CN101511351A - 治疗癌症的组合方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通过施用包含茉莉酮酸酯衍生物(如茉莉酮酸甲酯或式I至VII的任何一个的化合物或这些式示例的茉莉酮酸酯衍生物的任何一个)和选自化疗剂(如亚硝基脲、铂化合物、紫杉烷衍生物、抗肿瘤抗生素)和糖酵解抑制剂(如2－脱氧－D－葡萄糖)的至少一种其他试剂的组合治疗癌症的组合物和方法。所述茉莉酮酸酯衍生物和所述至少一种其他试剂一起提供治疗效果，其是优选协同的(协作的)。

Description

治疗癌症的组合方法
技术领域
本发明涉及癌症的治疗，其使用包含茉莉酮酸酯衍生物和化疗剂和/或糖酵解抑制剂组合的组合治疗。
发明背景
茉莉酮酸酯(Jasmonate)是一族植物应激激素，通过类十八烷(octadecanoid)途径从亚麻酸获得，其以小量存在于许多可食用植物中。应激激素(如茉莉酮酸酯族)已经在植物中形成，并且在诸如严重的紫外辐射、渗压休克、热休克和病原体攻击的应激时刻释放以启动多种结束于适当应答的级联。茉莉酮酸酯族成员的例子是茉莉酮酸(其对响应损伤的细胞内信号传递是重要的)和茉莉酮酸甲酯(MJ)(其引起蛋白酶抑制剂的诱导)，它们响应受伤或病原体攻击以低浓度积累。美国专利第6,469,061号公开了茉莉酮酸酯在哺乳动物癌症治疗中的用途，其内容通过引用整体并入。美国专利第6,469,061号已经表明茉莉酮酸酯对源于乳房癌、前列腺癌、皮肤癌和血癌的多种类型人癌症细胞有直接的细胞毒性。已经表明特别是MJ有效地预防小鼠淋巴瘤的发展(参见US 6,469,061以及Fingrut，O.和E.Flescher.2002(1))。还表明MJ在人白血病、前列腺、乳房和黑素瘤细胞系以及来自慢性淋巴细胞性白血病(CLL)患者的白血病细胞中诱导死亡(2，3)。
尽管茉莉酮酸酯在人白血病Molt-4细胞中引发死亡，但是它们没有损害正常的外周血红细胞(4)、正常的淋巴细胞(2)和人精细胞。还参见WO02/080890，其内容通过引用整体并入。这些结果强力地支持茉莉酮酸酯特异靶向转化细胞的结论。
PCT国际专利公开WO2 005/054172公开了新型卤代茉莉酮酸酯衍生物、包含所述衍生物的药物组合物和它们在减少癌细胞生长和治疗癌症中的用途，在此其内容通过引用整体并入。
国际专利公开WO 2007/066336和WO 2007/066337公开了新型茉莉酮酸酯衍生物、包含所述衍生物的药物组合物和它们在减少癌细胞生长和治疗癌症中的用途，在此其各自内容均通过引用整体并入。
已经进一步表明在Molt-4人成淋巴细胞白血病细胞中，茉莉酮酸酯可以诱导坏死死亡和凋亡死亡(1)。此外，茉莉酮酸酯可以以独立于细胞mRNA转录、蛋白质翻译(5)和p53表达(6)的方式杀死癌细胞。
最近的研究已经分析茉莉酮酸酯诱导细胞死亡的机理。在茉莉酮酸酯的作用机理中，发现线粒体具有重要的作用。的确，茉莉酮酸酯直接作用于线粒体，导致细胞死亡(2)。在完整的癌细胞中，茉莉酮酸酯诱导线粒体膜去极化和细胞色素c的释放(2)。更加重要地，在从人白血病和肝细胞瘤细胞系以及来自CLL患者的白血病细胞分离的线粒体中，MJ诱导膨胀和细胞色素c的释放(2)。然而，在从正常淋巴细胞分离的线粒体中，茉莉酮酸酯没有诱导细胞色素c的释放或膨胀。因此表明正常细胞和癌细胞之间存在线粒体水平的差异。有趣地，在从永生但非转化的3T3人成纤维细胞分离的线粒体中，茉莉酮酸酯没有诱导膨胀(2)，表明致瘤性转化使线粒体对茉莉酮酸酯易感。因此，MJ具有直接的线粒体毒性效应，有力地表明线粒体是茉莉酮酸酯的目标细胞器。支持这一内容的是线粒体通透性转换孔复合体(PTPC，一种调节导致细胞死亡的线粒体干扰的孔)的开放抑制剂显著减少了MJ对癌细胞和从这些细胞分离的线粒体的毒性效应。这些研究(2)表明茉莉酮酸酯以PTPC依赖方式杀死癌细胞。茉莉酮酸酯对线粒体的直接影响会赋予它们避开前线粒体(pre-mitochondrial)抗凋亡突变的能力，以致这类抗癌剂可能对多种抗药性肿瘤具有活性。
根据选择用于组合化疗疗程的试剂的原则，可以组合具有不同作用机理和具有对肿瘤加和的或协同的细胞毒性作用的药物(7)。多试剂治疗与单试剂治疗相比具有三个重要理论上的优势。第一，通过使用无重叠剂量限制性毒性试剂，它可以最大化杀死细胞且将宿主毒性降至最低。第二，它可以增加针对具有对具体类型的治疗有内源性抗性的肿瘤细胞的药物活性范围。最后，它还可以预防或延缓新抗性肿瘤细胞的发展(7)。实际上，几乎所有癌症的治疗性化疗疗程都使用多试剂药物组合(8)。尽管理想的药物组合应该是对恶性肿瘤细胞具有协同活性且不增加全身性毒性的那些，但是具有良好毒性特征的加和抗肿瘤活性也可以是临床有益的(9)。
传统化疗剂可以通过作用机理分类。烷化剂通过与生物学上重要的分子中的氨基、羧基、巯基和磷酸酯基团形成共价键损伤细胞功能。最重要的烷基化位点是DNA、RNA和蛋白质。烷化剂活性依赖于细胞增殖但不是细胞周期阶段特异性的。烷化剂根据它们的化学结构和共价结合机理分类；这种药物类别包括氮芥、亚硝基脲(BCNU)和铂复合体(顺铂)(7)。紫杉烷是紫杉植物的针叶中提取的前体的半合成衍生物。这些药物具有新型的14元环——紫杉烷。不同于长春花生物碱(其引起微管解体)，紫杉烷(例如，紫杉醇(taxol))促进微管装配和稳定，因此阻碍有丝分裂中的细胞周期(7)。抗肿瘤抗生素如阿霉素在鸟嘌呤-胞嘧啶和鸟嘌呤-胸腺嘧啶序列处插入DNA，导致引起断链的氧自由基的自发氧化和形成(7)。
最近，已经表明使用三种模拟低氧的体外模型(10-12)，其中低氧条件下的细胞对抑制糖酵解的试剂(如2-脱氧-D-葡萄糖(2DG))比有氧条件下的细胞更加敏感。因为用糖酵解抑制剂可以选择性地杀死缓慢繁殖的肿瘤群体，因此组合这种试剂和化疗药物(其靶向快速分裂的好氧细胞)可以提高这些治疗的总效力(10-12)。的确，当应用于体外快速繁殖的各种细胞系时，2DG和顺铂的组合比它们中任何的单一试剂更加有效(13)。已经观察到在MCF7细胞中，2DG和阿霉素(ADR)组合的相似的体外协同作用(14)。最近已经发现在表达野生型或突变p53的B淋巴瘤细胞中，2DG和MJ对ATP清除具有加和效应(6)。这种加和效应的基础可能是茉莉酮酸酯和2DG分别具有对产生ATP、氧化磷酸化和糖酵解的不同细胞途径的抑制作用。
BCL1(B细胞白血病/淋巴瘤1)是一种自发的鼠白血病，最初由Slavin和Strober于1978年描述于2岁雌性BALB/cKa(H-2d)小鼠中(15)。患有肿瘤的小鼠具有高白细胞数和明显的脾肿大。BCL1细胞的细胞学特征和在人高分化淋巴细胞性淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的疾病中观察到的那些是基本相同的(16)。因此，它们提供了研究这些疾病的有用动物模型。关于CLL，尽管许多患者是良性疾病并且具有正常的寿命，但是其他患者具有更加恶性型的疾病并且由于对化疗的抗性在诊断后只有很短的寿命(17)。化疗药物(如苯丁酸氮芥、强的松)和靶向特定细胞表面蛋白质的某些单克隆抗体在体内诱导B-CLL凋亡，尽管很难达到完全的缓解并且所有的患者最终复发(18)。嘌呤类似物诱导了显著的临床改善但是不可避免地伴随着免疫抑制，导致机会感染(19)。此外，9-β-D-阿拉伯呋喃糖基-2-氟代腺嘌呤(氟达拉滨)和环磷酰胺的组合诱导骨髓抑制(20)。因此寻找新试剂是重要的，所述试剂单独或与已知药物组合可以成为有效的对CLL的新型治疗。
茉莉酮酸酯化合物的药理学活性使它们单独或与额外化疗剂组合成为治疗癌症的治疗剂的吸引人的候选物。
发明概述
本发明涉及通过施用
包含茉莉酮酸酯衍生物(如茉莉酮酸甲酯或式I至VII中的任何一个的化合物或这些式示例的茉莉酮酸酯衍生物的任何一个)和选自化疗剂(如亚硝基脲、铂化合物、紫杉烷衍生物、抗肿瘤抗生素)、糖酵解抑制剂(如2-脱氧-D-葡萄糖)或其组合的至少一种其他试剂的组合
治疗癌症的组合物和方法。以提供治疗效应的量一起施用茉莉酮酸酯衍生物和至少一种其他试剂，其是优选协同的。
意想不到地发现包括施用本文所述的茉莉酮酸酯衍生物的第一次治疗和使用一种或多种选自化疗药物和糖酵解抑制剂(如本文所述)的试剂的第二次治疗的组合可以提供治疗有效的抗癌效应。在一些实施方案中，效应是协同的，即茉莉酮酸酯衍生物和至少一种其他试剂一起产生比每个单独成分以治疗剂量单独施用产生的加和效应更加好的抗癌结果(如，细胞生长抑制、凋亡、分化的诱导、细胞死亡等)。优选地，一个疗程后的组合治疗的总效应明显优于每种治疗剂单独治疗过程产生的效应。
由于在组合治疗中每种试剂的剂量与每种试剂单独治疗比较能够减少，而且仍然实现了总的抗肿瘤效应，所以这种治疗的组合是特别有优势的。此外，由于协同效应，可以有利地减少施用于患者的药物总量，因此可以导致降低的副反应。
如本文所举例，本发明申请者研究了茉莉酮酸甲酯(MJ)和传统化疗剂(如亚硝基脲BCNU、顺铂、紫杉醇和阿霉素)以及糖酵解抑制剂2-脱氧-D-葡萄糖(2DG)之间的相互作用。在多种细胞系中，发现MJ与几种细胞毒性药物和2DG有协同作用。具体地，MJ表现出在乳房腺癌(mammaryadenocarcinoma)、肺癌、乳腺癌(breast adenocarcinoma)和前列腺癌细胞系中与紫杉醇；在胰腺癌和前列腺癌细胞系中与顺铂；在B细胞白血病细胞系中与阿霉素；以及在胰腺癌和B细胞白血病细胞系中与BCNU的协同效应。此外，体内结果证实MJ和阿霉素的组合治疗显著提高患有BCL1白血病小鼠的存活率，而单独的MJ或阿霉素不能诱导提高的存活率。此外，发现在结肠癌、肺癌和乳腺癌细胞系中MJ和2DG协同作用。意想不到的结果强调MJ与化疗药物组合的重要性并且表明其可能具有治疗多种类型癌症的临床价值。
因此，本发明涉及治疗需要其治疗的受治疗者的癌症的方法，包括向受治疗者施用茉莉酮酸酯衍生物和选自化疗剂和糖酵解抑制剂的至少一种其他试剂的组合，其中茉莉酮酸酯衍生物和至少一种其他试剂一起提供协同治疗效应。
