生物膜，所述生物膜形成抑制剂用于抑制由牙周炎病原菌形成的生物膜。
CNA2007800399842A 2006-10-27 2007-10-26 酰胺化合物或其盐，以及各自使用该酰胺化合物或其盐的生物膜形成抑制剂、生物膜去除剂和杀菌剂 Pending CN101528686A (zh)

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