CN101528252A - Il-1拮抗剂在治疗痛风和假痛风中的应用 - Google Patents

Abstract

治疗，抑制或改善有此需要的人受试者中的痛风，包括慢性剧烈(顽固性)痛风或假痛风的方法，包括对需要的受试者给予治疗量的白细胞介素1(IL－1)拮抗剂，其中痛风或假痛风得到抑制或改善。优选IL－1拮抗剂为SEQ ID NO：10的蛋白质(利洛纳塞)。

Description

IL-1拮抗剂在治疗痛风和假痛风中的应用

背景

发明领域

本发明涉及使用白细胞介素-1(IL-1)拮抗剂治疗与高尿酸血症相关的代谢性风湿病，包括痛风和慢性剧烈(顽固性)痛风的方法。本发明还包括治疗诸如假痛风这类疾患的方法。

相关领域的描述

与高尿酸血症相关的代谢性风湿病，诸如痛风的特征在于嘌呤代谢反常，导致高尿酸血症，即血液中的尿酸过量，急性关节炎发作和在关节软骨中形成白垩样沉积物。这些沉积物主要由尿酸盐或尿素构成。

已知治疗痛风的方法包括使用尿酸合成抑制剂抑制体内尿素蓄积并且使用尿酸排泄促进剂加速体内蓄积的尿酸快速排泄。别嘌醇为尿酸合成抑制剂的实例。丙磺舒，磺吡酮和苯溴马隆为尿酸排泄促进剂的实例。已经提出白细胞介素-6(IL-6)作为血清尿酸减少剂用于治疗痛风(参见美国专利US 6,007,804)。

假痛风为高尿酸血紊乱，并且涉及焦磷酸钙沉积。

发明概述

本发明在第一个方面中的特征在于治疗，抑制或改善与高尿酸血症相关的代谢性风湿病的方法，包括对有此需要的受试者给予需要的白细胞介素1(IL-1)拮抗剂。IL-1拮抗剂为能够阻断或抑制IL-1生物作用的化合物，包括能够俘获IL-1的融合蛋白，诸如IL-1“俘获物”。在一个优选的实施方案中，IL-1俘获物为包含两种IL-1受体成分和多聚化成分的IL-1-特异性融合蛋白，例如描述在美国专利US6,927,044中的IL-1俘获物。IL-1俘获物融合蛋白包含人IL-1RAcP胞外域的IL-1结合部分，人IL-1RI胞外域的IL-1结合部分和多聚化成分。在一个具体的实施方案中，IL-1俘获物为SEQ ID NO：10中所示的融合蛋白(利洛纳塞(rilonacept))或与SEQ ID NO：10的蛋白质具有至少95％同一性并且能够结合和抑制IL-1的蛋白质。IL-1俘获物治疗痛风的应用因几个原因而提供了比现有技术IL-1拮抗剂的应用令人意外的优点，包括能够使得痛风症状随给药频率的下降而缓解，减少副作用，诸如，例如减轻注射部位炎症或减轻免疫原性。

在一个优选的实施方案中，与高尿酸血症相关的代谢性风湿病为痛风。所治疗的受试者最优选为诊断为患有痛风，例如慢性剧烈痛风的人。本发明的方法包括预防或改善患有该病的人受试者的痛风或高尿酸血症。

本发明在第二个方面中的特征在于治疗，抑制或改善假痛风的方法，包括对有此需要的受试者给予需要的白细胞介素1(IL-1)拮抗剂。

本发明的方法包括通过本领域公知的任意方式，例如皮下，肌内，静脉内，透皮给药或口服给药途径给予IL-1拮抗剂。优选通过皮下或静脉内注射或静脉内输注给药。

在本发明的治疗方法的具体实施方案中，使用IL-1俘获物和第二种治疗剂的组合治疗受试者。第二种治疗剂为：额外的IL-1拮抗剂和/或共-疗法，如尿酸合成抑制剂，以便抑制体内尿酸蓄积，例如尿酸排泄促进剂别嘌醇，以便加速体内蓄积的尿酸快速排泄，例如丙磺舒，磺吡酮和/或苯溴马隆为尿酸排泄促进剂的实例；皮质类固醇；非类固醇类消炎药(NSAID)；和/或秋水仙碱。

本发明在第三个方面中的特征在于白细胞介素1(IL-1)拮抗剂在制备用于治疗，抑制或改善与高尿酸血症相关的代谢性风湿病的药物中的应用，其中IL-1拮抗剂为包含人IL-1RAcP胞外域的IL-1结合部分，人IL-1R1胞外域的IL-1结合部分和多聚化成分的融合蛋白，并且所述的代谢性风湿病为痛风或高尿酸血症。优选IL-1拮抗剂为SEQ ID NO：10的氨基酸序列中所示的融合蛋白(利洛纳塞)。在一个优选的实施方案中，所述的代谢性风湿病为慢性剧烈(顽固性)痛风。更具体地说，在一个优选的实施方案中，将利洛纳塞以约250-500mg的初始剂量皮下给药，随后通过皮下给予125-250mg的一个或多个剂量。

本发明在第四个方面中提供了作为第一种治疗剂的如上所定义的IL-1拮抗剂和选自另一种IL-1拮抗剂，皮质类固醇，非类固醇消炎药(NSAID)和秋水仙碱的一种或多种另外的治疗剂在制备用于治疗，抑制或改善与高尿酸血症相关的代谢性风湿病的药物中的应用。第一种和第二种治疗剂的给药可以单独，同时或依次进行。

其它目的和优点从随后的详细描述中将变得显而易见。

详细描述

在描述本发明的方法前，应理解本发明并不限于特定的方法和所述的实验条件，因为这类方法和条件可以改变。还应理解本文所用的术语的目的仅在于描述特定的实施方案，并不意欲起限定作用，因为本发明的范围仅由所附的权利要求限定。

除非上下文中另有清楚的描述，否则在本说明书和所附的权利要求中所用的单数形式“一种”和“所述的”包括复数对应物。因此，例如，对“一种方法”的提及包括一种或多种方法和/或本文所述和/或对本领域技术人员而言在阅读本说明书时显而易见等类型的步骤。

除非另作定义，否则本文所用的所有技术和科学术语都具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。尽管任何与本文所述的那些类似或等效的方法和材料都可以用于实施或测试本发明，但是现在描述的是优选的方法和材料。

与高尿酸血症相关的代谢性风湿病

痛风为一类与高尿酸血症相关的代谢性风湿病，并且是中年男性中炎性关节病的最常见的原因。痛风主要为尿酸盐代谢障碍。尿酸盐结晶在血尿酸过多个体中的沉积导致急性痛风，其特征在于极度疼痛和炎症快速发作，最常见的是侵袭第一跖趾关节。高尿酸血症与发生痛风的风险增加相关并且它随高尿酸血症的程度和持续时间而增加。

治疗痛风的目的在于缓解疼痛和炎症急性发作，并且使反复发作的发生率下降。膳食和药理学降低尿酸的疗法的目的主要在于预防临床关节损害。治疗急性痛风的常用手段为皮质类固醇，非类固醇消炎药(NSAID)和秋水仙碱。这些药物的副作用，特别是在经历急性痛风发病率最高的虚弱的中老年群体中可能是严重的。预防复发性痛风的手段是使用黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌醇。然而，别嘌醇可能存在严重的副作用，诸如别嘌醇超敏反应综合征(例如，参见Arellano等(1993)Ann Pharmacother 27：337-343)。

预防痛风的备选药物包括受其副作用分布限制的排尿酸剂磺吡酮和苯溴马隆和丙磺舒。已经提出将一种在治疗各种形式高脂血症中众所周知的药物非诺贝特用于治疗高尿酸血症。

假痛风

假痛风为一种类型的关节炎，作为该名称其意指可能导致与痛风类似，但在反应上与不同类型的结晶沉积物类似的症状。假痛风，有时称作焦磷酸钙沉着病可以导致局部痛和肿胀的重度发作，从而导致丧失能力数天或数周。它还可以导致类似于骨关节炎或类风湿性关节炎的更为慢性的关节炎。最常涉及膝，但可以侵袭腕，双肩，踝，肘或手。假痛风在焦磷酸钙结晶沉积物蓄积在关节中时产生。

IL-1俘获物拮抗剂

白细胞介素-1(IL-1)俘获物为含有IL-1受体成分和能够与存在于另一种融合蛋白中的多聚化成分发生相互作用而形成高级结构的多聚化成分的融合蛋白的多聚体，诸如二聚体。细胞因子俘获物为受体-Fc融合概念的新扩展，即它们包括结合单一细胞因子的两种不同受体成分，导致拮抗剂产生，这些拮抗剂具有的亲和力明显增加，超过了单一成分试剂所提供的亲和力。实际上，在曾经描述的大多数有效细胞因子阻断剂中有本文所述的细胞因子俘获物。简言之，称作IL-1俘获物的细胞因子俘获物由人IL-1R I型(IL-1RI)或II型(IL-1RII)的胞外域，随后是人IL-1辅助蛋白(IL-1AcP)的胞外域，随后是多聚化成分组成。在一个优选的实施方案中，多聚化成分为免疫球蛋白衍生的结构域，诸如，例如人IgG的Fc区，包括部分铰链区，CH2和CH3结构域。免疫球蛋白衍生的结构域可以选自主要类别的免疫球蛋白中的任一种，包括IgA，IgD，IgE，IgG和IgM以及任意亚类或同种型，例如IgG1，IgG2，IgG3和IgG4；IgA-1和IgA-2。或者，IL-1俘获物由人IL-1AcP的胞外域，随后是人IL-1RI或IL-1RII的胞外域，随后是多聚化成分组成。就IL-1俘获物的更详细描述而言，参见WO00/18932。优选的IL-1俘获物具有SEQ ID NOs：2，4，6，8，10，12，14，16，18，20，22，24和26中所示的氨基酸序列，或与SEQ IDNO：2，4，6，8，10，12，14，16，18，20，22，24或26的序列具有至少95％同一性，并且能够结合和抑制IL1的基本上相同的蛋白质。最优选IL-1拮抗剂为SEQ ID NO：10的蛋白质(利洛纳塞)。

在具体的实施方案中，IL-1拮抗剂包含能够结合IL-1α，IL-1β，IL-1R1和/或IL-1RAcp或其片段的抗体片段。优选的实施方案可以为IL-1β的拮抗剂。包含一种或多种抗体片段，例如单链Fv(scFv)的IL-1拮抗剂的一个实施方案描述在美国专利US 6,472,179中。在包含一种或多种抗体衍生的对IL-1或IL-1受体具有特异性的成分的所有IL-1拮抗剂实施方案中，所述的成分可以按照多种结构排列，例如IL-1受体成分-scFv(s)-多聚化成分；IL-1受体成分-多聚化成分-scFv(s)；scFv(s)-IL-1受体成分-多聚化成分，ScFv-ScFv-Fc等，只要所述的分子或多聚体能够抑制IL-1的生物活性。

治疗群体

本发明的方法提供了治疗患有与高尿酸血症相关的假痛风和代谢性风湿病的人类患者的方法。该治疗群体因此为诊断为患有假痛风，痛风或高尿酸血症的人受试者。本发明包括治疗处于患有复发性痛风发作或发生痛风或假痛风风险中的人受试者。

给药方法

本发明提供了治疗方法，包括对受试者给予有效量的本发明的活性剂。在一个优选的方面中，所述的活性剂基本上为纯化的(例如，基本上不含限制其作用或产生不需要的副作用的物质)。

各种递送系统为已知的并且可以用于给予本发明的活性剂，例如在脂质体中包囊，微粒，微囊，能够表达化合物的重组细胞，受体介导的胞吞(例如，参见Wu和Wu，1987，J.Biol.Chem.262：4429-4432)，构建核酸作为逆转录病毒或其它载体的组成部分等。导入方法可以为经肠或非肠道并且包括，但不限于透皮，肌内，腹膜内，静脉内，皮下，硬膜外和口服途径。可以通过任意便利的途径，例如通过输注或快速浓注，通过经上皮或皮肤粘膜内层(例如，口腔粘膜，直肠和肠粘膜等)吸收给予化合物，并且可以与其它生物活性剂共同给药。给药可以为全身或局部的。此外，期望通过任何合适的途径，包括心室内和鞘内注射将本发明的药物组合物导入中枢神经系统；可以通过导管，例如与储器，诸如奥马耶贮器连接的导管促进心室内注射。还可以使用肺部给药，例如通过使用吸入器或喷雾器和具有雾化剂的制剂。

在一个具体的实施方案中，将本发明的药物组合物经局部施用于需要治疗的区域可能是理想的；例如可以实现这一目的，并且并非作为限定，通过在手术过程中局部输注，局部施用，例如通过注射，通过导管或通过植入物，所述的植入物为多孔，非多孔或胶凝状材料，包括膜，诸如sialastic膜，纤维，商品皮肤替代物或血管成形术气囊或支架。

在另一个实施方案中，可以以囊泡，特别是脂质体的形式递送活性剂(参见Langer(1990)Science 249：1527-1533)。在另一个实施方案中，可以以控释系统递送活性剂。在一个实施方案中，可以使用泵(参见Langer(1990)，上文)。在另一个实施方案中，可以使用聚合物材料(参见Howard等(1989)J.Neurosurg.71：105)。在本发明的活性剂为编码蛋白质的核酸的另一个实施方案中，可以体内给予核酸以便促进其编码的蛋白质表达，该过程通过下列步骤进行：构建它作为适当核酸表达载体的一部分并且给予它以便例如通过使用逆转录病毒载体(例如，参见美国专利US4,980,286)或通过直接注射或通过使用微粒轰击(例如基因枪；Biolistic，Dupont)使其成为胞内的或用脂质或细胞表面受体或转染剂包被或通过给予它而连接于已知进入核的同源异型框样肽(例如，参见Joliot等1991，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88：1864-1868)等。或者，可以在胞内导入核酸并且将其掺入宿主细胞DNA以便通过同源重组表达。

联合疗法

在许多实施方案中，可以将本发明的IL-1拮抗剂与一种或多种额外的化合物或疗法一起给予。联合疗法可以为单独的，同时的或依次的。可以将本发明的IL-1俘获物与例如TNF-抑制剂，诸如依那西普(Amgen)，英夫利昔单抗(

Centocor)，

(Abbott)联用。联合疗法还可以包括使用同时用于治疗或预防痛风的药物治疗，包括皮质类固醇，非类固醇消炎药(NSAID)；秋水仙碱；黄嘌呤氧化酶抑制剂，诸如别嘌醇；促尿酸尿药磺吡酮，苯溴马隆和丙磺舒；和非诺贝特。优选的共同疗法包括NSAID，类固醇和/或秋水仙碱。

药物组合物

本发明还提供了药物组合物。这类组合物包含治疗有效量的活性剂和药学上可接受的载体。术语“药学上可接受的”意指由联邦或州政府管理局批准或美国药典或其它一般公认用于动物，且更具体地说是用于人的药典中所列的。术语“载体”意指给予与治疗剂一起给予的稀释剂，佐剂，赋形剂或媒介物。这类药用载体可以为无菌液体，诸如水和油，包括石油，动物，植物或合成来源的那些，诸如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。合适的药用赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石粉、氯化钠、脱脂奶、甘油、丙二醇、水和乙醇等。如果需要、组合物还可以包含少量湿润剂或乳化剂或pH缓冲剂。这些组合物可以采用溶液、混悬液、乳剂、片剂、丸剂、胶囊、粉末、缓释制剂等形式。可以使用传统的粘合剂和载体、诸如甘油三酯将组合物配制成栓剂。口服制剂可以包括标准载体、诸如药用级甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。合适的药用载体的实例描述在E.W.Martin的“Remington’s PharmaceuticalSciences”中。

在一个优选的实施方案中，按照常规操作将组合物配制成适合于对人给药的药物组合物。如果必要，该组合物还可以包括增溶剂和局部麻醉剂，诸如利多卡因以便缓解注射部位的疼痛。如果通过注给予组合物，那么可以用含有无菌药用级水或盐水的输注瓶调配。如果通过注射给予该组合物，那么可以制成无菌注射用水或盐水的安瓿，以便在给药前混合组分。

可以将本发明的活性剂配制成中性或盐形式。药学上可接受的盐包括与游离氨基形成的那些，诸如衍生自盐酸、磷酸、乙酸、草酸、酒石酸等的那些，和与游离羧基形成的那些，诸如衍生自钠、钾、铵、钙、铁氢氧化物，异丙胺、三乙胺、2-乙氨基乙醇、组氨酸、普鲁卡因等的那些。

可以通过给予本说明书的标准临床技术测定可有效治疗迟发型过敏反应的本发明活性剂的用量。此外，体外测定可以任选地用于辅助鉴定最佳剂量范围。用于制剂的精确剂量还取决于给药途径和疾患的严重性，并且应根据临床医师的判断和每位受试者的情况决定。

就全身给药而言，最初可以根据体外测定估计治疗有效剂量。例如，可以在动物模型中配制剂量以便实现包括在细胞培养物中测定的IC₅₀的循环浓度范围。这类信息可以用于更精确地测定在人体中的有用剂量。还可以根据体内数据，例如动物模型，使用本领域众所周知的技术估计初始剂量。本领域的普通技术人员易于基于动物数据优化对人的给药。

实施例

给出下列实施例是为了给本领域技术人员提供如何实施和利用本发明的方法和组合物的完整披露内容和描述，并非打算限制本发明人视为其发明的范围。已经进行了尝试以确保在所用数值(例如用量，温度等)方面的精确性，但应考虑某些实验误差和偏差。除非另外指明，否则份数为重量份，分子量为平均分子量，温度为摄氏度，且压力为大气压或接近大气压。

实施例1.利洛纳塞在治疗慢性剧烈痛风中的安全性，耐受性和临床活性的I/II期安慰剂对照的引导研究

痛风为发病率逐步增加的常见疾病。约5MM的美国人患有痛风。医疗需求尚未完全得到满足；大量个体对目前的治疗或预防策略而言不耐受或并非良好的候选者。本研究研究了利洛纳塞在痛风范围的一个目标中的活性：慢性剧烈(顽固性)痛风。从本研究的结果中可以暗示，也可以不暗示利洛纳塞在急性活定剧烈痛风或预防痛风潮红中的潜在应用性；然而，在这种情况中的活性提示了潜在的有益性。慢性剧烈(顽固性)痛风群体尽管较小，但是代表了医疗需求的真实状况。

主要目的：为了评价利洛纳塞在具有慢性剧烈痛风，至少一个关节持续发炎的受试者中的安全性。

次要目的：(1)为了在安慰剂试验期与活性成分治疗期过程中自我报告的疼痛评分(VAS)改变的受试者中进行比较；(2)为了在安慰剂试验期与活性成分治疗期过程中评价受试者和临床医师综合评价中的改变；(3)为了在具C-反应蛋白(CRP)和红细胞沉降率(ESR)的作用。

研究种类和组：在第7天时筛选受试者；2周单盲安慰剂试验在基线访问时开始(就利洛纳塞SQ而言，2x2ml的安慰剂)；在第2周访问时经皮下给予单盲利洛纳塞320mg，且然后受试者在家中自我注射160mg/周。每2周进行一次访问，直到第8周为止。在筛选访问时评价PPD皮试，CXR和选择/排除标准。在筛选和基线时教导了自我注射技术。在筛选，基线，第2，4和8周时进行实验室样品采集。在第14周时进行随访。

样品大小和部位数量：在美国N＝5，从至多5个地点开始。

药物提供：安慰剂：5位受试者x2支小瓶＝10支小瓶+30％过量＝13支小瓶；利洛纳塞：5位受试者x8支小瓶＝48支小瓶+30％过量＝66支小瓶，3支小瓶/试剂盒。

受试者合格中选条件标准选择标准：(1)男性或女性≥21岁；(2)慢性剧烈单关节或多关节痛风(≥1因痛风而持续关节发炎，±痛风石)；(3)因关节疼痛/发炎而VAS 10-点疼痛等级评分≥3(即中度或中度以上)；(4)标准疗法无效或预涉及副作用的风险相关的受试者。

排除标准：(1)器官移植接受者；(2)目前剧烈感染；(3)血清肌酸酐＜2.5mg/dL；(4)可能干扰评价的其它关节炎疾患。

主要终点：利洛纳塞的耐受和安全特性。

次要终点：(1)在受试者疼痛评分中从基线到第8周的改变(10cm VAS等级)；(2)在受试者总体评价中从基线到第8周的改变；(3)在临床医师总体评价中从基线到第8周的改变；(4)在ESR和CRP中从基线到第8周的改变。

实施例2.利洛纳塞在具有慢性剧烈痛风性关节炎的受试者中的安全性

利洛纳塞在具有慢性剧烈单关节或多关节痛风性关节炎的受试者中的14周，多中心，非随机化，单盲，安慰剂对照的单次序交叉研究。受试者接受2周单盲安慰剂，随后接受负荷剂量的皮下注射320mg利洛纳塞，随后每周接受皮下注射160mg利洛纳塞，持续5周。研究群体。研究群体包括由临床医师诊断具有慢性剧烈单关节或多关节痛风性关节炎至少6个月的成年受试者(年龄至少18岁，男性或女性)，其中至少一个关节持续发炎(自我报告，否则是未报告)≥4周，痛风的诊断基于滑膜液分析中存在结晶的历史，长期升高的血清尿酸和/或痛风石；因在筛选和基线访问时关节疼痛/发炎而产生的直观模拟标度尺递增疼痛等级评分和针对痛风的标准疗法低于有效或与涉及副作用的风险相关的受试者。

研究设计本研究为IL-1俘获物(利洛纳塞)在具有慢性剧烈单关节或多关节痛风性关节炎的受试者中的14周，多中心，非随机化，单盲，安慰剂对照的单次序交叉研究。受试者接受2周单盲安慰剂，随后接受负荷剂量的皮下注射320mg利洛纳塞，随后每周接受皮下注射160mg利洛纳塞，持续5周。本研究在美国的约12个地点进行。本研究包括为登记受试者的单次序交叉设计：治疗1：安慰剂注射2周；治疗2：注射利洛纳塞6周。描述统计学用于评价利洛纳塞在痛风周的安全性和功效。约10位受试者登记在本研究过程者接受皮下给予安慰剂(2周)和利洛纳塞(6周)。受试者接受总计2个剂量的安慰剂(在第0和第7天研究时)和在第14，21，28，35，42和49天时6个剂量的利洛纳塞。不允许剂量抗比例上升。定期给予临床观察结果和实验室测定，包括抗-利洛纳塞抗体，hs-CRP和ESR评价受试者的功效和安全性。本研究的总体结构包括如下期限：筛选期：在研究开始的7天那进行筛选操作并且包括获得知情许可和评价以便确定确定用于研究参予的合格中选条件。基线：在基线访问(第0天)时，证实合格中选条件，并且受试者登记。进行基线评价。给予第一次安慰剂注射，并且调配安慰剂小瓶。安慰剂治疗期：在治疗期过程周(第0天到第2周)，患者接受安慰剂研究药物，取功效评价；取安全性和耐受性评价，包括尿和血样用于临床实验室测试。活性成分治疗期：在治疗期过程中(第2周到第8周)，患者接受活性研究药物，取功效评价；取安全性和耐受性评价，包括尿和血样用于临床实验室测试。采集血样的生物标记，IL-1俘获物(利洛纳塞)血浆水平和利洛纳塞抗体。随访：在第14周时，取生命体征，体重，不良反应和伴随用药评价。采集血样的生物标记，利洛纳塞血浆水平和利洛纳塞抗体。结果如表1中所示。第一栏列出了评价参数；第二栏(安慰剂反应)比较了在第2周时获得的参数测量值与在第0天时测定的测量值；第3栏(利洛纳塞反应)比较了在第8周时获得的参数测量值与在第2周时的那些值；且第4栏(从使用利洛纳塞治疗撤药的作用)比较了在第14周时获得的参数测量值与在第2周时的那些值。

结果在使用安慰剂治疗的过程中，在任何临床参数与CRP中均没有明显的改善的倾向。此外，在使用安慰剂治疗的过程中，无改善证据。在使用利洛纳塞治疗结束时，反应者比例明显优于10％的安慰剂反应，与如何确定反应无关(p＜0.01)。此外，在患者自我报告的疼痛中存在显著性减轻(p＝0.02)。当从使用利洛纳塞治疗中撤药时，功效的趋向下降并且疼痛复发。这些结果提示安慰剂反应最小，且未观察到疼痛减轻，直到给予利洛纳塞治疗时为止。

表1

序列表

<110>Regeneron Pharmaceuticals，Inc.

