CN101518617B - 一种提高参麦注射液安全性的注射用药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公布了一种提高参麦注射液安全性的注射用药物组合物及其制备方法。该药物组合物主要由红参提取物、麦冬提取物和聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯制成的供注射用药物组合物。本发明采用安全性更好、助溶效果更明显的助溶剂替换参麦注射液中存在安全隐患和影响产品质量的助溶剂聚山梨酯80，明显延缓了参麦注射液在贮存和高温灭菌过程中pH值明显下降的问题，增加了药物的稳定性；聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的安全性比聚山梨酯80高而且用量更低，减少药物发生不良反应的几率和风险，提高临床用药的安全性。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体地，涉及一种提高参麦注射液安全性的注射用药物组合物及其制备方法
背景技术
参麦注射液标准收载于卫生部颁药品标准(中药成方制剂)，原料药为红参、麦冬，属于中药注射液。具有益气固脱、养阴生津、生脉的功效。临床用于治疗气阴两虚型之休克、冠心病、病毒性心肌炎、慢性肺心病、粒细胞减少症。能提高肿瘤病人的免疫机能，与化疗药物合用时，有一定的增效作用，并能减少化疗药物所引起的毒副反应。
参麦注射液在我国已在临床广泛应用多年，临床疗效得到了医患双方的好评。但近年来，中药注射液临床应用的不良反应报道日趋严重，影响了具有中国医药特色的中药注射液的发展。国内专家学者对中药注射液的不良反应进行了大量研究，文献报道其不良反应的发生与中药注射液中加入的存在安全隐患的助溶剂聚山梨酯80(吐温80)有很大的关系。由于中药注射液成分复杂，在贮存和高温灭菌过程中易出现溶质析出而影响澄明度、溶液pH值明显下降等问题，因此在该类注射液中加入了聚山梨酯80(吐温80)作助溶剂，加入其他助溶剂的助溶效果则不明显。但聚山梨酯80(吐温80)由于精制工艺不成熟，在贮存和高温灭菌过程中容易酸败，导致杂质含量高，难以达到注射用标准，聚山梨酯80(吐温80)本身就具有较强的溶血性和过敏性，应用在注射液中增加了发生不良反应的几率和风险。另外，中药注射液在灭菌和贮存过程本身还存在溶液pH值明显下降的问题，而聚山梨酯80(吐温80)又容易酸败，更加速了药液的pH值的下降。目前国内生产的参麦注射液中也加入了聚山梨酯80(吐温80)作助溶剂，面临着同样的问题。
鉴于上述原因，寻找安全性更好、助溶效果更明显的助溶剂替换安全性差的聚山梨酯80(吐温80)是该注射液急需解决的问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种安全性更好、助溶效果更明显的提高参麦注射液安全性的注射用药物组合物。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：一种提高参麦注射液安全性的注射用药物组合物，主要由红参提取物、麦冬提取物和聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯制成的供注射用药物组合物。
具体地，聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的用量为0.005g～2.0g/100ml；聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的用量优选为0.05g～1.0g/100ml。
上述药物组合物中还包括聚山梨酯80，聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯与聚山梨酯80按不同比例联合作助溶剂，聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯与聚山梨酯80的用量比例为0.005g～2.0g/100ml∶0.001g～2.0g/100ml。
所述药物组合物剂型为注射液、粉针或冻干。
一种上述提高参麦注射液安全性的注射用药物组合物的制备方法，包括下述步骤：(1)参麦注射液原料药红参1000g、麦冬1000g、助溶剂20g；所述助溶剂由聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯与聚山梨酯80组成，其中聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的含量为5g～20g，余量为聚山梨酯80；(2)红参、麦冬经提取与精制工艺后的提取物，加入助溶剂和注射用水配制成10000ml溶液；(3)调节溶液pH值至6.0～8.5；(4)将上述溶液经微孔滤膜滤过；(5)灌装，灭菌。
本发明通过大量的实验研究，发现一种聚乙二醇(PEG)十二羟基硬脂酸酯(Solutol HS-
)是聚山梨酯80理想的替代产品。聚乙二醇(PEG)十二羟基硬脂酸酯(Solutol HS-)已收载于欧洲药典(EP5.5)、德国药典和英国药典，可用于注射制剂的增溶剂。文献报道的药理毒理实验数据表明其毒性明显低于聚山梨酯80(吐温80)。另外我们通过大量的实验研究发现，达到相同的助溶效果时聚乙二醇(PEG)十二羟基硬脂酸酯(Solutol HS-
)的用量比聚山梨酯80(吐温80)低，更加提高了药物的安全性。而且，聚乙二醇(PEG)十二羟基硬脂酸酯(Solutol HS-
)本身不引起注射液的pH值下降，增加了药物的稳定性。
文献报道的药理毒理实验数据表明聚乙二醇(PEG)十二羟基硬脂酸酯(Solutol HS-
