JP2016511751A - デュシェンヌ筋ジストロフィーの治療におけるフォリスタチン - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2013年1月25日に出願された米国仮特許出願第61/756,996号および2013年12月13日に出願された米国仮特許出願第61/915,733号からの優先権を主張するものであり、これらの開示は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
デュシェンヌ筋ジストロフィー(DMD)は、筋ジストロフィーのX連鎖劣性遺伝型であり、結果として筋肉変性および最終的に死をもたらす。この障害は、細胞膜のジストログリカン複合体(DGC)に構造的安定性を提供する筋組織内の重要な構造成分であるタンパク質ジストロフィンをコードする、ヒトX染色体上に位置するジストロフィン遺伝子における突然変異によって引き起こされる。ジストロフィンは、細胞質内部のアクチンフィラメントネットワークおよび細胞外マトリックスを連結し、筋線維に物理的な強度を提供する。したがって、ジストロフィンの変化または不在は、異常な筋線維膜機能を結果としてもたらす。男性女性共に突然変異を保有し得るが、少年は典型的には、早期障害および死亡を伴う重症の表現型を有し、これに対して突然変異を保有する女性は典型的には、はるかに軽度の表現型を呈する。
と少なくとも50%(例えば、少なくとも55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一のアミノ酸配列を含む。
と少なくとも50%(例えば、少なくとも55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一のアミノ酸配列を含む。
と少なくとも50%(例えば、少なくとも55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一のアミノ酸配列を含む。
。
(GAGリンカー、SEQ ID NO:5)と少なくとも50%(例えば、少なくとも55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%)同一の配列を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、
(GAG2リンカー、SEQ ID NO:6)と少なくとも50%(例えば、少なくとも55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%)同一の配列を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、
(GAG3リンカー、SEQ ID NO:7)と少なくとも50%(例えば、少なくとも55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%)同一の配列を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、またはSEQ ID NO:7と同一の配列を含む。
SEQ ID NO:8
と少なくとも50%(例えば、少なくとも55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一のアミノ酸配列を含む。
SEQ ID NO:10
と少なくとも50%(例えば、少なくとも55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一のアミノ酸配列を含む。
と少なくとも50%(例えば、少なくとも55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一のアミノ酸配列を含む。
と少なくとも50%(例えば、少なくとも55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一のアミノ酸配列を含む。
と少なくとも50%(例えば、少なくとも55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一のアミノ酸配列を有する。
。
(GAGリンカー、SEQ ID NO:5)と少なくとも50%(例えば、少なくとも55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一の配列を含む。いくつかの実施形態では、好適なリンカーは、
(GAG2リンカー、SEQ ID NO:6)と少なくとも50%(例えば、少なくとも55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一の配列を含む。いくつかの実施形態では、好適なリンカーは、
(GAG3リンカー、SEQ ID NO:7)と少なくとも50%(例えば、少なくとも55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一の配列を含む。
本発明をより容易に理解するために、ある特定の用語が、まず初めに以下に定義される。以下の用語および他の用語についての追加の定義は、明細書全体を通して記載されている。
本発明はとりわけ、タンパク質治療薬としてのフォリスタチンに基づいて、デュシェンヌ筋ジストロフィー(DMD)および/またはベッカー筋ジストロフィーを含む筋ジストロフィーを治療するための方法および組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、DMDに関する少なくとも1つの症状または特徴が、強度、重症度、もしくは頻度において減少されるように、または遅延された発症を有するように、有効量の組換えフォリスタチンタンパク質を、DMDを患っている個体またはDMDに罹患しやすい個体に投与することを含む、DMDの治療法を提供する。
DMDは、体全体にわたる筋肉の進行性変質および筋肉関連機能の喪失によって特徴付けられる疾患である。本発明は、筋肉を再生し、線維症、炎症ならびにDMDに関連する他の症状もしくは特徴および種々の筋組織における他の筋ジストロフィーを治療するための方法および組成物を提供することが企図される。いくつかの実施形態では、対象の提供された方法および組成物の使用は、その対象の線維症および/または壊死の減少をもたらす。
動物では、2つの主要なタイプの筋組織の横紋筋および平滑筋が存在する。本明細書で使用される用語「横紋筋」は、反復するサルコメアを含有する筋組織を指す。横紋筋は、随意制御下にあり、骨格に付着する傾向があるが、心筋などの一部の例外があり、心筋は、横紋筋のいくつかの特性を有するが、随意制御下にはない。一般的に、横紋筋は身体の随意運動を可能にし、四頭筋、ひ腹筋、二頭筋、三頭筋、僧帽筋、三角筋、および他多数を含める主要筋肉群を含む。横紋筋は、非常に長い傾向があり、多くの横紋筋は、独立して機能することができる。しかしながら、一部の横紋筋は、口、肛門、心臓、および食道の上部にあるものを含めて、骨格に付着しない。