<120>IL-1拮抗剂治疗痛风和假痛风的用途

<130>5060A-WO

<140>待指定

<141>2006-10-19

<150>60/853,385

<151>2006-10-20

<160>26

<170>FastSEQ for Windows Version 3.0

<210>1

<211>2733

<212>DNA

<213>人

<400>1

atg gtg ctt ctg tgg tgt gta gtg agt ctc tac ttt tat gga atc ctg      48

caa agt gat gcc tca gaa cgc tgc gat gac tgg gga cta gac acc atg      96

agg caa atc caa gtg ttt gaa gat gag cca gct cgc atc aag tgc cca     144

ctc ttt gaa cac ttc ttg aaa ttc aac tac agc aca gcc cat tca gct     192

ggc ctt act ctg atc tgg tat tgg act agg cag gac cgg gac ctt gag     240

gag cca att aac ttc cgc ctc ccc gag aac cgc att agt aag gag aaa     288

gat gtg ctg tgg ttc cgg ccc act ctc ctc aat gac act ggc aac tat     336

acc tgc atg tta agg aac act aca tat tgc agc aaa gtt gca ttt ccc     384

ttg gaa gtt gtt caa aaa gac agc tgt ttc aat tcc ccc atg aaa ctc     432

cca gtg cat aaa ctg tat ata gaa tat ggc att cag agg atc act tgt     480

cca aat gta gat gga tat ttt cct tcc agt gtc aaa ccg act atc act     528

tgg tat atg ggc tgt tat aaa ata cag aat ttt aat aat gta ata ccc     576

gaa ggt atg aac ttg agt ttc ctc att gcc tta att tca aat aat gga     624

aat tac aca tgt gtt gtt aca tat cca gaa aat gga cgt acg ttt cat     672

ctc acc agg act ctg act gta aag gta gta ggc tct cca aaa aat gca     720

gtg ccc cct gtg atc cat tca cct aat gat cat gtg gtc tat gag aaa     768

gaa cca gga gag gag cta ctc att ccc tgt acg gtc tat ttt agt ttt     816

ctg atg gat tct cgc aat gag gtt tgg tgg acc att gat gga aaa aaa     864

cct gat gac atc act att gat gtc acc att aac gaa agt ata agt cat     912

agt aga aca gaa gat gaa aca aga act cag att ttg agc atc aag aaa     960

gtt acc tct gag gat ctc aag cgc agc tat gtc tgt cat gct aga agt    1008

gcc aaa ggc gaa gtt gcc aaa gca gcc aag gtg aag cag aaa gtg cca    1056

gct cca aga tac aca gtg tcc ggt ggc gcg cct atg ctg agc gag gct    1104

gat aaa tgc aag gaa cgt gaa gaa aaa ata att tta gtg tca tct gca    1152

aat gaa att gat gtt cgt ccc tgt cct ctt aac cca aat gaa cac aaa    1200

ggc act ata act tgg tat aag gat gac agc aag aca cct gta tct aca    1248

gaa caa gcc tcc agg att cat caa cac aaa gag aaa ctt tgg ttt gtt    1296

cct gct aag gtg gag gat tca gga cat tac tat tgc gtg gta aga aat    1344

tca tct tac tgc ctc aga att aaa ata agt gca aaa ttt gtg gag aat    1392

gag cct aac tta tgt tat aat gca caa gcc ata ttt aag cag aaa cta    1440

ccc gtt gca gga gac gga gga ctt gtg tgc cct tat atg gag ttt ttt    1488

aaa aat gaa aat aat gag tta cct aaa tta cag tgg tat aag gat tgc    1536

aaa cct cta ctt ctt gac aat ata cac ttt agt gga gtc aaa gat agg    1584

ctc atc gtg atg aat gtg gct gaa aag cat aga ggg aac tat act tgt    1632

cat gca tcc tac aca tac ttg ggc aag caa tat cct att acc cgg gta    1680

ata gaa ttt att act cta gag gaa aac aaa ccc aca agg cct gtg att    1728

gtg agc cca gct aat gag aca atg gaa gta gac ttg gga tcc cag ata    1776

caa ttg atc tgt aat gtc acc ggc cag ttg agt gac att gct tac tgg    1824

aag tgg aat ggg tca gta att gat gaa gat gac cca gtg cta ggg gaa    1872

gac tat tac agt gtg gaa aat cct gca aac aaa aga agg agt acc ctc    1920

atc aca gtg ctt aat ata tcg gaa att gag agt aga ttt tat aaa cat    1968

cca ttt acc tgt ttt gcc aag aat aca cat ggt ata gat gca gca tat    2016

atc cag tta ata tat cca gtc act aat tcc gga gac aaa act cac aca    2064

tgc cca ccg tgc cca gca cct gaa ctc ctg ggg gga ccg tca gtc ttc    2112

ctc ttc ccc cca aaa ccc aag gac acc ctc atg atc tcc cgg acc cct    2160

gag gtc aca tgc gtg gtg gtg gac gtg agc cac gaa gac cct gag gtc    2208

aag ttc aac tgg tac gtg gac ggc gtg gag gtg cat aat gcc aag aca    2256

aag ccg cgg gag gag cag tac aac agc acg tac cgt gtg gtc agc gtc    2304

ctc acc gtc ctg cac cag gac tgg ctg aat ggc aag gag tac aag tgc    2352

aag gtc tcc aac aaa gcc ctc cca gcc ccc atc gag aaa acc atc tcc    2400

aaa gcc aaa ggg cag ccc cga gaa cca cag gtg tac acc ctg ccc cca    2448

tcc cgg gag gag atg acc aag aac cag gtc agc ctg acc tgc ctg gtc    2496

aaa ggc ttc tat ccc agc gac atc gcc gtg gag tgg gag agc aat ggg    2544

cag ccg gag aac aac tac aag acc acg cct ccc gtg ctg gac tcc gac    2592

ggc tcc ttc ttc ctc tat agc aag ctc acc gtg gac aag agc agg tgg    2640

cag cag ggg aac gtc ttc tca tgc tcc gtg atg cat gag gct ctg cac    2688

aac cac tac acg cag aag agc ctc tcc ctg tct ccg ggt aaa            2730

tga                                                                2733

<210>2

<211>910

<212>PRT

<213>人

<400>2

Met Val Leu Leu Trp Cys Val Val Ser Leu Tyr Phe Tyr Gly Ile Leu

 1               5                  10                  15

Gln Ser Asp Ala Ser Glu Arg Cys Asp Asp Trp Gly Leu Asp Thr Met

            20                  25                  30

Arg Gln Ile Gln Val Phe Glu Asp Glu Pro Ala Arg Ile Lys Cys Pro

        35                  40                  45

Leu Phe Glu His Phe Leu Lys Phe Asn Tyr Ser Thr Ala His Ser Ala

    50                  55                  60

Gly Leu Thr Leu Ile Trp Tyr Trp Thr Arg Gln Asp Arg Asp Leu Glu

65                  70                  75                  80

Glu Pro Ile Asn Phe Arg Leu Pro Glu Asn Arg Ile Ser Lys Glu Lys

                85                  90                  95

Asp Val Leu Trp Phe Arg Pro Thr Leu Leu Asn Asp Thr Gly Asn Tyr

            100                 105                 110

Thr Cys Met Leu Arg Asn Thr Thr Tyr Cys Ser Lys Val Ala Phe Pro

        115                 120                 125

Leu Glu Val Val Gln Lys Asp Ser Cys Phe Asn Ser Pro Met Lys Leu

    130                 135                 140

Pro Val His Lys Leu Tyr Ile Glu Tyr Gly Ile Gln Arg Ile Thr Cys

145                 150                 155                 160

Pro Asn Val Asp Gly Tyr Phe Pro Ser Ser Val Lys Pro Thr Ile Thr

                165                 170                 175

Trp Tyr Met Gly Cys Tyr Lys Ile Gln Asn Phe Asn Asn Val Ile Pro

            180                 185                 190

Glu Gly Met Asn Leu Ser Phe Leu Ile Ala Leu Ile Ser Asn Asn Gly

        195                 200                 205

Asn Tyr Thr Cys Val Val Thr Tyr Pro Glu Asn Gly Arg Thr Phe His

    210                 215                 220

Leu Thr Arg Thr Leu Thr Val Lys Val Val Gly Ser Pro Lys Asn Ala

225                 230                 235                 240

Val Pro Pro Val Ile His Ser Pro Asn Asp His Val Val Tyr Glu Lys

                245                 250                 255

Glu Pro Gly Glu Glu Leu Leu Ile Pro Cys Thr Val Tyr Phe Ser Phe

            260                 265                 270

Leu Met Asp Ser Arg Asn Glu Val Trp Trp Thr Ile Asp Gly Lys Lys

        275                 280                 285

Pro Asp Asp Ile Thr Ile Asp Val Thr Ile Asn Glu Ser Ile Ser His

    290                 295                 300

Ser Arg Thr Glu Asp Glu Thr Arg Thr Gln Ile Leu Ser Ile Lys Lys

305                 310                 315                 320

Val Thr Ser Glu Asp Leu Lys Arg Ser Tyr Val Cys His Ala Arg Ser

                325                 330                 335

Ala Lys Gly Glu Val Ala Lys Ala Ala Lys Val Lys Gln Lys Val Pro

            340                 345                 350

Ala Pro Arg Tyr Thr Val Ser Gly Gly Ala Pro Met Leu Ser Glu Ala

        355                 360                 365

Asp Lys Cys Lys Glu Arg Glu Glu Lys Ile Ile Leu Val Ser Ser Ala

    370                 375                 380

Asn Glu Ile Asp Val Arg Pro Cys Pro Leu Asn Pro Asn Glu His Lys

385                 390                 395                 400

Gly Thr Ile Thr Trp Tyr Lys Asp Asp Ser Lys Thr Pro Val Ser Thr

                405                 410                 415

Glu Gln Ala Ser Arg Ile His Gln His Lys Glu Lys Leu Trp Phe Val

            420                 425                 430

Pro Ala Lys Val Glu Asp Ser Gly His Tyr Tyr Cys Val Val Arg Asn

        435                 440                 445

Ser Ser Tyr Cys Leu Arg Ile Lys Ile Ser Ala Lys Phe Val Glu Asn

    450                 455                 460

Glu Pro Asn Leu Cys Tyr Asn Ala Gln Ala Ile Phe Lys Gln Lys Leu

465                 470                 475                 480

Pro Val Ala Gly Asp Gly Gly Leu Val Cys Pro Tyr Met Glu Phe Phe

                485                 490                 495

Lys Asn Glu Asn Asn Glu Leu Pro Lys Leu Gln Trp Tyr Lys Asp Cys

            500                 505                 510

Lys Pro Leu Leu Leu Asp Asn Ile His Phe Ser Gly Val Lys Asp Arg

        515                 520                 525

Leu Ile Val Met Asn Val Ala Glu Lys His Arg Gly Asn Tyr Thr Cys

    530                 535                 540

His Ala Ser Tyr Thr Tyr Leu Gly Lys Gln Tyr Pro Ile Thr Arg Val

545                 550                 555                 560

Ile Glu Phe Ile Thr Leu Glu Glu Asn Lys Pro Thr Arg Pro Val Ile

                565                 570                 575

Val Ser Pro Ala Asn Glu Thr Met Glu Val Asp Leu Gly Ser Gln Ile

            580                 585                 590

Gln Leu Ile Cys Asn Val Thr Gly Gln Leu Ser Asp Ile Ala Tyr Trp

        595                 600                 605

Lys Trp Asn Gly Ser Val Ile Asp Glu Asp Asp Pro Val Leu Gly Glu

    610                 615                 620

Asp Tyr Tyr Ser Val Glu Asn Pro Ala Asn Lys Arg Arg Ser Thr Leu

625                 630                 635                 640

Ile Thr Val Leu Asn Ile Ser Glu Ile Glu Ser Arg Phe Tyr Lys His

                645                 650                 655

Pro Phe Thr Cys Phe Ala Lys Asn Thr His Gly Ile Asp Ala Ala Tyr

            660                 665                 670

Ile Gln Leu Ile Tyr Pro Val Thr Asn Ser Gly Asp Lys Thr His Thr

        675                 680                 685

Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe

    690                 695                 700

Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro

705                 710                 715                 720

Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val

                725                 730                 735

Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr

            740                 745                 750

Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val

        755                 760                 765

Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

    770                 775                 780

Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser

785                 790                 795                 800

Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro

                805                 810                 815

Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val

            820                 825                 830

Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly

        835                 840                 845

Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp

    850                 855                 860

Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp

865                 870                 875                 880

Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His

                885                 890                 895

Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

            900                 905                 910

<210>3

<211>2703

<212>DNA

<213>人

<400>3

atggtgttac tcagacttat ttgtttcata gctctactga tttcttctct ggaggctgat      60

aaatgcaagg aacgtgaaga aaaaataatt ttagtgtcat ctgcaaatga aattgatgtt     120

cgtccctgtc ctcttaaccc aaatgaacac aaaggcacta taacttggta taaggatgac     180

agcaagacac ctgtatctac agaacaagcc tccaggattc atcaacacaa agagaaactt     240

tggtttgttc ctgctaaggt ggaggattca ggacattact attgcgtggt aagaaattca     300

tcttactgcc tcagaattaa aataagtgca aaatttgtgg agaatgagcc taacttatgt     360

tataatgcac aagccatatt taagcagaaa ctacccgttg caggagacgg aggacttgtg     420

tgcccttata tggagttttt taaaaatgaa aataatgagt tacctaaatt acagtggtat     480

aaggattgca aacctctact tcttgacaat atacacttta gtggagtcaa agataggctc     540

atcgtgatga atgtggctga aaagcataga gggaactata cttgtcatgc atcctacaca     600

tacttgggca agcaatatcc tattacccgg gtaatagaat ttattactct agaggaaaac     660

aaacccacaa ggcctgtgat tgtgagccca gctaatgaga caatggaagt agacttggga     720

tcccagatac aattgatctg taatgtcacc ggccagttga gtgacattgc ttactggaag     780

tggaatgggt cagtaattga tgaagatgac ccagtgctag gggaagacta ttacagtgtg     840

gaaaatcctg caaacaaaag aaggagtacc ctcatcacag tgcttaatat atcggaaatt     900

gagagtagat tttataaaca tccatttacc tgttttgcca agaatacaca tggtatagat     960

gcagcatata tccagttaat atatccagtc actaattcag aacgctgcga tgactgggga    1020

ctagacacca tgaggcaaat ccaagtgttt gaagatgagc cagctcgcat caagtgccca    1080

ctctttgaac acttcttgaa attcaactac agcacagccc attcagctgg ccttactctg    1140

atctggtatt ggactaggca ggaccgggac cttgaggagc caattaactt ccgcctcccc    1200

gagaaccgca ttagtaagga gaaagatgtg ctgtggttcc ggcccactct cctcaatgac    1260

actggcaact atacctgcat gttaaggaac actacatatt gcagcaaagt tgcatttccc    1320

ttggaagttg ttcaaaaaga cagctgtttc aattccccca tgaaactccc agtgcataaa    1380

ctgtatatag aatatggcat tcagaggatc acttgtccaa atgtagatgg atattttcct    1440

tccagtgtca aaccgactat cacttggtat atgggctgtt ataaaataca gaattttaat    1500

aatgtaatac ccgaaggtat gaacttgagt ttcctcattg ccttaatttc aaataatgga    1560

aattacacat gtgttgttac atatccagaa aatggacgta cgtttcatct caccaggact    1620

ctgactgtaa aggtagtagg ctctccaaaa aatgcagtgc cccctgtgat ccattcacct    1680

aatgatcatg tggtctatga gaaagaacca ggagaggagc tactcattcc ctgtacggtc    1740

tattttagtt ttctgatgga ttctcgcaat gaggtttggt ggaccattga tggaaaaaaa    1800

cctgatgaca tcactattga tgtcaccatt aacgaaagta taagtcatag tagaacagaa    1860

gatgaaacaa gaactcagat tttgagcatc aagaaagtta cctctgagga tctcaagcgc    1920

agctatgtct gtcatgctag aagtgccaaa ggcgaagttg ccaaagcagc caaggtgaag    1980

cagaaagtgc cagctccaag atacacagtg gaatccggag acaaaactca cacatgccca    2040

ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc    2100

aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc    2160

cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc    2220

aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc    2280

gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc    2340

ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag    2400

gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc    2460

ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg    2520

gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg ctggactccg acggctcctt cttcctctat    2580

agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg    2640

atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa    2700

tga                                                                  2703

<210>4

<211>900

<212>PRT

<213>人

<400>4

Met Val Leu Leu Arg Leu Ile Cys Phe Ile Ala Leu Leu Ile Ser Ser

 1                5                 10                  15

Leu Glu Ala Asp Lys Cys Lys Glu Arg Glu Glu Lys Ile Ile Leu Val

            20                  25                  30

Ser Ser Ala Asn Glu Ile Asp Val Arg Pro Cys Pro Leu Asn Pro Asn

        35                  40                  45

Glu His Lys Gly Thr Ile Thr Trp Tyr Lys Asp Asp Ser Lys Thr Pro

    50                  55                  60

Val Ser Thr Glu Gln Ala Ser Arg Ile His Gln His Lys Glu Lys Leu

65                  70                  75                  80

Trp Phe Val Pro Ala Lys Val Glu Asp Ser Gly His Tyr Tyr Cys Val

                85                  90                  95

Val Arg Asn Ser Ser Tyr Cys Leu Arg Ile Lys Ile Ser Ala Lys Phe

            100                 105                 110

Val Glu Asn Glu Pro Asn Leu Cys Tyr Asn Ala Gln Ala Ile Phe Lys

        115                 120                 125

Gln Lys Leu Pro Val Ala Gly Asp Gly Gly Leu Val Cys Pro Tyr Met

    130                 135                 140

Glu Phe Phe Lys Asn Glu Asn Asn Glu Leu Pro Lys Leu Gln Trp Tyr

145                 150                 155                 160

Lys Asp Cys Lys Pro Leu Leu Leu Asp Asn Ile His Phe Ser Gly Val

                165                 170                 175

Lys Asp Arg Leu Ile Val Met Asn Val Ala Glu Lys His Arg Gly Asn

            180                 185                 190

Tyr Thr Cys His Ala Ser Tyr Thr Tyr Leu Gly Lys Gln Tyr Pro Ile

        195                 200                 205

Thr Arg Val Ile Glu Phe Ile Thr Leu Glu Glu Asn Lys Pro Thr Arg

    210                 215                 220

Pro Val Ile Val Ser Pro Ala Asn Glu Thr Met Glu Val Asp Leu Gly

225                 230                 235                 240

Ser Gln Ile Gln Leu Ile Cys Asn Val Thr Gly Gln Leu Ser Asp Ile

                245                 250                 255

Ala Tyr Trp Lys Trp Asn Gly Ser Val Ile Asp Glu Asp Asp Pro Val

            260                 265                 270

Leu Gly Glu Asp Tyr Tyr Ser Val Glu Asn Pro Ala Asn Lys Arg Arg

        275                 280                 285

Ser Thr Leu Ile Thr Val Leu Asn Ile Ser Glu Ile Glu Ser Arg Phe

    290                 295                 300

Tyr Lys His Pro Phe Thr Cys Phe Ala Lys Asn Thr His Gly Ile Asp

305                 310                 315                 320

Ala Ala Tyr Ile Gln Leu Ile Tyr Pro Val Thr Asn Ser Glu Arg Cys

                325                 330                 335

Asp Asp Trp Gly Leu Asp Thr Met Arg Gln Ile Gln Val Phe Glu Asp

            340                 345                 350

Glu Pro Ala Arg Ile Lys Cys Pro Leu Phe Glu His Phe Leu Lys Phe

        355                 360                 365

Asn Tyr Ser Thr Ala His Ser Ala Gly Leu Thr Leu Ile Trp Tyr Trp

    370                 375                 380

Thr Arg Gln Asp Arg Asp Leu Glu Glu Pro Ile Asn Phe Arg Leu Pro

385                 390                 395                 400

Glu Asn Arg Ile Ser Lys Glu Lys Asp Val Leu Trp Phe Arg Pro Thr

                405                 410                 415

Leu Leu Asn Asp Thr Gly Asn Tyr Thr Cys Met Leu Arg Asn Thr Thr

            420                 425                 430

Tyr Cys Ser Lys Val Ala Phe Pro Leu Glu Val Val Gln Lys Asp Ser

        435                 440                 445

Cys Phe Asn Ser Pro Met Lys Leu Pro Val His Lys Leu Tyr Ile Glu

    450                 455                 460

Tyr Gly Ile Gln Arg Ile Thr Cys Pro Asn Val Asp Gly Tyr Phe Pro

465                 470                 475                 480

Ser Ser Val Lys Pro Thr Ile Thr Trp Tyr Met Gly Cys Tyr Lys Ile

                485                 490                 495

Gln Asn Phe Asn Asn Val Ile Pro Glu Gly Met Asn Leu Ser Phe Leu

            500                 505                 510

Ile Ala Leu Ile Ser Asn Asn Gly Asn Tyr Thr Cys Val Val Thr Tyr

        515                 520                 525

Pro Glu Asn Gly Arg Thr Phe His Leu Thr Arg Thr Leu Thr Val Lys

    530                 535                 540

Val Val Gly Ser Pro Lys Asn Ala Val Pro Pro Val Ile His Ser Pro

545                 550                 555                 560

Asn Asp His Val Val Tyr Glu Lys Glu Pro Gly Glu Glu Leu Leu Ile

                565                 570                 575

Pro Cys Thr Val Tyr Phe Ser Phe Leu Met Asp Ser Arg Asn Glu Val

            580                 585                 590

Trp Trp Thr Ile Asp Gly Lys Lys Pro Asp Asp Ile Thr Ile Asp Val

        595                 600                 605

Thr Ile Asn Glu Ser Ile Ser His Ser Arg Thr Glu Asp Glu Thr Arg

    610                 615                 620

Thr Gln Ile Leu Ser Ile Lys Lys Val Thr Ser Glu Asp Leu Lys Arg

625                 630                 635                 640

Ser Tyr Val Cys His Ala Arg Ser Ala Lys Gly Glu Val Ala Lys Ala

                645                 650                 655

Ala Lys Val Lys Gln Lys Val Pro Ala Pro Arg Tyr Thr Val Glu Ser

            660                 665                 670

Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu

        675                 680                 685

Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu

    690                 695                 700

Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser

705                 710                 715                 720

His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu

                725                 730                 735

Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr

            740                 745                 750

Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn

        755                 760                 765

Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro

    770                 775                 780

Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln

785                 790                 795                 800

Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val

                805                 810                 815

Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val

            820                 825                 830

Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro

        835                 840                 845

Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr

    850                 855                 860

Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val

865                 870                 875                 880

Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu

                885                 890                 895

Ser Pro Gly Lys

            900

<210>5

<211>2709

<212>DNA

<213>人

<400>5

atggtgttac tcagacttat ttgtttcata gctctactga tttcttctct ggaggctgat      60

aaatgcaagg aacgtgaaga aaaaataatt ttagtgtcat ctgcaaatga aattgatgtt     120

cgtccctgtc ctcttaaccc aaatgaacac aaaggcacta taacttggta taaggatgac     180

agcaagacac ctgtatctac agaacaagcc tccaggattc atcaacacaa agagaaactt     240

tggtttgttc ctgctaaggt ggaggattca ggacattact attgcgtggt aagaaattca     300

tcttactgcc tcagaattaa aataagtgca aaatttgtgg agaatgagcc taacttatgt     360

tataatgcac aagccatatt taagcagaaa ctacccgttg caggagacgg aggacttgtg     420

tgcccttata tggagttttt taaaaatgaa aataatgagt tacctaaatt acagtggtat     480

aaggattgca aacctctact tcttgacaat atacacttta gtggagtcaa agataggctc     540

atcgtgatga atgtggctga aaagcataga gggaactata cttgtcatgc atcctacaca     600

tacttgggca agcaatatcc tattacccgg gtaatagaat ttattactct agaggaaaac     660

aaacccacaa ggcctgtgat tgtgagccca gctaatgaga caatggaagt agacttggga     720

tcccagatac aattgatctg taatgtcacc ggccagttga gtgacattgc ttactggaag     780

tggaatgggt cagtaattga tgaagatgac ccagtgctag gggaagacta ttacagtgtg     840

gaaaatcctg caaacaaaag aaggagtacc ctcatcacag tgcttaatat atcggaaatt     900

gagagtagat tttataaaca tccatttacc tgttttgcca agaatacaca tggtatagat     960

gcagcatata tccagttaat atatccagtc actaattcag aacgctgcga tgactgggga    1020

ctagacacca tgaggcaaat ccaagtgttt gaagatgagc cagctcgcat caagtgccca    1080

ctctttgaac acttcttgaa attcaactac agcacagccc attcagctgg ccttactctg    1140

atctggtatt ggactaggca ggaccgggac cttgaggagc caattaactt ccgcctcccc    1200

gagaaccgca ttagtaagga gaaagatgtg ctgtggttcc ggcccactct cctcaatgac    1260

actggcaact atacctgcat gttaaggaac actacatatt gcagcaaagt tgcatttccc    1320

ttggaagttg ttcaaaaaga cagctgtttc aattccccca tgaaactccc agtgcataaa    1380

ctgtatatag aatatggcat tcagaggatc acttgtccaa atgtagatgg atattttcct    1440

tccagtgtca aaccgactat cacttggtat atgggctgtt ataaaataca gaattttaat    1500

aatgtaatac ccgaaggtat gaacttgagt ttcctcattg ccttaatttc aaataatgga    1560

aattacacat gtgttgttac atatccagaa aatggacgta cgtttcatct caccaggact    1620

ctgactgtaa aggtagtagg ctctccaaaa aatgcagtgc cccctgtgat ccattcacct    1680

aatgatcatg tggtctatga gaaagaacca ggagaggagc tactcattcc ctgtacggtc    1740

tattttagtt ttctgatgga ttctcgcaat gaggtttggt ggaccattga tggaaaaaaa    1800

cctgatgaca tcactattga tgtcaccatt aacgaaagta taagtcatag tagaacagaa    1860

gatgaaacaa gaactcagat tttgagcatc aagaaagtta cctctgagga tctcaagcgc    1920

agctatgtct gtcatgctag aagtgccaaa ggcgaagttg ccaaagcagc caaggtgaag    1980

cagaaagtgc cagctccaag atacacagtg gaatccggag agtccaaata cggtccgcca    2040

tgcccatcat gcccagcacc tgagttcctg gggggaccat cagtcttcct gttcccccca    2100

aaacccaagg acactctcat gatctcccgg acccctgagg tcacgtgcgt ggtggtggac    2160

gtgagccagg aagaccccga ggtccagttc aactggtacg tggatggcgt ggaggtgcat    2220

aatgccaaga caaagccgcg ggaggagcag ttcaacagca cgtaccgtgt ggtcagcgtc    2280

ctcaccgtcc tgcaccagga ctggctgaac ggcaaggagt acaagtgcaa ggtctccaac    2340

aaaggcctcc cgtcctccat cgagaaaacc atctccaaag ccaaagggca gccccgagag    2400

ccacaggtgt acaccctgcc cccatcccag gaggagatga ccaagaacca ggtcagcctg    2460

acctgcctgg tcaaaggctt ctaccccagc gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg    2520

cagccggaga acaactacaa gaccacgcct cccgtgctgg actccgacgg ctccttcttc    2580

ctctacagca ggctaaccgt ggacaagagc aggtggcagg aggggaatgt cttctcatgc    2640

tccgtgatgc atgaggctct gcacaaccac tacacacaga agagcctctc cctgtctctg    2700

ggtaaatga                                                            2709

<210>6

<211>902

<212>PRT

<213>人

<400>6

Met Val Leu Leu Arg Leu Ile Cys Phe Ile Ala Leu Leu Ile Ser Ser

 1               5                  10                  15

Leu Glu Ala Asp Lys Cys Lys Glu Arg Glu Glu Lys Ile Ile Leu Val

            20                  25                  30

Ser Ser Ala Asn Glu Ile Asp Val Arg Pro Cys Pro Leu Asn Pro Asn

        35                  40                  45

Glu His Lys Gly Thr Ile Thr Trp Tyr Lys Asp Asp Ser Lys Thr Pro

    50                  55                  60

Val Ser Thr Glu Gln Ala Ser Arg Ile His Gln His Lys Glu Lys Leu

65                  70                  75                  80

Trp Phe Val Pro Ala Lys Val Glu Asp Ser Gly His Tyr Tyr Cys Val

                85                  90                  95

Val Arg Asn Ser Ser Tyr Cys Leu Arg Ile Lys Ile Ser Ala Lys Phe

            100                 105                 110

Val Glu Asn Glu Pro Asn Leu Cys Tyr Asn Ala Gln Ala Ile Phe Lys

        115                 120                 125

Gln Lys Leu Pro Val Ala Gly Asp Gly Gly Leu Val Cys Pro Tyr Met

    130                 135                 140

Glu Phe Phe Lys Asn Glu Asn Asn Glu Leu Pro Lys Leu Gln Trp Tyr

145                 150                 155                 160

Lys Asp Cys Lys Pro Leu Leu Leu Asp Asn Ile His Phe Ser Gly Val

                165                 170                 175

Lys Asp Arg Leu Ile Val Met Asn Val Ala Glu Lys His Arg Gly Asn

            180                 185                 190

Tyr Thr Cys His Ala Ser Tyr Thr Tyr Leu Gly Lys Gln Tyr Pro Ile

        195                 200                 205

Thr Arg Val Ile Glu Phe Ile Thr Leu Glu Glu Asn Lys Pro Thr Arg

    210                 215                 220

Pro Val Ile Val Ser Pro Ala Asn Glu Thr Met Glu Val Asp Leu Gly

225                 230                 235                 240

Ser Gln Ile Gln Leu Ile Cys Asn Val Thr Gly Gln Leu Ser Asp Ile

                245                 250                 255

Ala Tyr Trp Lys Trp Asn Gly Ser Val Ile Asp Glu Asp Asp Pro Val

            260                 265                 270

Leu Gly Glu Asp Tyr Tyr Ser Val Glu Asn Pro Ala Asn Lys Arg Arg

        275                 280                 285

Ser Thr Leu Ile Thr Val Leu Asn Ile Ser Glu Ile Glu Ser Arg Phe

    290                 295                 300

Tyr Lys His Pro Phe Thr Cys Phe Ala Lys Asn Thr His Gly Ile Asp

305                 310                 315                 320

Ala Ala Tyr Ile Gln Leu Ile Tyr Pro Val Thr Asn Ser Glu Arg Cys

                325                 330                 335

Asp Asp Trp Gly Leu Asp Thr Met Arg Gln Ile Gln Val Phe Glu Asp

            340                 345                 350

Glu Pro Ala Arg Ile Lys Cys Pro Leu Phe Glu His Phe Leu Lys Phe

        355                 360                 365

Asn Tyr Ser Thr Ala His Ser Ala Gly Leu Thr Leu Ile Trp Tyr Trp

    370                 375                 380

Thr Arg Gln Asp Arg Asp Leu Glu Glu Pro Ile Asn Phe Arg Leu Pro

385                 390                 395                 400

Glu Asn Arg Ile Ser Lys Glu Lys Asp Val Leu Trp Phe Arg Pro Thr

                405                 410                 415

Leu Leu Asn Asp Thr Gly Asn Tyr Thr Cys Met Leu Arg Asn Thr Thr

            420                 425                 430

Tyr Cys Ser Lys Val Ala Phe Pro Leu Glu Val Val Gln Lys Asp Ser

        435                 440                 445

Cys Phe Asn Ser Pro Met Lys Leu Pro Val His Lys Leu Tyr Ile Glu

    450                 455                 460

Tyr Gly Ile Gln Arg Ile Thr Cys Pro Asn Val Asp Gly Tyr Phe Pro

465                 470                 475                 480

Ser Ser Val Lys Pro Thr Ile Thr Trp Tyr Met Gly Cys Tyr Lys Ile

                485                 490                 495

Gln Asn Phe Asn Asn Val Ile Pro Glu Gly Met Asn Leu Ser Phe Leu

            500                 505                 510

Ile Ala Leu Ile Ser Asn Asn Gly Asn Tyr Thr Cys Val Val Thr Tyr

        515                 520                 525

Pro Glu Asn Gly Arg Thr Phe His Leu Thr Arg Thr Leu Thr Val Lys

    530                 535                 540

Val Val Gly Ser Pro Lys Asn Ala Val Pro Pro Val Ile His Ser Pro

545                 550                 555                 560

Asn Asp His Val Val Tyr Glu Lys Glu Pro Gly Glu Glu Leu Leu Ile

                565                 570                 575

Pro Cys Thr Val Tyr Phe Ser Phe Leu Met Asp Ser Arg Asn Glu Val

            580                 585                 590

Trp Trp Thr Ile Asp Gly Lys Lys Pro Asp Asp Ile Thr Ile Asp Val

        595                 600                 605

Thr Ile Asn Glu Ser Ile Ser His Ser Arg Thr Glu Asp Glu Thr Arg

    610                 615                 620

Thr Gln Ile Leu Ser Ile Lys Lys Val Thr Ser Glu Asp Leu Lys Arg

625                 630                 635                 640

Ser Tyr Val Cys His Ala Arg Ser Ala Lys Gly Glu Val Ala Lys Ala

                645                 650                 655

Ala Lys Val Lys Gln Lys Val Pro Ala Pro Arg Tyr Thr Val Glu Ser

            660                 665                 670

Gly Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu

        675                 680                 685

Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp

    690                 695                 700

Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp

705                 710                 715                 720

Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly

                725                 730                 735

Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn

            740                 745                 750

Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp

        755                 760                 765

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro

    770                 775                 780

Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu

785                 790                 795                 800

Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn

                805                 810                 815

Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile

            820                 825                 830

Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr

        835                 840                 845

Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg

    850                 855                 860

Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys

865                 870                 875                 880

Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu

                885                 890                 895

Ser Leu Ser Leu Gly Lys

            900

<210>7

<211>2709

<212>DNA

<213>人

<400>7

atggtgttac tcagacttat ttgtttcata gctctactga tttcttctct ggaggctgat      60

aaatgcaagg aacgtgaaga aaaaataatt ttagtgtcat ctgcaaatga aattgatgtt     120

cgtccctgtc ctcttaaccc aaatgaacac aaaggcacta taacttggta taaggatgac     180

agcaagacac ctgtatctac agaacaagcc tccaggattc atcaacacaa agagaaactt     240

tggtttgttc ctgctaaggt ggaggattca ggacattact attgcgtggt aagaaattca     300

tcttactgcc tcagaattaa aataagtgca aaatttgtgg agaatgagcc taacttatgt     360

tataatgcac aagccatatt taagcagaaa ctacccgttg caggagacgg aggacttgtg     420

tgcccttata tggagttttt taaaaatgaa aataatgagt tacctaaatt acagtggtat     480

aaggattgca aacctctact tcttgacaat atacacttta gtggagtcaa agataggctc     540

atcgtgatga atgtggctga aaagcataga gggaactata cttgtcatgc atcctacaca     600

tacttgggca agcaatatcc tattacccgg gtaatagaat ttattactct agaggaaaac     660

aaacccacaa ggcctgtgat tgtgagccca gctaatgaga caatggaagt agacttggga     720

tcccagatac aattgatctg taatgtcacc ggccagttga gtgacattgc ttactggaag     780

tggaatgggt cagtaattga tgaagatgac ccagtgctag gggaagacta ttacagtgtg     840

gaaaatcctg caaacaaaag aaggagtacc ctcatcacag tgcttaatat atcggaaatt     900

gagagtagat tttataaaca tccatttacc tgttttgcca agaatacaca tggtatagat     960

gcagcatata tccagttaat atatccagtc actaattcag aacgctgcga tgactgggga    1020

ctagacacca tgaggcaaat ccaagtgttt gaagatgagc cagctcgcat caagtgccca    1080

ctctttgaac acttcttgaa attcaactac agcacagccc attcagctgg ccttactctg    1140

atctggtatt ggactaggca ggaccgggac cttgaggagc caattaactt ccgcctcccc    1200

gagaaccgca ttagtaagga gaaagatgtg ctgtggttcc ggcccactct cctcaatgac    1260

actggcaact atacctgcat gttaaggaac actacatatt gcagcaaagt tgcatttccc    1320

ttggaagttg ttcaaaaaga cagctgtttc aattccccca tgaaactccc agtgcataaa    1380

ctgtatatag aatatggcat tcagaggatc acttgtccaa atgtagatgg atattttcct    1440

tccagtgtca aaccgactat cacttggtat atgggctgtt ataaaataca gaattttaat    1500

aatgtaatac ccgaaggtat gaacttgagt ttcctcattg ccttaatttc aaataatgga    1560

aattacacat gtgttgttac atatccagaa aatggacgta cgtttcatct caccaggact    1620

ctgactgtaa aggtagtagg ctctccaaaa aatgcagtgc cccctgtgat ccattcacct    1680

aatgatcatg tggtctatga gaaagaacca ggagaggagc tactcattcc ctgtacggtc    1740

tattttagtt ttctgatgga ttctcgcaat gaggtttggt ggaccattga tggaaaaaaa    1800

cctgatgaca tcactattga tgtcaccatt aacgaaagta taagtcatag tagaacagaa    1860

gatgaaacaa gaactcagat tttgagcatc aagaaagtta cctctgagga tctcaagcgc    1920

agctatgtct gtcatgctag aagtgccaaa ggcgaagttg ccaaagcagc caaggtgaag    1980

cagaaagtgc cagctccaag atacacagtg gaatccggag agtccaaata cggtccgcca    2040

tgcccaccat gcccagcacc tgagttcctg gggggaccat cagtcttcct gttcccccca    2100

aaacccaagg acactctcat gatctcccgg acccctgagg tcacgtgcgt ggtggtggac    2160

gtgagccagg aagaccccga ggtccagttc aactggtacg tggatggcgt ggaggtgcat    2220

aatgccaaga caaagccgcg ggaggagcag ttcaacagca cgtaccgtgt ggtcagcgtc    2280

ctcaccgtcc tgcaccagga ctggctgaac ggcaaggagt acaagtgcaa ggtctccaac    2340

aaaggcctcc cgtcctccat cgagaaaacc atctccaaag ccaaagggca gccccgagag    2400

ccacaggtgt acaccctgcc cccatcccag gaggagatga ccaagaacca ggtcagcctg    2460

acctgcctgg tcaaaggctt ctaccccagc gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg    2520

