CN101513484B - 一种预防和治疗骨质疏松的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种预防和治疗骨质疏松的药物组合物及其制备方法，该组合物由淫羊藿、骨碎补、大豆异黄酮、山药、茯苓和煅牡蛎等中药原料经过提取加工制成。

Description

一种预防和治疗骨质疏松的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及中药领域，特别涉及一种预防和治疗骨质疏松症的药物组合物及其制备方法。

背景技术

骨质疏松是一种代谢性骨疾病，以骨量低、骨易碎、骨组织微环境退化和骨折可能性增加为特点。随着老龄化社会的到来，骨质疏松已成为威胁中老年人健康、严重影响其生活质量的一个不容忽视的公共健康问题。目前，我国政府已将骨质疏松、糖尿病和老年痴呆病一起列为三大重点攻关的老年性疾病，及早防治骨质疏松已成为医学界迫在眉睫的任务。

现今预防和治疗骨质疏松的药物主要分为两大类，即骨吸收抑制剂(雌激素、降钙素和双磷酸盐等)和骨形成刺激剂(氟制剂和合成类固醇等)。其中雌激素替代疗法(ERT)是目前预防和治疗绝经后骨质疏松最主要的方法，但是近年来的研究表明ERT易使绝经后妇女患乳腺癌、子宫内膜癌和卵巢癌的危险性增高。另外，临床使用最为普遍的治疗骨质疏松药物大都是由发达国家研发出来的，价格昂贵，无法普及使用，故寻找其它药物和方法来预防和治疗骨质疏松是当前研究工作的一个重要方向。

中药用于治疗骨折和骨关节性疾病已经有几千年的历史。目前，研究中药治疗骨质疏松的原理、疗效及有效成分在我国和日本十分活跃。根据中医理论，肾主骨，许多补肾中药可用于预防和治疗骨质疏松。

淫羊藿为是一种传统中药，具有补肾阳、强筋骨、祛风湿的功效，近代研究证明了淫羊藿和淫羊藿组成的复方具有显著的防治骨质疏松的作用，同时淫羊藿具有雄激素样作用，可对抗雌激素的毒副作用。大豆异黄酮是大豆中含有的一类植物雌激素，主要成分有大豆素(daidzein)、染料木素(genistein)和黄豆黄素(glycetein)及其β-葡萄糖苷。大豆异黄酮是具有多酚羟基的的化合物，化学结构与雌激素相似，能够与雌激素受体结合，表现出雌激素活性和抗雌激素活性。现代研究表明，大豆异黄酮可提高卵巢切除大鼠的骨密度及血清雌激素水平，有效防治卵巢切除大鼠的骨量丢失。骨碎补是传统中医药用于肾虚齿摇，筋骨折伤的常用中药之一，具有补肾强骨的作用，现代研究表明骨碎补粗提物对小鸡股骨生长有显著促进作用，骨碎补总黄酮对卵巢切除所致的骨质疏松症具有明显的防治作用。山药为广泛使用的药食两用的物品，具有补脾养胃，补肾涩精的作用。茯苓具有利水渗湿、健脾宁心的作用。牡蛎具有重镇安神，潜阳补阴，软坚散结的作用。但是目前还没有将它们按照一定的比例组合作为药物的报道。

本专利遵循传统中医药理论，同时结合现代研究成果，选用温补肾阳的淫羊藿、碎骨补、山药为主要原料；佐以甘淡渗利的茯苓，意在防止温补太过引起不良反应，又能健脾宁心；牡蛎富含天然钙元素，可补充人体所需之钙质；大豆异黄酮是一类天然的植物雌激素，与其它原料配伍，起到补阳益阴的作用。上述原料配伍使用，共同起到治疗骨质疏松的作用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种预防和治疗骨质疏松的药物组合物。

本发明的另一目的在于提供本发明药物组合物的制备方法。

本发明药物组合物其药效成分由以下中药原料制成：

淫羊藿、骨碎补、大豆异黄酮、山药、茯苓和牡蛎(煅)。

其中，药物组合物中淫羊藿、碎骨补、山药可以温补肾阳；茯苓可以甘淡渗利，防止温补太过引起不良反应，又能健脾宁心；大豆异黄酮是一类天然的植物雌激素，与其它原料配伍，起到补阳益阴的作用；牡蛎富含天然钙元素，可补充人体所需之钙质，上述原料配伍使用，共同起到治疗骨质疏松的作用。

本发明药物组合物其药效成分由以下重量配比中药原料制成：

淫羊藿    600-1500g    骨碎补  200-1000g、

大豆异黄酮5-80g        山药    100-800g、

茯苓      100-800g     煅牡蛎  10-80g。

进一步优选的药效成分由以下重量配比中药原料制成：

淫羊藿    800-1200g    骨碎补  400-800g、

大豆异黄酮10-50g       山药    200-700g、

茯苓      300-600g     煅牡蛎  20-70g。

更优选的药效成分由以下重量配比中药原料制成：

淫羊藿    1000g、      骨碎补  600g、

大豆异黄酮30g、        山药    500g、

茯苓      500g、       煅牡蛎  50g。

本发明最优选的药物组合物在实施例中。

上述配方组成可制成药物制剂1000剂。所述剂指制成的成品药物制剂，如胶囊剂1000剂指胶囊制剂1000粒，片剂1000剂指片剂1000片，对于颗粒剂是颗粒剂1000克，口服液是口服液1000ml等。

以上组成是按重量作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。

以上重量配比的比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，如重症或轻症，肥胖或瘦小的病人，可以相应调整组成的量的配比，增加或减少不超过100％，药效不变。

以上组成中的中药原料，尤其是佐药和使药可以用适当的具有相同药性的中药替换，替换后的中药制剂其药物作用不变。

本发明的中药组合物，是通过将上述配方组成的中药原料经过提取或其他方式加工，制成药物活性物质，随后，以该物质为原料，需要时加入药物可接受的载体，按照制剂学的常规技术制成的。所述活性物质可以通过分别提取中药原料得到，也可以通过共同提取中药原料得到，也可以通过其他方式得到，如：通过粉碎、压榨、煅烧、研磨、过筛、渗漉、萃取、水提、醇提、酯提、酮提、层析等方法得到、这些活性物质可以是浸膏形式的物质，可以是干浸膏也可以是流浸膏，根据制剂的不同需要决定制成不同的浓度。

本发明药物组合物优选的制备方法，步骤如下：

本发明药物组合物的药材用水提取，经浓缩或干燥，添加或不添加药物赋形剂，制成口服制剂，包括胶囊剂、颗粒剂、片剂、口服液、糖浆剂和软胶囊。

本发明药物组合物进一步优选的制备方法，步骤如下：

(1)按照重量配比，将淫羊藿、骨碎补、山药、茯苓加水浸泡，煎煮二次，第一次加11倍原料量的水，提取1.5小时，第二次加9倍原料量的水，提取1.5小时，过滤，滤液合并，减压浓缩至含生药2.5g/ml的清膏(相对密度1.10-1.15，50℃)，加入适量的倍他环糊精，喷雾干燥得干浸膏粉；

(2)在上述干浸膏粉中加入重量配比的大豆异黄酮和煅牡蛎，混匀，干燥后即得。

本发明的药物组合物最优选的制备方法在实施例中。

本发明的组合物，在制备成药剂时可选择性的加入适合的药物可接受的载体，所述药物可接受的载体选自：葡甲胺、甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、乙醇、三氯蔗糖、柠檬酸，硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、香精、倍他环糊精。

本发明的组合物，是单位剂量的药物制剂形式，所述单位剂量形式是指制剂的单位，如片剂的每片，胶囊的每粒胶囊，口服液的每瓶，颗粒剂每袋等。

本发明的组合物其中的有效组分，其在制剂中所占重量百分比可以是0.1-99.9％，其余为药物可接受的载体。

本发明的组合物，通过将上述有效组分和药物可接受的载体混合制备得到。

本发明的组合物，其药物制剂形式可以是任何可药用的剂型，这些剂型包括：片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、注射剂、栓剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。

本发明的药物组合物优选的剂型为胶囊剂、颗粒剂、软胶囊、糖浆剂、片剂和口服液。

本发明的药物组合物最优选的剂型为胶囊剂。

本发明的组合物，其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。

适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂包括，例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。

可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。

口服液体制剂的形式可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂、酏剂、酊剂或者可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇、油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(它们可以包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、甘油酸酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常规的香味剂或着色剂。

对于注射剂，制备的液体单位剂型含有本发明的活性物质和无菌载体。根据载体和浓度，可以将此化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载体中，再将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如一种局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。也可将这种组合物在真空下冷冻将水除去。

本发明的优选的药用辅料选自：填充机、稀释剂、包结剂、分散剂、崩解剂、润滑剂、具体可以是糊精、糖类、淀粉类、环糊精、甘露醇、纤维素类、聚乙二醇、滑石粉、明胶、微粉硅胶及甜味剂中的一种或多种。

本发明药物组合物的优点是：有长期的临床应用经验，提取和成型工艺成熟稳定，质量可控，药效确切，安全性好，副作用少，服用方便，价格便宜，适合大规模生产，易于携带贮存。

具体实施方式：

以下用具体实施例进一步说明本发明药物组合物的技术方案，但不作为对本发明的限制

实施例1：胶囊剂

将淫羊藿1000g、骨碎补600g、山药500g、茯苓500g加水浸泡，煎煮二次，第一次加11倍原料量的水，提取1.5小时，第二次加9倍原料量的水，提取1.5小时，过滤，滤液合并，减压浓缩至含生药2.5g/ml的清膏(相对密度1.10-1.15，50℃)，加入30g倍他环糊精，喷雾干燥得干浸膏粉，再加入大豆异黄酮30g，牡蛎(煅)50g，混匀，粉碎过筛制粒，装胶囊，制成1000粒胶囊。

实施例2、胶囊剂

将淫羊藿800g、骨碎补400g、山药200g、茯苓300g加水浸泡，煎煮二次，第一次加11倍原料量的水，提取1.5小时，第二次加9倍原料量的水，提取1.5小时，过滤，滤液合并，减压浓缩至含生药2.5g/ml的清膏(相对密度1.10-1.15，50℃)，加入30g倍他环糊精，喷雾干燥得干浸膏粉，再加入大豆异黄酮10g，牡蛎(煅)20g，混匀，粉碎过筛制粒，装胶囊，制成1000粒胶囊。

实施例3、胶囊剂

将淫羊藿1200g、骨碎补800g、山药700g、茯苓600g加水浸泡，煎煮二次，第一次加11倍原料量的水，提取1.5小时，第二次加9倍原料量的水，提取1.5小时，过滤，滤液合并，减压浓缩至含生药2.5g/ml的清膏(相对密度1.10-1.15，50℃)，加入30g倍他环糊精，喷雾干燥得干浸膏粉，再加入大豆异黄酮50g，牡蛎(煅)70g，混匀，粉碎过筛制粒，装胶囊，制成1000粒胶囊。

实施例4、片剂

将淫羊藿1000g、骨碎补600g、山药500g、茯苓500g加水浸泡，煎煮二次，第一次加11倍原料量的水，提取1.5小时，第二次加9倍原料量的水，提取1.5小时，过滤，滤液合并，减压浓缩至含生药2.5g/ml的清膏(相对密度1.10-1.15，50℃)，加入30g倍他环糊精，喷雾干燥得干浸膏粉，再加入大豆异黄酮30g，牡蛎(煅)50g，混匀，粉碎过筛制粒，制成1000片。

实施例5、颗粒剂

将淫羊藿1000g、骨碎补600g、山药500g、茯苓500g加水浸泡，煎煮二次，第一次加11倍原料量的水，提取1.5小时，第二次加9倍原料量的水，提取1.5小时，过滤，滤液合并，减压浓缩至含生药2.5g/ml的清膏(相对密度1.10-1.15，50℃)，加入30g倍他环糊精，喷雾干燥得干浸膏粉，再加入大豆异黄酮30g，牡蛎(煅)50g，混匀，粉碎过筛制粒，制成1000粒。

实施例5、口服液

将淫羊藿1000g、骨碎补600g、山药500g、茯苓500g加水浸泡，煎煮二次，第一次加11倍原料量的水，提取1.5小时，第二次加9倍原料量的水，提取1.5小时，过滤，滤液合并，减压浓缩至含生药2.5g/ml的清膏(相对密度1.10-1.15，50℃)，加入30g倍他环糊精，喷雾干燥得干浸膏粉，再加入大豆异黄酮30g，牡蛎(煅)50g，混匀，加适量水，制成1000ml。

实施例6、急性毒性试验

采用最大耐受剂量(MTD)法进行试验。选用体重18-22g的健康NIH种小白鼠，20只，雌雄各半。依据该样品的最大可灌胃浓度、灌胃容量和安全系数，设受试物剂量为20.0g/kg BW，禁食不禁水16小时后，灌胃二次，间隔4小时，灌胃量为0.2mL/10g BW，观察一周，记录小鼠中毒表现及死亡情况，结果见表1。

表1药物组合物急性毒性实验结果

结果：未观察到动物出现不良反应，获得雌雄小鼠经口急性毒性MTD>20.0g/kg BW，根据急性毒性分级，受试物药物组合物属无毒级物质。

实施例7、本发明药物组合物体内药效学实验

(其中本发明药物组合物指实施例1的方法制备的胶囊剂)

1、实验方法：

1.1动物：清洁级Wistar雌性大鼠，体重259-299克，由军事医学科学院实验动物中心提供。

1.2剂量设计与分组：三个实验组的剂量分别为1200、400、200mg/kgBW；另设去势模型对照、17β-雌二醇阳性对照及假手术阴性对照组。

1.3.卵巢摘除术：

首先经大鼠腹腔注射50mg/kgBW戊巴比妥钠溶液麻醉，中下腹部去毛用碘酒感和酒精进行局部消毒后，沿腹壁正中线做1cm左右切口对大鼠实施去势手术，摘除双侧卵巢。另取一组大鼠手术同上但不摘除双侧卵巢，作假手术对照。

1.4.动物分组：

将手术动物根据体重随机分为三个实验组和两个对照组，即高剂量组、中剂量组、低剂量组、去势模型对照、阳性对照，另设假手术阴性对照，每组10只动物单笼饲养。三个实验组按设计量以1ml/100gBW经口灌胃给予受试物，假手术阴性对照及去势模型对照以等量去离子水灌胃；阳性对照给予碳酸钙，剂量为141mg/kgBW。全部实验动物均饮用去离子水，每周称重一次，实验周期为12周。

1.5实验数据统计：

数据采用SPSS 11.0 for windows软件进行统计分析，血清学指标、股骨重量、股骨长度、骨钙含量、远心端骨密度、股骨中点骨密度及骨组织形态计量学均采用方差分析检验。

2、实验结果

2.1、血清学指标

1)血清钙：

大鼠模型对照组，低、中、高剂量组，雌激素组，假手术组的血清中Ca含量分别为2.48±0.10，2.56±0.08，2.60±0.21，2.75±0.13，2.53±0.12，2.68±0.26mmol/L。与模型对照组比较，中、高剂量组血清钙含量明显高于，模型对照组(p＜0.05)。

2)血清磷：

大鼠模型对照组，低、中、高剂量组，雌激素组，假手术组的血清中磷含量分别为2.28±0.41，2.29±0.19，2.46±0.29，2.68±0.39，2.48±0.38，2.36±0.24mmol/L。与模型对照组比较，中、高剂量组血清磷含量明显高于模型对照组(p＜0.05)。