在另一个实施方案中，本发明涉及抑制癌细胞增殖的方法，包括用茉莉酮酸酯衍生物和选自化疗剂和糖酵解抑制剂的至少一种其他试剂的组合接触癌细胞，其中茉莉酮酸酯衍生物和至少一种其他试剂一起提供协同效应。
在另一个实施方案中，本发明涉及茉莉酮酸酯衍生物和选自化疗剂和糖酵解抑制剂的至少一种其他试剂的组合的用途，其中茉莉酮酸酯衍生物和至少一种其他试剂一起提供协同治疗效应。
如本文所用，术语“组合”或“组合治疗”是指任何形式的至少两种不同治疗剂同时的或平行的治疗。这一术语意在包括同时施用两种治疗模式(即使用基本相同的治疗计划)和按照顺序或交替计划重叠施用每种治疗。
可以同时施用茉莉酮酸酯衍生物和至少一种其他化疗剂(以同一或分开的剂型)，或者按任何次序顺序地施用它们。也可以根据交替给药计划进行施用，例如茉莉酮酸酯衍生物然后施用化疗剂，然后施用额外剂量的茉莉酮酸酯衍生物跟着施用糖酵解抑制剂等。本发明考虑所有的施用计划，包括同时的、顺序的和交替的。
在目前一个优选的实施方案中，茉莉酮酸酯衍生物是茉莉酮酸甲酯。在另一个目前优选的实施方案中，茉莉酮酸酯衍生物是由下式代表的化合物：
Figure A200780032638D00111
在另一个目前优选的实施方案中，茉莉酮酸酯衍生物是由下式代表的化合物：
Figure A200780032638D00112
在另一个目前优选的实施方案中，茉莉酮酸酯是式9的化合物：
然而，在其他的实施方案中，茉莉酮酸酯衍生物可以是茉莉酮酸或其任何衍生物。适当的茉莉酮酸酯衍生物公开于美国专利第6,469,061号、PCT国际专利申请公布第WO 02/080890、WO 2005/054172、WO2007/066336和WO 2007/066337号。以上提及的每个参考文献的内容在此通过引用整体并入，就如全部陈述于本文。
适当的化疗剂包括但不限于，烷化剂、抗生素剂、抗代谢剂、激素剂、植物源剂(plant-derived agents)和其合成衍生物、抗血管新生剂、分化诱导剂、细胞生长抑制诱导剂、凋亡诱导剂、细胞毒性剂、影响细胞生物能学(即影响细胞ATP水平和调节这些水平的分子/活性)的试剂、生物制剂(如单克隆抗体、激酶抑制剂以及生长因子和其受体的抑制剂)、基因治疗剂、细胞治疗(如干细胞)，或其任何组合。
在一些目前优选的实施方案中，化疗剂是亚硝基脲(如1，3-二[2-氯乙基]-10-亚硝基脲(BCNU))、铂化合物(如顺铂)、紫杉烷衍生物(如紫杉醇)、抗肿瘤抗生素(如阿霉素)，或其任何组合。在另一个目前优选的实施方案中，糖酵解抑制剂是2-脱氧-D-葡萄糖(2DG)。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗需要其的受治疗者的癌症的方法，包括向受治疗者施用茉莉酮酸酯衍生物和至少一种选自由亚硝基脲(如1，3-二[2-氯乙基]-10-亚硝基脲(BCNU)、铂化合物(如顺铂)、紫杉烷衍生物(如紫杉醇)、抗肿瘤抗生素(如阿霉素)、糖酵解抑制剂(如2DG)，或其任何组合组成的组的其他试剂的组合，其中茉莉酮酸酯衍生物和至少一种其他试剂一起提供治疗效应。在一个优选的实施方案中，治疗效应是协同的。
在实施方案中，癌症是肺癌；茉莉酮酸酯衍生物是茉莉酮酸甲酯；并且至少一种其他试剂是紫杉醇。在另一个实施方案中，癌症是胰腺癌；茉莉酮酸酯衍生物是茉莉酮酸甲酯；并且至少一种其他试剂是顺铂或BCNU。在另一个实施方案中，癌症是乳腺癌；茉莉酮酸酯衍生物是茉莉酮酸甲酯；并且至少一种其他试剂是紫杉醇。在另一个实施方案中，癌症是前列腺癌；茉莉酮酸酯衍生物是茉莉酮酸甲酯；并且至少一种其他试剂是顺铂或紫杉醇。在另一个实施方案中，癌症是B细胞白血病；茉莉酮酸酯衍生物是茉莉酮酸甲酯；并且至少一种其他试剂是阿霉素或BCNU。在另一个实施方案中，癌症是结肠癌、肺癌或乳腺癌；茉莉酮酸酯衍生物是茉莉酮酸甲酯；并且至少一种其他试剂是2DG。
本发明也考虑药物组合物，其包括第一个量的茉莉酮酸酯衍生物和第二个量的选自化疗剂和糖酵解抑制剂的至少一种其他试剂的组合。茉莉酮酸酯衍生物和至少一种其他试剂的总量提供协同治疗抗癌效应。
可以以本领域所知的任何形式提供本发明的药物组合物，例如以适用于以下的形式：口服施用(如溶液、悬浮液、糖浆、乳剂、分散体、悬浮液、片剂、丸剂、胶囊剂、小丸、粒剂和粉剂)；肠胃外施用(如静脉内、肌内、动脉内、透皮、皮下或腹腔内)；局部施用(如软膏、凝胶、乳膏)；吸入施用或经栓剂施用。在一个具体的实施方案中，将活性成分溶解于任何可接受的脂质载体。
本发明的组合对大范围癌症具有活性。本发明的组合对大范围癌症具有活性，包括癌、肉瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤和混合型肿瘤。可接受治疗的肿瘤的具体类别包括淋巴增生疾病、乳癌(breast cancer)、卵巢癌、前列腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、骨癌、肝癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、甲状腺癌、头颈癌、中枢神经系统癌症、外周神经系统癌症、皮肤癌、肾癌、以及以上所有的转移。可接受治疗的肿瘤的具体类型包括：肝细胞癌、血肿、肝胚细胞瘤、横纹肌肉瘤、食管癌、甲状腺癌、神经节母细胞瘤(ganglioblastoma)、纤维肉瘤、黏液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨源性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、Ewing瘤、平滑肌肉瘤、杆状乳头肉瘤(rhabdotheliosarcoma)、浸润性导管癌、乳头状腺癌、黑素瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌(高度分化、中度分化、低分化或未分化)、肾细胞癌、肾上腺样瘤、肾上腺样腺癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、Wilms瘤、睾丸瘤、肺癌(包括小细胞、非小和大细胞肺癌)、膀胱癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤(astrocyoma)、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、视网膜母细胞瘤、成神经细胞瘤、结肠癌、直肠癌、造血系统恶性肿瘤(包括所有类型的白血病和淋巴瘤，包括：急性骨髓性白血病、急性髓细胞白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、肥大细胞白血病、多发性骨髓瘤、骨髓样淋巴瘤(myeloid lymphoma)、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤)。
特别地，本发明的组合对乳癌、肾癌、胃癌、白血病包括淋巴母细胞白血病、肺癌、黑素瘤和结肠癌具有活性。
通过下文给出的详细描述，本发明进一步的实施方案和应用的全部范围将变得明显。然而，因为从这些详细描述中，本领域技术人员将会明白本发明精神和范围内的各种变化和调整的方案，所以应该明白仅作为例证给出详细描述和具体的实施例，同时指明本发明优选的实施方案。
附图简述
图1：MJ对肿瘤细胞系的细胞毒性效应。细胞毒性被计算为对照未处理细胞的％，三次重复的平均值±标准误差。图1A：CT26、DA-3和D122。图1B：TRAMP C1、MIAPaCa-2、MCF7和BCL1。
图2：体外MJ和化疗药物的组合治疗对不同癌细胞系的细胞毒性效应。细胞毒性被计算为对照未处理细胞的％，三次重复的平均值±标准误差。预期值是假定的加和性。观察到的效应值是MJ和细胞毒性药物的组合实际产生的那些。
图2A.在指示浓度的顺铂或BCNU和/或1mM MJ存在下孵育MiaPaCa-2细胞。pV<0.05对比BCNU+MJ(所有指示浓度)和顺铂+MJ(1和2.5μg/ml)的预期细胞毒性和观察到的效应。
图2B.在指示浓度的紫杉醇和/或1mM MJ存在下孵育MCF7细胞。pV<0.05对比2.5μg/ml的紫杉醇+MJ的预期细胞毒性和观察到的效应。
图2C.在指示浓度的紫杉醇和/或0.5mM MJ存在下孵育DA-3细胞。pV<0.05对比所有指示浓度(除了10μg/ml)的紫杉醇+MJ的预期细胞毒性和观察到的效应。
图2D.在指示浓度的紫杉醇和/或1mM MJ存在下孵育D122细胞。pV<0.05对比所有指示浓度的紫杉醇+MJ的预期细胞毒性和观察到的效应。
图2E.在指示浓度的紫杉醇或顺铂和/或0.5mM MJ(在顺铂的案例中)和1mM MJ(在紫杉醇的案例中)存在下孵育TRAMP C1细胞。pV<0.05对比2.5μg/ml的顺铂+MJ的预期细胞毒性和观察到的效应。pV<0.05对比所有指示浓度的紫杉醇+MJ的预期细胞毒性和观察到的效应。
图3：MJ和化疗药物的组合治疗对BCL1细胞的细胞毒性效应。用指示浓度的BCNU(A)或阿霉素(B)预孵育细胞1小时，并加入0.1mM的MJ持续24小时。预期值是假定的加和性。观察到的效应值是MJ和细胞毒性药物的组合实际产生的那些。细胞毒性被计算为对照未处理细胞的％，三次重复的平均值±标准误差。pV<0.05对比2.5，5，10μg/ml的BCNU+MJ或5，10，25ng/ml的阿霉素+MJ的预期细胞毒性和观察到的效应。
图4：在体内，静脉注射阿霉素(ADR)和MJ的组合表现出针对BCL1白血病的协作效应。每天(一星期5天)静脉注射60mg/kg MJ处理小鼠，持续4星期。在BCL1注射后第7和14天，腹腔内注射施用4mg/kg阿霉素(ADR)两次。对照小鼠注射载体力保肪宁(lipofundin，LPF)。每组15只小鼠。pV＝0.028对比ADR处理小鼠和ADR+MJ处理小鼠的存活率。