cagccggaga acaactacaa gaccacgcct cccgtgctgg actccgacgg ctccttcttc    2580

ctctacagca ggctaaccgt ggacaagagc aggtggcagg aggggaatgt cttctcatgc    2640

tccgtgatgc atgaggctct gcacaaccac tacacacaga agagcctctc cctgtctctg    2700

ggtaaatga                                                            2709

<210>8

<211>902

<212>PRT

<213>人

<400>8

Met Val Leu Leu Arg Leu Ile Cys Phe Ile Ala Leu Leu Ile Ser Ser

 1               5                  10                  15

Leu Glu Ala Asp Lys Cys Lys Glu Arg Glu Glu Lys Ile Ile Leu Val

            20                  25                  30

Ser Ser Ala Asn Glu Ile Asp Val Arg Pro Cys Pro Leu Asn Pro Asn

        35                  40                  45

Glu His Lys Gly Thr Ile Thr Trp Tyr Lys Asp Asp Ser Lys Thr Pro

    50                  55                  60

Val Ser Thr Glu Gln Ala Ser Arg Ile His Gln His Lys Glu Lys Leu

65                  70                  75                  80

Trp Phe Val Pro Ala Lys Val Glu Asp Ser Gly His Tyr Tyr Cys Val

                85                  90                  95

Val Arg Asn Ser Ser Tyr Cys Leu Arg Ile Lys Ile Ser Ala Lys Phe

            100                 105                 110

Val Glu Asn Glu Pro Asn Leu Cys Tyr Asn Ala Gln Ala Ile Phe Lys

        115                 120                 125

Gln Lys Leu Pro Val Ala Gly Asp Gly Gly Leu Val Cys Pro Tyr Met

    130                 135                 140

Glu Phe Phe Lys Asn Glu Asn Asn Glu Leu Pro Lys Leu Gln Trp Tyr

145                 150                 155                 160

Lys Asp Cys Lys Pro Leu Leu Leu Asp Asn Ile His Phe Ser Gly Val

                165                 170                 175

Lys Asp Arg Leu Ile Val Met Asn Val Ala Glu Lys His Arg Gly Asn

            180                 185                 190

Tyr Thr Cys His Ala Ser Tyr Thr Tyr Leu Gly Lys Gln Tyr Pro Ile

        195                 200                 205

Thr Arg Val Ile Glu Phe Ile Thr Leu Glu Glu Asn Lys Pro Thr Arg

    210                 215                 220

Pro Val Ile Val Ser Pro Ala Asn Glu Thr Met Glu Val Asp Leu Gly

225                 230                 235                 240

Ser Gln Ile Gln Leu Ile Cys Asn Val Thr Gly Gln Leu Ser Asp Ile

                245                 250                 255

Ala Tyr Trp Lys Trp Asn Gly Ser Val Ile Asp Glu Asp Asp Pro Val

            260                 265                 270

Leu Gly Glu Asp Tyr Tyr Ser Val Glu Asn Pro Ala Asn Lys Arg Arg

        275                 280                 285

Ser Thr Leu Ile Thr Val Leu Asn Ile Ser Glu Ile Glu Ser Arg Phe

    290                 295                 300

Tyr Lys His Pro Phe Thr Cys Phe Ala Lys Asn Thr His Gly Ile Asp

305                 310                 315                 320

Ala Ala Tyr Ile Gln Leu Ile Tyr Pro Val Thr Asn Ser Glu Arg Cys

                325                 330                 335

Asp Asp Trp Gly Leu Asp Thr Met Arg Gln Ile Gln Val Phe Glu Asp

            340                 345                 350

Glu Pro Ala Arg Ile Lys Cys Pro Leu Phe Glu His Phe Leu Lys Phe

        355                 360                 365

Asn Tyr Ser Thr Ala His Ser Ala Gly Leu Thr Leu Ile Trp Tyr Trp

    370                 375                 380

Thr Arg Gln Asp Arg Asp Leu Glu Glu Pro Ile Asn Phe Arg Leu Pro

385                 390                 395                 400

Glu Asn Arg Ile Ser Lys Glu Lys Asp Val Leu Trp Phe Arg Pro Thr

                405                 410                 415

Leu Leu Asn Asp Thr Gly Asn Tyr Thr Cys Met Leu Arg Asn Thr Thr

            420                 425                 430

Tyr Cys Ser Lys Val Ala Phe Pro Leu Glu Val Val Gln Lys Asp Ser

        435                 440                 445

Cys Phe Asn Ser Pro Met Lys Leu Pro Val His Lys Leu Tyr Ile Glu

    450                 455                 460

Tyr Gly Ile Gln Arg Ile Thr Cys Pro Asn Val Asp Gly Tyr Phe Pro

465                 470                 475                 480

Ser Ser Val Lys Pro Thr Ile Thr Trp Tyr Met Gly Cys Tyr Lys Ile

                485                 490                 495

Gln Asn Phe Asn Asn Val Ile Pro Glu Gly Met Asn Leu Ser Phe Leu

            500                 505                 510

Ile Ala Leu Ile Ser Asn Asn Gly Asn Tyr Thr Cys Val Val Thr Tyr

        515                 520                 525

Pro Glu Asn Gly Arg Thr Phe His Leu Thr Arg Thr Leu Thr Val Lys

    530                 535                 540

Val Val Gly Ser Pro Lys Asn Ala Val Pro Pro Val Ile His Ser Pro

545                 550                 555                 560

Asn Asp His Val Val Tyr Glu Lys Glu Pro Gly Glu Glu Leu Leu Ile

                565                 570                 575

Pro Cys Thr Val Tyr Phe Ser Phe Leu Met Asp Ser Arg Asn Glu Val

            580                 585                 590

Trp Trp Thr Ile Asp Gly Lys Lys Pro Asp Asp Ile Thr Ile Asp Val

        595                 600                 605

Thr Ile Asn Glu Ser Ile Ser His Ser Arg Thr Glu Asp Glu Thr Arg

    610                 615                 620

Thr Gln Ile Leu Ser Ile Lys Lys Val Thr Ser Glu Asp Leu Lys Arg

625                 630                 635                 640

Ser Tyr Val Cys His Ala Arg Ser Ala Lys Gly Glu Val Ala Lys Ala

                645                 650                 655

Ala Lys Val Lys Gln Lys Val Pro Ala Pro Arg Tyr Thr Val Glu Ser

            660                 665                 670

Gly Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu

        675                 680                 685

Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp

    690                 695                 700

Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp

705                 710                 715                 720

Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly

                725                 730                 735

Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn

            740                 745                 750

Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp

        755                 760                 765

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro

    770                 775                 780

Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu

785                 790                 795                 800

Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn

                805                 810                 815

Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile

            820                 825                 830

Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr

        835                 840                 845

Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg

    850                 855                 860

Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys

865                 870                 875                 880

Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu

                885                 890                 895

Ser Leu Ser Leu Gly Lys

            900

<210>9

<211>2703

<212>DNA

<213>人

<400>9

atggtgcttc tgtggtgtgt agtgagtctc tacttttatg gaatcctgca aagtgatgcc      60

tcagaacgct gcgatgactg gggactagac accatgaggc aaatccaagt gtttgaagat     120

gagccagctc gcatcaagtg cccactcttt gaacacttct tgaaattcaa ctacagcaca     180

gcccattcag ctggccttac tctgatctgg tattggacta ggcaggaccg ggaccttgag     240

gagccaatta acttccgcct ccccgagaac cgcattagta aggagaaaga tgtgctgtgg     300

ttccggccca ctctcctcaa tgacactggc aactatacct gcatgttaag gaacactaca     360

tattgcagca aagttgcatt tcccttggaa gttgttcaaa aagacagctg tttcaattcc     420

cccatgaaac tcccagtgca taaactgtat atagaatatg gcattcagag gatcacttgt     480

ccaaatgtag atggatattt tccttccagt gtcaaaccga ctatcacttg gtatatgggc     540

tgttataaaa tacagaattt taataatgta atacccgaag gtatgaactt gagtttcctc     600

attgccttaa tttcaaataa tggaaattac acatgtgttg ttacatatcc agaaaatgga     660

cgtacgtttc atctcaccag gactctgact gtaaaggtag taggctctcc aaaaaatgca     720

gtgccccctg tgatccattc acctaatgat catgtggtct atgagaaaga accaggagag     780

gagctactca ttccctgtac ggtctatttt agttttctga tggattctcg caatgaggtt     840

tggtggacca ttgatggaaa aaaacctgat gacatcacta ttgatgtcac cattaacgaa     900

agtataagtc atagtagaac agaagatgaa acaagaactc agattttgag catcaagaaa     960

gttacctctg aggatctcaa gcgcagctat gtctgtcatg ctagaagtgc caaaggcgaa    1020

gttgccaaag cagccaaggt gaagcagaaa gtgccagctc caagatacac agtggaaaaa    1080

tgcaaggaac gtgaagaaaa aataatttta gtgagctcag caaatgaaat cgatgttcgt    1140

ccctgtcctc ttaacccaaa tgaacacaaa ggcactataa cttggtataa ggatgacagc    1200

aagacacctg tatctacaga acaagcctcc aggattcatc aacacaaaga gaaactttgg    1260

tttgttcctg ctaaggtgga ggattcagga cattactatt gcgtggtaag aaattcatct    1320

tactgcctca gaattaaaat aagtgcaaaa tttgtggaga atgagcctaa cttatgttat    1380

aatgcacaag ccatatttaa gcagaaacta cccgttgcag gagacggagg acttgtgtgc    1440

ccttatatgg agttttttaa aaatgaaaat aatgagttac ctaaattaca gtggtataag    1500

gattgcaaac ctctacttct tgacaatata cactttagtg gagtcaaaga taggctcatc    1560

gtgatgaatg tggctgaaaa gcatagaggg aactatactt gtcatgcatc ctacacatac    1620

ttgggcaagc aatatcctat tacccgggta atagaattta ttactctaga ggaaaacaaa    1680

cccacaaggc ctgtgattgt gagcccagct aatgagacaa tggaagtaga cttgggatcc    1740

cagatacaat tgatctgtaa tgtcaccggc cagttgagtg acattgctta ctggaagtgg    1800

aatgggtcag taattgatga agatgaccca gtgctagggg aagactatta cagtgtggaa    1860

aatcctgcaa acaaaagaag gagtaccctc atcacagtgc ttaatatatc ggaaattgag    1920

agtagatttt ataaacatcc atttacctgt tttgccaaga atacacatgg tatagatgca    1980

gcatatatcc agttaatata tccagtcact aattccggag acaaaactca cacatgccca    2040

ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc    2100

aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc    2160

cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc    2220

aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc    2280

gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc    2340

ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag    2400

gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc    2460

ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg    2520

gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg ctggactccg acggctcctt cttcctctac    2580

agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg    2640

atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa    2700

tga                                                                  2703

<210>10

<211>900

<212>PRT

<213>人

<400>10

Met Val Leu Leu Trp Cys Val Val Ser Leu Tyr Phe Tyr Gly Ile Leu

 1               5                  10                  15

Gln Ser Asp Ala Ser Glu Arg Cys Asp Asp Trp Gly Leu Asp Thr Met

            20                  25                  30

Arg Gln Ile Gln Val Phe Glu Asp Glu Pro Ala Arg Ile Lys Cys Pro

        35                  40                  45

Leu Phe Glu His Phe Leu Lys Phe Asn Tyr Ser Thr Ala His Ser Ala

    50                  55                  60

Gly Leu Thr Leu Ile Trp Tyr Trp Thr Arg Gln Asp Arg Asp Leu Glu

65                  70                  75                  80

Glu Pro Ile Asn Phe Arg Leu Pro Glu Asn Arg Ile Ser Lys Glu Lys

                85                  90                  95

Asp Val Leu Trp Phe Arg Pro Thr Leu Leu Asn Asp Thr Gly Asn Tyr

            100                 105                 110

Thr Cys Met Leu Arg Asn Thr Thr Tyr Cys Ser Lys Val Ala Phe Pro

        115                 120                 125

Leu Glu Val Val Gln Lys Asp Ser Cys Phe Asn Ser Pro Met Lys Leu

    130                 135                 140

Pro Val His Lys Leu Tyr Ile Glu Tyr Gly Ile Gln Arg Ile Thr Cys

145                 150                 155                 160

Pro Asn Val Asp Gly Tyr Phe Pro Ser Ser Val Lys Pro Thr Ile Thr

                165                 170                 175

Trp Tyr Met Gly Cys Tyr Lys Ile Gln Asn Phe Asn Asn Val Ile Pro

            180                 185                 190

Glu Gly Met Asn Leu Ser Phe Leu Ile Ala Leu Ile Ser Asn Asn Gly

        195                 200                 205

Asn Tyr Thr Cys Val Val Thr Tyr Pro Glu Asn Gly Arg Thr Phe His

    210                 215                 220

Leu Thr Arg Thr Leu Thr Val Lys Val Val Gly Ser Pro Lys Asn Ala

225                 230                 235                 240

Val Pro Pro Val Ile His Ser Pro Asn Asp His Val Val Tyr Glu Lys

                245                 250                 255

Glu Pro Gly Glu Glu Leu Leu Ile Pro Cys Thr Val Tyr Phe Ser Phe

            260                 265                 270

Leu Met Asp Ser Arg Asn Glu Val Trp Trp Thr Ile Asp Gly Lys Lys

        275                 280                 285

Pro Asp Asp Ile Thr Ile Asp Val Thr Ile Asn Glu Ser Ile Ser His

    290                 295                 300

Ser Arg Thr Glu Asp Glu Thr Arg Thr Gln Ile Leu Ser Ile Lys Lys

305                 310                 315                 320

Val Thr Ser Glu Asp Leu Lys Arg Ser Tyr Val Cys His Ala Arg Ser

                325                 330                 335

Ala Lys Gly Glu Val Ala Lys Ala Ala Lys Val Lys Gln Lys Val Pro

            340                 345                 350

Ala Pro Arg Tyr Thr Val Glu Lys Cys Lys Glu Arg Glu Glu Lys Ile

        355                 360                 365

Ile Leu Val Ser Ser Ala Asn Glu Ile Asp Val Arg Pro Cys Pro Leu

    370                 375                 380

Asn Pro Asn Glu His Lys Gly Thr Ile Thr Trp Tyr Lys Asp Asp Ser

385                 390                 395                 400

Lys Thr Pro Val Ser Thr Glu Gln Ala Ser Arg Ile His Gln His Lys

                405                 410                 415

Glu Lys Leu Trp Phe Val Pro Ala Lys Val Glu Asp Ser Gly His Tyr

            420                 425                 430

Tyr Cys Val Val Arg Asn Ser Ser Tyr Cys Leu Arg Ile Lys Ile Ser

        435                 440                 445

Ala Lys Phe Val Glu Asn Glu Pro Asn Leu Cys Tyr Asn Ala Gln Ala

    450                 455                 460

Ile Phe Lys Gln Lys Leu Pro Val Ala Gly Asp Gly Gly Leu Val Cys

465                 470                 475                 480

Pro Tyr Met Glu Phe Phe Lys Asn Glu Asn Asn Glu Leu Pro Lys Leu

                485                 490                 495

Gln Trp Tyr Lys Asp Cys Lys Pro Leu Leu Leu Asp Asn Ile His Phe

            500                 505                 510

Ser Gly Val Lys Asp Arg Leu Ile Val Met Asn Val Ala Glu Lys His

        515                 520                 525

Arg Gly Asn Tyr Thr Cys His Ala Ser Tyr Thr Tyr Leu Gly Lys Gln

    530                 535                 540

Tyr Pro Ile Thr Arg Val Ile Glu Phe Ile Thr Leu Glu Glu Asn Lys

545                 550                 555                 560

Pro Thr Arg Pro Val Ile Val Ser Pro Ala Asn Glu Thr Met Glu Val

                565                 570                 575

Asp Leu Gly Ser Gln Ile Gln Leu Ile Cys Asn Val Thr Gly Gln Leu

            580                 585                 590

Ser Asp Ile Ala Tyr Trp Lys Trp Asn Gly Ser Val Ile Asp Glu Asp

        595                 600                 605

Asp Pro Val Leu Gly Glu Asp Tyr Tyr Ser Val Glu Asn Pro Ala Asn

    610                 615                 620

Lys Arg Arg Ser Thr Leu Ile Thr Val Leu Asn Ile Ser Glu Ile Glu

625                 630                 635                 640

Ser Arg Phe Tyr Lys His Pro Phe Thr Cys Phe Ala Lys Asn Thr His

                645                 650                 655

Gly Ile Asp Ala Ala Tyr Ile Gln Leu Ile Tyr Pro Val Thr Asn Ser

            660                 665                 670

Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu

        675                 680                 685

Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu

    690                 695                 700

Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser

705                 710                 715                 720

His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu

                725                 730                 735

Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr

            740                 745                 750

Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn

        755                 760                 765

Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro

    770                 775                 780

Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln

785                 790                 795                 800

Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val

                805                 810                 815

Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val

            820                 825                 830

Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro

        835                 840                 845

Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr

    850                 855                 860

Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val

865                 870                 875                 880

Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu

                885                 890                 895

Ser Pro Gly Lys

            900

<210>11

<211>2709

<212>DNA

<213>人

<400>11

atggtgcttc tgtggtgtgt agtgagtctc tacttttatg gaatcctgca aagtgatgcc      60

tcagaacgct gcgatgactg gggactagac accatgaggc aaatccaagt gtttgaagat     120

gagccagctc gcatcaagtg cccactcttt gaacacttct tgaaattcaa ctacagcaca     180

gcccattcag ctggccttac tctgatctgg tattggacta ggcaggaccg ggaccttgag     240

gagccaatta acttccgcct ccccgagaac cgcattagta aggagaaaga tgtgctgtgg     300

ttccggccca ctctcctcaa tgacactggc aactatacct gcatgttaag gaacactaca     360

tattgcagca aagttgcatt tcccttggaa gttgttcaaa aagacagctg tttcaattcc     420

cccatgaaac tcccagtgca taaactgtat atagaatatg gcattcagag gatcacttgt     480

ccaaatgtag atggatattt tccttccagt gtcaaaccga ctatcacttg gtatatgggc     540

tgttataaaa tacagaattt taataatgta atacccgaag gtatgaactt gagtttcctc     600

attgccttaa tttcaaataa tggaaattac acatgtgttg ttacatatcc agaaaatgga     660

cgtacgtttc atctcaccag gactctgact gtaaaggtag taggctctcc aaaaaatgca     720

gtgccccctg tgatccattc acctaatgat catgtggtct atgagaaaga accaggagag     780

gagctactca ttccctgtac ggtctatttt agttttctga tggattctcg caatgaggtt     840

tggtggacca ttgatggaaa aaaacctgat gacatcacta ttgatgtcac cattaacgaa     900

agtataagtc atagtagaac agaagatgaa acaagaactc agattttgag catcaagaaa     960

gttacctctg aggatctcaa gcgcagctat gtctgtcatg ctagaagtgc caaaggcgaa    1020

gttgccaaag cagccaaggt gaagcagaaa gtgccagctc caagatacac agtggaaaaa    1080

tgcaaggaac gtgaagaaaa aataatttta gtgagctcag caaatgaaat cgatgttcgt    1140

ccctgtcctc ttaacccaaa tgaacacaaa ggcactataa cttggtataa ggatgacagc    1200

aagacacctg tatctacaga acaagcctcc aggattcatc aacacaaaga gaaactttgg    1260

tttgttcctg ctaaggtgga ggattcagga cattactatt gcgtggtaag aaattcatct    1320

tactgcctca gaattaaaat aagtgcaaaa tttgtggaga atgagcctaa cttatgttat    1380

aatgcacaag ccatatttaa gcagaaacta cccgttgcag gagacggagg acttgtgtgc    1440

ccttatatgg agttttttaa aaatgaaaat aatgagttac ctaaattaca gtggtataag    1500

gattgcaaac ctctacttct tgacaatata cactttagtg gagtcaaaga taggctcatc    1560

gtgatgaatg tggctgaaaa gcatagaggg aactatactt gtcatgcatc ctacacatac    1620

ttgggcaagc aatatcctat tacccgggta atagaattta ttactctaga ggaaaacaaa    1680

cccacaaggc ctgtgattgt gagcccagct aatgagacaa tggaagtaga cttgggatcc    1740

cagatacaat tgatctgtaa tgtcaccggc cagttgagtg acattgctta ctggaagtgg    1800

aatgggtcag taattgatga agatgaccca gtgctagggg aagactatta cagtgtggaa    1860

aatcctgcaa acaaaagaag gagtaccctc atcacagtgc ttaatatatc ggaaattgag    1920

agtagatttt ataaacatcc atttacctgt tttgccaaga atacacatgg tatagatgca    1980

gcatatatcc agttaatata tccagtcact aattccggag agtccaaata cggtccgcca    2040

tgcccatcat gcccagcacc tgagttcctg gggggaccat cagtcttcct gttcccccca    2100

aaacccaagg acactctcat gatctcccgg acccctgagg tcacgtgcgt ggtggtggac    2160

gtgagccagg aagaccccga ggtccagttc aactggtacg tggatggcgt ggaggtgcat    2220

aatgccaaga caaagccgcg ggaggagcag ttcaacagca cgtaccgtgt ggtcagcgtc    2280

ctcaccgtcc tgcaccagga ctggctgaac ggcaaggagt acaagtgcaa ggtctccaac    2340

aaaggcctcc cgtcctccat cgagaaaacc atctccaaag ccaaagggca gccccgagag    2400

ccacaggtgt acaccctgcc cccatcccag gaggagatga ccaagaacca ggtcagcctg    2460

acctgcctgg tcaaaggctt ctaccccagc gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg    2520