)的安全性比聚山梨酯80(吐温80)高，其毒性明显低于聚山梨酯80(吐温80)(见下表1-3)。在参麦注射液中分别使用等量的(0.5g/100ml)聚乙二醇(PEG)十二羟基硬脂酸酯(Solutol HS-
)和聚山梨酯80(吐温80)，安全性实验对比研究结果表明，使用等量的(0.5g/100ml)聚乙二醇(PEG)十二羟基硬脂酸酯(Solutol HS-
)组在溶血性、刺激性、过敏性和降低血压等毒副反应方面均明显比使用聚山梨酯80(吐温80)组低，通过本发明明显减少了参麦注射液在临床应用中发生不良反应的几率和风险，提高临床用药的安全性。
综上，本发明的有益效果是：提供一种安全性更好、助溶效果更明显的助溶剂替换参麦注射液中存在安全隐患和影响产品质量的助溶剂聚山梨酯80(吐温80)，明显延缓了参麦注射液在贮存和高温灭菌过程中pH值明显下降的问题，增加了药物的稳定性；聚乙二醇(PEG)十二羟基硬脂酸酯(Solutol HS-
)的安全性比聚山梨酯80(吐温80)高而且用量更低，减少药物发生不良反应的几率和风险，提高临床用药的安全性。
具体实施方式
实施例1
红参 1000g
麦冬 1000g
Solutol HS-
20g
红参、麦冬经提取与精制工艺后的提取物，加入聚乙二醇(PEG)十二羟基硬脂酸酯(Solutol HS-
)作助溶剂和注射用水配制成10000ml溶液。调节溶液pH值至6.0-8.5。将上述溶液经微孔滤膜滤过。灌装，灭菌，即得。
实施例2
红参 1000g
麦冬 1000g
Solutol HS-
10g
聚山梨酯80(吐温80) 10g
红参、麦冬经提取与精制工艺后的提取物，加入聚乙二醇(PEG)十二羟基硬脂酸酯(Solutol HS-
)与聚山梨酯80(吐温80)作助溶剂和注射用水配制成10000ml溶液。调节溶液pH值至6.0-8.5。将上述溶液经微孔滤膜滤过。灌装，灭菌，即得。
实施例3
红参 1000g
麦冬 1000g
Solutol HS-
20g
红参、麦冬经提取与精制工艺后的提取物，加入聚乙二醇(PEG)十二羟基硬脂酸酯(Solutol HS-
)作助溶剂和注射用水配制成溶液。调节溶液pH值至6.0～8.5。将上述溶液经微孔滤膜滤过。分装，冷冻干燥，即得。
实施例4：
本发明的红参提取物、麦冬提取物和聚乙二醇(PEG)十二羟基硬脂酸酯(Solutol HS-
)制成的供注射用药物组合物可通过以下技术方案实现的：
(1)参麦注射液原料药红参1000g、麦冬1000g、Solutol HS-
20g；
(2)红参、麦冬经提取与精制工艺后的提取物，加入聚乙二醇(PEG)十二羟基硬脂酸酯(Solutol HS-)作助溶剂和注射用水配制成10000ml溶液；
(3)调节溶液pH值至6.0～8.5；
(4)将上述溶液经微孔滤膜滤过；
(5)灌装，灭菌。
本发明中，助溶剂可以是聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯，其用量为0.005g～2.0g/100ml中的任意值，如0.005g/100ml、0.01g/100ml、0.05g/100ml、1.0g/100ml、2.0g/100ml等；助溶剂也可以由聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯与聚山梨酯80组成，其用量比例为0.005g～2.0g/100ml∶0.001g～2.0g/100ml。
本发明采用聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯作为助溶剂后，其安全性更好、助溶效果更明显的优于聚山梨酯80，具体数据参见下表：
表1 Solutol HS-
与聚山梨酯80(吐温80)LD50毒性实验数据比较
表2静脉注射Solutol HS-
与聚山梨酯80(吐温80)后溶血及血清组胺水平比较
表3静脉注射Solutol HS-
与聚山梨酯80(吐温80)后降压水平比较
另外，本发明通过实验研究发现，在参麦注射液中，达到相同的助溶效果时聚乙二醇(PEG)十二羟基硬脂酸酯(Solutol HS-
)的用量明显比聚山梨酯80(吐温80)低，更加提高了药物的安全性。药物组合物中聚乙二醇(PEG)十二羟基硬脂酸酯(Solutol HS-
)的用量为0.005g-2.0g/100ml，优选用量为0.05g-1.0g/100ml。药物组合物中还可使用聚乙二醇(PEG)十二羟基硬脂酸酯(Solutol HS-
)与聚山梨酯80(吐温80)按不同比例联合作助溶剂以降低聚山梨酯80(吐温80)用量，聚乙二醇(PEG)十二羟基硬脂酸酯(Solutol HS-
)与聚山梨酯80(吐温80)的用量比例为0.005g-2.0g/100ml∶0.001g-2.0g/100ml。
本发明通过实验研究发现，等浓度的聚乙二醇(PEG)十二羟基硬脂酸酯(Solutol HS-
)和聚山梨酯80(吐温80)溶液以及在参麦注射液中分别使用等量的聚乙二醇(PEG)十二羟基硬脂酸酯(SolutolHS-)和聚山梨酯80(吐温80)制备的样品溶液，对比研究在贮存和高温灭菌过程中溶液的pH值变化，结果表明聚乙二醇(PEG)十二羟基硬脂酸酯(Solutol HS-
)本身不引起注射液的pH值下降，溶液的稳定性更好，本发明延缓了参麦注射液在贮存和高温灭菌过程中pH值明显下降的问题(见下表4)，增加了药物的稳定性，有利于提高临床用药的安全性。
表4溶液pH值对比研究结果
| 检测条件 | HS-15溶液 | 聚山梨酯80(吐温80)溶液 | HS-15+参麦注射液 | 聚山梨酯80(吐温80)+参麦注射液 |
| 溶液初始pH | 5.76 | 5.78 | 5.80 | 5.80 |
| 灭菌前调节pH | 5.76 | 5.78 | 7.47 | 7.49 |