筋ジストロフィーは、虚弱かつ障害性の運動に至る筋肉の変性を引き起こす一群の遺伝性障害である。全ての筋ジストロフィーの主要な特徴は、これらが本質的に進行性であることである。筋ジストロフィーとしては、デュシェンヌ筋ジストロフィー(DMD)、ベッカー筋ジストロフィー、エメリー−ドライフス筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕筋ジストロフィー、肢帯筋ジストロフィー、ならびに、筋強直性ジストロフィー1型の先天的な型を含む筋強直性ジストロフィー1型および2型が挙げられるが、これらに限定されない。一部の筋肉または全ての筋肉が罹患している筋ジストロフィーのタイプによって症状は異なり得る。筋ジストロフィーの例示的な症状としては、運動機能の発達の遅延、1つ以上の筋群の使用の困難、嚥下、発語もしくは飲食の困難、よだれ落ち、眼瞼下垂、頻繁な転倒、筋もしくは筋群の成人としての強度の低下、筋サイズの低下、身体の虚弱もしくは変更された生体工学に起因する歩行障害、筋肥大、筋偽肥大、筋肉の脂肪浸潤、非収縮性組織による筋肉の置換え(例えば、筋線維症)、筋壊死、および/または認知機能障害もしくは行動障害/精神障害が挙げられる。
デュシェンヌ筋ジストロフィー(DMD)は、筋変性および最終的に死をもたらす筋ジストロフィーのX連鎖劣性遺伝型である。DMDは、近位筋力の低下、異常歩行、ひ腹(下腿)筋の偽肥大、およびクレアチンキナーゼ(CK)の上昇によって特徴付けられる。多くのDMD患者は、5歳頃に診断され、この時点で症状/徴候が典型的にはより明白になる。罹患した個体は、典型的には、10〜13歳頃に歩行できなくなり、心呼吸障害のために、20代の半ばから後半にまたはその前に死亡する。
本明細書で使用される、本発明に好適な組換えフォリスタチンタンパク質は、任意の野生型および実質的なフォリスタチンの生物学的活性を保持する修飾フォリスタチンタンパク質(例えば、アミノ酸突然変異、欠失、挿入を有するフォリスタチンタンパク質、および/または融合タンパク質)を含む。典型的には、組換えフォリスタチンタンパク質は、組換え技術を用いて生成される。しかしながら、天然資源から精製されるまたは化学的に合成されるフォリスタチンタンパク質(野生型または修飾型)が、本発明によって使用することができる。典型的には、好適な組換えフォリスタチンタンパク質は、約12時間、18時間、24時間、36時間、2日間、2.5日間、3日間、3.5日間、4日間、4.5日間、5日間、5.5日間、6日間、6.5日間、7日間、7.5日間、8日間、8.5日間、9日間、9.5日間、もしくは10日間のまたはこれらよりも長いインビボ半減期を有する。いくつかの実施形態では、組換えフォリスタチンタンパク質は、0.5日〜10日間、1日〜10日間、1日〜9日間、1日〜8日間、1日〜7日間、1日〜6日間、1日〜5日間、1日〜4日間、1日〜3日間、2日間〜10日間、2日間〜9日間、2日間〜8日間、2日間〜7日間、2日間〜6日間、2日間〜5日間、2日間〜4日間、2日間〜3日間、2.5日間〜10日間、2.5日間〜9日間、2.5日間〜8日間、2.5日間〜7日間、2.5日間〜6日間、2.5日間〜5日間、2.5日間〜4日間、3日間〜10日間、3日間〜9日間、3日間〜8日間、3日間〜7日間、3日間〜6日間、3日間〜5日間、3日間〜4日間、3.5日間〜10日間、3.5日間〜9日間、3.5日間〜8日間、3.5日間〜7日間、3.5日間〜6日間、3.5日間〜5日間、3.5日間〜4日間、4日間〜10日間、4日間〜9日間、4日間〜8日間、4日間〜7日間、4日間〜6日間、4日間〜5日間、4.5日間〜10日間、4.5日間〜9日間、4.5日間〜8日間、4.5日間〜7日間、4.5日間〜6日間、4.5日間〜5日間、5日間〜10日間、5日間〜9日間、5日間〜8日間、5日間〜7日間、5日間〜6日間、5.5日間〜10日間、5.5日間〜9日間、5.5日間〜8日間、5.5日間〜7日間、5.5日間〜6日間、6日間〜10日間、7日間〜10日間、8日間〜10日間、9日間〜10日間のインビボ半減期を有する。
いくつかの実施形態では、本発明に好適な組換えフォリスタチンタンパク質は、野生型ヒトフォリスタチンタンパク質と比較した場合に1つ以上のドメイン欠失、挿入、または置換え(例えば、ドメインスワッピング)を含有する。例えば、本発明に好適な組換えフォリスタチンタンパク質は、ドメイン1、2、および/または3に対応するアミノ酸配列の欠失、挿入、および/または置換えを含有してもよい。ある特定の実施形態では、組換えフォリスタチンタンパク質は、以下に示す、SEQ ID NO:1アミノ酸残基212〜288(ドメイン3に対応する)の欠失を含む:
。
好適な組換えフォリスタチンタンパク質は、融合タンパク質形状であり得ることが企図される。例えば、本発明に好適な組換えフォリスタチンタンパク質は、フォリスタチンドメインと、例えば、フォリスタチンタンパク質の安定性、効力、および/または送達を向上するかもしくは増加させることによって、または免疫原性、クリアランス、もしくは毒性を減少させるかもしくは排除することによって、フォリスタチンの治療的効果を典型的に促進することができる別のドメインまたは部分との間の融合タンパク質であってもよい。このようなフォリスタチン融合タンパク質に好適なドメインまたは部分としては、Fcドメイン、XTENドメインが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、好適な組換えフォリスタチンタンパク質は、FcRn受容体に結合するFcドメインまたはその一部分を含有する。非限定的な例として、好適なFcドメインは、IgGなどの免疫グロブリンサブクラス由来であってもよい。いくつかの実施形態では、好適なFcドメインは、IgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4由来である。いくつかの実施形態では、好適なFcドメインは、IgM、IgA、IgD、またはIgE由来である。特に好適なFcドメインは、ヒトまたはヒト化抗体由来であるものを含む。いくつかの実施形態では、好適なFcドメインは、修飾ヒトFc部分などの修飾Fc部分である。
。