cagccggaga acaactacaa gaccacgcct cccgtgctgg actccgacgg ctccttcttc    2580

ctctacagca ggctaaccgt ggacaagagc aggtggcagg aggggaatgt cttctcatgc    2640

tccgtgatgc atgaggctct gcacaaccac tacacacaga agagcctctc cctgtctctg    2700

ggtaaatga                                                            2709

<210>12

<211>902

<212>PRT

<213>人

<400>12

Met Val Leu Leu Trp Cys Val Val Ser Leu Tyr Phe Tyr Gly Ile Leu

 1               5                  10                  15

Gln Ser Asp Ala Ser Glu Arg Cys Asp Asp Trp Gly Leu Asp Thr Met

            20                  25                  30

Arg Gln Ile Gln Val Phe Glu Asp Glu Pro Ala Arg Ile Lys Cys Pro

        35                  40                  45

Leu Phe Glu His Phe Leu Lys Phe Asn Tyr Ser Thr Ala His Ser Ala

    50                  55                  60

Gly Leu Thr Leu Ile Trp Tyr Trp Thr Arg Gln Asp Arg Asp Leu Glu

65                  70                  75                  80

Glu Pro Ile Asn Phe Arg Leu Pro Glu Asn Arg Ile Ser Lys Glu Lys

                85                  90                  95

Asp Val Leu Trp Phe Arg Pro Thr Leu Leu Asn Asp Thr Gly Asn Tyr

            100                 105                 110

Thr Cys Met Leu Arg Asn Thr Thr Tyr Cys Ser Lys Val Ala Phe Pro

        115                 120                 125

Leu Glu Val Val Gln Lys Asp Ser Cys Phe Asn Ser Pro Met Lys Leu

    130                 135                 140

Pro Val His Lys Leu Tyr Ile Glu Tyr Gly Ile Gln Arg Ile Thr Cys

145                 150                 155                 160

Pro Asn Val Asp Gly Tyr Phe Pro Ser Ser Val Lys Pro Thr Ile Thr

                165                 170                 175

Trp Tyr Met Gly Cys Tyr Lys Ile Gln Asn Phe Asn Asn Val Ile Pro

            180                 185                 190

Glu Gly Met Asn Leu Ser Phe Leu Ile Ala Leu Ile Ser Asn Asn Gly

        195                 200                 205

Asn Tyr Thr Cys Val Val Thr Tyr Pro Glu Asn Gly Arg Thr Phe His

    210                 215                 220

Leu Thr Arg Thr Leu Thr Val Lys Val Val Gly Ser Pro Lys Asn Ala

225                 230                 235                 240

Val Pro Pro Val Ile His Ser Pro Asn Asp His Val Val Tyr Glu Lys

                245                 250                 255

Glu Pro Gly Glu Glu Leu Leu Ile Pro Cys Thr Val Tyr Phe Ser Phe

            260                 265                 270

Leu Met Asp Ser Arg Asn Glu Val Trp Trp Thr Ile Asp Gly Lys Lys

        275                 280                 285

Pro Asp Asp Ile Thr Ile Asp Val Thr Ile Asn Glu Ser Ile Ser His

    290                 295                 300

Ser Arg Thr Glu Asp Glu Thr Arg Thr Gln Ile Leu Ser Ile Lys Lys

305                 310                 315                 320

Val Thr Ser Glu Asp Leu Lys Arg Ser Tyr Val Cys His Ala Arg Ser

                325                 330                 335

Ala Lys Gly Glu Val Ala Lys Ala Ala Lys Val Lys Gln Lys Val Pro

            340                 345                 350

Ala Pro Arg Tyr Thr Val Glu Lys Cys Lys Glu Arg Glu Glu Lys Ile

        355                 360                 365

Ile Leu Val Ser Ser Ala Asn Glu Ile Asp Val Arg Pro Cys Pro Leu

    370                 375                 380

Asn Pro Asn Glu His Lys Gly Thr Ile Thr Trp Tyr Lys Asp Asp Ser

385                 390                 395                 400

Lys Thr Pro Val Ser Thr Glu Gln Ala Ser Arg Ile His Gln His Lys

                405                 410                 415

Glu Lys Leu Trp Phe Val Pro Ala Lys Val Glu Asp Ser Gly His Tyr

            420                 425                 430

Tyr Cys Val Val Arg Asn Ser Ser Tyr Cys Leu Arg Ile Lys Ile Ser

        435                 440                 445

Ala Lys Phe Val Glu Asn Glu Pro Asn Leu Cys Tyr Asn Ala Gln Ala

    450                 455                 460

Ile Phe Lys Gln Lys Leu Pro Val Ala Gly Asp Gly Gly Leu Val Cys

465                 470                 475                 480

Pro Tyr Met Glu Phe Phe Lys Asn Glu Asn Asn Glu Leu Pro Lys Leu

                485                 490                 495

Gln Trp Tyr Lys Asp Cys Lys Pro Leu Leu Leu Asp Asn Ile His Phe

            500                 505                 510

Ser Gly Val Lys Asp Arg Leu Ile Val Met Asn Val Ala Glu Lys His

        515                 520                 525

Arg Gly Asn Tyr Thr Cys His Ala Ser Tyr Thr Tyr Leu Gly Lys Gln

     530                 535                 540

Tyr Pro Ile Thr Arg Val Ile Glu Phe Ile Thr Leu Glu Glu Asn Lys

545                 550                 555                 560

Pro Thr Arg Pro Val Ile Val Ser Pro Ala Asn Glu Thr Met Glu Val

                565                 570                 575

Asp Leu Gly Ser Gln Ile Gln Leu Ile Cys Asn Val Thr Gly Gln Leu

            580                 585                 590

Ser Asp Ile Ala Tyr Trp Lys Trp Asn Gly Ser Val Ile Asp Glu Asp

        595                 600                 605

Asp Pro Val Leu Gly Glu Asp Tyr Tyr Ser Val Glu Asn Pro Ala Asn

    610                 615                 620

Lys Arg Arg Ser Thr Leu Ile Thr Val Leu Asn Ile Ser Glu Ile Glu

625                 630                 635                 640

Ser Arg Phe Tyr Lys His Pro Phe Thr Cys Phe Ala Lys Asn Thr His

                645                 650                 655

Gly Ile Asp Ala Ala Tyr Ile Gln Leu Ile Tyr Pro Val Thr Asn Ser

            660                 665                 670

Gly Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu

        675                 680                 685

Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp

    690                 695                 700

Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp

705                 710                 715                 720

Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly

                725                 730                 735

Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn

            740                 745                 750

Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp

        755                 760                 765

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro

    770                 775                 780

Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu

785                 790                 795                 800

Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn

                805                 810                 815

Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile

            820                 825                 830

Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr

        835                 840                 845

Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg

    850                 855                 860

Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys

865                 870                 875                 880

Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu

                885                 890                 895

Ser Leu Ser Leu Gly Lys

            900

<210>13

<211>2709

<212>DNA

<213>人

<400>13

atggtgcttc tgtggtgtgt agtgagtctc tacttttatg gaatcctgca aagtgatgcc      60

tcagaacgct gcgatgactg gggactagac accatgaggc aaatccaagt gtttgaagat     120

gagccagctc gcatcaagtg cccactcttt gaacacttct tgaaattcaa ctacagcaca     180

gcccattcag ctggccttac tctgatctgg tattggacta ggcaggaccg ggaccttgag     240

gagccaatta acttccgcct ccccgagaac cgcattagta aggagaaaga tgtgctgtgg     300

ttccggccca ctctcctcaa tgacactggc aactatacct gcatgttaag gaacactaca     360

tattgcagca aagttgcatt tcccttggaa gttgttcaaa aagacagctg tttcaattcc     420

cccatgaaac tcccagtgca taaactgtat atagaatatg gcattcagag gatcacttgt     480

ccaaatgtag atggatattt tccttccagt gtcaaaccga ctatcacttg gtatatgggc     540

tgttataaaa tacagaattt taataatgta atacccgaag gtatgaactt gagtttcctc     600

attgccttaa tttcaaataa tggaaattac acatgtgttg ttacatatcc agaaaatgga     660

cgtacgtttc atctcaccag gactctgact gtaaaggtag taggctctcc aaaaaatgca     720

gtgccccctg tgatccattc acctaatgat catgtggtct atgagaaaga accaggagag     780

gagctactca ttccctgtac ggtctatttt agttttctga tggattctcg caatgaggtt     840

tggtggacca ttgatggaaa aaaacctgat gacatcacta ttgatgtcac cattaacgaa     900

agtataagtc atagtagaac agaagatgaa acaagaactc agattttgag catcaagaaa     960

gttacctctg aggatctcaa gcgcagctat gtctgtcatg ctagaagtgc caaaggcgaa    1020

gttgccaaag cagccaaggt gaagcagaaa gtgccagctc caagatacac agtggaaaaa    1080

tgcaaggaac gtgaagaaaa aataatttta gtgagctcag caaatgaaat cgatgttcgt    1140

ccctgtcctc ttaacccaaa tgaacacaaa ggcactataa cttggtataa ggatgacagc    1200

aagacacctg tatctacaga acaagcctcc aggattcatc aacacaaaga gaaactttgg    1260

tttgttcctg ctaaggtgga ggattcagga cattactatt gcgtggtaag aaattcatct    1320

tactgcctca gaattaaaat aagtgcaaaa tttgtggaga atgagcctaa cttatgttat    1380

aatgcacaag ccatatttaa gcagaaacta cccgttgcag gagacggagg acttgtgtgc    1440

ccttatatgg agttttttaa aaatgaaaat aatgagttac ctaaattaca gtggtataag    1500

gattgcaaac ctctacttct tgacaatata cactttagtg gagtcaaaga taggctcatc    1560

gtgatgaatg tggctgaaaa gcatagaggg aactatactt gtcatgcatc ctacacatac    1620

ttgggcaagc aatatcctat tacccgggta atagaattta ttactctaga ggaaaacaaa    1680

cccacaaggc ctgtgattgt gagcccagct aatgagacaa tggaagtaga cttgggatcc    1740

cagatacaat tgatctgtaa tgtcaccggc cagttgagtg acattgctta ctggaagtgg    1800

aatgggtcag taattgatga agatgaccca gtgctagggg aagactatta cagtgtggaa    1860

aatcctgcaa acaaaagaag gagtaccctc atcacagtgc ttaatatatc ggaaattgag    1920

agtagatttt ataaacatcc atttacctgt tttgccaaga atacacatgg tatagatgca    1980

gcatatatcc agttaatata tccagtcact aattccggag agtccaaata cggtccgcca    2040

tgcccaccat gcccagcacc tgagttcctg gggggaccat cagtcttcct gttcccccca    2100

aaacccaagg acactctcat gatctcccgg acccctgagg tcacgtgcgt ggtggtggac    2160

gtgagccagg aagaccccga ggtccagttc aactggtacg tggatggcgt ggaggtgcat    2220

aatgccaaga caaagccgcg ggaggagcag ttcaacagca cgtaccgtgt ggtcagcgtc    2280

ctcaccgtcc tgcaccagga ctggctgaac ggcaaggagt acaagtgcaa ggtctccaac    2340

aaaggcctcc cgtcctccat cgagaaaacc atctccaaag ccaaagggca gccccgagag    2400

ccacaggtgt acaccctgcc cccatcccag gaggagatga ccaagaacca ggtcagcctg    2460

acctgcctgg tcaaaggctt ctaccccagc gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg    2520

cagccggaga acaactacaa gaccacgcct cccgtgctgg actccgacgg ctccttcttc    2580

ctctacagca ggctaaccgt ggacaagagc aggtggcagg aggggaatgt cttctcatgc    2640

tccgtgatgc atgaggctct gcacaaccac tacacacaga agagcctctc cctgtctctg    2700

ggtaaatga                                                            2709

<210>14

<211>902

<212>PRT

<213>人

<400>14

Met Val Leu Leu Trp Cys Val Val Ser Leu Tyr Phe Tyr Gly Ile Leu

 1               5                  10                  15

Gln Ser Asp Ala Ser Glu Arg Cys Asp Asp Trp Gly Leu Asp Thr Met

            20                  25                  30

Arg Gln Ile Gln Val Phe Glu Asp Glu Pro Ala Arg Ile Lys Cys Pro

        35                  40                  45

Leu Phe Glu His Phe Leu Lys Phe Asn Tyr Ser Thr Ala His Ser Ala

    50                  55                  60

Gly Leu Thr Leu Ile Trp Tyr Trp Thr Arg Gln Asp Arg Asp Leu Glu

65                  70                  75                  80

Glu Pro Ile Asn Phe Arg Leu Pro Glu Asn Arg Ile Ser Lys Glu Lys

                85                  90                  95

Asp Val Leu Trp Phe Arg Pro Thr Leu Leu Asn Asp Thr Gly Asn Tyr

            100                 105                 110

Thr Cys Met Leu Arg Asn Thr Thr Tyr Cys Ser Lys Val Ala Phe Pro

        115                 120                 125

Leu Glu Val Val Gln Lys Asp Ser Cys Phe Asn Ser Pro Met Lys Leu

    130                 135                 140

Pro Val His Lys Leu Tyr Ile Glu Tyr Gly Ile Gln Arg Ile Thr Cys

145                 150                 155                 160

Pro Asn Val Asp Gly Tyr Phe Pro Ser Ser Val Lys Pro Thr Ile Thr

                165                 170                 175

Trp Tyr Met Gly Cys Tyr Lys Ile Gln Asn Phe Asn Asn Val Ile Pro

            180                 185                 190

Glu Gly Met Asn Leu Ser Phe Leu Ile Ala Leu Ile Ser Asn Asn Gly

        195                 200                 205

Asn Tyr Thr Cys Val Val Thr Tyr Pro Glu Asn Gly Arg Thr Phe His

    210                 215                 220

Leu Thr Arg Thr Leu Thr Val Lys Val Val Gly Ser Pro Lys Asn Ala

225                 230                 235                 240

Val Pro Pro Val Ile His Ser Pro Asn Asp His Val Val Tyr Glu Lys

                245                 250                 255

Glu Pro Gly Glu Glu Leu Leu Ile Pro Cys Thr Val Tyr Phe Ser Phe

            260                 265                 270

Leu Met Asp Ser Arg Asn Glu Val Trp Trp Thr Ile Asp Gly Lys Lys

        275                 280                 285

Pro Asp Asp Ile Thr Ile Asp Val Thr Ile Asn Glu Ser Ile Ser His

    290                 295                 300

Ser Arg Thr Glu Asp Glu Thr Arg Thr Gln Ile Leu Ser Ile Lys Lys

305                 310                 315                 320

Val Thr Ser Glu Asp Leu Lys Arg Ser Tyr Val Cys His Ala Arg Ser

                325                 330                 335

Ala Lys Gly Glu Val Ala Lys Ala Ala Lys Val Lys Gln Lys Val Pro

            340                 345                 350

Ala Pro Arg Tyr Thr Val Glu Lys Cys Lys Glu Arg Glu Glu Lys Ile

        355                 360                 365

Ile Leu Val Ser Ser Ala Asn Glu Ile Asp Val Arg Pro Cys Pro Leu

    370                 375                 380

Asn Pro Asn Glu His Lys Gly Thr Ile Thr Trp Tyr Lys Asp Asp Ser

385                 390                 395                 400

Lys Thr Pro Val Ser Thr Glu Gln Ala Ser Arg Ile His Gln His Lys

                405                 410                 415

Glu Lys Leu Trp Phe Val Pro Ala Lys Val Glu Asp Ser Gly His Tyr

            420                 425                 430

Tyr Cys Val Val Arg Asn Ser Ser Tyr Cys Leu Arg Ile Lys Ile Ser

        435                 440                 445

Ala Lys Phe Val Glu Asn Glu Pro Asn Leu Cys Tyr Asn Ala Gln Ala

    450                 455                 460

Ile Phe Lys Gln Lys Leu Pro Val Ala Gly Asp Gly Gly Leu Val Cys

465                 470                 475                 480

Pro Tyr Met Glu Phe Phe Lys Asn Glu Asn Asn Glu Leu Pro Lys Leu

                485                 490                 495

Gln Trp Tyr Lys Asp Cys Lys Pro Leu Leu Leu Asp Asn Ile His Phe

            500                 505                 510

Ser Gly Val Lys Asp Arg Leu Ile Val Met Asn Val Ala Glu Lys His

        515                 520                 525

Arg Gly Asn Tyr Thr Cys His Ala Ser Tyr Thr Tyr Leu Gly Lys Gln

    530                 535                 540

Tyr Pro Ile Thr Arg Val Ile Glu Phe Ile Thr Leu Glu Glu Asn Lys

545                 550                 555                 560

Pro Thr Arg Pro Val Ile Val Ser Pro Ala Asn Glu Thr Met Glu Val

                565                 570                 575

Asp Leu Gly Ser Gln Ile Gln Leu Ile Cys Asn Val Thr Gly Gln Leu

            580                 585                 590

Ser Asp Ile Ala Tyr Trp Lys Trp Asn Gly Ser Val Ile Asp Glu Asp

        595                 600                 605

Asp Pro Val Leu Gly Glu Asp Tyr Tyr Ser Val Glu Asn Pro Ala Asn

    610                 615                 620

Lys Arg Arg Ser Thr Leu Ile Thr Val Leu Asn Ile Ser Glu Ile Glu

625                 630                 635                 640

Ser Arg Phe Tyr Lys His Pro Phe Thr Cys Phe Ala Lys Asn Thr His

                645                 650                 655

Gly Ile Asp Ala Ala Tyr Ile Gln Leu Ile Tyr Pro Val Thr Asn Ser

            660                 665                 670

Gly Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu

        675                 680                 685

Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp

    690                 695                 700

Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp

705                 710                 715                 720

Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly

                725                 730                 735

Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn

            740                 745                 750

Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp

        755                 760                 765

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro

    770                 775                 780

Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu

785                 790                 795                 800

Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn

                805                 810                 815

Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile

            820                 825                 830

Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr

        835                 840                 845

Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg

    850                 855                 860

Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys

865                 870                 875                 880

Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu

                885                 890                 895

Ser Leu Ser Leu Gly Lys

            900

<210>15

<211>2748

<212>DNA

<213>人

<400>15

atggtgcgct tgtacgtgtt ggtaatggga gtttctgcct tcacccttca gcctgcggca      60

cacacagggg ctgccagaag ctgccggttt cgtgggaggc attacaagcg ggagttcagg     120

ctggaagggg agcctgtagc cctgaggtgc ccccaggtgc cctactggtt gtgggcctct     180

gtcagccccc gcatcaacct gacatggcat aaaaatgact ctgctaggac ggtcccagga     240

gaagaagaga cacggatgtg ggcccaggac ggtgctctgt ggcttctgcc agccttgcag     300

gaggactctg gcacctacgt ctgcactact agaaatgctt cttactgtga caaaatgtcc     360

attgagctca gagtttttga gaatacagat gctttcctgc cgttcatctc atacccgcaa     420

attttaacct tgtcaacctc tggggtatta gtatgccctg acctgagtga attcacccgt     480

gacaaaactg acgtgaagat tcaatggtac aaggattctc ttcttttgga taaagacaat     540

gagaaatttc taagtgtgag ggggaccact cacttactcg tacacgatgt ggccctggaa     600

gatgctggct attaccgctg tgtcctgaca tttgcccatg aaggccagca atacaacatc     660

actaggagta ttgagctacg catcaagaaa aaaaaagaag agaccattcc tgtgatcatt     720

tcccccctca agaccatatc agcttctctg gggtcaagac tgacaatccc atgtaaggtg     780

tttctgggaa ccggcacacc cttaaccacc atgctgtggt ggacggccaa tgacacccac     840

atagagagcg cctacccggg aggccgcgtg accgaggggc cacgccagga atattcagaa     900

aataatgaga actacattga agtgccattg atttttgatc ctgtcacaag agaggatttg     960

cacatggatt ttaaatgtgt tgtccataat accctgagtt ttcagacact acgcaccaca    1020

gtcaaggaag cctcctccac gttctcagaa cgctgcgatg actggggact agacaccatg    1080

aggcaaatcc aagtgtttga agatgagcca gctcgcatca agtgcccact ctttgaacac    1140

ttcttgaaat tcaactacag cacagcccat tcagctggcc ttactctgat ctggtattgg    1200

actaggcagg accgggacct tgaggagcca attaacttcc gcctccccga gaaccgcatt    1260

agtaaggaga aagatgtgct gtggttccgg cccactctcc tcaatgacac tggcaactat    1320

acctgcatgt taaggaacac tacatattgc agcaaagttg catttccctt ggaagttgtt    1380

caaaaagaca gctgtttcaa ttcccccatg aaactcccag tgcataaact gtatatagaa    1440

tatggcattc agaggatcac ttgtccaaat gtagatggat attttccttc cagtgtcaaa    1500

ccgactatca cttggtatat gggctgttat aaaatacaga attttaataa tgtaataccc    1560

gaaggtatga acttgagttt cctcattgcc ttaatttcaa ataatggaaa ttacacatgt    1620

gttgttacat atccagaaaa tggacgtacg tttcatctca ccaggactct gactgtaaag    1680

gtagtaggct ctccaaaaaa tgcagtgccc cctgtgatcc attcacctaa tgatcatgtg    1740

gtctatgaga aagaaccagg agaggagcta ctcattccct gtacggtcta ttttagtttt    1800

ctgatggatt ctcgcaatga ggtttggtgg accattgatg gaaaaaaacc tgatgacatc    1860

actattgatg tcaccattaa cgaaagtata agtcatagta gaacagaaga tgaaacaaga    1920

actcagattt tgagcatcaa gaaagttacc tctgaggatc tcaagcgcag ctatgtctgt    1980

catgctagaa gtgccaaagg cgaagttgcc aaagcagcca aggtgaagca gaaagtgcca    2040

gctccaagat acacagtgtc cggagacaaa actcacacat gcccaccgtg cccagcacct    2100

gaactcctgg ggggaccgtc agtcttcctc ttccccccaa aacccaagga caccctcatg    2160

atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg gtggtggacg tgagccacga agaccctgag    2220

gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg    2280

gaggagcagt acaacagcac gtaccgtgtg gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac    2340

tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag gtctccaaca aagccctccc agcccccatc    2400

gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag ccccgagaac cacaggtgta caccctgccc    2460

ccatcccggg atgagctgac caagaaccag gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc    2520

tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag agcaatgggc agccggagaa caactacaag    2580

accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc tccttcttcc tctatagcaa gctcaccgtg    2640

gacaagagca ggtggcagca ggggaacgtc ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg    2700