| 灭菌后pH | 5.93 | 5.49 | 5.87 | 5.39 |
| 60℃20天pH | 5.92 | 5.23 | 5.82 | 4.98 |
| 40℃6月pH | 5.94 | 5.10 | 5.80 | 5.14 |
| 25℃6月pH | 5.93 | 5.35 | 5.85 | 5.29 |
| 25℃12月pH | 5.95 | 5.30 | 5.85 | 5.17 |
| 25℃24月pH | 5.94 | 5.24 | 5.76 | 5.08 |
| 25℃36月pH | 5.95 | 5.17 | 5.72 | 4.96 |
表5参麦注射液加入Solutol HS-
作助溶剂成品质量考察结果
| 检验项目 | 检验结果 |
| 性状 | 符合规定 |
| 可见异物 | 符合规定 |
| 灯检合格率 | 99％ |
| 成品率 | 97％ |
| 检验项目 | 检验结果 |
| pH值 | 5.87 |
| 无菌 | 符合规定 |
| 异常毒性 | 符合规定 |
| 热原 | 符合规定 |
| 溶血与凝聚 | 无溶血和凝血现象。 |
| 含量测定 | 每1ml中含人参皂甙1.22mg。 |
表6参麦注射液加入Solutol HS-
作助溶剂成品稳定性考察结果
| 检验项目 | 性状 | 可见异物 | pH值 | 无菌 | 异常毒性 | 热原 | 溶血与凝聚 | 含量(mg) |
| 0月 | 符合规定 | 合格 | 5.87 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 1.22 |
| 3月 | 符合规定 | 合格 | 5.85 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 1.25 |
| 6月 | 符合规定 | 合格 | 5.85 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 1.23 |
| 9月 | 符合规定 | 合格 | 5.82 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 1.25 |
| 12月 | 符合规定 | 合格 | 5.85 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 1.20 |
| 18月 | 符合规定 | 合格 | 5.79 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 1.24 |
| 24月 | 符合规定 | 合格 | 5.76 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 1.18 |
| 36月 | 符合规定 | 合格 | 5.72 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 1.21 |
Claims (4)
1.一种提高参麦注射液安全性的注射用药物组合物，其特征在于，主要由红参提取物、麦冬提取物和聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯制成，所述聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的用量为0.005g～2.0g/100ml。
2.根据权利要求1所述的提高参麦注射液安全性的注射用药物组合物，其特征在于，所述聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的用量为0.05g～1.0g/100ml。
3.根据权利要求1至2任意一项所述的提高参麦注射液安全性的注射用药物组合物，其特征在于，所述药物组合物剂型为注射液、粉针。
4.一种权利要求1所述提高参麦注射液安全性的注射用药物组合物的制备方法，其特征在于包括下述步骤：
(1)参麦注射液原料药红参1000g、麦冬1000g、聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯20g；
(2)红参、麦冬经提取与精制工艺后的提取物，加入聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯和注射用水配制成10000ml溶液；
(3)调节溶液pH值至6.0～8.5；
(4)将上述溶液经微孔滤膜滤过；
(5)灌装，灭菌。
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| PLDC | Enforcement, change and cancellation of contracts on pledge of patent right or utility model | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Date of cancellation: 20180209 Granted publication date: 20100908 Pledgee: China Huarong Asset Management Limited by Share Ltd Sichuan branch Pledgor: Sichuan Sunnyhope Pharmaceutical Co., Ltd. Registration number: 2014510000035 |
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| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |