CN101513399B - T-2毒素在制备治疗骨癌及骨髓增生异常的药物中的应用 - Google Patents
T-2毒素在制备治疗骨癌及骨髓增生异常的药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了T-2毒素的一种新用途,即T-2毒素在制备治疗骨癌及骨髓增生异常的药物中的应用,其有效治疗量为0.1~20mg/Kg体重,优选0.5~8mg/Kg体重,给药时,可以为口服给药、静脉注射给药、皮下注射给药、肌肉注射给药。本申请的发明人建立了多发性骨髓瘤、骨肉瘤、骨髓增生异常综合征动物模型或细胞模型,然后将T-2毒素通过注射或与细胞共培养的方式考察T-2毒素对肿瘤或肿瘤细胞的抑制作用。实验证明:T-2毒素可抑制肿瘤细胞生长,对骨癌及骨髓增生异常有良好的杀伤。
Description
技术领域
本发明涉及T-2毒素在制备治疗骨癌及骨髓增生异常的药物中的应用。
背景技术
骨肿瘤的病因至今未明,以往认为损伤特别是慢性轻微损伤、慢性感染均可引起骨肿瘤。近年通过实验研究,如fujinaga曾用肉瘤病毒制成大量鼠骨肉瘤模型,finkel曾用不同类型的同位素和病毒制成骨肉瘤动物模型,亦有人用放射性物质如镭、锶等制成骨肉瘤动物模型。这些致病因素已被许多学者确认。骨肿瘤发病年龄男性为15~24岁,女性为5~14岁,可能与不同性别骨的生长与内分泌发育的早晚和时间长短有关。
骨癌的病理种类包括多发性骨髓瘤、骨性肉瘤、软骨肉瘤、纤维肉瘤、尤应氏肉瘤。
多发性骨髓瘤是浆细胞异常增生的恶性肿瘤,一种进行性的肿瘤性疾病。其特征为骨髓浆细胞瘤和单克隆免疫球蛋白(IgG,IgA,IgD或IgE)或Bence Jones蛋白质(游离的单克隆性κ或γ轻链)过度增生,多发性骨髓瘤常伴有多发性溶骨性损害、高钙血症、贫血、肾脏损害,而且对细菌性感染的易感性增高,正常免疫球蛋白的生成受抑,发病率估计为2-3/10万,男女比例为1.6∶1,大多患者年龄>40岁。目前尚无根治疗法,仍以化疗为主,大剂量化疗已解后,可考虑自身或同种异体骨髓存移植。
骨肉瘤为骨生肉瘤之一,发病率略低于软骨肉瘤,占骨生肉瘤的2/5弱,发病机理不明。多数学者认为骨组织的任何部分均能产生骨肉瘤,但以骨膜深层为最易。瘤发生或蔓延至骨膜下时,骨膜即背肿瘤由骨面剥离而产生反应性新生骨,骨纹呈日光放射样。肿瘤与骨干相连接处,新生骨呈三角形。当骨膜下的肿瘤继续发展时,新生骨小梁逐渐消失,在x线照片上呈一种紊乱无秩序的骨性阴影。高位截肢或关节离断术,至少应越过一个关节进行截肢或离断被认为在一定程度上可以根治,但亦有加速转移瘤发生和缩短生命的迹象。
骨髓增生异常综合症(myelodysplastic syndrome,MDS)造血干细胞增殖分化异常所致的造血功能障碍。主要表现为外周血全血细胞减少,骨髓细胞增生,成熟和幼稚细胞有形态异常即病态造血。临床表现为造血细胞在质和量上出现不同程度的异常变化。其具体临床表现为贫血,可伴有感染或出血,部分病人可无症状。部分患者可有肝,脾,淋巴结轻度肿大,少数患者可有胸骨压痛,肋骨或四肢关节痛。血象可呈全血细胞减少,或任何一系及二系血细胞减少。1982年由FAB协作组建议确立病名,并将MDS分为五型:难治性贫血;难治性贫血伴环状铁粒幼细胞增多;难治性贫血伴原始细胞增多,转变中的难治性贫血伴原始细胞增多;慢性粒-单核细胞白血病。
MSD发病率约10/10万~12/10万人口,多累及中老年人,50岁以上的病例占50%~70%,男女之比为2∶1。MDS30%~60%转化为白血病。其死亡原因除白血病之外,多数由于感染,出血,尤其是颅内出血。
T-2毒素,分子量为466.122,分子式为C24H34O9,结构式为4β,15-二乙酰氧基-8α-(3-甲氧基酰氧基)-3α-羟基-12,13-环氧单端孢霉-9-烯,其中的氧环和双键是其活性部位,氧环打开或双键还原均可使其毒性下降。T-2毒素为白色针状结晶,熔点为151℃-152℃,难溶于水,易溶于极性有机溶剂,它在室温条件下相当稳定,放置6-7年或加热至100-120℃1小时毒性不减。T-2毒素带有酯基,用碱处理后水解成相应的醇。
T-2毒素是镰刀菌所产生的单端胞霉烯族毒素中毒性最强的一种,主要作用于细胞分裂旺盛的组织器官,如胸腺、骨髓、肝、脾、淋巴结、生殖腺及胃肠粘膜等,抑制这些器官细胞蛋白质和DNA合成。此外,还发现该毒素可引起淋巴细胞中DNA单链的断裂。T-2毒素还可作用于氧化磷酸化的多个部位而引起线粒体呼吸抑制。而肿瘤组织即具有细胞过度分裂的特点,因此,对肿瘤组织存在广泛的毒性作用。
目前对T-2毒素的研究主要集中于其对动物的毒性研究和致病性研究,对T-2毒素用于骨癌及骨髓增生异常综合征治疗药物的研究尚未发现有报道。
发明内容
针对上述现有技术,本发明提供了T-2毒素的一种新用途。
本发明实质上是T-2毒素在制备治疗骨癌及骨髓增生异常的药物中的应用。
所述骨癌为多发性骨髓瘤或骨肉瘤。
所述T-2毒素的有效治疗量为0.1~20mg/Kg体重,优选0.5~8mg/Kg体重。
给药时,可以为口服给药、静脉注射给药、皮下注射给药、肌肉注射给药。
本申请的发明人建立了多发性骨髓瘤、骨肉瘤、骨髓增生异常综合征动物模型或细胞模型,然后将T-2毒素通过注射或与细胞共培养的方式考察T-2毒素对肿瘤或肿瘤细胞的抑制作用。其中骨髓增生异常综合征为造血干细胞增殖分化异常所致的造血功能障碍。主要表现为外周血全血细胞减少,骨髓细胞增生,成熟和幼稚细胞有形态异常即病态造血。
本发明利用T-2毒素对分裂旺盛组织的毒性作用治疗骨癌及骨髓增生异常综合征,作用于骨髓及其他造血组织,抑制肿瘤细胞生长。对骨癌及骨髓增生异常有良好的杀伤。
附图说明
图1为试验例2中的肿瘤生长曲线。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明,这些实施例仅用于说明本发明,而不限制本发明范围。
试验1:T-2毒素对多发性骨髓瘤的体外抑制作用
1.1动物
SCID小鼠,6周龄,体重20g左右、雌雄各半
1.2细胞株与抗体
IL-6依赖的人多发性骨髓瘤细胞株XG7、激发型gpl30mAb
1.3SCID小鼠的渗漏检测
用毛细管于SCID小鼠ELISA后静脉丛采血,分离血清,用ELISA法检测鼠血清中IgG含量。
1.4肿瘤细胞的培养
人多发性骨髓瘤细胞株XG7培养于含3μg/ml的IL-6和10%FCS的RMPI-1640中,置于37℃、
5%CO2的细胞培养箱中。移植前一周,添加5μg/ml的激发型gP130mAb,连续培养一周,取对数生长期的XG7细胞备用。
1.5移植瘤动物模型建立及给药
取合格SCID小鼠,分别经腹腔注射前面制备的XG7(1×107)0.5ml细胞,进行初次接种。在初次接种的当天,每只小鼠注射100g的激发型gp130mAb,随后每隔4天注射一次,每次50g,共5次。对5只形成实体肿瘤的小鼠,摘眼球取血,并摘取肿瘤,在无菌条件下,将新鲜肿瘤标本浸泡于细胞培养液中,清除脂肪、纤维和坏死组织,然后剪碎肿瘤组织成3mm3左右,用套管针接种于SCID小鼠皮下。接种后15天,取20只合格SCID小鼠随机分为两组,对照组瘤内注射2ml生理盐水,实验组将溶解于乙醇生理盐水混合液的T-2毒素按照2.0mg/kg体重的剂量腹腔注射。给药后第0、2、6、10、14、20天测定皮下移植瘤最长径(a)及垂直径(d),计算肿瘤相对体积,结果见表1。
表1 T-2毒素对多发性骨髓瘤体积的抑制作用(mm3)
**P<0.01
T-2毒素治疗14和20天后,对多发性骨髓瘤体积抑制作用明显。
试验2:T-2毒素对骨肉瘤的实验
2.1细胞培养
大鼠骨肉瘤细胞系UMR-106培养在100mL/L的FCS-1640完全培养液中(含HEPES 25mol/L),隔日换液,及时传代。采用MTT法检测细胞生长状况。
2.2大鼠骨肉瘤模型的制备
收集培养的UMR-106,洗1次,调整细胞浓度;在右后肢外侧皮下对SD大鼠接种107/ml细胞悬液0.5mL,接种后15天,取20只合格SCID小鼠随机分为两组,对照组瘤内注射2ml生理盐水,实验组将溶解于乙醇生理盐水混合液的T-2毒素按照2.0mg/kg体重的剂量瘤内注射。给药后第1、2、3、4、5周用游标卡尺每周测量肿瘤长径a和短径b,并计算平均直径,即r=(a+b)/2。绘制肿瘤生长曲线。结果如图1所示。
试验3:T-2毒素对对外周血象的影响研究
小鼠给予溶解于乙醇生理盐水混合液的T-2毒素按照2.0mg/kg体重的剂量腹腔注射。对照组注射同体积生理盐水。注射后每隔6h小鼠尾静脉采血后按血液学常规检验方法分别测定白细胞(WBC)、红细胞(RBC)、淋巴细胞、中性多形核细胞及血小板计数,共计7天。WBC,24h降到最低值为正常的38%,以后逐渐恢复,7d正常。淋巴细胞的动态变化过程与WBC总数的变化完全一致。中性多形核细胞早期反应性升高的持续时间较长为6h,72h降到最低为正常的38%。
Claims (3)
1.T-2毒素在制备治疗多发性骨髓瘤或骨肉瘤的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用,其特征在于:所述T-2毒素的有效治疗量为0.1~20mg/Kg体重。
3.根据权利要求2所述的应用,其特征在于:所述T-2毒素的有效治疗量为0.5~8mg/Kg体重。
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