cacaaccact acacgcagaa gagcctctcc ctgtctccgg gtaaatga                 2748

<210>16

<211>915

<212>PRT

<213>人

<400>16

Met Val Arg Leu Tyr Val Leu Val Met Gly Val Ser Ala Phe Thr Leu

 1               5                  10                  15

Gln Pro Ala Ala His Thr Gly Ala Ala Arg Ser Cys Arg Phe Arg Gly

            20                  25                  30

Arg His Tyr Lys Arg Glu Phe Arg Leu Glu Gly Glu Pro Val Ala Leu

        35                  40                  45

Arg Cys Pro Gln Val Pro Tyr Trp Leu Trp Ala Ser Val Ser Pro Arg

    50                  55                  60

Ile Asn Leu Thr Trp His Lys Asn Asp Ser Ala Arg Thr Val Pro Gly

65                  70                  75                  80

Glu Glu Glu Thr Arg Met Trp Ala Gln Asp Gly Ala Leu Trp Leu Leu

                85                  90                  95

Pro Ala Leu Gln Glu Asp Ser Gly Thr Tyr Val Cys Thr Thr Arg Asn

            100                 105                 110

Ala Ser Tyr Cys Asp Lys Met Ser Ile Glu Leu Arg Val Phe Glu Asn

        115                 120                 125

Thr Asp Ala Phe Leu Pro Phe Ile Ser Tyr Pro Gln Ile Leu Thr Leu

    130                 135                 140

Ser Thr Ser Gly Val Leu Val Cys Pro Asp Leu Ser Glu Phe Thr Arg

145                 150                 155                 160

Asp Lys Thr Asp Val Lys Ile Gln Trp Tyr Lys Asp Ser Leu Leu Leu

                165                 170                 175

Asp Lys Asp Asn Glu Lys Phe Leu Ser Val Arg Gly Thr Thr His Leu

            180                 185                 190

Leu Val His Asp Val Ala Leu Glu Asp Ala Gly Tyr Tyr Arg Cys Val

        195                 200                 205

Leu Thr Phe Ala His Glu Gly Gln Gln Tyr Asn Ile Thr Arg Ser Ile

    210                 215                 220

Glu Leu Arg Ile Lys Lys Lys Lys Glu Glu Thr Ile Pro Val Ile Ile

225                 230                 235                 240

Ser Pro Leu Lys Thr Ile Ser Ala Ser Leu Gly Ser Arg Leu Thr Ile

                245                 250                 255

Pro Cys Lys Val Phe Leu Gly Thr Gly Thr Pro Leu Thr Thr Met Leu

            260                 265                 270

Trp Trp Thr Ala Asn Asp Thr His Ile Glu Ser Ala Tyr Pro Gly Gly

        275                 280                 285

Arg Val Thr Glu Gly Pro Arg Gln Glu Tyr Ser Glu Asn Asn Glu Asn

    290                 295                 300

Tyr Ile Glu Val Pro Leu Ile Phe Asp Pro Val Thr Arg Glu Asp Leu

305                 310                 315                 320

His Met Asp Phe Lys Cys Val Val His Asn Thr Leu Ser Phe Gln Thr

                325                 330                 335

Leu Arg Thr Thr Val Lys Glu Ala Ser Ser Thr Phe Ser Glu Arg Cys

            340                 345                 350

Asp Asp Trp Gly Leu Asp Thr Met Arg Gln Ile Gln Val Phe Glu Asp

        355                 360                 365

Glu Pro Ala Arg Ile Lys Cys Pro Leu Phe Glu His Phe Leu Lys Phe

    370                 375                 380

Asn Tyr Ser Thr Ala His Ser Ala Gly Leu Thr Leu Ile Trp Tyr Trp

385                 390                 395                 400

Thr Arg Gln Asp Arg Asp Leu Glu Glu Pro Ile Asn Phe Arg Leu Pro

                405                 410                 415

Glu Asn Arg Ile Ser Lys Glu Lys Asp Val Leu Trp Phe Arg Pro Thr

            420                 425                 430

Leu Leu Asn Asp Thr Gly Asn Tyr Thr Cys Met Leu Arg Asn Thr Thr

        435                 440                 445

Tyr Cys Ser Lys Val Ala Phe Pro Leu Glu Val Val Gln Lys Asp Ser

    450                 455                 460

Cys Phe Asn Ser Pro Met Lys Leu Pro Val His Lys Leu Tyr Ile Glu

465                 470                 475                 480

Tyr Gly Ile Gln Arg Ile Thr Cys Pro Asn Val Asp Gly Tyr Phe Pro

                485                 490                 495

Ser Ser Val Lys Pro Thr Ile Thr Trp Tyr Met Gly Cys Tyr Lys Ile

            500                 505                 510

Gln Asn Phe Asn Asn Val Ile Pro Glu Gly Met Asn Leu Ser Phe Leu

        515                 520                 525

Ile Ala Leu Ile Ser Asn Asn Gly Asn Tyr Thr Cys Val Val Thr Tyr

    530                 535                 540

Pro Glu Asn Gly Arg Thr Phe His Leu Thr Arg Thr Leu Thr Val Lys

545                 550                 555                 560

Val Val Gly Ser Pro Lys Asn Ala Val Pro Pro Val Ile His Ser Pro

                565                 570                 575

Asn Asp His Val Val Tyr Glu Lys Glu Pro Gly Glu Glu Leu Leu Ile

            580                 585                 590

Pro Cys Thr Val Tyr Phe Ser Phe Leu Met Asp Ser Arg Asn Glu Val

        595                 600                 605

Trp Trp Thr Ile Asp Gly Lys Lys Pro Asp Asp Ile Thr Ile Asp Val

    610                 615                 620

Thr Ile Asn Glu Ser Ile Ser His Ser Arg Thr Glu Asp Glu Thr Arg

625                 630                 635                 640

Thr Gln Ile Leu Ser Ile Lys Lys Val Thr Ser Glu Asp Leu Lys Arg

                645                 650                 655

Ser Tyr Val Cys His Ala Arg Ser Ala Lys Gly Glu Val Ala Lys Ala

            660                 665                 670

Ala Lys Val Lys Gln Lys Val Pro Ala Pro Arg Tyr Thr Val Ser Gly

        675                 680                 685

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

    690                 695                 700

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

705                 710                 715                 720

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

                725                 730                 735

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

            740                 745                 750

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

        755                 760                 765

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

    770                 775                 780

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

785                 790                 795                 800

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

                805                 810                 815

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

            820                 825                 830

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

        835                 840                 845

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

    850                 855                 860

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

865                 870                 875                 880

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

                885                 890                 895

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

            900                 905                 910

Pro Gly Lys

        915

<210>17

<211>2754

<212>DNA

<213>人

<400>17

atggtgcgct tgtacgtgtt ggtaatggga gtttctgcct tcacccttca gcctgcggca      60

cacacagggg ctgccagaag ctgccggttt cgtgggaggc attacaagcg ggagttcagg     120

ctggaagggg agcctgtagc cctgaggtgc ccccaggtgc cctactggtt gtgggcctct     180

gtcagccccc gcatcaacct gacatggcat aaaaatgact ctgctaggac ggtcccagga     240

gaagaagaga cacggatgtg ggcccaggac ggtgctctgt ggcttctgcc agccttgcag     300

gaggactctg gcacctacgt ctgcactact agaaatgctt cttactgtga caaaatgtcc     360

attgagctca gagtttttga gaatacagat gctttcctgc cgttcatctc atacccgcaa     420

attttaacct tgtcaacctc tggggtatta gtatgccctg acctgagtga attcacccgt     480

gacaaaactg acgtgaagat tcaatggtac aaggattctc ttcttttgga taaagacaat     540

gagaaatttc taagtgtgag ggggaccact cacttactcg tacacgatgt ggccctggaa     600

gatgctggct attaccgctg tgtcctgaca tttgcceatg aaggccagca atacaacatc     660

actaggagta ttgagctacg catcaagaaa aaaaaagaag agaccattcc tgtgatcatt     720

tcccccctca agaccatatc agcttctctg gggtcaagac tgacaatccc atgtaaggtg     780

tttctgggaa ccggcacacc cttaaccacc atgctgtggt ggacggccaa tgacacccac     840

atagagagcg cctacccggg aggccgcgtg accgaggggc cacgccagga atattcagaa     900

aataatgaga actacattga agtgccattg atttttgatc ctgtcacaag agaggatttg     960

cacatggatt ttaaatgtgt tgtccataat accctgagtt ttcagacact acgcaccaca    1020

gtcaaggaag cctcctccac gttctcagaa cgctgcgatg actggggact agacaccatg    1080

aggcaaatcc aagtgtttga agatgagcca gctcgcatca agtgcccact ctttgaacac    1140

ttcttgaaat tcaactacag cacagcccat tcagctggcc ttactctgat ctggtattgg    1200

actaggcagg accgggacct tgaggagcca attaacttcc gcctccccga gaaccgcatt    1260

agtaaggaga aagatgtgct gtggttccgg cccactctcc tcaatgacac tggcaactat    1320

acctgcatgt taaggaacac tacatattgc agcaaagttg catttccctt ggaagttgtt    1380

caaaaagaca gctgtttcaa ttcccccatg aaactcccag tgcataaact gtatatagaa    1440

tatggcattc agaggatcac ttgtccaaat gtagatggat attttccttc cagtgtcaaa    1500

ccgactatca cttggtatat gggctgttat aaaatacaga attttaataa tgtaataccc    1560

gaaggtatga acttgagttt cctcattgcc ttaatttcaa ataatggaaa ttacacatgt    1620

gttgttacat atccagaaaa tggacgtacg tttcatctca ccaggactct gactgtaaag    1680

gtagtaggct ctccaaaaaa tgcagtgccc cctgtgatcc attcacctaa tgatcatgtg    1740

gtctatgaga aagaaccagg agaggagcta ctcattccct gtacggtcta ttttagtttt    1800

ctgatggatt ctcgcaatga ggtttggtgg accattgatg gaaaaaaacc tgatgacatc    1860

actattgatg tcaccattaa cgaaagtata agtcatagta gaacagaaga tgaaacaaga    1920

actcagattt tgagcatcaa gaaagttacc tctgaggatc tcaagcgcag ctatgtctgt    1980

catgctagaa gtgccaaagg cgaagttgcc aaagcagcca aggtgaagca gaaagtgcca    2040

gctccaagat acacagtgtc cggagagtcc aaatacggtc cgccatgccc atcatgccca    2100

gcacctgagt tcctgggggg accatcagtc ttcctgttcc ccccaaaacc caaggacact    2160

ctcatgatct cccggacccc tgaggtcacg tgcgtggtgg tggacgtgag ccaggaagac    2220

cccgaggtcc agttcaactg gtacgtggat ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag    2280

ccgcgggagg agcagttcaa cagcacgtac cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac    2340

caggactggc tgaacggcaa ggagtacaag tgcaaggtct ccaacaaagg cctcccgtcc    2400

tccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa gggcagcccc gagagccaca ggtgtacacc    2460

ctgcccccat cccaggagga gatgaccaag aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa    2520

ggcttctacc ccagcgacat cgccgtggag tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac    2580

tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc gacggctcct tcttcctcta cagcaggcta    2640

accgtggaca agagcaggtg gcaggagggg aatgtcttct catgctccgt gatgcatgag    2700

gctctgcaca accactacac acagaagagc ctctccctgt ctctgggtaa atga          2754

<210>18

<211>917

<212>PRT

<213>人

<400>18

Met Val Arg Leu Tyr Val Leu Val Met Gly Val Ser Ala Phe Thr Leu

 1               5                  10                  15

Gln Pro Ala Ala His Thr Gly Ala Ala Arg Ser Cys Arg Phe Arg Gly

            20                  25                  30

Arg His Tyr Lys Arg Glu Phe Arg Leu Glu Gly Glu Pro Val Ala Leu

        35                  40                  45

Arg Cys Pro Gln Val Pro Tyr Trp Leu Trp Ala Ser Val Ser Pro Arg

    50                  55                  60

Ile Asn Leu Thr Trp His Lys Asn Asp Ser Ala Arg Thr Val Pro Gly

65                  70                  75                  80

Glu Glu Glu Thr Arg Met Trp Ala Gln Asp Gly Ala Leu Trp Leu Leu

                85                  90                  95

Pro Ala Leu Gln Glu Asp Ser Gly Thr Tyr Val Cys Thr Thr Arg Asn

            100                 105                 110

Ala Ser Tyr Cys Asp Lys Met Ser Ile Glu Leu Arg Val Phe Glu Asn

        115                 120                 125

Thr Asp Ala Phe Leu Pro Phe Ile Ser Tyr Pro Gln Ile Leu Thr Leu

    130                 135                 140

Ser Thr Ser Gly Val Leu Val Cys Pro Asp Leu Ser Glu Phe Thr Arg

145                 150                 155                 160

Asp Lys Thr Asp Val Lys Ile Gln Trp Tyr Lys Asp Ser Leu Leu Leu

                165                 170                 175

Asp Lys Asp Asn Glu Lys Phe Leu Ser Val Arg Gly Thr Thr His Leu

            180                 185                 190

Leu Val His Asp Val Ala Leu Glu Asp Ala Gly Tyr Tyr Arg Cys Val

        195                 200                 205

Leu Thr Phe Ala His Glu Gly Gln Gln Tyr Asn Ile Thr Arg Ser Ile

    210                 215                 220

Glu Leu Arg Ile Lys Lys Lys Lys Glu Glu Thr Ile Pro Val Ile Ile

225                 230                 235                 240

Ser Pro Leu Lys Thr Ile Ser Ala Ser Leu Gly Ser Arg Leu Thr Ile

                245                 250                 255

Pro Cys Lys Val Phe Leu Gly Thr Gly Thr Pro Leu Thr Thr Met Leu

            260                 265                 270

Trp Trp Thr Ala Asn Asp Thr His Ile Glu Ser Ala Tyr Pro Gly Gly

        275                 280                 285

Arg Val Thr Glu Gly Pro Arg Gln Glu Tyr Ser Glu Asn Asn Glu Asn

    290                 295                 300

Tyr Ile Glu Val Pro Leu Ile Phe Asp Pro Val Thr Arg Glu Asp Leu

305                 310                 315                 320

His Met Asp Phe Lys Cys Val Val His Asn Thr Leu Ser Phe Gln Thr

                325                 330                 335

Leu Arg Thr Thr Val Lys Glu Ala Ser Ser Thr Phe Ser Glu Arg Cys

            340                 345                 350

Asp Asp Trp Gly Leu Asp Thr Met Arg Gln Ile Gln Val Phe Glu Asp

        355                 360                 365

Glu Pro Ala Arg Ile Lys Cys Pro Leu Phe Glu His Phe Leu Lys Phe

    370                 375                 380

Asn Tyr Ser Thr Ala His Ser Ala Gly Leu Thr Leu Ile Trp Tyr Trp

385                 390                 395                 400

Thr Arg Gln Asp Arg Asp Leu Glu Glu Pro Ile Asn Phe Arg Leu Pro

                405                 410                 415

Glu Asn Arg Ile Ser Lys Glu Lys Asp Val Leu Trp Phe Arg Pro Thr

            420                 425                 430

Leu Leu Asn Asp Thr Gly Asn Tyr Thr Cys Met Leu Arg Asn Thr Thr

        435                 440                 445

Tyr Cys Ser Lys Val Ala Phe Pro Leu Glu Val Val Gln Lys Asp Ser

    450                 455                 460

Cys Phe Asn Ser Pro Met Lys Leu Pro Val His Lys Leu Tyr Ile Glu

465                 470                 475                 480

Tyr Gly Ile Gln Arg Ile Thr Cys Pro Asn Val Asp Gly Tyr Phe Pro

                485                 490                 495

Ser Ser Val Lys Pro Thr Ile Thr Trp Tyr Met Gly Cys Tyr Lys Ile

            500                 505                 510

Gln Asn Phe Asn Asn Val Ile Pro Glu Gly Met Asn Leu Ser Phe Leu

        515                 520                 525

Ile Ala Leu Ile Ser Asn Asn Gly Asn Tyr Thr Cys Val Val Thr Tyr

    530                 535                 540

Pro Glu Asn Gly Arg Thr Phe His Leu Thr Arg Thr Leu Thr Val Lys

545                 550                 555                 560

Val Val Gly Ser Pro Lys Asn Ala Val Pro Pro Val Ile His Ser Pro

                565                 570                 575

Asn Asp His Val Val Tyr Glu Lys Glu Pro Gly Glu Glu Leu Leu Ile

            580                 585                 590

Pro Cys Thr Val Tyr Phe Ser Phe Leu Met Asp Ser Arg Asn Glu Val

        595                 600                 605

Trp Trp Thr Ile Asp Gly Lys Lys Pro Asp Asp Ile Thr Ile Asp Val

    610                 615                 620

Thr Ile Asn Glu Ser Ile Ser His Ser Arg Thr Glu Asp Glu Thr Arg

625                 630                 635                 640

Thr Gln Ile Leu Ser Ile Lys Lys Val Thr Ser Glu Asp Leu Lys Arg

                645                 650                 655

Ser Tyr Val Cys His Ala Arg Ser Ala Lys Gly Glu Val Ala Lys Ala

            660                 665                 670

Ala Lys Val Lys Gln Lys Val Pro Ala Pro Arg Tyr Thr Val Ser Gly

        675                 680                 685

Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu Phe

    690                 695                 700

Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr

705                 710                 715                 720

Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val

                725                 730                 735

Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val

            740                 745                 750

Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser

        755                 760                 765

Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu

    770                 775                 780

Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser

785                 790                 795                 800

Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro

                805                 810                 815

Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln

            820                 825                 830

Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala

        835                 840                 845

Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr

    850                 855                 860

Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu

865                 870                 875                 880

Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser

                885                 890                 895

Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser

            900                 905                 910

Leu Ser Leu Gly Lys

        915

<210>19

<211>2754

<212>DNA

<213>人

<400>19

atggtgcgct tgtacgtgtt ggtaatggga gtttctgcct tcacccttca gcctgcggca     60

cacacagggg ctgccagaag ctgccggttt cgtgggaggc attacaagcg ggagttcagg    120

ctggaagggg agcctgtagc cctgaggtgc ccccaggtgc cctactggtt gtgggcctct    180

gtcagccccc gcatcaacct gacatggcat aaaaatgact ctgctaggac ggtcccagga    240

gaagaagaga cacggatgtg ggcccaggac ggtgctctgt ggcttctgcc agccttgcag    300

gaggactctg gcacctacgt ctgcactact agaaatgctt cttactgtga caaaatgtcc    360

attgagctca gagtttttga gaatacagat gctttcctgc cgttcatctc atacccgcaa    420

attttaacct tgtcaacctc tggggtatta gtatgccctg acctgagtga attcacccgt    480

gacaaaactg acgtgaagat tcaatggtac aaggattctc ttcttttgga taaagacaat    540

gagaaatttc taagtgtgag ggggaccact cacttactcg tacacgatgt ggccctggaa    600

gatgctggct attaccgctg tgtcctgaca tttgcccatg aaggccagca atacaacatc    660

actaggagta ttgagctacg catcaagaaa aaaaaagaag agaccattcc tgtgatcatt    720

tcccccctca agaccatatc agcttctctg gggtcaagac tgacaatccc atgtaaggtg    780

tttctgggaa ccggcacacc cttaaccacc atgctgtggt ggacggccaa tgacacccac    840

atagagagcg cctacccggg aggccgcgtg accgaggggc cacgccagga atattcagaa    900

aataatgaga actacattga agtgccattg atttttgatc ctgtcacaag agaggatttg     960

cacatggatt ttaaatgtgt tgtccataat accctgagtt ttcagacact acgcaccaca    1020

gtcaaggaag cctcctccac gttctcagaa cgctgcgatg actggggact agacaccatg    1080

aggcaaatcc aagtgtttga agatgagcca gctcgcatca agtgcccact ctttgaacac    1140

ttcttgaaat tcaactacag cacagcccat tcagctggcc ttactctgat ctggtattgg    1200

actaggcagg accgggacct tgaggagcca attaacttcc gcctccccga gaaccgcatt    1260

agtaaggaga aagatgtgct gtggttccgg cccactctcc tcaatgacac tggcaactat    1320

acctgcatgt taaggaacac tacatattgc agcaaagttg catttccctt ggaagttgtt    1380

caaaaagaca gctgtttcaa ttcccccatg aaactcccag tgcataaact gtatatagaa    1440

tatggcattc agaggatcac ttgtccaaat gtagatggat attttccttc cagtgtcaaa    1500

ccgactatca cttggtatat gggctgttat aaaatacaga attttaataa tgtaataccc    1560

gaaggtatga acttgagttt cctcattgcc ttaatttcaa ataatggaaa ttacacatgt    1620

gttgttacat atccagaaaa tggacgtacg tttcatctca ccaggactct gactgtaaag    1680

gtagtaggct ctccaaaaaa tgcagtgccc cctgtgatcc attcacctaa tgatcatgtg    1740

gtctatgaga aagaaccagg agaggagcta ctcattccct gtacggtcta ttttagtttt    1800

ctgatggatt ctcgcaatga ggtttggtgg accattgatg gaaaaaaacc tgatgacatc    1860

actattgatg tcaccattaa cgaaagtata agtcatagta gaacagaaga tgaaacaaga    1920

actcagattt tgagcatcaa gaaagttacc tctgaggatc tcaagcgcag ctatgtctgt    1980

catgctagaa gtgccaaagg cgaagttgcc aaagcagcca aggtgaagca gaaagtgcca    2040

gctccaagat acacagtgtc cggagagtcc aaatacggtc cgccatgccc accatgccca    2100

gcacctgagt tcctgggggg accatcagtc ttcctgttcc ccccaaaacc caaggacact    2160

ctcatgatct cccggacccc tgaggtcacg tgcgtggtgg tggacgtgag ccaggaagac    2220

cccgaggtcc agttcaactg gtacgtggat ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag    2280

ccgcgggagg agcagttcaa cagcacgtac cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac    2340

caggactggc tgaacggcaa ggagtacaag tgcaaggtct ccaacaaagg cctcccgtcc    2400

tccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa gggcagcccc gagagccaca ggtgtacacc    2460

ctgcccccat cccaggagga gatgaccaag aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa    2520

ggcttctacc ccagcgacat cgccgtggag tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac    2580

tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc gacggctcct tcttcctcta cagcaggcta    2640

accgtggaca agagcaggtg gcaggagggg aatgtcttct catgctccgt gatgcatgag    2700

gctctgcaca accactacac acagaagagc ctctccctgt ctctgggtaa atga          2754

<210>20

<211>917

<212>PRT

<213>人

<400>20

Met Val Arg Leu Tyr Val Leu Val Met Gly Val Ser Ala Phe Thr Leu

 1               5                  10                  15

Gln Pro Ala Ala His Thr Gly Ala Ala Arg Ser Cys Arg Phe Arg Gly

            20                  25                  30

Arg His Tyr Lys Arg Glu Phe Arg Leu Glu Gly Glu Pro Val Ala Leu

        35                  40                  45

Arg Cys Pro Gln Val Pro Tyr Trp Leu Trp Ala Ser Val Ser Pro Arg

    50                  55                  60

Ile Asn Leu Thr Trp His Lys Asn Asp Ser Ala Arg Thr Val Pro Gly

65                  70                  75                  80

Glu Glu Glu Thr Arg Met Trp Ala Gln Asp Gly Ala Leu Trp Leu Leu

                85                  90                  95

Pro Ala Leu Gln Glu Asp Ser Gly Thr Tyr Val Cys Thr Thr Arg Asn

            100                 105                 110

Ala Ser Tyr Cys Asp Lys Met Ser Ile Glu Leu Arg Val Phe Glu Asn

        115                 120                 125

Thr Asp Ala Phe Leu Pro Phe Ile Ser Tyr Pro Gln Ile Leu Thr Leu

    130                 135                 140

Ser Thr Ser Gly Val Leu Val Cys Pro Asp Leu Ser Glu Phe Thr Arg

145                 150                 155                 160

Asp Lys Thr Asp Val Lys Ile Gln Trp Tyr Lys Asp Ser Leu Leu Leu

                165                 170                 175

Asp Lys Asp Asn Glu Lys Phe Leu Ser Val Arg Gly Thr Thr His Leu

            180                 185                 190

Leu Val His Asp Val Ala Leu Glu Asp Ala Gly Tyr Tyr Arg Cys Val

        195                 200                 205

Leu Thr Phe Ala His Glu Gly Gln Gln Tyr Asn Ile Thr Arg Ser Ile

    210                 215                 220

Glu Leu Arg Ile Lys Lys Lys Lys Glu Glu Thr Ile Pro Val Ile Ile

225                 230                 235                 240

Ser Pro Leu Lys Thr Ile Ser Ala Ser Leu Gly Ser Arg Leu Thr Ile

                245                 250                 255

Pro Cys Lys Val Phe Leu Gly Thr Gly Thr Pro Leu Thr Thr Met Leu

            260                 265                 270

Trp Trp Thr Ala Asn Asp Thr His Ile Glu Ser Ala Tyr Pro Gly Gly

        275                 280                 285

Arg Val Thr Glu Gly Pro Arg Gln Glu Tyr Ser Glu Asn Asn Glu Asn

    290                 295                 300

Tyr Ile Glu Val Pro Leu Ile Phe Asp Pro Val Thr Arg Glu Asp Leu

305                 310                 315                 320

His Met Asp Phe Lys Cys Val Val His Asn Thr Leu Ser Phe Gln Thr

                325                 330                 335

Leu Arg Thr Thr Val Lys Glu Ala Ser Ser Thr Phe Ser Glu Arg Cys

            340                 345                 350

Asp Asp Trp Gly Leu Asp Thr Met Arg Gln Ile Gln Val Phe Glu Asp

        355                 360                 365

Glu Pro Ala Arg Ile Lys Cys Pro Leu Phe Glu His Phe Leu Lys Phe

    370                 375                 380

Asn Tyr Ser Thr Ala His Ser Ala Gly Leu Thr Leu Ile Trp Tyr Trp

385                 390                 395                 400

Thr Arg Gln Asp Arg Asp Leu Glu Glu Pro Ile Asn Phe Arg Leu Pro

                405                 410                 415

Glu Asn Arg Ile Ser Lys Glu Lys Asp Val Leu Trp Phe Arg Pro Thr

            420                 425                 430

Leu Leu Asn Asp Thr Gly Asn Tyr Thr Cys Met Leu Arg Asn Thr Thr

        435                 440                 445

Tyr Cys Ser Lys Val Ala Phe Pro Leu Glu Val Val Gln Lys Asp Ser

    450                 455                 460

Cys Phe Asn Ser Pro Met Lys Leu Pro Val His Lys Leu Tyr Ile Glu

465                 470                 475                 480

Tyr Gly Ile Gln Arg Ile Thr Cys Pro Asn Val Asp Gly Tyr Phe Pro

                485                 490                 495

Ser Ser Val Lys Pro Thr Ile Thr Trp Tyr Met Gly Cys Tyr Lys Ile

            500                 505                 510

Gln Asn Phe Asn Asn Val Ile Pro Glu Gly Met Asn Leu Ser Phe Leu

        515                 520                 525

Ile Ala Leu Ile Ser Asn Asn Gly Asn Tyr Thr Cys Val Val Thr Tyr

    530                 535                 540

Pro Glu Asn Gly Arg Thr Phe His Leu Thr Arg Thr Leu Thr Val Lys

545                 550                 555                 560

Val Val Gly Ser Pro Lys Asn Ala Val Pro Pro Val Ile His Ser Pro

                565                 570                 575

Asn Asp His Val Val Tyr Glu Lys Glu Pro Gly Glu Glu Leu Leu Ile

            580                 585                 590

Pro Cys Thr Val Tyr Phe Ser Phe Leu Met Asp Ser Arg Asn Glu Val

        595                 600                 605

Trp Trp Thr Ile Asp Gly Lys Lys Pro Asp Asp Ile Thr Ile Asp Val

    610                 615                 620

Thr Ile Asn Glu Ser Ile Ser His Ser Arg Thr Glu Asp Glu Thr Arg

625                 630                 635                 640

Thr Gln Ile Leu Ser Ile Lys Lys Val Thr Ser Glu Asp Leu Lys Arg

                645                 650                 655

Ser Tyr Val Cys His Ala Arg Ser Ala Lys Gly Glu Val Ala Lys Ala

            660                 665                 670

Ala Lys Val Lys Gln Lys Val Pro Ala Pro Arg Tyr Thr Val Ser Gly

        675                 680                 685

Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe

    690                 695                 700

Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr

705                 710                 715                 720

Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val

                725                 730                 735

Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val

            740                 745                 750

Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser

        755                 760                 765

Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu

    770                 775                 780

Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser

785                 790                 795                 800

Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro

                805                 810                 815

Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln

            820                 825                 830

Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala

        835                 840                 845

Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr

    850                 855                 860

Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu

865                 870                 875                 880

Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser

                885                 890                 895

Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser

            900                 905                 910

Leu Ser Leu Gly Lys

        915

<210>21

<211>2748

<212>DNA

<213>人

<400>21

atggtgcttc tgtggtgtgt agtgagtctc tacttttatg gaatcctgca aagtgatgcc     60

tcagaacgct gcgatgactg gggactagac accatgaggc aaatccaagt gtttgaagat    120

gagccagctc gcatcaagtg cccactcttt gaacacttct tgaaattcaa ctacagcaca    180

gcccattcag ctggccttac tctgatctgg tattggacta ggcaggaccg ggaccttgag    240

gagccaatta acttccgcct ccccgagaac cgcattagta aggagaaaga tgtgctgtgg    300

ttccggccca ctctcctcaa tgacactggc aactatacct gcatgttaag gaacactaca    360

tattgcagca aagttgcatt tcccttggaa gttgttcaaa aagacagctg tttcaattcc    420

cccatgaaac tcccagtgca taaactgtat atagaatatg gcattcagag gatcacttgt    480

ccaaatgtag atggatattt tccttccagt gtcaaaccga ctatcacttg gtatatgggc    540

tgttataaaa tacagaattt taataatgta atacccgaag gtatgaactt gagtttcctc    600

attgccttaa tttcaaataa tggaaattac acatgtgttg ttacatatcc agaaaatgga    660

cgtacgtttc atctcaccag gactctgact gtaaaggtag taggctctcc aaaaaatgca    720

gtgccccctg tgatccattc acctaatgat catgtggtct atgagaaaga accaggagag    780

gagctactca ttccctgtac ggtctatttt agttttctga tggattctcg caatgaggtt     840

tggtggacca ttgatggaaa aaaacctgat gacatcacta ttgatgtcac cattaacgaa     900

agtataagtc atagtagaac agaagatgaa acaagaactc agattttgag catcaagaaa     960

gttacctctg aggatctcaa gcgcagctat gtctgtcatg ctagaagtgc caaaggcgaa    1020

gttgccaaag cagccaaggt gaagcagaaa gtgccagctc caagatacac agtgcacaca    1080

ggggctgcca gaagctgccg gtttcgtggg aggcattaca agcgggagtt caggctggaa    1140

ggggagcctg tagccctgag gtgcccccag gtgccctact ggttgtgggc ctctgtcagc    1200

ccccgcatca acctgacatg gcataaaaat gactctgcta ggacggtccc aggagaagaa    1260

gagacacgga tgtgggccca ggacggtgct ctgtggcttc tgccagcctt gcaggaggac    1320

tctggcacct acgtctgcac tactagaaat gcttcttact gtgacaaaat gtccattgag    1380

ctcagagttt ttgagaatac agatgctttc ctgccgttca tctcataccc gcaaatttta    1440

accttgtcaa cctctggggt attagtatgc cctgacctga gtgaattcac ccgtgacaaa    1500

actgacgtga agattcaatg gtacaaggat tctcttcttt tggataaaga caatgagaaa    1560

tttctaagtg tgagggggac cactcactta ctcgtacacg atgtggccct ggaagatgct    1620

ggctattacc gctgtgtcct gacatttgcc catgaaggcc agcaatacaa catcactagg    1680

agtattgagc tacgcatcaa gaaaaaaaaa gaagagacca ttcctgtgat catttccccc    1740

ctcaagacca tatcagcttc tctggggtca agactgacaa tcccatgtaa ggtgtttctg    1800

ggaaccggca cacccttaac caccatgctg tggtggacgg ccaatgacac ccacatagag    1860

agcgcctacc cgggaggccg cgtgaccgag gggccacgcc aggaatattc agaaaataat    1920

gagaactaca ttgaagtgcc attgattttt gatcctgtca caagagagga tttgcacatg    1980

gattttaaat gtgttgtcca taataccctg agttttcaga cactacgcac cacagtcaag    2040

gaagcctcct ccacgttctc cggagacaaa actcacacat gcccaccgtg cccagcacct    2100

gaactcctgg ggggaccgtc agtcttcctc ttccccccaa aacccaagga caccctcatg    2160

atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg gtggtggacg tgagccacga agaccctgag    2220

gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg    2280

gaggagcagt acaacagcac gtaccgtgtg gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac    2340

tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag gtctccaaca aagccctccc agcccccatc    2400

gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag ccccgagaac cacaggtgta caccctgccc    2460

ccatcccggg atgagctgac caagaaccag gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc    2520

tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag agcaatgggc agccggagaa caactacaag    2580

accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc tccttcttcc tctatagcaa gctcaccgtg    2640

gacaagagca ggtggcagca ggggaacgtc ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg    2700

cacaaccact acacgcagaa gagcctctcc ctgtctccgggtaaatga                  2748

<210>22

<211>915

<212>PRT

<213>人

<400>22

Met Val Leu Leu Trp Cys Val Val Ser Leu Tyr Phe Tyr Gly Ile Leu

 1               5                  10                  15

Gln Ser Asp Ala Ser Glu Arg Cys Asp Asp Trp Gly Leu Asp Thr Met

            20                  25                  30

Arg Gln Ile Gln Val Phe Glu Asp Glu Pro Ala Arg Ile Lys Cys Pro

        35                  40                  45

Leu Phe Glu His Phe Leu Lys Phe Asn Tyr Ser Thr Ala His Ser Ala

    50                  55                  60

Gly Leu Thr Leu Ile Trp Tyr Trp Thr Arg Gln Asp Arg Asp Leu Glu

65                  70                  75                  80

Glu Pro Ile Asn Phe Arg Leu Pro Glu Asn Arg Ile Ser Lys Glu Lys

                85                  90                  95

Asp Val Leu Trp Phe Arg Pro Thr Leu Leu Asn Asp Thr Gly Asn Tyr

            100                 105                 110

Thr Cys Met Leu Arg Asn Thr Thr Tyr Cys Ser Lys Val Ala Phe Pro

        115                 120                 125

Leu Glu Val Val Gln Lys Asp Ser Cys Phe Asn Ser Pro Met Lys Leu

    130                 135                 140

Pro Val His Lys Leu Tyr Ile Glu Tyr Gly Ile Gln Arg Ile Thr Cys

145                 150                 155                 160

Pro Asn Val Asp Gly Tyr Phe Pro Ser Ser Val Lys Pro Thr Ile Thr

                165                 170                 175

Trp Tyr Met Gly Cys Tyr Lys Ile Gln Asn Phe Asn Asn Val Ile Pro

            180                 185                 190

Glu Gly Met Asn Leu Ser Phe Leu Ile Ala Leu Ile Ser Asn Asn Gly

        195                 200                 205

Asn Tyr Thr Cys Val Val Thr Tyr Pro Glu Asn Gly Arg Thr Phe His

    210                 215                 220

Leu Thr Arg Thr Leu Thr Val Lys Val Val Gly Ser Pro Lys Asn Ala

225                 230                 235                 240

Val Pro Pro Val Ile His Ser Pro Asn Asp His Val Val Tyr Glu Lys

                245                 250                 255

Glu Pro Gly Glu Glu Leu Leu Ile Pro Cys Thr Val Tyr Phe Ser Phe

            260                 265                 270

Leu Met Asp Ser Arg Asn Glu Val Trp Trp Thr Ile Asp Gly Lys Lys

        275                 280                 285

Pro Asp Asp Ile Thr Ile Asp Val Thr Ile Asn Glu Ser Ile Ser His

    290                 295                 300

Ser Arg Thr Glu Asp Glu Thr Arg Thr Gln Ile Leu Ser Ile Lys Lys

305                 310                 315                 320

Val Thr Ser Glu Asp Leu Lys Arg Ser Tyr Val Cys His Ala Arg Ser

                325                 330                 335

Ala Lys Gly Glu Val Ala Lys Ala Ala Lys Val Lys Gln Lys Val Pro

            340                 345                 350

Ala Pro Arg Tyr Thr Val His Thr Gly Ala Ala Arg Ser Cys Arg Phe

        355                 360                 365

Arg Gly Arg His Tyr Lys Arg Glu Phe Arg Leu Glu Gly Glu Pro Val

    370                 375                 380

Ala Leu Arg Cys Pro Gln Val Pro Tyr Trp Leu Trp Ala Ser Val Ser

385                 390                 395                 400

Pro Arg Ile Asn Leu Thr Trp His Lys Asn Asp Ser Ala Arg Thr Val

                405                 410                 415

Pro Gly Glu Glu Glu Thr Arg Met Trp Ala Gln Asp Gly Ala Leu Trp

            420                 425                 430

Leu Leu Pro Ala Leu Gln Glu Asp Ser Gly Thr Tyr Val Cys Thr Thr

        435                 440                 445

Arg Asn Ala Ser Tyr Cys Asp Lys Met Ser Ile Glu Leu Arg Val Phe

    450                 455                 460

Glu Asn Thr Asp Ala Phe Leu Pro Phe Ile Ser Tyr Pro Gln Ile Leu

465                 470                 475                 480

Thr Leu Ser Thr Ser Gly Val Leu Val Cys Pro Asp Leu Ser Glu Phe

                485                 490                 495

Thr Arg Asp Lys Thr Asp Val Lys Ile Gln Trp Tyr Lys Asp Ser Leu

            500                 505                 510

Leu Leu Asp Lys Asp Asn Glu Lys Phe Leu Ser Val Arg Gly Thr Thr

        515                 520                 525

His Leu Leu Val His Asp Val Ala Leu Glu Asp Ala Gly Tyr Tyr Arg

    530                 535                 540

Cys Val Leu Thr Phe Ala His Glu Gly Gln Gln Tyr Asn Ile Thr Arg

545                 550                 555                 560

Ser Ile Glu Leu Arg Ile Lys Lys Lys Lys Glu Glu Thr Ile Pro Val

                565                 570                 575

Ile Ile Ser Pro Leu Lys Thr Ile Ser Ala Ser Leu Gly Ser Arg Leu

            580                 585                 590

Thr Ile Pro Cys Lys Val Phe Leu Gly Thr Gly Thr Pro Leu Thr Thr

        595                 600                 605

Met Leu Trp Trp Thr Ala Asn Asp Thr His Ile Glu Ser Ala Tyr Pro

    610                 615                 620

Gly Gly Arg Val Thr Glu Gly Pro Arg Gln Glu Tyr Ser Glu Asn Asn

625                 630                 635                 640

Glu Asn Tyr Ile Glu Val Pro Leu Ile Phe Asp Pro Val Thr Arg Glu

                645                 650                 655

Asp Leu His Met Asp Phe Lys Cys Val Val His Asn Thr Leu Ser Phe

            660                 665                 670

Gln Thr Leu Arg Thr Thr Val Lys Glu Ala Ser Ser Thr Phe Ser Gly

        675                 680                 685

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

    690                 695                 700

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

705                 710                 715                 720

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

                725                 730                 735

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

            740                 745                 750

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

        755                 760                 765

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

    770                 775                 780

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

785                 790                 795                 800

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

                805                 810                 815

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

            820                 825                 830

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

        835                 840                 845

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

    850                 855                 860

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

865                 870                 875                 880

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

                885                 890                 895

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

            900                 905                 910

Pro Gly Lys

        915

<210>23

<211>2754

<212>DNA

<213>人

<400>23

atggtgcttc tgtggtgtgt agtgagtctc tacttttatg gaatcctgca aagtgatgcc     60

tcagaacgct gcgatgactg gggactagac accatgaggc aaatccaagt gtttgaagat    120

gagccagctc gcatcaagtg cccactcttt gaacacttct tgaaattcaa ctacagcaca    180

gcccattcag ctggccttac tctgatctgg tattggacta ggcaggaccg ggaccttgag    240

gagccaatta acttccgcct ccccgagaac cgcattagta aggagaaaga tgtgctgtgg    300

ttccggccca ctctcctcaa tgacactggc aactatacct gcatgttaag gaacactaca    360

tattgcagca aagttgcatt tcccttggaa gttgttcaaa aagacagctg tttcaattcc    420

cccatgaaac tcccagtgca taaactgtat atagaatatg gcattcagag gatcacttgt    480

ccaaatgtag atggatattt tccttccagt gtcaaaccga ctatcacttg gtatatgggc    540

tgttataaaa tacagaattt taataatgta atacccgaag gtatgaactt gagtttcctc    600

attgccttaa tttcaaataa tggaaattac acatgtgttg ttacatatcc agaaaatgga    660

cgtacgtttc atctcaccag gactctgact gtaaaggtag taggctctcc aaaaaatgca     720

gtgccccctg tgatccattc acctaatgat catgtggtct atgagaaaga accaggagag     780

gagctactca ttccctgtac ggtctatttt agttttctga tggattctcg caatgaggtt     840

tggtggacca ttgatggaaa aaaacetgat gacatcacta ttgatgtcac cattaacgaa     900

agtataagtc atagtagaac agaagatgaa acaagaactc agattttgag catcaagaaa     960

gttacctctg aggatctcaa gcgcagctat gtctgtcatg ctagaagtgc caaaggcgaa    1020

gttgccaaag cagccaaggt gaagcagaaa gtgccagctc caagatacac agtgcacaca    1080

ggggctgcca gaagctgccg gtttcgtggg aggcattaca agcgggagtt caggctggaa    1140

ggggagcctg tagccctgag gtgcccccag gtgccctact ggttgtgggc ctctgtcagc    1200

ccccgcatca acctgacatg gcataaaaat gactctgcta ggacggtccc aggagaagaa    1260

gagacacgga tgtgggccca ggacggtgct ctgtggcttc tgccagcctt gcaggaggac    1320

tctggcacct acgtctgcac tactagaaat gcttcttact gtgacaaaat gtccattgag    1380

ctcagagttt ttgagaatac agatgctttc ctgccgttca tctcataccc gcaaatttta    1440

accttgtcaa cctctggggt attagtatgc cctgacctga gtgaattcac ccgtgacaaa    1500

actgacgtga agattcaatg gtacaaggat tctcttcttt tggataaaga caatgagaaa    1560

tttctaagtg tgagggggac cactcactta ctcgtacacg atgtggccct ggaagatgct    1620

ggctattacc gctgtgtcct gacatttgcc catgaaggcc agcaatacaa catcactagg    1680

agtattgagc tacgcatcaa gaaaaaaaaa gaagagacca ttcctgtgat catttccccc    1740

ctcaagacca tatcagcttc tctggggtca agactgacaa tcccatgtaa ggtgtttctg    1800

ggaaccggca cacccttaac caccatgctg tggtggacgg ccaatgacac ccacatagag    1860

agcgcctacc cgggaggccg cgtgaccgag gggccacgcc aggaatattc agaaaataat    1920

gagaactaca ttgaagtgcc attgattttt gatcctgtca caagagagga tttgcacatg    1980

gattttaaat gtgttgtcca taataccctg agttttcaga cactacgcac cacagtcaag    2040

gaagcctcct ccacgttctc cggagagtcc aaatacggtc cgccatgccc atcatgccca    2100

gcacctgagt tcctgggggg accatcagtc ttcctgttcc ccccaaaacc caaggacact    2160

ctcatgatct cccggacccc tgaggtcacg tgcgtggtgg tggacgtgag ccaggaagac    2220

cccgaggtcc agttcaactg gtacgtggat ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag    2280

ccgcgggagg agcagttcaa cagcacgtac cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac    2340

caggactggc tgaacggcaa ggagtacaag tgcaaggtct ccaacaaagg cctcccgtcc    2400

tccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa gggcagcccc gagagccaca ggtgtacacc    2460

ctgcccccat cccaggagga gatgaccaag aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa    2520

ggcttctacc ccagcgacat cgccgtggag tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac    2580

tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc gacggctcct tcttcctcta cagcaggcta    2640

accgtggaca agagcaggtg gcaggagggg aatgtcttct catgctccgt gatgcatgag    2700

gctctgcaca accactacac acagaagagc ctctccctgt ctctgggtaa atga          2754

<210>24

<211>917

<212>PRT

<213>人

<400>24

Met Val Leu Leu Trp Cys Val Val Ser Leu Tyr Phe Tyr Gly Ile Leu

 1               5                  10                  15

Gln Ser Asp Ala Ser Glu Arg Cys Asp Asp Trp Gly Leu Asp Thr Met

            20                  25                  30

Arg Gln Ile Gln Val Phe Glu Asp Glu Pro Ala Arg Ile Lys Cys Pro

        35                  40                  45

Leu Phe Glu His Phe Leu Lys Phe Asn Tyr Ser Thr Ala His Ser Ala

    50                  55                  60

Gly Leu Thr Leu Ile Trp Tyr Trp Thr Arg Gln Asp Arg Asp Leu Glu

65                  70                  75                  80

Glu Pro Ile Asn Phe Arg Leu Pro Glu Asn Arg Ile Ser Lys Glu Lys

                85                  90                  95

Asp Val Leu Trp Phe Arg Pro Thr Leu Leu Asn Asp Thr Gly Asn Tyr

            100                 105                 110

Thr Cys Met Leu Arg Asn Thr Thr Tyr Cys Ser Lys Val Ala Phe Pro

        115                 120                 125

Leu Glu Val Val Gln Lys Asp Ser Cys Phe Asn Ser Pro Met Lys Leu

    130                 135                 140

Pro Val His Lys Leu Tyr Ile Glu Tyr Gly Ile Gln Arg Ile Thr Cys

145                 150                 155                 160

Pro Asn Val Asp Gly Tyr Phe Pro Ser Ser Val Lys Pro Thr Ile Thr

                165                 170                 175

Trp Tyr Met Gly Cys Tyr Lys Ile Gln Asn Phe Asn Asn Val Ile Pro

            180                 185                 190

Glu Gly Met Asn Leu Ser Phe Leu Ile Ala Leu Ile Ser Asn Asn Gly

        195                 200                 205

Asn Tyr Thr Cys Val Val Thr Tyr Pro Glu Asn Gly Arg Thr Phe His

    210                 215                 220

Leu Thr Arg Thr Leu Thr Val Lys Val Val Gly Ser Pro Lys Asn Ala

225                 230                 235                 240

Val Pro Pro Val Ile His Ser Pro Asn Asp His Val Val Tyr Glu Lys

                245                 250                 255

Glu Pro Gly Glu Glu Leu Leu Ile Pro Cys Thr Val Tyr Phe Ser Phe

            260                 265                 270

Leu Met Asp Ser Arg Asn Glu Val Trp Trp Thr Ile Asp Gly Lys Lys

        275                 280                 285

Pro Asp Asp Ile Thr Ile Asp Val Thr Ile Asn Glu Ser Ile Ser His

    290                 295                 300

Ser Arg Thr Glu Asp Glu Thr Arg Thr Gln Ile Leu Ser Ile Lys Lys

305                 310                 315                 320

Val Thr Ser Glu Asp Leu Lys Arg Ser Tyr Val Cys His Ala Arg Ser

                325                 330                 335

Ala Lys Gly Glu Val Ala Lys Ala Ala Lys Val Lys Gln Lys Val Pro

            340                 345                 350

Ala Pro Arg Tyr Thr Val His Thr Gly Ala Ala Arg Ser Cys Arg Phe

        355                 360                 365

Arg Gly Arg His Tyr Lys Arg Glu Phe Arg Leu Glu Gly Glu Pro Val

    370                 375                 380

Ala Leu Arg Cys Pro Gln Val Pro Tyr Trp Leu Trp Ala Ser Val Ser

385                 390                 395                 400

Pro Arg Ile Asn Leu Thr Trp His Lys Asn Asp Ser Ala Arg Thr Val

                405                 410                 415

Pro Gly Glu Glu Glu Thr Arg Met Trp Ala Gln Asp Gly Ala Leu Trp

            420                 425                 430

Leu Leu Pro Ala Leu Gln Glu Asp Ser Gly Thr Tyr Val Cys Thr Thr

        435                 440                 445

Arg Asn Ala Ser Tyr Cys Asp Lys Met Ser Ile Glu Leu Arg Val Phe

    450                 455                 460

Glu Asn Thr Asp Ala Phe Leu Pro Phe Ile Ser Tyr Pro Gln Ile Leu

465                 470                 475                 480

Thr Leu Ser Thr Ser Gly Val Leu Val Cys Pro Asp Leu Ser Glu Phe

                485                 490                 495

Thr Arg Asp Lys Thr Asp Val Lys Ile Gln Trp Tyr Lys Asp Ser Leu

            500                 505                 510

Leu Leu Asp Lys Asp Asn Glu Lys Phe Leu Ser Val Arg Gly Thr Thr

        515                 520                 525

His Leu Leu Val His Asp Val Ala Leu Glu Asp Ala Gly Tyr Tyr Arg

    530                 535                 540

Cys Val Leu Thr Phe Ala His Glu Gly Gln Gln Tyr Asn Ile Thr Arg

545                 550                 555                 560

Ser Ile Glu Leu Arg Ile Lys Lys Lys Lys Glu Glu Thr Ile Pro Val

                565                 570                 575

Ile Ile Ser Pro Leu Lys Thr Ile Ser Ala Ser Leu Gly Ser Arg Leu

            580                 585                 590

Thr Ile Pro Cys Lys Val Phe Leu Gly Thr Gly Thr Pro Leu Thr Thr

        595                 600                 605

Met Leu Trp Trp Thr Ala Asn Asp Thr His Ile Glu Ser Ala Tyr Pro

    610                 615                 620

Gly Gly Arg Val Thr Glu Gly Pro Arg Gln Glu Tyr Ser Glu Asn Asn

625                 630                 635                 640

Glu Asn Tyr Ile Glu Val Pro Leu Ile Phe Asp Pro Val Thr Arg Glu

                645                 650                 655

Asp Leu His Met Asp Phe Lys Cys Val Val His Asn Thr Leu Ser Phe

            660                 665                 670

Gln Thr Leu Arg Thr Thr Val Lys Glu Ala Ser Ser Thr Phe Ser Gly

        675                 680                 685

Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu Phe

    690                 695                 700

Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr

705                 710                 715                 720

Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val

                725                 730                 735

Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val

            740                 745                 750

Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser

        755                 760                 765

Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu

    770                 775                 780

Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser

785                 790                 795                 800

Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro

                805                 810                 815

Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln

            820                 825                 830

Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala

        835                 840                 845

Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr

    850                 855                 860

Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu

865                 870                 875                 880

Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser

                885                 890                 895

Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser

            900                 905                 910

Leu Ser Leu Gly Lys

        915

<210>25

<211>2754

<212>DNA

<213>人

<400>25

atggtgcttc tgtggtgtgt agtgagtctc tacttttatg gaatcctgca aagtgatgcc     60

tcagaacgct gcgatgactg gggactagac accatgaggc aaatccaagt gtttgaagat    120

gagccagctc gcatcaagtg cccactcttt gaacacttct tgaaattcaa ctacagcaca    180

gcccattcag ctggccttac tctgatctgg tattggacta ggcaggaccg ggaccttgag    240

gagccaatta acttccgcct ccccgagaac cgcattagta aggagaaaga tgtgctgtgg    300

ttccggccca ctctcctcaa tgacactggc aactatacct gcatgttaag gaacactaca    360

tattgcagca aagttgcatt tcccttggaa gttgttcaaa aagacagctg tttcaattcc    420

cccatgaaac tcccagtgca taaactgtat atagaatatg gcattcagag gatcacttgt    480

ccaaatgtag atggatattt tccttccagt gtcaaaccga ctatcacttg gtatatgggc    540

tgttataaaa tacagaattt taataatgta atacccgaag gtatgaactt gagtttcctc     600

attgccttaa tttcaaataa tggaaattac acatgtgttg ttacatatcc agaaaatgga     660

cgtacgtttc atctcaccag gactctgact gtaaaggtag taggctctcc aaaaaatgca     720

gtgccccctg tgatccattc acctaatgat catgtggtct atgagaaaga accaggagag     780

gagctactca ttccctgtac ggtctatttt agttttctga tggattctcg caatgaggtt     840

tggtggacca ttgatggaaa aaaacctgat gacatcacta ttgatgtcac cattaacgaa     900

agtataagtc atagtagaac agaagatgaa acaagaactc agattttgag catcaagaaa     960

gttacctctg aggatctcaa gcgcagctat gtctgtcatg ctagaagtgc caaaggcgaa    1020

gttgccaaag cagccaaggt gaagcagaaa gtgccagctc caagatacac agtgcacaca    1080

ggggctgcca gaagctgccg gtttcgtggg aggcattaca agcgggagtt caggctggaa    1140

ggggagcctg tagccctgag gtgcccccag gtgccctact ggttgtgggc ctctgtcagc    1200

ccccgcatca acctgacatg gcataaaaat gactctgcta ggacggtccc aggagaagaa    1260

gagacacgga tgtgggccca ggacggtgct ctgtggcttc tgccagcctt gcaggaggac    1320

tctggcacct acgtctgcac tactagaaat gcttcttact gtgacaaaat gtccattgag    1380

ctcagagttt ttgagaatac agatgctttc ctgccgttca tctcataccc gcaaatttta    1440

accttgtcaa cctctggggt attagtatgc cctgacctga gtgaattcac ccgtgacaaa    1500

actgacgtga agattcaatg gtacaaggat tctcttcttt tggataaaga caatgagaaa    1560

tttctaagtg tgagggggac cactcactta ctcgtacacg atgtggccct ggaagatgct    1620

ggctattacc gctgtgtcct gacatttgcc catgaaggcc agcaatacaa catcactagg    1680

agtattgagc tacgcatcaa gaaaaaaaaa gaagagacca ttcctgtgat catttccccc    1740

ctcaagacca tatcagcttc tctggggtca agactgacaa tcccatgtaa ggtgtttctg    1800

ggaaccggca cacccttaac caccatgctg tggtggacgg ccaatgacac ccacatagag    1860

agcgcctacc cgggaggccg cgtgaccgag gggccacgcc aggaatattc agaaaataat    1920

gagaactaca ttgaagtgcc attgattttt gatcctgtca caagagagga tttgcacatg    1980

gattttaaat gtgttgtcca taataccctg agttttcaga cactacgcac cacagtcaag    2040

gaagcctcct ccacgttctc cggagagtcc aaatacggtc cgccatgccc accatgccca    2100

gcacctgagt tcctgggggg accatcagtc ttcctgttcc ccccaaaacc caaggacact    2160

ctcatgatct cccggacccc tgaggtcacg tgcgtggtgg tggacgtgag ccaggaagac    2220

cccgaggtcc agttcaactg gtacgtggat ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag    2280

ccgcgggagg agcagttcaa cagcacgtac cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac    2340

caggactggc tgaacggcaa ggagtacaag tgcaaggtct ccaacaaagg cctcccgtcc    2400

tccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa gggcagcccc gagagccaca ggtgtacacc    2460

ctgcccccat cccaggagga gatgaccaag aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa    2520

ggcttctacc ccagcgacat cgccgtggag tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac    2580

tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc gacggctcct tcttcctcta cagcaggcta    2640

accgtggaca agagcaggtg gcaggagggg aatgtcttct catgctccgt gatgcatgag    2700

gctctgcaca accactacac acagaagagc ctctccctgt ctctgggtaa atga          2754

<210>26

<211>917

<212>PRT

<213>人

<400>26

Met Val Leu Leu Trp Cys Val Val Ser Leu Tyr Phe Tyr Gly Ile Leu

 1               5                  10                  15

Gln Ser Asp Ala Ser Glu Arg Cys Asp Asp Trp Gly Leu Asp Thr Met

            20                  25                  30

Arg Gln Ile Gln Val Phe Glu Asp Glu Pro Ala Arg Ile Lys Cys Pro

        35                  40                  45

Leu Phe Glu His Phe Leu Lys Phe Asn Tyr Ser Thr Ala His Ser Ala

    50                  55                  60

Gly Leu Thr Leu Ile Trp Tyr Trp Thr Arg Gln Asp Arg Asp Leu Glu

65                  70                  75                  80

Glu Pro Ile Asn Phe Arg Leu Pro Glu Asn Arg Ile Ser Lys Glu Lys

                85                  90                  95

Asp Val Leu Trp Phe Arg Pro Thr Leu Leu Asn Asp Thr Gly Asn Tyr

            100                 105                 110

Thr Cys Met Leu Arg Asn Thr Thr Tyr Cys Ser Lys Val Ala Phe Pro

        115                 120                 125

Leu Glu Val Val Gln Lys Asp Ser Cys Phe Asn Ser Pro Met Lys Leu

    130                 135                 140

Pro Val His Lys Leu Tyr Ile Glu Tyr Gly Ile Gln Arg Ile Thr Cys

145                 150                 155                 160

Pro Asn Val Asp Gly Tyr Phe Pro Ser Ser Val Lys Pro Thr Ile Thr

                165                 170                 175

Trp Tyr Met Gly Cys Tyr Lys Ile Gln Asn Phe Asn Asn Val Ile Pro

            180                 185                 190

Glu Gly Met Asn Leu Ser Phe Leu Ile Ala Leu Ile Ser Asn Asn Gly

        195                 200                 205

Asn Tyr Thr Cys Val Val Thr Tyr Pro Glu Asn Gly Arg Thr Phe His

    210                 215                 220

Leu Thr Arg Thr Leu Thr Val Lys Val Val Gly Ser Pro Lys Asn Ala

225                 230                 235                 240

Val Pro Pro Val Ile His Ser Pro Asn Asp His Val Val Tyr Glu Lys

                245                 250                 255

Glu Pro Gly Glu Glu Leu Leu Ile Pro Cys Thr Val Tyr Phe Ser Phe

            260                 265                 270

Leu Met Asp Ser Arg Asn Glu Val Trp Trp Thr Ile Asp Gly Lys Lys

        275                 280                 285

Pro Asp Asp Ile Thr Ile Asp Val Thr Ile Asn Glu Ser Ile Ser His

   290                 295                 300

Ser Arg Thr Glu Asp Glu Thr Arg Thr Gln Ile Leu Ser Ile Lys Lys

305                 310                 315                 320

Val Thr Ser Glu Asp Leu Lys Arg Ser Tyr Val Cys His Ala Arg Ser

                325                 330                 335

Ala Lys Gly Glu Val Ala Lys Ala Ala Lys Val Lys Gln Lys Val Pro

            340                 345                 350

Ala Pro Arg Tyr Thr Val His Thr Gly Ala Ala Arg Ser Cys Arg Phe

        355                 360                 365

Arg Gly Arg His Tyr Lys Arg Glu Phe Arg Leu Glu Gly Glu Pro Val

    370                 375                 380

Ala Leu Arg Cys Pro Gln Val Pro Tyr Trp Leu Trp Ala Ser Val Ser

385                 390                 395                 400

Pro Arg Ile Asn Leu Thr Trp His Lys Asn Asp Ser Ala Arg Thr Val

                405                 410                 415

Pro Gly Glu Glu Glu Thr Arg Met Trp Ala Gln Asp Gly Ala Leu Trp

            420                 425                 430

Leu Leu Pro Ala Leu Gln Glu Asp Ser Gly Thr Tyr Val Cys Thr Thr

        435                 440                 445

Arg Asn Ala Ser Tyr Cys Asp Lys Met Ser Ile Glu Leu Arg Val Phe

    450                 455                 460

Glu Asn Thr Asp Ala Phe Leu Pro Phe Ile Ser Tyr Pro Gln Ile Leu

465                 470                 475                 480

Thr Leu Ser Thr Ser Gly Val Leu Val Cys Pro Asp Leu Ser Glu Phe

                485                 490                 495

Thr Arg Asp Lys Thr Asp Val Lys Ile Gln Trp Tyr Lys Asp Ser Leu

            500                 505                 510

Leu Leu Asp Lys Asp Asn Glu Lys Phe Leu Ser Val Arg Gly Thr Thr

        515                 520                 525

His Leu Leu Val His Asp Val Ala Leu Glu Asp Ala Gly Tyr Tyr Arg

    530                 535                 540

Cys Val Leu Thr Phe Ala His Glu Gly Gln Gln Tyr Asn Ile Thr Arg

545                 550                 555                 560

Ser Ile Glu Leu Arg Ile Lys Lys Lys Lys Glu Glu Thr Ile Pro Val

                565                 570                 575

Ile Ile Ser Pro Leu Lys Thr Ile Ser Ala Ser Leu Gly Ser Arg Leu

            580                 585                 590

Thr Ile Pro Cys Lys Val Phe Leu Gly Thr Gly Thr Pro Leu Thr Thr

        595                 600                 605

Met Leu Trp Trp Thr Ala Asn Asp Thr His Ile Glu Ser Ala Tyr Pro

    610                 615                 620

Gly Gly Arg Val Thr Glu Gly Pro Arg Gln Glu Tyr Ser Glu Asn Asn

625                 630                 635                 640

Glu Asn Tyr Ile Glu Val Pro Leu Ile Phe Asp Pro Val Thr Arg Glu

                645                 650                 655

Asp Leu His Met Asp Phe Lys Cys Val Val His Asn Thr Leu Ser Phe

            660                 665                 670

Gln Thr Leu Arg Thr Thr Val Lys Glu Ala Ser Ser Thr Phe Ser Gly

        675                 680                 685

Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe

    690                 695                 700

Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr

705                 710                 715                 720

Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val

                725                 730                 735

Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val

            740                 745                 750

Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser

        755                 760                 765

Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu

    770                 775                 780

Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser

785                 790                 795                 800

Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro

                 805                 810                 815

Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln

            820                 825                 830

Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala

        835                 840                 845

Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr

    850                 855                 860

Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu

865                 870                 875                 880

Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser

                885                 890                 895

Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser

            900                 905                 910

Leu Ser Leu Gly Lys

        915

Claims (12)

1.白细胞介素1(IL-1)拮抗剂在制备用于治疗、抑制或改善与高尿酸血症相关的代谢性风湿病的药物中的应用，其中IL-1拮抗剂为融合蛋白，其包含人IL-1RAcP胞外域的IL-1结合部分、人IL-1R1胞外域的IL-1结合部分和多聚化成分，并且所述的代谢性风湿病为痛风或高尿酸血症。

2.权利要求1的应用，其中所述的代谢性风湿病为慢性剧烈(顽固性)痛风。

3.权利要求1的应用，其中所述的IL-1拮抗剂为包含SEQ ID NO：10的氨基酸序列的融合蛋白。

4.权利要求1-3中任意一项的应用，其中给药是通过皮下或静脉内给药。

5.权利要求4的应用，其中给药是通过单次或多次皮下注射或静脉内输注。

6.权利要求5的应用，其中给药包括通过皮下给予的约250-500mgIL-1拮抗剂的初始剂量，随后是通过皮下给予的125-250mg的一个或多个剂量。

7.如权利要求1或3中所定义的IL-1拮抗剂作为第一种治疗剂和一种或多种选自另一种IL-1拮抗剂、皮质类固醇、非类固醇消炎药(NSAID)和秋水仙碱的额外治疗剂在制备用于治疗、抑制或改善与高尿酸血症相关的代谢性风湿病的药物中的应用。

8.治疗、抑制或改善假痛风的方法，包括对需要的受试者给予治疗量的白细胞介素1(IL-1)拮抗剂，其中所述的病症得到治疗、抑制或改善，并且其中所述的IL-1拮抗剂为如权利要求1或3中所定义的融合蛋白。

9.用于治疗、抑制或改善与高尿酸血症相关的代谢性风湿病的白细胞介素1(IL-1)拮抗剂，其中IL-1拮抗剂为如权利要求1或3中所定义的融合蛋白并且所述的代谢性风湿病为痛风或高尿酸血症。

10.如权利要求1或3中所定义的IL-1拮抗剂与一种或多种选自另一种IL-1拮抗剂、皮质类固醇、非类固醇消炎药(NSAID)和秋水仙碱的额外治疗剂组合在制备治疗与高尿酸血症相关的代谢性风湿病的药物中的应用。

11.选自非权利要求1中所定义的IL-1拮抗剂、皮质类固醇、非类固醇消炎药(NSAID)和秋水仙碱的一种或多种治疗剂与如权利要求1或3中所定义的IL-1拮抗剂组合在制备治疗与高尿酸血症相关的代谢性风湿病的药物中的应用。

12.含有如权利要求1或3中所定义的IL-1拮抗剂和一种或多种选自另一种IL-1拮抗剂、皮质类固醇、非类固醇消炎药(NSAID)和秋水仙碱的额外治疗剂的产品，用于同时，单独或依次用于治疗与高尿酸血症相关的代谢性风湿病。