フォリスタチンドメインは、Fcドメインに直接的にまたは間接的に連結してもよい。いくつかの実施形態では、好適な組換えフォリスタチンタンパク質は、フォリスタチンドメインとFcドメインとを結合するリンカーまたはスペーサーを含有する。アミノ酸リンカーまたはスペーサーは、一般的に、2つのタンパク質部分間で柔軟であるように、またはα−へリックスなどの構造を挿置するように設計される。リンカーまたはスペーサーは、比較的短いこともあるか、または長いこともある。典型的には、リンカーまたはスペーサーは、例えば、長さが3〜100個(例えば、5〜100、10〜100、20〜100、30〜100、40〜100、50〜100、60〜100、70〜100、80〜100、90〜100、5〜55、10〜50、10〜45、10〜40、10〜35、10〜30、10〜25、10〜20個)のアミノ酸を含有する。いくつかの実施形態では、リンカーまたはスペーサーは、長さが2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、または100個のアミノ酸と等しいかまたはこれらよりも長い。典型的には、より長いリンカーは、立体障害を減少させることができる。いくつかの実施形態では、リンカーは、グリシンとセリン残基の混合物を含有するであろう。いくつかの実施形態では、リンカーは、スレオニン、プロリン、および/またはアラニン残基をさらに含んでもよい。したがって、いくつかの実施形態では、リンカーは、10〜100個、10〜90個、10〜80個、10〜70個、10〜60個、10〜50個、10〜40個、10〜30個、10〜20個、10〜15個のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、少なくとも10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、または95個のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、ALEVLFQGPからなるリンカーではない。
特定の実施形態では、好適な組換えフォリスタチン融合タンパク質は、フォリスタチンポリペプチド、Fcドメイン、およびフォリスタチンポリペプチドをFcドメインと結合させるリンカーを含み、このフォリスタチンポリペプチドは、野生型ヒトFS315タンパク質(SEQ ID NO:1)またはドメイン3欠失FS315タンパク質(SEQ ID NO:2)と少なくとも50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一のアミノ酸配列を含む。典型的には、好適な組換えフォリスタチン融合タンパク質は、アクチビンおよびミオスタチンに結合することができる。いくつかの実施形態では、好適な組換えフォリスタチン融合タンパク質は、約0.5日〜6日間(例えば、約0.5日〜5.5日間、約0.5日〜5日間、約1日〜5日間、約1.5〜5日間、約1.5〜4.5日間、約1.5〜4.0日間、約1.5〜3.5日間、約1.5〜3日間、約1.5〜2.5日間、約2〜6日間、約2〜5.5日間、約2〜5日間、約2〜4.5日間、約2〜4日間、約2〜3.5日間、約2〜3日間)の範囲のインビボ半減期を有する。いくつかの実施形態では、好適な組換えフォリスタチン融合タンパク質は、約2〜10日間の範囲(例えば、約2.5〜10日間、約3〜10日間、約3.5〜10日間、約4〜10日間、約4.5〜10日間、約5〜10日間、約3〜8日間、約3.5〜8日間、約4〜8日間、約4.5〜8日間、約5〜8日間、約3〜6日間、約3.5〜6日間、約4〜6日間、約4.5〜6日間、約5〜6日間の範囲)のインビボ半減期を有する。
本発明の好適な組換えフォリスタチンタンパク質は、任意の利用可能な方法によって産生されることができる。例えば、組換えフォリスタチンタンパク質は、組換えフォリスタチンタンパク質をコードする核酸を発現するよう操作された宿主細胞系を利用することによって組換え的に産生されてもよい。これに代えてまたはさらに、組換えフォリスタチンタンパク質は、内因性遺伝子を活性化することによって産生されてもよい。これに代えてまたはさらに、組換えフォリスタチンタンパク質は、化学合成によって部分的または完全に調製されてもよい。
本発明は、本明細書に記載される組換えフォリスタチンタンパク質および生理学的に許容される担体もしくは賦形剤を含有する薬学的組成物をさらに提供する。
本明細書に記載される組換えフォリスタチンタンパク質(または本明細書に記載される組換えフォリスタチンタンパク質を含有する組成物もしくは医薬)は、任意の適切な経路によって投与される。いくつかの実施形態では、組換えフォリスタチンタンパク質またはこれを含有する薬学的組成物は、全身投与される。全身投与は、静脈内投与、皮内投与、吸入投与、経皮(局所)投与、眼内投与、筋肉内投与、皮下投与、筋肉内投与、経口投与、および/または経粘膜投与から選択される。いくつかの実施形態では、組換えフォリスタチンタンパク質またはそれを含有する薬学的組成物は、皮下投与される。本明細書で使用される「皮下組織」は、皮膚のすぐ下の疎な不規則的な結合組織の層として定義される。例えば、皮下投与は、限定されるものではないが大腿部、腹部、臀部、または肩甲骨部を含む領域に組成物を注射することによって行うことができる。いくつかの実施形態では、組換えフォリスタチンタンパク質またはそれを含有する薬学的組成物は、静脈内投与される。いくつかの実施形態では組換えフォリスタチンタンパク質またはそれを含有する薬学的組成物は、経口投与される。所望される場合、2つ以上の経路が同時に使用されてもよい。
いくつかの実施形態では、組成物は、特定の所望の転帰に関連付けられている(例えば、デュシェンヌ筋ジストロフィーなどの筋ジストロフィーを治療するまたはそのリスクを減少させることに関連付けられている)治療的有効量で、および/または投与レジメンに従って投与される。
いくつかの実施形態では、組換えフォリスタチンタンパク質は、筋ジストロフィーの治療用に現在使用されている1つ以上の既知の治療薬(例えば、コルチコステロイド)と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、既知の治療薬は、その標準的なまたは承認された投与レジメンおよび/またはスケジュールに従って投与される。いくつかの実施形態では、既知の治療薬は、その標準的なまたは承認された投与レジメンおよび/またはスケジュールと比較した場合に変更されているレジメンに従って投与される。いくつかの実施形態では、このような変更されたレジメンは、1つ以上の単位用量が量で変更されている(例えば、減少または増加されている)という点で、および/または投与が頻度で変更されている点で(例えば、単位用量間の1つ以上の間隔が広げられ、結果的により低い頻度をもたらすか、または間隔が狭められ、結果的により高い頻度をもたらすという点で)、標準的なまたは承認された投与レジメンとは異なる。
この実施例は、DMDを治療するためのタンパク質治療薬としてのフォリスタチンの安全性を評価するために、標的および非標的リガンドへのフォリスタチン結合を例示説明する。理論に拘束されることを望むものではないが、ミオスタチンおよびアクチビンによるSmad2/3経路の活性化は、筋原性タンパク質発現の阻害をもたらすことが企図される。その結果として、筋芽細胞は筋肉に分化することができない。したがって、ミオスタチンおよびアクチビンは、筋再生のための有望な標的と考えられる。しかしながら、可溶性アクチビン受容体IIB型(sActRIIB)などの多くのミオスタチンおよびアクチビン拮抗物質もまた、ある特定の構造的類似性のために、骨形態発生タンパク質(BMP)に結合する。BMP、特にBMP−9およびBMP−10は、身体全体にわたって組織構造を構築する中心的形態発生シグナルと考えられている。このようなBMPの阻害は、望ましくない病理学的状態に導く場合がある。以下に詳細に記載されるように、この実施例で記載される実験データは、フォリスタチンが、ミオスタチンおよびアクチビンを高い親和性で特異的に標的化し、非標的BMPには有意な親和性では結合しないことを裏付けている。したがって、この実施例は、フォリスタチンが、sActRIIBなどの他のミオスタチン調節物質と比較して望ましくない的外れの効果が少ない安全なタンパク質治療薬であり得ることを立証している。
本発明者らの発明の以前には、フォリスタチンをタンパク質治療薬として開発する上での懸念材料である、フォリスタチンが短い血清半減期を有することが報告されていた。例えば、典型的な市販のFS315タンパク質は、約1時間の血清半減期を有する。この実施例では、FS315−GAG3−mFc融合タンパク質のインビボ半減期を決定し、これは著しく延長された血清半減期を有する。
この実施例は、フォリスタチン(例えば、FS315−GAG3−mFc)のデュシェンヌ筋ジストロフィーのmdxマウスモデルへの投与が、1mg/kgの低用量でも筋肉量の増加の傾向をもたらすことを立証する。この実施例では、用語「FS315−GAG3−mFc」、「FS315−Fc」、および「FS315−mFc」が互換的に使用されている。
この実施例は、フォリスタチン−Fc融合タンパク質の投与が、インビボで筋肥大(例えば、筋肉量および筋線維の直径の増加)をもたらすことを立証する。
実施例2〜4に示した野生型フォリスタチンFS315タンパク質に基づくインビボ半減期および有効性のデータは、フォリスタチンがDMDのための有効なタンパク質療法として使用することができることを立証している。この実施例は、タンパク質治療薬がフォリスタチン変異体に基づいて開発することできることも立証する。
実施例4に示したように、FS315−mFcのひ腹筋への注射は、対照筋肉に対比して筋肉量の増加をもたらした。この実施例は、FS315−mFcの全身的注射もまた、注射の部位から遠位の種々の部位において筋成長を誘導することができることを示す。この実施例で使用された全てのフォリスタチン構築物は、GAG3リンカーを含有する。
この実施例は、DMD疾患モデルにおける全身的有効性を更に立証する。特に、以下に示すように、FS315−mFcの全身的注射は、筋壊死および/または線維症などの種々の特徴的なDMD症状の進行を効果的に低下させた。この実施例で使用される全てのフォリスタチン構築物は、GAG3リンカーを含有する。
調べた筋総面積において、最小:<5%;中程度:<30%;顕著:>30%
この実施例は、フォリスタチンドメイン3欠失(dFSD3)Fc融合タンパク質が、野生型フォリスタチン−Fc融合タンパク質と同様にインビボの筋成長を効果的に誘導したことを立証する。この実施例で使用される全てのフォリスタチン構築物は、GAG3リンカーを含有する。
この実施例は、より長いリンカー、特に少なくとも10個のアミノ酸を含有するリンカーが、フォリスタチン機能に予期せぬ地点を提供することを立証する。具体的には、この実施例は、57個のアミノ酸のリンカーを含有するFS315−GAG3−Fc融合タンパク質(ネズミおよび/またはヒトFc)が、9個のアミノ酸のリンカーALEVLFQGPを含有する、Sino Biological(Sino Biological Inc.カタログ番号10685−H02H)から得た市販のFS315−hFc融合タンパク質と比べて、ミオスタチンおよびアクチビンを阻害するその能力においてより強力であることを示している。シグナル伝達アッセイ法に使用されたミオスタチンおよびアクチビンの濃度は、1.2nMであった。図24および表14に示すように、FS315−GAG3−mFcおよびFS315−GAG3−hFc融合タンパク質は、CAGA−ルシフェラーゼアッセイ法においてミオスタチンおよびアクチビンシグナル伝達を天然FS315と同程度まで阻害する。これと比較して、市販のFS315−hFc融合タンパク質(Sino Biological)は、非常に強力さが劣っている。計算されたIC50値は以下の通りである。
この実施例では、提供されたフォリスタチン融合タンパク質、特により長いリンカーを有するもの(例えば、少なくとも10個のアミノ酸を有するリンカー)が、延長された血清半減期を有することを立証した。具体的には、まず初めに、GAG3リンカーを有するヒトFcに融合されたFS315(FS315−GAG3−hFc)が、スプラーグドーリーラットに10mg/kgの単回用量で皮下投与されるとき、延長された血清半減期を有することをここで立証した。投与後に、15分間〜5日間の範囲の時点で血清を採集した。血清試料中でヒトFS315を捕捉し、無傷の融合タンパク質のヒトFcドメインを検出するMesoscale Discovery(MSD)アッセイ法を使用して、FS315−GAG3−hFcをラットの血清中で測定した。ラット血清中のFS315−GAG3−hFcのレベルを図25に示す。PKパラメータを表15にまとめる。
当業者であれば、ルーチンの実験法以上のものを用いなくとも、本明細書に記載される本発明の特定の実施形態には多くの均等物があることを認識するか、または確認できると考えられる。本発明の範囲は、上記の説明に限定されるよう意図されておらず、むしろ以下の特許請求の範囲に記載されているものである。
(GAGリンカー、SEQ ID NO:5)と少なくとも50%(例えば、少なくとも55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%)同一の配列を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、
(GAG2リンカー、SEQ ID NO:6)と少なくとも50%(例えば、少なくとも55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%)同一の配列を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、
(GAG3リンカー、SEQ ID NO:7)と少なくとも50%(例えば、少なくとも55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%)同一の配列を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、またはSEQ ID NO:7と同一の配列を含む。
デュシェンヌ筋ジストロフィー(DMD)を治療する方法であって、
DMDに関する少なくとも1つの症状または特徴が、強度、重症度、もしくは頻度において減少されるように、または遅延された発症を有するように、DMDを患っている個体またはDMDに罹患しやすい個体に有効量の組換えフォリスタチンタンパク質を投与すること
を含む、方法。
[本発明1002]
前記組換えフォリスタチンタンパク質が、野生型ヒトフォリスタチンタンパク質
と少なくとも70%同一のアミノ酸配列を含む、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記組換えフォリスタチンタンパク質が、前記野生型ヒトフォリスタチンタンパク質 SEQ ID NO:1と少なくとも80%同一のアミノ酸配列を含む、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1004]
前記組換えフォリスタチンタンパク質が、前記野生型ヒトフォリスタチンタンパク質 SEQ ID NO:1と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1005]
前記組換えフォリスタチンタンパク質が、前記野生型ヒトフォリスタチンタンパク質 SEQ ID NO:1と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を含む、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1006]
前記組換えフォリスタチンタンパク質が、前記野生型ヒトフォリスタチンタンパク質 SEQ ID NO:1と同一のアミノ酸配列を含む、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1007]
前記組換えフォリスタチンタンパク質が、前記野生型ヒトフォリスタチンタンパク質と比較した場合に1つ以上の欠失、突然変異、または挿入を含む、本発明1001〜1005のいずれかの方法。
[本発明1008]
前記組換えフォリスタチンタンパク質が、SEQ ID NO:1のアミノ酸残基212〜288の欠失を含む、本発明1007の方法。
[本発明1009]
前記組換えフォリスタチンタンパク質が、
と少なくとも70%同一のアミノ酸配列を含む、本発明1001の方法。
[本発明1010]
前記組換えフォリスタチンタンパク質が、SEQ ID NO:2と少なくとも80%同一のアミノ酸配列を含む、本発明1009の方法。
[本発明1011]
前記組換えフォリスタチンタンパク質が、SEQ ID NO:2と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、本発明1009の方法。
[本発明1012]
前記組換えフォリスタチンタンパク質が、SEQ ID NO:2と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を含む、本発明1009の方法。
[本発明1013]
前記組換えフォリスタチンタンパク質が、SEQ ID NO:2と同一のアミノ酸配列を含む、本発明1009の方法。
[本発明1014]
前記組換えフォリスタチンタンパク質がFcドメインに融合されている、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1015]
前記Fcドメインが、
と少なくとも80%同一のアミノ酸配列を含む、本発明1015の方法。
[本発明1016]
前記Fcドメインが、ヒトIgG1のThr 250、Met 252、Ser 254、Thr 256、Thr 307、Glu 380、Met 428、His 433、および/またはAsn 434に対応する1つ以上の位置において1つ以上の変異を含む、本発明1015の方法。
[本発明1017]
前記組換えフォリスタチンタンパク質が、リンカーを介して前記Fcドメインに融合されている、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1018]
前記リンカーが、3〜100個のアミノ酸を含むペプチドである、本発明1017の方法。
[本発明1019]
前記リンカーが、
(GAGリンカー、SEQ ID NO:5)と少なくとも80%同一の配列を含む、本発明1018の方法。
[本発明1020]
前記リンカーが、
(GAG2リンカー、SEQ ID NO:6)と少なくとも80%同一の配列を含む、本発明1018の方法。
[本発明1021]
前記リンカーが、
(GAG3リンカー、SEQ ID NO:7)と少なくとも80%同一の配列を含む、本発明1018の方法。
[本発明1022]
前記組換えフォリスタチンタンパク質が、
SEQ ID NO:8
と少なくとも80%同一のアミノ酸配列を含む、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1023]
前記組換えフォリスタチンタンパク質が、
SEQ ID NO:10
と少なくとも80%同一のアミノ酸配列を含む、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1024]
前記組換えフォリスタチンタンパク質が哺乳動物細胞から生成される、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1025]
前記哺乳動物細胞がヒト細胞である、本発明1024の方法。
[本発明1026]
前記哺乳動物細胞がHT1080細胞である、本発明1024の方法。
[本発明1027]
前記組換えフォリスタチンタンパク質が全身投与される、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1028]
前記全身投与が、静脈内投与、皮内投与、吸入投与、経皮(局所)投与、眼内投与、皮下投与、筋肉内投与、経口投与、および/または経粘膜投与から選択される、本発明1027の方法。
[本発明1029]
前記全身投与が静脈内投与である、本発明1028の方法。
[本発明1030]
前記全身投与が皮下投与である、本発明1028の方法。
[本発明1031]
前記全身投与が経口投与である、本発明1001〜1026のいずれかの方法。
[本発明1032]
前記組換えフォリスタチンタンパク質が、隔月、毎月、3週間毎、隔週、毎週、毎日、または不定間隔で投与される、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1033]
前記組換えフォリスタチンタンパク質が、表1から選択される1つ以上の骨格筋に送達される、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1034]
前記組換えフォリスタチンタンパク質が、横隔膜、三頭筋、ヒラメ筋、前脛骨筋、ひ腹筋、長指伸筋、腹直筋、および/または四頭筋から選択される1つ以上の標的組織に送達される、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1035]
前記組換えフォリスタチンタンパク質が心臓に送達される、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1036]
前記組換えフォリスタチンタンパク質が、1つ以上の標的組織に送達され、該標的組織が、心臓、ならびに、横隔膜、三頭筋、ヒラメ筋、前脛骨筋、ひ腹筋、長指伸筋、腹直筋、および/または四頭筋を含む骨格筋から選択される、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1037]
前記組換えフォリスタチンタンパク質の前記投与が、筋再生、筋強度の増加、柔軟性の増加、運動範囲の増加、体力の向上、易疲労感の減少、血流の増加、認知力の改善、肺機能の改善、炎症抑制、筋線維症の減少、および/または、筋壊死の減少をもたらす、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1038]
前記組換えフォリスタチンタンパク質の前記投与が、筋線維症および/または壊死の減少をもたらす、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1039]
前記DMDに関する少なくとも1つの症状または特徴が、筋消耗、筋衰弱、筋脆弱、筋壊死、筋線維症、関節拘縮、骨格変形、心筋症、嚥下障害、腸および膀胱の機能障害、筋虚血、認知機能障害、行動機能障害、社会化機能障害、脊柱側弯症、ならびに呼吸機能障害からなる群から選択される、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1040]
フォリスタチンポリペプチドと、
Fcドメインと、
該フォリスタチンポリペプチドを該Fcドメインに結合させるリンカーと
を含む組換えフォリスタチン融合タンパク質であって、
該フォリスタチンポリペプチドが、野生型ヒトフォリスタチンタンパク質(SEQ ID NO:1)と少なくとも70%同一のアミノ酸配列を含み、さらに該組換えフォリスタチン融合タンパク質が、アクチビン、ミオスタチン、および/またはGDF−11に結合することができ、かつ、約0.5日〜10日間の範囲のインビボ半減期を有する、組換えフォリスタチン融合タンパク質。
[本発明1041]
前記フォリスタチンポリペプチドが、前記野生型ヒトフォリスタチンタンパク質(SEQ ID NO:1)と少なくとも80%同一のアミノ酸配列を有する、本発明1040の組換えフォリスタチン融合タンパク質。
[本発明1042]
前記フォリスタチンポリペプチドが、前記野生型ヒトフォリスタチンタンパク質(SEQ ID NO:1)と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を有する、本発明1040の組換えフォリスタチン融合タンパク質。
[本発明1043]
前記フォリスタチンポリペプチドが、前記野生型ヒトフォリスタチンタンパク質(SEQ ID NO:1)と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を有する、本発明1040の組換えフォリスタチン融合タンパク質。
[本発明1044]
前記フォリスタチンポリペプチドが、前記野生型ヒトフォリスタチンタンパク質(SEQ ID NO:1)と同一のアミノ酸配列を有する、本発明1040の組換えフォリスタチン融合タンパク質。
[本発明1045]
前記フォリスタチンポリペプチドが、SEQ ID NO:1のアミノ酸残基212〜288の欠失を含む、本発明1040の組換えフォリスタチン融合タンパク質。
[本発明1046]
フォリスタチンポリペプチドと、
Fcドメインと、
該フォリスタチンポリペプチドを該Fcドメインに結合させるリンカーと
を含む組換えフォリスタチン融合タンパク質であって、
該フォリスタチンポリペプチドが、
と少なくとも70%同一のアミノ酸配列を含み、
さらに、該組換えフォリスタチン融合タンパク質が、アクチビン、ミオスタチン、および/またはGDF−11に結合することができ、かつ約0.5日〜10日間の範囲のインビボ半減期を有する、組換えフォリスタチン融合タンパク質。
[本発明1047]
前記FcドメインがIgG1 Fcドメインである、本発明1040〜1046のいずれかの組換えフォリスタチン融合タンパク質。
[本発明1048]
前記Fcドメインが、
と少なくとも80%同一のアミノ酸配列を有する、本発明1040〜1046のいずれかの組換えフォリスタチン融合タンパク質。
[本発明1049]
前記Fcドメインが、ヒトIgG1のThr 250、Met 252、Ser 254、Thr 256、Thr 307、Glu 380、Met 428、His 433、および/またはAsn 434に対応する1つ以上の位置において1つ以上の変異を含む、本発明1048の組換えフォリスタチン融合タンパク質。
[本発明1050]
前記リンカーが、3〜60個のアミノ酸を含むペプチドである、本発明1040〜1049のいずれかの組換えフォリスタチン融合タンパク質。
[本発明1051]
前記リンカーが、
(GAGリンカー;SEQ ID NO:5)と少なくとも80%同一の配列を含む、本発明1050の組換えフォリスタチン融合タンパク質。
[本発明1052]
前記リンカーが、
(GAG2リンカー;SEQ ID NO:6)と少なくとも80%同一の配列を含む、本発明1050の組換えフォリスタチン融合タンパク質。
[本発明1053]
前記リンカーが、
(GAG3リンカー;SEQ ID NO:7)と少なくとも80%同一の配列を含む、本発明1050の組換えフォリスタチン融合タンパク質。
[本発明1054]
SEQ ID NO:8
と少なくとも80%同一のアミノ酸配列を含む、本発明1040〜1053のいずれかの組換えフォリスタチン融合タンパク質。
[本発明1055]
SEQ ID NO:10
と少なくとも80%同一のアミノ酸配列を含む、本発明1040〜1053のいずれかの組換えフォリスタチン融合タンパク質。
[本発明1056]
本発明1040〜1050のいずれかの組換えフォリスタチン融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む、核酸。
[本発明1057]
本発明1056の核酸を含む、細胞。
[本発明1058]
本発明1040〜1055のいずれかの組換えフォリスタチン融合タンパク質と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
本発明の他の特徴、目的、および利点は、以下に続く詳細な説明において明らかである。しかしながら、詳細な説明は、本発明の実施形態を示してはいるが、例示として提供されているにすぎず、限定するものではない。本発明の範囲内に入る種々の変更および修正は、詳細な説明から当業者には明らかになるであろう。
フォリスタチンドメインは、Fcドメインに直接的にまたは間接的に連結してもよい。いくつかの実施形態では、好適な組換えフォリスタチンタンパク質は、フォリスタチンドメインとFcドメインとを結合するリンカーまたはスペーサーを含有する。アミノ酸リンカーまたはスペーサーは、一般的に、2つのタンパク質部分間で柔軟であるように、またはα−へリックスなどの構造を挿置するように設計される。リンカーまたはスペーサーは、比較的短いこともあるか、または長いこともある。典型的には、リンカーまたはスペーサーは、例えば、長さが3〜100個(例えば、5〜100、10〜100、20〜100、30〜100、40〜100、50〜100、60〜100、70〜100、80〜100、90〜100、5〜55、10〜50、10〜45、10〜40、10〜35、10〜30、10〜25、10〜20個)のアミノ酸を含有する。いくつかの実施形態では、リンカーまたはスペーサーは、長さが2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、または100個のアミノ酸と等しいかまたはこれらよりも長い。典型的には、より長いリンカーは、立体障害を減少させることができる。いくつかの実施形態では、リンカーは、グリシンとセリン残基の混合物を含有するであろう。いくつかの実施形態では、リンカーは、スレオニン、プロリン、および/またはアラニン残基をさらに含んでもよい。したがって、いくつかの実施形態では、リンカーは、10〜100個、10〜90個、10〜80個、10〜70個、10〜60個、10〜50個、10〜40個、10〜30個、10〜20個、10〜15個のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、少なくとも10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、または95個のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、ALEVLFQGP(SEQ ID NO:18)からなるリンカーではない。
この実施例は、より長いリンカー、特に少なくとも10個のアミノ酸を含有するリンカーが、フォリスタチン機能に予期せぬ地点を提供することを立証する。具体的には、この実施例は、57個のアミノ酸のリンカーを含有するFS315−GAG3−Fc融合タンパク質(ネズミおよび/またはヒトFc)が、9個のアミノ酸のリンカーALEVLFQGP(SEQ ID NO:18)を含有する、Sino Biological(Sino Biological Inc.カタログ番号10685−H02H)から得た市販のFS315−hFc融合タンパク質と比べて、ミオスタチンおよびアクチビンを阻害するその能力においてより強力であることを示している。シグナル伝達アッセイ法に使用されたミオスタチンおよびアクチビンの濃度は、1.2nMであった。図24および表14に示すように、FS315−GAG3−mFcおよびFS315−GAG3−hFc融合タンパク質は、CAGA−ルシフェラーゼアッセイ法においてミオスタチンおよびアクチビンシグナル伝達を天然FS315と同程度まで阻害する。これと比較して、市販のFS315−hFc融合タンパク質(Sino Biological)は、非常に強力さが劣っている。計算されたIC50値は以下の通りである。
Claims (58)
- デュシェンヌ筋ジストロフィー(DMD)を治療する方法であって、
DMDに関する少なくとも1つの症状または特徴が、強度、重症度、もしくは頻度において減少されるように、または遅延された発症を有するように、DMDを患っている個体またはDMDに罹患しやすい個体に有効量の組換えフォリスタチンタンパク質を投与すること
を含む、方法。 - 前記組換えフォリスタチンタンパク質が、前記野生型ヒトフォリスタチンタンパク質 SEQ ID NO:1と少なくとも80%同一のアミノ酸配列を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組換えフォリスタチンタンパク質が、前記野生型ヒトフォリスタチンタンパク質 SEQ ID NO:1と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組換えフォリスタチンタンパク質が、前記野生型ヒトフォリスタチンタンパク質 SEQ ID NO:1と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組換えフォリスタチンタンパク質が、前記野生型ヒトフォリスタチンタンパク質 SEQ ID NO:1と同一のアミノ酸配列を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組換えフォリスタチンタンパク質が、前記野生型ヒトフォリスタチンタンパク質と比較した場合に1つ以上の欠失、突然変異、または挿入を含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組換えフォリスタチンタンパク質が、SEQ ID NO:1のアミノ酸残基212〜288の欠失を含む、請求項7に記載の方法。
- 前記組換えフォリスタチンタンパク質が、SEQ ID NO:2と少なくとも80%同一のアミノ酸配列を含む、請求項9に記載の方法。
- 前記組換えフォリスタチンタンパク質が、SEQ ID NO:2と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、請求項9に記載の方法。
- 前記組換えフォリスタチンタンパク質が、SEQ ID NO:2と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を含む、請求項9に記載の方法。
- 前記組換えフォリスタチンタンパク質が、SEQ ID NO:2と同一のアミノ酸配列を含む、請求項9に記載の方法。
- 前記組換えフォリスタチンタンパク質がFcドメインに融合されている、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記Fcドメインが、ヒトIgG1のThr 250、Met 252、Ser 254、Thr 256、Thr 307、Glu 380、Met 428、His 433、および/またはAsn 434に対応する1つ以上の位置において1つ以上の変異を含む、請求項15に記載の方法。
- 前記組換えフォリスタチンタンパク質が、リンカーを介して前記Fcドメインに融合されている、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記リンカーが、3〜100個のアミノ酸を含むペプチドである、請求項17に記載の方法。
- 前記組換えフォリスタチンタンパク質が哺乳動物細胞から生成される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記哺乳動物細胞がヒト細胞である、請求項24に記載の方法。
- 前記哺乳動物細胞がHT1080細胞である、請求項24に記載の方法。
- 前記組換えフォリスタチンタンパク質が全身投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記全身投与が、静脈内投与、皮内投与、吸入投与、経皮(局所)投与、眼内投与、皮下投与、筋肉内投与、経口投与、および/または経粘膜投与から選択される、請求項27に記載の方法。
- 前記全身投与が静脈内投与である、請求項28に記載の方法。
- 前記全身投与が皮下投与である、請求項28に記載の方法。
- 前記全身投与が経口投与である、請求項1〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組換えフォリスタチンタンパク質が、隔月、毎月、3週間毎、隔週、毎週、毎日、または不定間隔で投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組換えフォリスタチンタンパク質が、表1から選択される1つ以上の骨格筋に送達される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組換えフォリスタチンタンパク質が、横隔膜、三頭筋、ヒラメ筋、前脛骨筋、ひ腹筋、長指伸筋、腹直筋、および/または四頭筋から選択される1つ以上の標的組織に送達される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組換えフォリスタチンタンパク質が心臓に送達される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組換えフォリスタチンタンパク質が、1つ以上の標的組織に送達され、該標的組織が、心臓、ならびに、横隔膜、三頭筋、ヒラメ筋、前脛骨筋、ひ腹筋、長指伸筋、腹直筋、および/または四頭筋を含む骨格筋から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組換えフォリスタチンタンパク質の前記投与が、筋再生、筋強度の増加、柔軟性の増加、運動範囲の増加、体力の向上、易疲労感の減少、血流の増加、認知力の改善、肺機能の改善、炎症抑制、筋線維症の減少、および/または、筋壊死の減少をもたらす、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組換えフォリスタチンタンパク質の前記投与が、筋線維症および/または壊死の減少をもたらす、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記DMDに関する少なくとも1つの症状または特徴が、筋消耗、筋衰弱、筋脆弱、筋壊死、筋線維症、関節拘縮、骨格変形、心筋症、嚥下障害、腸および膀胱の機能障害、筋虚血、認知機能障害、行動機能障害、社会化機能障害、脊柱側弯症、ならびに呼吸機能障害からなる群から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- フォリスタチンポリペプチドと、
Fcドメインと、
該フォリスタチンポリペプチドを該Fcドメインに結合させるリンカーと
を含む組換えフォリスタチン融合タンパク質であって、
該フォリスタチンポリペプチドが、野生型ヒトフォリスタチンタンパク質(SEQ ID NO:1)と少なくとも70%同一のアミノ酸配列を含み、さらに該組換えフォリスタチン融合タンパク質が、アクチビン、ミオスタチン、および/またはGDF−11に結合することができ、かつ、約0.5日〜10日間の範囲のインビボ半減期を有する、組換えフォリスタチン融合タンパク質。 - 前記フォリスタチンポリペプチドが、前記野生型ヒトフォリスタチンタンパク質(SEQ ID NO:1)と少なくとも80%同一のアミノ酸配列を有する、請求項40に記載の組換えフォリスタチン融合タンパク質。
- 前記フォリスタチンポリペプチドが、前記野生型ヒトフォリスタチンタンパク質(SEQ ID NO:1)と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を有する、請求項40に記載の組換えフォリスタチン融合タンパク質。
- 前記フォリスタチンポリペプチドが、前記野生型ヒトフォリスタチンタンパク質(SEQ ID NO:1)と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を有する、請求項40に記載の組換えフォリスタチン融合タンパク質。
- 前記フォリスタチンポリペプチドが、前記野生型ヒトフォリスタチンタンパク質(SEQ ID NO:1)と同一のアミノ酸配列を有する、請求項40に記載の組換えフォリスタチン融合タンパク質。
- 前記フォリスタチンポリペプチドが、SEQ ID NO:1のアミノ酸残基212〜288の欠失を含む、請求項40に記載の組換えフォリスタチン融合タンパク質。
- 前記FcドメインがIgG1 Fcドメインである、請求項40〜46のいずれか一項に記載の組換えフォリスタチン融合タンパク質。
- 前記Fcドメインが、ヒトIgG1のThr 250、Met 252、Ser 254、Thr 256、Thr 307、Glu 380、Met 428、His 433、および/またはAsn 434に対応する1つ以上の位置において1つ以上の変異を含む、請求項48に記載の組換えフォリスタチン融合タンパク質。
- 前記リンカーが、3〜60個のアミノ酸を含むペプチドである、請求項40〜49のいずれか一項に記載の組換えフォリスタチン融合タンパク質。
- 請求項40〜50のいずれか一項に記載の組換えフォリスタチン融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む、核酸。
- 請求項56に記載の核酸を含む、細胞。
- 請求項40〜55のいずれか一項に記載の組換えフォリスタチン融合タンパク質と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
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