1)血清碱性磷酸酶：

大鼠模型对照组，低、中、高剂量组，雌激素组，假手术组的血清碱性磷酸酶活性为62.89±8.73，72.15±30.14，76.53±20.39，79.23±8.11，71.33±15.39，69.80±22.58U/L。与模型对照组比较，低、中、高剂量组血清碱性磷酸酶含量明显高于模型对照组(p＜0.05)。

2.2对大鼠股骨重量及骨钙含量的影响

表2药物组合物对大鼠股重及骨钙含量的影响(x±SD)

*与模型对照组相比，P＜0.05

可见，与模型对照组比较，假手术对照组股骨总钙含量明显高于模型对照组大鼠，差异由显著性(p＜0.05)，说明造模成功。与模型对照组比较，药物组合物中、高剂量组大鼠的股骨总钙含量、单位股骨钙含量均显著高于模型对照组大鼠(p＜0.05)。

2.3对大鼠骨密度的影响：

表3药物组合物各组大鼠股骨长度及骨密度的影响(x±SD)

*与模型对照组相比，P＜0.05

可见，药物组合物各实验组(除低剂量)与模型对照组比较，大鼠股骨远心端骨密度值和股骨中点骨密度值均显著高于模型对照组(p＜0.05)；。

2.4、骨组织形态计量学

模型对照组，低剂量组，中剂量组，高剂量组，雌激素组及假手术组骨小梁体积(trabecular bone volume，TBV)分别为0.22±0.04％，0.29±0.05％，0.36±0.08％，0.30±0.06％，0.38±0.04％，0.45±0.04％。与模型对照组比较，各组均有显著性差异(p＜0.05)。

Claims (9)

1.一种预防和治疗骨质疏松症的药物组合物，其特征在于，药效成分由以下重量配比中药原料制成：

淫羊藿    800-1200g    骨碎补  400-800g

大豆异黄酮10-50g       山药    200-700g

茯苓      300～600g    煅牡蛎  20-70g。

2.权利要求1所述的组合物，其特征在于，药效成分由以下重量配比中药原料制成：

淫羊藿    1000g    骨碎补  600g

大豆异黄酮30g      山药    500g

茯苓      500g     煅牡蛎  50g。

3.权利要求1所述的组合物，其特征在于，制成药物制剂时根据需要可选择性的加入适合的药学上可接受的载体。

4.权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述药物可接受的载体选自：葡甲胺、甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、乙醇、三氯蔗糖、柠檬酸、纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、聚乙二醇、环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、香精。

5.权利要求1所述的组合物，其特征在于，其药剂形式是任何药用的剂型。

6.权利要求1所述的组合物，其特征在于，其药剂形式选自：片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、栓剂、霜剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。

7.权利要求1所述的组合物，其特征在于，是胶囊剂。

8.权利要求1所述的组合物的制备方法，其特征在于，步骤如下：

(1)按照重量配比，将淫羊藿、骨碎补、山药、茯苓加水浸泡，煎煮二次，第一次加11倍原料量的水，提取1.5小时，第二次加9倍原料量的水，提取1.5小时，过滤，滤液合并，50℃，相对密度1.10-1.15减压浓缩至含生药2.5g/ml的清膏，加入适量的倍他环糊精，喷雾干燥得干浸膏粉；

(2)在上述干浸膏粉中加入重量配比的大豆异黄酮和煅牡蛎，混匀，干燥后即得。

9.权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤如下：

(1)将淫羊藿1000g、骨碎补600g、山药500g、茯苓500g加水浸泡，煎煮二次，第一次加11倍原料量的水，提取1.5小时，第二次加9倍原料量的水，提取1.5小时，过滤，滤液合并，50℃，相对密度1.10-1.15减压浓缩至含生药2.5g/ml的清膏，加入30g倍他环糊精，喷雾干燥得干浸膏粉，

(2)再加入大豆异黄酮30g，煅牡蛎50g，混匀，粉碎过筛制粒，装胶囊，制成1000粒胶囊。