图5：MJ和2DG对不同细胞系的组合效应。细胞毒性被计算为对照未处理细胞的％，三次重复的平均值±标准误差。预期值是假定的加和性。观察到的效应值是MJ和细胞毒性药物的组合实际产生的那些。pV<0.05对比MJ+2DG的预期效应和在CT-26和D122细胞中所有指示浓度的MJ(图5A和5B)和在MCF细胞中0.5mM MJ(图5C)的观察到的效应。在DA3细胞(图5D)的案例中，预期和观察效应的差异不明显。
发明详述
本发明涉及通过施用包含茉莉酮酸酯衍生物和选自化疗剂和糖酵解抑制剂的至少一种其他试剂的组合治疗癌症的组合物和方法。以提供治疗效应、优选协同效应的总量施用茉莉酮酸酯衍生物和至少一种其他试剂。
因此，本发明涉及治疗需要其的受治疗者的癌症的方法，包括向受治疗者施用茉莉酮酸酯衍生物和至少一种选自化疗剂、糖酵解抑制剂和其组合的其他试剂的组合，其中茉莉酮酸酯衍生物和至少一种其他试剂一起提供协同治疗效应。
在另一个实施方案中，本发明涉及抑制癌细胞增殖的方法，包括用茉莉酮酸酯衍生物和至少一种选自化疗剂、糖酵解抑制剂和其组合的其他试剂的组合接触癌细胞，其中茉莉酮酸酯衍生物和至少一种其他试剂一起提供协同效应。
在另一个实施方案中，本发明涉及茉莉酮酸酯衍生物和至少一种选自化疗剂、糖酵解抑制剂和其组合的其他试剂的组合的用途，其中茉莉酮酸酯衍生物和至少一种其他试剂一起提供协同治疗效应。
考虑到伴随两种单独治疗的不同毒性，组合治疗可以提供治疗优势。例如，茉莉酮酸酯衍生物的治疗可以导致化疗剂或糖酵解抑制剂治疗时观察不到的特有毒性，反之亦然。因此，这种不同的毒性能够允许每种治疗以所述毒性不存在或最小的剂量施用，以使共同的组合治疗提供治疗剂量且避免了组合剂每种成分的毒性。此外，当作为组合治疗结果的治疗效应是增强的或协同的，即明显好于加和治疗效应时，每种试剂的剂量甚至可以进一步减少，因此将伴随的毒性降低到更加低的程度。
本文可交换地使用术语“协同的”、“协作的”和“超加和的”以及它们各种语法变体。当药物共同存在时观察到的效应(如细胞毒性)高于单独施用每种药物的个体效应(如细胞毒性)的总合时，认为茉莉酮酸甲酯和另一种试剂的相互作用是协同的、协作的或超加和的。在一个实施方案中，药物观察到的组合效应显著高于个体效应的总合。术语显著的是指观察到的p<0.05。
茉莉酮酸酯衍生物
任何茉莉酮酸酯衍生物(包括茉莉酮酸)可以用于本发明的组合。如本文所用，术语“茉莉酮酸酯衍生物”包括具体茉莉酮酸酯衍生物的所有的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、光学异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体和其混合物。
在一个目前优选的实施方案中，茉莉酮酸酯衍生物是茉莉酮酸甲酯，其化学命名是甲基3-氧代-2-(2-戊烯基)环戊烷乙酸。
在一个目前优选的实施方案中，茉莉酮酸酯衍生物是茉莉酮酸甲酯。在另一个目前优选的实施方案中，茉莉酮酸酯衍生物是由下式代表的化合物：
Figure A200780032638D00171
在另一个目前优选的实施方案中，茉莉酮酸酯衍生物是由下式代表的化合物：
Figure A200780032638D00172
在另一个目前优选的实施方案中，茉莉酮酸酯是式9的化合物：
Figure A200780032638D00181
然而，在其他的实施方案中，茉莉酮酸酯衍生物可以是茉莉酮酸或任何其衍生物。适当的茉莉酮酸酯衍生物包括但不限于描述于以下的衍生物：A)美国专利第6,469,061号和PCT国际专利申请公布第WO 02/080890号；B)PCT国际专利申请公布第WO 2005/054172号；C)PCT国际专利申请公布第WO 2007/066336号；D)PCT国际专利申请公布第WO2007/066337号；以及E)茉莉酮酸酯-氨基酸共轭化合物。以上提及的每个参考文献的内容在此通过引用整体并入，就如全部陈述于本文。
适当的茉莉酮酸酯衍生物的非限制性例子包括：
A)公开于U.S.6,469,061和WO 02/080890的化合物，以式I的结构代表：
Figure A200780032638D00182
其中：
n是0、1或2；
R1是OH、烷氧基、O-葡糖基或亚氨基；
R2是OH、O、烷氧基或O-葡糖基；
R3、R4和R5是H、OH、烷氧基或O-葡糖基，和/或其中R1和R2或R1和R4一起形成内酯，并且进一步其中C3:C7、C4:C5和C9:C10之间的键可以是双键或单键；或所述式的衍生物，其中衍生物具有下述至少一个：
C3上的低级酰基侧链(游离酸或酯或共轭物)、C6碳上的酮或羟基(游离羟基或酯)部分或C7上的正戊烯基或正戊基侧链；
以及其盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、光学异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体和混合物。
示例性茉莉酮酸酯衍生物包括但不限于：茉莉酮酸甲酯、茉莉酮酸、茉莉酮、7-异茉莉酮酸、9，10-二氢茉莉酮酸、2，3-二脱氢茉莉酮酸、3，4-二脱氢茉莉酮酸、3，7-二脱氢茉莉酮酸、4，5-二脱氢茉莉酮酸、4，5-二脱氢-7-异茉莉酮酸、南瓜酸、6-表南瓜酸、6-表南瓜酸内酯、12-羟基茉莉酮酸、12-羟基茉莉酮酸内酯、11-羟基茉莉酮酸、8-羟基茉莉酮酸、高茉莉酮酸(homo-jasmonic acid)、双高茉莉酮酸、11-羟基双高茉莉酮酸、8-羟基双高茉莉酮酸、晚香玉酮酸(tuberonic acid)、晚香玉酮酸-O-β-吡喃葡糖苷、南瓜酸-O-β-吡喃葡糖苷、5，6-二脱氢茉莉酮酸、6，7-二脱氢茉莉酮酸、7，8-二脱氢茉莉酮酸、顺茉莉酮、二氢异茉莉酮酸甲酯、二氢茉莉酮、茉莉酮酸的氨基酸共轭物、所述茉莉酮酸的低级烷基酯。
B)公开于WO 2005/054172的化合物，以式II的结构代表：
Figure A200780032638D00191
其中：
n是0、1或2；
R1是OH、C1至C12的烷氧基、C1至C12的取代烷氧基、芳氧基、O-葡糖基或亚氨基；
R2是OH、C1至C12的烷氧基、C1至C12的取代烷氧基、O-葡糖基、氧代、烷基或亚氨基；
R3、R4、R5、R6、R7、A、B、C、D和E均独立为H、卤素、OH、C1至C12的烷氧基、C1至C12的取代烷氧基、芳氧基、O-葡糖基、C1至C12的烷基或C1至C12的取代烷基；其中R1和R2或R11和R4可以一起形成任选取代的内酯；其中C3:C7、C4:C5和C9:C1o之间的键可以独立为双键或单键；
条件是R3、R4、R5、R6、R7、A、B、C、D和E中至少一个是卤素；
以及其盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、光学异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体和混合物。
示例性茉莉酮酸酯衍生物包括但不限于：二溴化茉莉酮酸甲酯(MJDB)、四溴化茉莉酮酸甲酯(MJTB)、R6和R7均为氟的化合物、R6和R7均为碘的化合物、R6和R7均为氯的化合物、R6和R7中一个是碘并且另一个是羟基的化合物和R6和R7中一个是碘并且另一个是甲氧基的化合物。
C)公开于PCT国际专利申请PCT/IL2006/001408的化合物，以式III的结构代表：
Figure A200780032638D00201
其中
A选自由以下基团组成的组：
a)COR1；
b)O-COR10；以及
c)OR11；
R1选自由以下基团组成的组：
a)杂芳氧基；
b)-O[(CH2)pO)]m-R12；
c)下式的基团
Figure A200780032638D00211
以及
d)当R3、R4、R5、R6和R7中至少一个是卤代烷基时或当R5和R6同连接到它们的碳一起形成C3-C8环烷基或C3-C8卤代环烷基时，R1可以进一步代表氢或未取代或取代C1-C12烷基；
R2选自由氢、未取代或取代C1-C12烷基、未取代或取代C3-C8环烷基、未取代或取代芳基、未取代或取代杂芳基、OR8、氧代和NR9aR9b组成的组；
R3、R4、R5、R6和R7均独立选自由氢、卤素、未取代或取代C1-C12烷基、未取代或取代C1-C12卤代烷基、未取代或取代C3-C8环烷基、未取代或取代芳基、未取代或取代杂芳基、OR8和NR9aR9b组成的组，
或R5和R6同连接到它们的碳一起形成C3-C8环烷基或C3-C8卤代环烷基；
或R5和R6中的一个代表连接到C6的氧原子，因此分别地形成含氧6或5元杂环；
其中C9和C10之间的键可以是单键或双键；
R8、R9a和R9b均独立选自由氢、未取代或取代C1-C12烷基、未取代或取代C3-C8环烷基、未取代或取代芳基、未取代或取代杂芳基、葡糖基组成的组，或R9a和R9b可以同连接到它们的氮一起形成任选地包含选自O、N和S的一个或多个额外杂原子的未取代或取代杂环或杂芳香环；
R10选自由氢、未取代或取代C1-C12烷基、未取代或取代C3-C8环烷基、未取代或取代芳基和未取代或取代杂芳基组成的组；
R11和R12均独立为氢或羟基保护基团；
R13是羧基保护基团；
R14是天然或非天然氨基酸残基；
n选自0、1和2；
m是1到20的整数；以及
p是1到12的整数；
包括其盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、光学异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体和混合物。
式III的化合物的具体例子包括但不限于：
Figure A200780032638D00221
Figure A200780032638D00222
和
Figure A200780032638D00223
另一个例子包括式12的结构代表的茉莉酮酸酯衍生物。
Figure A200780032638D00224
D)公开于PCT国际专利公布WO 2007/066337的化合物，包括：
a)式IV的结构代表的化合物：
Figure A200780032638D00231
其中
n是0、1或2；
R1选自由氢、未取代或取代C1-C12烷基、未取代或取代C3-C8环烷基、未取代或取代芳基、未取代或取代杂芳基、天然或非天然氨基酸、肽、OR8和NR9aR9b组成的组；
R2选自由氢、未取代或取代C1-C12烷基、未取代或取代C3-C8环烷基、未取代或取代芳基、未取代或取代杂芳基、OR8、NR9aR9b、NHCOR10和NHSO2R11组成的组；
R3、R4、R5、R6和R7均独立选自由氢、未取代或取代C1-C12烷基、未取代或取代C3-C8环烷基、未取代或取代芳基、未取代或取代杂芳基、OR8和NR9aR9b组成的组；
其中C9和C10之间的键可以是单键或双键；以及
R8、R9a、R9b、R10和R11均独立选自由氢、未取代或取代C1-C12烷基、未取代或取代C3-C8环烷基、未取代或取代芳基、未取代或取代杂芳基、葡糖基组成的组，或R9a和R9b可以同连接到它们的氮一起形成任选地包含选自O、N和S的一个或多个额外杂原子的未取代或取代杂环或杂芳香环；
包括其盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、光学异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体和混合物。
式IV的化合物的具体例子包括但不限于：
Figure A200780032638D00241
b)式V的结构代表的化合物：
Figure A200780032638D00242
其中
n每次出现时独立为0、1或2；
R1是下式的基团：
Figure A200780032638D00243
R2每次出现时独立选自由氢、未取代或取代C1-C12烷基、未取代或取代C3-C8环烷基、未取代或取代芳基、未取代或取代杂芳基、OR8、氧代和NR9aR9b组成的组；
R3、R4、R5、R6和R7每次出现时均独立选自由氢、未取代或取代C1-C12烷基、未取代或取代C3-C8环烷基、未取代或取代芳基、未取代或取代杂芳基、OR8和NR9aR9b组成的组；
其中C9和C10之间的键每次出现时可以独立为单键或双键；以及
R8、R9a和R9b每次出现时均独立选自由氢、未取代或取代C1-C12烷基、未取代或取代C3-C8环烷基、未取代或取代芳基、未取代或取代杂芳基、葡糖基组成的组，或R9a和R9b可以同连接到它们的氮一起形成任选地包含选自O、N和S的一个或多个额外杂原子的未取代或取代杂环或杂芳香环；
包括其盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、光学异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体和混合物。
式V的化合物的具体例子是：
Figure A200780032638D00251
c)式VI的结构代表的化合物：
Figure A200780032638D00252
其中
n是0、1或2；
R1是天然或非天然氨基酸或肽；
R2选自由氢、未取代或取代C1-C12烷基、未取代或取代C3-C8环烷基、未取代或取代芳基、未取代或取代杂芳基、OR8、氧代和NR9aR9b组成的组；
R3、R4、R5、R6和R7均独立选自由氢、未取代或取代C1-C12烷基、未取代或取代C3-C8环烷基、未取代或取代芳基、未取代或取代杂芳基、OR8和NR9aR9b组成的组；
其中C9和C10之间的键可以是单键或双键；以及
R8、R9a和R9b均独立选自由氢、未取代或取代C1-C12烷基、未取代或取代C3-C8环烷基、未取代或取代芳基、未取代或取代杂芳基、葡糖基组成的组，或R9a和R9b可以同连接到它们的氮一起形成任选地包含选自O、N和S的一个或多个额外杂原子的未取代或取代杂环或杂芳香环；
包括其盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、光学异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体和混合物。
式VI的化合物中，氨基酸残基可以是任何天然或非天然氨基酸残基。目前优选的氨基酸是亮氨酸和色氨酸。然而，可以将本文定义的和本领域技术人员所知的任何其他天然和非天然氨基酸并入本发明的茉莉酮酸酯-氨基酸衍生物。可选地，基团R1可以代表包含两个或多个氨基酸的肽序列，其中氨基酸可以是天然氨基酸、非天然氨基酸或其组合。
式VI的化合物的例子包括但不限于：
Figure A200780032638D00261
d)二聚、寡聚或多聚茉莉酮酸酯衍生物，其包括众多共价连接的茉莉酮酸部分。式VII的结构代表的化合物：
Figure A200780032638D00262
其中
n每次出现时独立为0、1或2；
p是2、3、4、5或6；
R1是选自由-O-、聚氧C1-C12亚烃基和糖部分组成的组的连接体；
R2每次出现时独立选自由氢、未取代或取代C1-C12烷基、未取代或取代C3-C8环烷基、未取代或取代芳基、未取代或取代杂芳基、OR8、氧代和NR9aR9b组成的组；
R3、R4、R5、R6和R7每次出现时均独立选自由氢、未取代或取代C1-C12烷基、未取代或取代C3-C8环烷基、未取代或取代芳基、未取代或取代杂芳基、OR8和NR9aR9b组成的组；
其中C9和C10之间的键每次出现时可以独立为单键或双键；以及
R8、R9a和R9b每次出现时均独立选自由氢、未取代或取代C1-C12烷基、未取代或取代C3-C8环烷基、未取代或取代芳基、未取代或取代杂芳基、葡糖基组成的组，或R9a和R9b可以同连接到它们的氮一起形成任选地包含选自O、N和S的一个或多个额外杂原子的未取代或取代杂环或杂芳香环；
包括其盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、光学异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体和混合物。
式VII的化合物的具体例子包括但不限于：
Figure A200780032638D00271
e)式VIII的结构代表的寡聚化合物，其包括经糖部分连接体连接的众多茉莉酮酸酯部分：
其中
R由下式代表：
Figure A200780032638D00281
其中R2、R3、R4、R5、R6和R7均如上文定义。
式VIII的化合物的具体例子是：
Figure A200780032638D00282
E)茉莉酮酸氨基酸共轭物：
经羧基基团共轭于氨基酸的茉莉酮酸出现于自然界(Plant Hormones(植物激素)、Davies PJ编、Kluwer Academic Publishers(Kluwer学术出版社)、伦敦、2004，第618-620页)。已经合成制备多种茉莉酮酸-氨基酸共轭物。氨基酸包括甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸(JikumaruY.等Biosci.Biotechnol.Biochem.68，1461-1466，2004)。这些参考文献的内容通过引用整体并入，就如全部陈述于本文。所有这些共轭物可以用于本发明的方法中。
考虑上述茉莉酮酸酯衍生物的所有立体异构体，不论是混合物、纯或基本纯的形式。茉莉酮酸酯衍生物在任何原子处均可以具有不对称中心。结果，化合物可以存在对应异构体或非对应异构体形式或其混合物。本发明考虑任何外消旋物(即包含相同量的每种对应异构体的混合物)、对应异构体富集的混合物(即富含一种对应异构体的混合物)、纯对应异构体或非对映异构体或任何其混合物的应用。手性中心可以被命名为R或S或R，S或d，D，l，L或d，l，D，L。含有氨基酸残基的化合物包括D-氨基酸残基、L-氨基酸残基或氨基酸外消旋衍生物。含有糖残基的化合物包括D-糖残基、L-糖残基或糖外消旋衍生物。优选存在于自然界中的D-糖残基。此外，本发明许多化合物含有一个或多个双键。本发明规定每次出现时独立包括所有结构和几何异构体，包括顺式、反式、E和Z异构体。
本发明的一个或多个化合物可以以盐的形式出现。术语“盐”包括碱和酸加成盐，包括但不限于羧酸盐或胺基氮盐，并且包括下文讨论的与有机和无机的阴离子和阳离子形成的盐。此外，术语包括用碱基团(如氨基)和有机或无机酸的标准酸碱反应形成的盐。这种酸包括盐酸、氢氟酸、三氟乙酸、硫酸、磷酸、乙酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、马来酸、延胡索酸、棕榈酸、胆酸、双羟萘酸、黏酸、D-谷氨酸、D-樟脑酸、戊二酸、酞酸、酒石酸、月桂酸、硬脂酸、水杨酸、甲磺酸、苯磺酸、山梨酸、苦味酸、苯甲酸、肉桂酸、以及类似酸。
术语“有机或无机阳离子”是指羧酸盐的羧酸阴离子的抗衡离子。抗衡离子选自碱金属和碱土金属，(如锂、钠、钾、钡、铝和钙)；铵和单、二、三烷基胺如三甲胺、环己胺；以及有机阳离子，如二苄铵、苄铵、2-羟乙基铵、二(2-羟乙基)铵、苯乙基苄铵、二苄基乙二铵，以及类似阳离子。例如，参见“Pharmaceutical Salts(药物盐)”，Berge等，J.Pharm.Sci.，66：1-19(1977)，其在此通过引用并入。以上术语包含的其他阳离子包括普鲁卡因、奎宁和N-甲基葡糖胺的质子化形式和碱性氨基酸(如甘氨酸、鸟氨酸、组氨酸、苯基甘氨酸、赖氨酸和精氨酸)的质子化形式。此外，还考虑羧酸和氨基形成的瞬时化合物(instant compounds)的任何两性离子形式。
本发明也包括本发明化合物的溶剂化物和其盐。“溶剂化物”是指本发明化合物和一种或多种溶剂分子的物理缔合(physical association)。这种物理缔合涉及离子和共价结合的变化程度，包括氢结合。在某些情况下，溶剂化物将可以分离。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物。适当溶剂化物的非限制性例子包括乙醇化物、甲醇化物以及类似物。“水合物”是一种溶剂化物，其中溶剂分子是水。
本发明还包括本发明化合物的多晶型物和其盐。术语“多晶型物”是指物质的具体晶态，其可以通过具体的物理性质(如X射线衍射、IR光谱、熔点以及类似性质)来表征。
化疗剂
用于本发明组合的适当的化疗剂包括但不限于烷化剂、抗生素剂、抗代谢剂、激素剂、植物源剂、抗血管新生剂、分化诱导剂、细胞生长抑制诱导剂、凋亡诱导剂、细胞毒性剂、影响细胞生物能学的试剂、生物制剂(如单克隆抗体、激酶抑制剂以及生长因子和其受体的抑制剂)、基因治疗剂、细胞治疗(如干细胞)，或其任何组合。
烷化剂是通过与生物学上重要的分子中的氨基、羧基、巯基和磷酸酯基团形成共价键损伤细胞功能的药物。最重要的烷基化位点是DNA、RNA和蛋白质。烷化剂活性依赖于细胞增殖但不是细胞周期阶段特异性的。适合于在本发明中使用的烷化剂包括但不限于二氟乙胺(氮芥，如苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、双氯乙基甲胺、美法仑、乌拉莫司汀)、环乙亚胺(如噻替派)、烷基酮磺酸酯(alkyl alkone sulfonate)(如白消安)、亚硝基脲(如BCNU、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星)、非典型烷化剂(如六甲蜜胺、达卡巴嗪和甲基苄肼)和铂化合物(如碳铂和顺铂)。
抗肿瘤抗生素如阿霉素在鸟嘌呤-胞嘧啶和鸟嘌呤-胸腺嘧啶序列处插入DNA，导致引起断链的游离氧自由基的自发氧化和形成(7)。适合于在本发明中使用的其它抗生素剂包括但不限于蒽环类抗生素(如多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星和蒽醌)、丝裂霉素C、博来霉素、更生霉素和普卡霉素(plicatomycin)。
适合于在本发明中使用的抗代谢剂包括但不限于氟尿苷、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、亚叶酸、羟基脲、硫鸟嘌呤、巯嘌呤、阿糖胞苷、喷司他丁、磷酸氟达拉滨、克拉屈滨、天门冬酰胺酶和吉西他滨。
适合于在本发明中使用的激素剂包括但不限于雌激素、孕激素、抗雌激素(antiesterogen)、雄激素、抗雄激素、LHRH类似物、芳香酶抑制剂、已烯雌酚、它莫西芬、托瑞米芬、氟甲睾酮(fluoxymesterol)、雷洛昔芬、比卡鲁胺、尼鲁米特、氟他胺、氨鲁米特、四唑、酮康唑、醋酸戈舍瑞林、亮丙瑞林、醋酸甲地孕酮和米非司酮。
植物源剂包括紫杉烷，其是紫杉植物的针叶中提取的前体的半合成衍生物。这些药物具有新型的14元环——紫杉烷。不同于长春花生物碱(其引起微管解体)，紫杉烷(例如，紫杉醇)促进微管装配和稳定性，因此阻碍有丝分裂中的细胞周期(7)。其他的植物源剂包括但不限于长春新碱、长春碱、长春酰胺、长春利定、长春瑞滨、依托泊苷、替尼泊苷和多烯紫杉醇。
适合于在本发明中使用的生物制剂包括但不限于免疫调节蛋白、肿瘤抗原的单克隆抗体、肿瘤抑制基因、激酶抑制剂、生长因子和其受体的抑制剂和癌症疫苗。例如，免疫调节蛋白可以是白介素2、白介素4、白介素12、干扰素E1、干扰素D、干扰素α、红细胞生成素、粒细胞CSF，粒细胞、巨噬细胞CSF、卡介苗、左咪唑或抑生长肽。此外，肿瘤抑制基因可以是DPC-4、NF-1、NF-2、RB、p53、WT1、BRCA或BRCA2。
影响细胞生物能学的试剂影响细胞ATP水平和/或调节这些水平的分子/活性。
除了传统的细胞毒性和激素治疗外，最新进展已经介绍了癌症治疗的其他疗法。例如，许多形式的基因治疗正在进行临床前或临床试验。此外，方法目前正在发展，其基于肿瘤血管化(血管发生)的抑制。这一概念的目标是切断新建立肿瘤血管系统提供给肿瘤的营养和氧供给。此外，正在尝试用诱导赘生性细胞末端分化进行癌症治疗。适当的分化剂包括异羟肟酸、维生素D和视黄酸的衍生物、甾类激素、生长因子、肿瘤启动子和DNA或RNA合成抑制剂。组蛋白脱乙酰酶抑制剂也是用于本发明的适当的化疗剂。
在目前优选的实施方案中，化疗剂是亚硝基脲(如1，3-二[2-氯乙基]-10-亚硝基脲(BCNU)、铂化合物(如顺铂)、紫杉烷衍生物(如紫杉醇或其衍生物)、抗肿瘤抗生素(如阿霉素)，或其任何组合。
糖酵解抑制剂
如上所述，最近已经表明低氧条件下的细胞对抑制糖酵解的试剂(如2-脱氧-D-葡萄糖(2DG))比有氧条件下的细胞更加敏感。已经假定组合这种试剂和化疗药物(其靶向快速分离的好氧细胞)可以提高这些治疗的总效力。已经显示当应用于体外快速繁殖的各种细胞系时，2DG和顺铂的组合比他们中任何的单一试剂更加有效。已经观察到2DG和阿霉素组合的相似的体外协同作用，并且已经进一步显示在建立的人肿瘤细胞系中，2DG显著增强了抗癌剂(如拓扑异构酶抑制剂(依托泊苷和喜树碱)和抗生素药(博来霉素))的细胞毒性效应。
因此，在一个实施方案中，本发明考虑茉莉酮酸酯衍生物和糖酵解抑制剂(如2DG)任选地进一步和一种或多种上述的其他化疗剂的组合的应用。
糖酵解的其它抑制剂包括草氨酸盐和其衍生物。例如，参见HamiltonE，Fennell M，Stafford DM.Acta Oncol.1995；34(3)：429-33，其内容通过引用整体并入。
作用机理和治疗应用
本发明涉及治疗需要其的受治疗者的癌症的方法，包括向受治疗者施用茉莉酮酸酯衍生物和至少一种选自化疗剂、糖酵解抑制剂和其组合的其他试剂的组合，其中茉莉酮酸酯衍生物和至少一种其他试剂一起提供治疗效应。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗需要其的受治疗者的癌症的方法，包括向受治疗者施用茉莉酮酸酯衍生物和至少一种选自化疗剂、糖酵解抑制剂和其组合的其他试剂的组合，其中茉莉酮酸酯衍生物和至少一种其他试剂一起提供协同治疗效应。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含茉莉酮酸酯衍生物和选自化疗剂、糖酵解抑制剂的至少一种其他试剂的组合在制备治疗癌症药物中的应用，其中第一个和第二个量一起提供协同治疗效应。
如本文所证，在六个源于不同主要类型的恶性肿瘤(乳癌(breastcarcinomas)、肺癌、前列腺癌、胰腺癌和白血病)的细胞系中观察到MJ和几个抗癌药的协作效应。此外，MJ显著增强了体内阿霉素的抗白血病效应。评估常规临床应用中的四种不同化疗药物。根据它们不同于MJ的作用机理选择它们。在不期望被任何具体的机理或理论限制下，考虑具有不同作用机理的药物是有前景的用于癌症治疗的组合。然而，这些药物每一个的细胞毒效应(虽然是间接地)经由线粒体干扰介导。因此，线粒体是细胞生命和死亡决定的中心点。在不期望被任何具体的机理或理论限制下，提出尽管通过不同的具体机理，影响这些细胞器的药物组合能够联合产生超加和功效。这导致了在MJ存在下多种化疗药物的IC50值被显著降低，显示出减少不想要的副反应的潜力。
MJ之前已表现出抗来自CLL患者的白血病细胞的作用而不伤害正常淋巴细胞(1，2，3)。因此，MJ可以加强针对CLL的当前可行的治疗且不引起副反应。此外，以前已经表明MJ可以杀死p53突变细胞(6)和表达高水平P-gp的细胞。结果，含有MJ的药物组合应该潜在地具有治疗表现出抗药性的患者的优势。
此外，MJ和糖酵解抑制剂2DG的组合对多种癌细胞表现出超加和细胞毒性效应。在不期望被任何具体的机理或理论限制下，提出这反映了作为ATP生物合成两种主要细胞资源的氧化磷酸化和糖酵解的抑制之间的协作。
本发明上下文中，术语“癌症”包括来自所有来源的所有类型的肿瘤(neoplasm)(不论是实体还是非实体肿瘤形式)，以及包括恶性和恶化前状态(mali gnant and premalignant condition)以及它们的转移。本发明的组合对大范围的癌症具有活性。本发明的组合对大范围的癌症具有活性，包括癌、肉瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤和混合型肿瘤。可受治疗影响的肿瘤的具体分类包括淋巴增生疾病、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、骨癌、肝癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、甲状腺癌、头颈癌、中枢神经系统癌症、外周神经系统癌症、皮肤癌、肾癌、以及以上所有的转移。可受治疗影响的肿瘤的具体类型包括：肝细胞癌、血肿、肝胚细胞瘤、横纹肌肉瘤、食管癌、甲状腺癌、神经节母细胞瘤、纤维肉瘤、黏液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨源性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、Ewing瘤、平滑肌肉瘤、杆状乳头肉瘤、浸润性导管癌、乳头状腺癌、黑素瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌(高度分化、中度分化、低分化或未分化)、肾细胞癌、肾上腺样瘤、肾上腺样腺癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、Wilms瘤、睾丸瘤、肺癌(包括小细胞、非小和大细胞肺癌)、膀胱癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤(astrocyoma)、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、视网膜母细胞瘤、成神经细胞瘤、结肠癌、直肠癌、造血系统恶性肿瘤(包括所有类型的白血病和淋巴瘤，包括：急性骨髓性白血病、急性髓细胞白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、肥大细胞白血病、多发性骨髓瘤、骨髓样淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤)。
具体的，本发明的组合对乳癌、肾癌、胃癌、白血病包括淋巴母细胞白血病、肺癌、黑素瘤和结肠癌具有活性。在一个实施方案中，受治疗者是哺乳动物，优选人。然而，本发明也包括向非人哺乳动物使用本发明化合物，如在兽医中。
应该理解术语“治疗或抑制癌症”或“治疗或抑制恶性(癌)细胞增殖”无论何时在本文说明书和权利要求书使用时，它们均意在包括肿瘤形成、原发肿瘤、肿瘤进展或肿瘤转移。
在本发明上下文中与癌细胞相关的术语“增殖抑制”是指至少一种以下的减少：与对照比较的细胞数目(由于细胞死亡，其可以是坏死、凋亡或任何其它类型的细胞死亡或其组合)；细胞生长率的减少，即细胞总数可以增加但是低于对照组中增加的水平或速率；与对照组相比细胞侵袭力的减少(例如用软琼脂测定确定)，即使它们的总数没有变化；低分化细胞类型向更高分化细胞类型的发展；致瘤性转化的减速；或替代地癌细胞从一个阶段到下一阶段发展的延缓。
本发明上下文中术语“癌症的治疗”包括至少一种以下情况：癌症生长率的减少(即癌症仍然生长，但是以较低的速率)；癌生长的生长中断，即肿瘤生长的停滞，并且在优选的例子中，肿瘤减少或体积减小。该术语也包括转移数量的减少、形成新转移的数量的减少、癌症从一个阶段到其他阶段的发展的延缓和癌症诱导的血管发生的减少。在最优选的例子中，肿瘤被完全消除。额外包含于这一术语的是接受治疗的受治疗者的生存周期的延长、疾病发展时间的延长、肿瘤消退，以及类似情况。这一术语还包括对预防性情况(prophylactic situation)或那些易于染上肿瘤的个体的预防。施用本发明化合物将减少个体染上疾病的可能性。在优选的情况下，施用化合物的个体不会染上疾病。
如本文所用，术语“施用”是指与本发明化合物形成接触。施用可以用于细胞或组织培养，或活的生物体，如人。在一个实施方案中，本发明包括向人受治疗者施用本发明的化合物。
“治疗性”治疗是向表现出病理学体征的受治疗者施用的治疗，其目的是减少或消除那些体征。“治疗有效量”是足以向施用化合物的受治疗者提供有益影响的化合物的量。“协同治疗有效量”是指组合治疗疗程产生的抗癌结果(如细胞生长抑制、凋亡、分化的诱导、细胞死亡)显著好于每个组分以治疗剂量单独施用时的加和效应。可以使用标准统计分析确定何时结果是显著更好的。例如，可以使用Mann-Whitney检验或一些其它公认的统计分析。
药物组合物
尽管本发明的组合可以单独施用，但是考虑组合的组分将以进一步含有至少一种药学可接受载体或赋形剂的药物组合物施用。每个组分可以以单独的药物组合物施用，或者组合可以以一种药物组合物施用。
因此，在一个实施方案中，本发明还考虑包含第一个量的茉莉酮酸酯衍生物和第二个量的选自化疗剂和糖酵解抑制剂的至少一种其他试剂的组合的药物组合物。第一个和第二个量一起提供治疗抗癌效应，其在一个实施方案中是协同的。
在另一个实施方案中，本发明考虑包含第一个量的茉莉酮酸酯衍生物的第一个药物组合物和包含第二个量的选自化疗剂和糖酵解抑制剂的至少一种其他试剂的第二个药物组合物。第一个和第二个量一起提供治疗抗癌效应，其在一个实施方案中是协同的。如果组合包括超过两种组分，那么茉莉酮酸酯衍生物、化疗剂和/或糖酵解抑制剂的总量提供治疗抗癌效应，其在一个实施方案中是协同的。
可以配制本发明药物组合物用于多种途径的施用，包括口、直肠、透皮、肠胃外(皮下、腹腔内、静脉内、动脉内、透皮和肌内)、局部、鼻内、或经栓剂。这种组合物以药学领域内熟知的方式制备，并且包括作为活性成分的至少一种上文所述的本发明的化合物和药学可接受赋形剂或载体。术语“药学可接受的”是指联邦或州政府管理机构批准的或在美国药典或其他一般公认的药典中列出的用于动物，更加具体地，和人的。
在根据本发明制备药物组合物期间，通常活性成分与载体或赋形剂(其可以是固体、半固体或液体材料)混合。组合物可以是以下形式：片剂、丸剂、胶囊剂、小丸、粒剂、粉末、锭剂、香囊剂、扁囊剂、酏剂、悬浮液、分散体、乳剂、溶液、糖浆、气溶胶(固体或在液体介质中)、软膏(包括例如至多10％重量的活性化合物)、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射液和无菌包装粉末。
载体可以是任何那些方便使用的并且仅由化学-物理考虑(如溶解性和缺乏与本发明化合物反应的能力)和施用途径限制。用于施用药物组合物的具体方法将确定载体的选择。适当载体的一些例子包括：乳糖、葡萄糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄芪胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水和甲基纤维素。制剂可以额外地包括润滑剂如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂、表面活性剂、乳化和悬浮剂；防腐剂如羟基苯甲酸甲酯和丙酯；甜味剂；调味剂、着色剂、缓冲剂(如醋酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐)、崩解剂、湿润剂(moistening agent)、抗菌剂、抗氧化剂(如抗坏血酸或亚硫酸氢钠)、螯合剂(如乙二胺四乙酸)和张力调节剂如氯化钠。其他药物载体可以是无菌液体如水和油，包括石油、动物、植物或合成起源的那些(如花生油、豆油、矿物油、芝麻油以及类似油)、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂。当药物组合物静脉内施用时，水是优选的载体。也可以使用盐水溶液以及含水右旋糖和甘油溶液作为液体载体，特别用于可注射溶液。
在一个实施方案中，药物组合物中的活性成分溶于任何可接受脂质载体(如脂肪酸、形成例如胶束或脂质体的油)。
为了制备固体组合物如片剂，主要的活性成分与药物赋形剂混合以形成含有本发明化合物均匀混合物的固体预制剂组合物。当指这些预制剂组合物是均匀的时，表示活性成分平均地分布到整个组合物，以便组合物可以容易地再分成同等功效的单位剂型如片剂、丸剂和胶囊剂。然后这一固体预制剂再分成上述类型的单位剂型，其含有例如，从约0.1mg至约2000mg、从约0.1mg至约500mg、从约1mg至约100mg、从约100mg至约250mg等的本发明活性成分。
可以使用任何方法制备药物组合物。可以通过湿法制粒、干法制粒、直接压片以及类似方法制备固体剂型。可以包衣或不然组合(compounded)本发明固体剂型以提供具有延长作用的优点的剂型。例如，片剂或丸剂可以包括内部剂量和外部剂量组分，后者是封住前者的外壳形式。肠衣可以分离两种组分，所述肠衣用于防止在胃中的崩解并且允许内部组分完整穿入到十二指肠或缓释。多种材料可以用于这种肠衣或包衣，这种材料包括许多含有诸如紫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素的材料的聚合酸和聚合酸的混合物。
用于口服或注射施用的液体形式(其中可以掺入本发明组合物)包括水溶液、适当调味糖浆、水或油悬浮液和调味乳剂，具有可食用油(例如棉花子油、芝麻油、椰子油或花生油)以及酏剂和相似药物媒介物。
用于吸入或绝缘(insulation)的组合物包括在药学可接受水或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液以及粉末。液体或固体组合物可以包括如上所述的适当药学可接受赋形剂。优选地，为了局部或全身效应，口或鼻呼吸途径施用组合物。使用惰性气体雾化优选药学可接受溶剂中的组合物。可以直接从喷雾设备吸入雾化溶液或者喷雾设备可以连接到面罩托架(face mask tent)或间歇正压呼吸机。可以从以适当方式递送制剂的设备施用(优选口或鼻施用)溶液、悬浮液或粉末组合物。
本发明方法中使用的另一个制剂使用透皮给药设备(“贴片”)。这种透皮贴片可以以控制量提供连续的或不连续的本发明化合物的输注。用于施用药物制剂的透皮贴片的建立和使用为本领域所熟知。
在另一个实施方案中，制备组合物用于局部施用，如软膏、凝胶、滴剂或乳膏。为了使用例如，乳膏、凝胶、滴剂、软膏以及类似物局部施用于身体表面，可以在有或没有药物载体的生理学可接受稀释剂中制备和应用本发明化合物。可以局部或透皮使用本发明以治疗癌症，例如，黑素瘤。用于局部或凝胶基质形式的佐剂可以包括，例如，羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛蜡醇(wood waxalcohols)。
可选的制剂包括如本领域所知的鼻喷雾剂、脂质体制剂、缓释制剂、泵给药于身体(包括机械或渗透泵)的控释制剂以及类似制剂。
将组合物优选地配制成单位剂型。术语“单位剂型”是指合适作为用于人受治疗者或其他哺乳动物的单一剂量的物理分离单位，每个单位含有计算产生预期治疗效应的预定量的活性材料和适当的药物赋形剂。
在制备制剂中，在与其他成分组合前，研磨活性成分以提供合适的粒度是必须的。如果活性化合物基本不溶，通常将其研磨到粒度小于200目。如果活性成分基本水溶，一般通过研磨调整粒度以提供制剂中基本均匀的分布，如约40目。
向需要治疗的区域局部地施用本发明药物组合物是需要的；这可以通过以下方式完成，例如但不限于，手术期间的局部输注、在手术或非手术时经输送血管(feeding blood vessels)向肝输注、局部应用(如手术后与创伤敷料合用)、通过注射、通过导管、通过栓剂或通过移植物，所述移植物是多孔的、非多孔的或胶状的材料。根据一些优选的实施方案，可以通过直接注射(如经注射器)施用于肿瘤或赘生物(neoplastic)或赘生前的(preneoplastic)组织的位点。
也可以通过任何方便的途径施用化合物，例如通过输注或团注射(bolus injection)、通过经粘膜上皮的吸收(如口腔粘膜、直肠和肠粘膜等)，并且可以同其他治疗活性剂一起施用。优选局部施用，但是其可以是系统的。此外，通过任何适当的途径(包括脑室内(intraventricular)和鞘内注射)将本发明的药物组合物引入中枢神经系统是需要的；例如连接到贮器的脑室内导管可以便于脑室内注射。还可以使用肺部施用，例如通过使用吸入器或喷雾器以及含有雾化剂的制剂。
本发明化合物可以在速释(immediate release)或控释系统中传递。在一个实施方案中，可以使用输液泵施用本发明化合物，例如用于向具体器官或肿瘤传递化学治疗的那一个(参见Buchwald等，1980，Surgery88：507；Saudek等，1989，N.Engl.J.Med.321：574)。在一个优选形式中，本发明化合物与可生物降解的生物相容的多聚体移植物组合施用，所述移植物在选择位点上在控制时段内释放化合物。优选的多聚体材料的例子包括聚酐、聚原酸酯、聚乙醇酸、聚乳酸、聚乙烯乙酸乙烯酯、共聚物和其混合物(参见，Medical applications of controlled release(控释的医学应用)，Langer和Wise(编辑)，1974，CRC出版社，Boca Raton，Fla.)。在另一个实施方案中，可以将控释系统置于治疗目标的附近，因此只需要全身剂量的一部分。
此外，有时可以配置用于肠胃外施用(皮下、静脉内、动脉内、透皮、腹腔内或肌内注射)的药物组合物并且药物组合物可以包括含水和非水等渗无菌注射溶液，所述溶液可以包括抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和为制剂提供与目标接受者血液等渗的溶质；以及含水和非水无菌悬浮液，其包括悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂。为了肠胃外施用，也可以使用油(如石油、动物、植物或合成油)和脂肪酸盐(soaps)(如脂肪碱金属、铵和三乙醇胺盐)和适当的清涤剂(detergent)。以上制剂也可以用于直接的肿瘤内注射。此外，为了降低或消除注射位点的刺激，组合物可以包含一种或多种非离子的表面活性剂。适当的表面活性剂包括聚乙烯山梨醇酐脂肪酸酯，例如去水山梨糖醇单油酸酯和氧化乙烯与疏水碱的高分子量加合物，其是由环氧丙烷和丙二醇缩合形成的。
肠胃外制剂可以在单位剂量或多剂量密封容器(如安瓿和小瓶)中提供，并且可以以冷冻干燥(冻干的)状态(在使用前只需要立即加入无菌液体载体例如水以用于注射)储存。可以从如前文所述的和本领域所知的种类的无菌粉末、粒剂和片剂制备临时注射溶液和悬浮液。
可选地，本发明组合可以用于血液透析如白细胞透析(leukophoresis)和其他相关方法，例如用多种方法(如通过柱/中空纤维膜、药筒等的透析)从患者取出血液，并且血液用茉莉酮酸酯衍生物和/或化疗药物和或糖酵解抑制剂离体(Ex-vivo)处理，处理后回到患者。这种治疗方法为本领域所熟知和描述。参见，例如，Kolho等.(J.Med.Virol.1993，40(4)：318-21)；Ting等(Transplantation，1978，25(1)：31-3)；其内容在此通过引用整体并入。
剂量和剂量安排
使用茉莉酮酸酯衍生物和至少其他化疗剂和/或抗糖酵解抑制剂的治疗可以以任何次序顺序地、同时地或其组合地进行。例如茉莉酮酸酯衍生物的施用可以在化疗剂和/或糖酵解抑制剂施用的前、后或同时进行。例如，可以确定茉莉酮酸酯衍生物的总治疗周期。可以在茉莉酮酸酯衍生物治疗开始前或茉莉酮酸酯衍生物治疗后施用其他试剂(化疗剂和/或糖酵解抑制剂)。此外，可以在茉莉酮酸酯衍生物施用期间施用其他试剂，但是不需要在整个茉莉酮酸酯衍生物治疗过程都出现。在另一个实施方案中，治疗疗程包括一种试剂(茉莉酮酸酯衍生物或化疗剂/糖酵解抑制剂)的预治疗，接着加入其他试剂或试剂们。还考虑施用的交替顺序。交替施用包括茉莉酮酸酯衍生物、化疗剂和/或糖酵解抑制剂以交替顺序施用，例如茉莉酮酸酯衍生物，跟着是化疗剂，跟着是糖酵解抑制剂，跟着是茉莉酮酸酯衍生物等。
将有效治疗具体病症或疾患(包括癌症)的本发明化合物(即茉莉酮酸酯衍生物/化疗剂/糖酵解抑制剂)的量将依赖于病症或疾患的性质，并且可以用标准临床技术确定。此外，可以任选地使用体外测定帮助识别最佳的剂量范围。制剂中使用的精确剂量也将依赖于施用途径和疾病或病症的严重性，并且应该根据医生的判断和每个患者的情况决定。优选的剂量将在以下的范围内：0.01-1000mg/kg体重、0.1mg/kg至100mg/kg、1mg/kg至100mg/kg、10mg/kg至75mg/kg、0.1-1mg/kg等。茉莉酮酸酯衍生物/化疗剂/糖酵解抑制剂的示例性(非限制性)量包括0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.5mg/kg、1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、75mg/kg和100mg/kg。可选地，施用量可以以施用化合物的摩尔浓度测量和表达。例如但非限制，茉莉酮酸酯衍生物(如茉莉酮酸甲酯)可以以0.1-10mM(例如0.1、0.25、0.5、1和2mM)的范围施用。可选地，施用量可以以mg/ml、μg/ml或ng/ml来测量和表达。例如但非限制，化疗剂可以以1ng/ml至100mg/ml的量施用，例如1-1000ng/ml、1-100ng/ml、1-1000μg/ml、1-100μg/ml、1-1000mg/ml、1-100mg/ml等。也可以从源自体外或动物模型试验的生物测定或系统的量效曲线推断有效剂量。当观察到协同效应时，各种组分的总剂量可以降低，因此可以显著降低受治疗者承受的副反应，而仍然完成了充分的化疗效应。如本文实施例的部分所证，茉莉酮酸酯衍生物茉莉酮酸甲酯与多种化疗剂(阿霉素、紫杉醇、BCNU和顺铂)的组合在体外和体内多种浓度范围下表现出协同抗增殖效应。
在一个实施方案中，组合治疗使其每种组分的量减少2倍，即与单一试剂治疗比较，每种组分只用了一半剂量并仍然完成了同样的或相似的治疗效应。在另一个实施方案中，组合治疗使其每种组分的量减少5、10、20、50或100倍。如本文所证，与单独施用时化疗剂的IC50比较，在多种癌细胞中作为抗增殖剂的化疗剂的IC50减少。
施用安排将依赖于多种因素如被治疗的癌症、严重性和发展、患者群体、年龄、体重等。例如，可以每天一次、每天两次、每天三次、每周一次或每月一次服用本发明组合物。此外，可以连续(即每天)或间歇地施用。如本文所用，术语“间歇的”或“间歇地”是指以规律或不规律的间隔时间停止和开始。例如，间歇施用可以是每周一到六天施用或其可以指循环施用(例如二至八个连续星期中每天施用，然后有至多一星期不施用的休息期)或者其可以指隔日施用。组合中的不同组分可以(独立于其他)执行不同的剂量安排。
为了更加充分地阐明本发明某些实施方案，提出以下实施例。然而，不应该解释它们为限制本发明的宽范围。本领域技术人员在不脱离本发明范围下可以很容易地设计出许多本文公开原理的变化和调整方案。
试验性细节部分
实施例1-材料和方法
化学品：
从Sigma-Aldrich Chemie GmbH(Steinheim，德国)购买茉莉酮酸甲酯[甲基3-氧代-2-(2-戊烯基)环戊烷乙酸]、2-脱氧-D-葡萄糖(2DG)、1，3-二{2-氯乙基}-1-亚硝基脲(BCNU)和顺二氯化二氨铂(II)(顺铂)。从Pharmacia ItaliaS.p.A购买阿霉素并且从MeadJohnson(美国)购买紫杉醇。茉莉酮酸甲酯溶解于纯乙醇以获得500mM的储备溶液。在培养基中进一步稀释MJ和细胞毒性药物。培养物中乙醇的最终浓度不超过0.6％。为了体内实验，将阿霉素溶于磷酸盐缓冲盐水。
肿瘤细胞系：
CT26是鼠结肠癌。DA-3是鼠乳房腺癌。TRAMP C1是鼠前列腺癌。MCF7是人乳腺癌。MIAPaCa-2是人胰腺癌。D122是鼠肺癌。BCL1是鼠B细胞白血病。除了DA3和D122是由Y.Keisari教授友情提供(Tel-AvivUniversity(特拉维夫大学)，以色列)，所有的细胞系从ATCC(Rockville，MD，美国)购买。
如VenorGem支原体检测试剂盒25T(Minerva Biolabs，柏林，德国)所示，已发现所述细胞系对支原体感染是阴性的。
所述细胞保持于37℃，5％CO2的潮湿气氛中。CT26和DA-3细胞保持于补充10％FCS、2mM L-谷氨酰胺、100U ml-1青霉素、100μg ml-1链霉素、1mM丙酮酸钠和1:100稀释的非必需氨基酸(均购买于BiologicalIndustries，以色列)的Dulbecco改良Eagle培养基(Biological Industries，Beit-Haemek，以色列)。
MCF7、MIA PaCa-2和BCL1细胞保持于补充10％FCS、2mM L-谷氨酰胺、100U ml-1青霉素和100μg ml-1链霉素的RPMI-1640培养基(BiologicalIndustries，以色列)。
TRAMP C1细胞生长于补充10％FCS、2mM L-谷氨酰胺、100U ml-1青霉素、100μg ml-1链霉素、1mM丙酮酸钠、1:100稀释的非必需氨基酸、5μg/ml的牛胰岛素和10nM脱氢异雄酮的Dulbecco改良Eagle培养基。
BCL1细胞不能在培养中连续生长，因此保持于BALB/c小鼠。在接种后第23-28天从带有BCL1的小鼠的尾静脉取出血液，并且使用RBC裂解缓冲液(Sigma-Aldrich)除去红血细胞(RBC)。纯化的白血病细胞用于体外和体内实验。
细胞毒性测定：
所有细胞(除BCL1)以每孔2*103个细胞的密度置于96孔微量滴定板(Corning)并且允许其在处理前粘着。BCL1细胞以每孔20*104个细胞的密度接种。细胞用MJ、细胞毒性药物、2DG或其组合在不同的浓度下接触24小时。在加入MJ前1小时加入细胞毒性药物和2DG。
用CellTiter96含水的非放射性细胞增殖测定(Promega，Madison，WI，美国)确定细胞增殖的抑制。当指定实验完成时，将MTS(四唑盐化合物，最终浓度333μg/ml)+吩嗪硫酸甲酯(最终浓度25μM)的20μl混和物(20:1)加入96孔板的每个孔中，37℃持续1小时。这实现了反应的发展，在所述反应中脱氢酶减少了代谢活性细胞中的MTS。由于在加入MTS前没有洗涤细胞，因此可以观察到潜在地松散地粘着细胞或非粘着细胞。在波长490nm下，用CERES 900 HDi ELISA读数器(Bio-Tek Instruments，HighlandPark，VT，美国)测量可溶MTS甲
Figure A200780032638D0043100647QIETU
(formazan)产物。光学密度与培养物中活细胞的数量成正比例。通过以下方式计算细胞毒性(％)：[(对照细胞的吸光度-药物处理细胞的吸光度)/对照细胞的吸光度]×100。
体内研究：
Balb/c雄性小鼠(7-8周大)得自以色列特拉维夫大学的繁殖集落(breeding colony)。动物护理和实验根据特拉维夫大学指导原则执行，并且由机构动物使用和护理委员会批准。在实验期间，小鼠保存于笼子中，并提供标准的饮食和住宿条件。
在100μl PBS中将2 x 104BCL1细胞(从患有BCL1白血病的BALB/c小鼠中最新提取)腹腔(i.p.)接种于小鼠以产生肿瘤生长。从细胞接种后一天开始，日常地，每星期5次向动物施用60mg/kg的茉莉酮酸甲酯，持续4周。在初步实验中，发现动物可以很好地耐受这一剂量的MJ。MJ溶于脂质制剂力保肪宁(B.Braun Melsungen，Melsungen，德国)中。在第7和14天，两次向小鼠腹腔内施用4mg/kg的阿霉素。对照小鼠用单独载体处理。每天监测小鼠的存活率。
统计分析
使用双尾Student t检验评估体外实验的统计显著性。认为P<0.05是统计显著的。使用统计软件执行存活率曲线(Kaplan-Meier检验)和统计分析(Mantel-Cox检验)。
实施例2：MJ对体外肿瘤细胞系的细胞毒性效应
体外检测MJ对6种粘着细胞系和1种离体小鼠细胞系的细胞毒性活性。每个细胞系用0.1mM至2mM的浓度范围的MJ接触24小时，并如方法所述确定细胞毒性。表1总结了IC50值。如图1所示，0.25mM或高于0.25mM浓度的MJ发挥了细胞毒性效应。所有细胞系都以剂量依赖方式响应MJ。
表1：不同细胞系中MJ的IC50
 
IC50值 MJ(mM)
D122DA-3CT26TRAMPC1MIA PaCA-2MCF7BCL1 1.22±0.061.91±0.082.59±0.122.94±0.131.46±0.131.49±0.060.56±0.09
实施例3：MJ和化疗药物的组合治疗对体外癌细胞系的细胞毒性效应
考察了MJ和传统化疗药物的协作效应。抗癌剂很少作为单一治疗。有效的化学治疗通常依赖于两种或多种试剂合适且有效的组合。选择具有不同作用模式的四种药物。在7种细胞系中，评估BCNU、顺铂、紫杉醇和阿霉素与固定浓度MJ的组合的协作性。根据剂量反映数据(图1)选择MJ的浓度以致MJ的细胞毒性不超过40％。当两种药物共同存在时的细胞毒性与每种药物单独施用产生的细胞毒性总合(图中的预期加和性)的差异为pV<0.05时，认为MJ与另一种试剂的相互作用是协作的(超加和的)。表2示出这些实验的总结。可以发现，在CT26细胞中MJ与4种药物的任何一种均没有表现出协作活性，而在其他的细胞系中观察到MJ与一种或两种化疗药物的协作效应。
 
DA-3 D122 CT26 MIAPaCA-2 MCF7 TRAMPC1 BCL1
顺铂 - - - + - + -
阿霉素 - - - - - - +
BCNU - - - - - - +
紫杉醇 + + - - + + -
表2：评估MJ与多种化疗药物组合的实验总结。
+至少在一些浓度下组合产生协作效应。
如图2A所示，MIA PaCa-2细胞与所有检验浓度(1-25μg/ml)的BCNU表现出强力的协作效应，而在低顺铂浓度时(1和2.5μg/ml)表现出与顺铂的协作性。单独BCNU的IC50高于25μg/ml而组合的IC50小于1μg/ml。
在MCF7细胞中(图2B)当与2.5μg/ml的紫杉醇组合时，MJ加强了紫杉醇的细胞毒性能力，而其他浓度的组合是加和的。
在DA-3细胞中(图2C)，观察到MJ与1、2.5和5μg/ml的紫杉醇的协作效应，而在10μg/ml时所述效应是加和的。在这一组合中，紫杉醇的IC50减少到2.5μg/ml而紫杉醇单独的IC50是9μg/ml。在D122细胞中(图2D)可以观察到所有指定浓度的紫杉醇与MJ表现出强力的协作。在这一实验系统中，紫杉醇单独的IC50是8.2μg/ml，但有MJ时，IC50减少至小于1μg/ml。
图2E显示了TRAMP Cl细胞中紫杉醇和MJ的协作：在所有检测浓度(1-50μg/ml)下，TRAMP Cl细胞中的组合效应显著高于预期的加和性。紫杉醇对TRAMP Cl细胞的IC50是38μg/ml。MJ组合治疗将这一值减少至2μg/ml。在TRAMP Cl细胞中，浓度为1和2.5μg/ml的顺铂与紫杉醇也表现出协作。
实施例4：MJ对体外BCL1细胞的细胞毒性效应
检测MJ对从患有BCL1白血病小鼠中最新提取的BCL1细胞的细胞毒性(图1)。已发现这些细胞对MJ最为敏感(IC50＝0.56)。此外，BCL1细胞被认为是人B细胞白血病的模型，并且MJ有效地杀死了最新提取于CLL患者血液的白血病细胞(2，3)。因此，评估这些原发肿瘤细胞中MJ与化疗药物的可能协作效应。由于BCL1细胞的高敏感性，在这些实验中选择的MJ浓度(0.1mM)明显低于癌细胞实验中的浓度。观察到MJ与顺铂和紫杉醇没有协作效应。然而，如图3所示并且如表2总结，MJ与2.5和5μg/ml的BCNU(pV<0.05)以及10和25ng/ml的阿霉素之间具有协作。在其他浓度下观察到加和效应。
实施例5：MJ和阿霉素的组合在体内协同抗BCL1
由于阿霉素用于治疗白血病，因此选择它用于评估体内与MJ组合的实验。用104最新提取的BCL1细胞腹腔内注射于BALB/c小鼠并且用阿霉素和MJ的组合处理4星期。依据以前的体内实验选择阿霉素的剂量，即表现出最小治疗效应的无毒性水平。BCL1注射后一天，MJ处理开始。每天通过静脉注射施用60mg/kg的MJ，而在第7天和第14天两次注射阿霉素。如图4所示，与单独用MJ或ADR处理的小鼠比较，用MJ+ADR处理的小鼠的存活率被显著延长(pV＝0.028)。因此，不但在体外，也可以在体内观察到MJ和ADR之间的协作。
实施例6：MJ和2DG组合治疗对体外不同细胞系的细胞毒性效应
本发明的申请人最近已经表明，在29M4.1B淋巴瘤细胞中，2DG对糖酵解的抑制增强了MJ对ATP水平的影响，导致细胞ATP水平的明显下降，其明显强于MJ单独引起的效应(6)。因此，检测MJ和2DG对细胞生存能力的可能的组合效应。为这一目的，用恒定浓度的2DG和不同浓度的MJ接触四种细胞系。图5总结了这一实验的结果。如所示，0.5mM的2DG显著增强了CT26和D122细胞中各种MJ浓度的MJ的细胞毒性(pV<0.05)，而在MCF7细胞中仅当MJ浓度为0.5mM时，这一效应是显著的并且当为其他浓度时是加和的。在DA-3细胞中，观察到无协作效应。
总之，线粒体毒性抗癌剂MJ可以在体内和体外与多种普通化疗药物以及糖酵解抑制剂协作。这些数据为药物组合中的MJ的潜在临床应用以及可能抗耐药性肿瘤建立了基础。
虽然已经列举和描述了本发明某些实施方案，但应该清楚本发明不限于本文描述的实施方案。在不脱离所附权利要求描述的本发明的精神和范围的情况下，本领域技术人员将清楚多种调整、改变、变化、代替和等同的方案。
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Claims (34)

1.一种治疗需要其的受治疗者的癌症的方法，该方法包括向受治疗者施用茉莉酮酸酯衍生物和选自由亚硝基脲、铂化合物、紫杉烷衍生物、抗肿瘤抗生素和糖酵解抑制剂组成的组的至少一种其他试剂的组合，其中所述茉莉酮酸酯衍生物和所述至少一种其他试剂一起提供协同治疗效应。
2.一种抑制癌细胞增殖的方法，该方法包括用茉莉酮酸酯衍生物和选自由亚硝基脲、铂化合物、紫杉烷衍生物、抗肿瘤抗生素和糖酵解抑制剂组成的组的至少一种其他试剂的组合接触癌细胞，其中所述茉莉酮酸酯衍生物和所述至少一种其他试剂一起提供协同抗增殖效应。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述茉莉酮酸酯衍生物是茉莉酮酸甲酯。
4.如权利要求1或2所述的方法，其中所述茉莉酮酸酯衍生物是由下式代表的化合物：
Figure A200780032638C00021
5.如权利要求1或2所述的方法，其中所述茉莉酮酸酯衍生物是由下式代表的化合物：
Figure A200780032638C00022
6.如权利要求1或2所述的方法，其中所述茉莉酮酸酯衍生物是由下式9代表的化合物：
7.如权利要求1或2所述的方法，其中所述亚硝基脲是1，3-二[2-氯乙基]-10-亚硝基脲(BCNU)。
8.如权利要求1或2所述的方法，其中所述铂化合物是顺铂。
9.如权利要求1或2所述的方法，其中所述紫杉烷衍生物是紫杉醇。
10.如权利要求1或2所述的方法，其中所述抗肿瘤抗生素是阿霉素。
11.如权利要求1或2所述的方法，其中所述至少一种其他试剂是糖酵解抑制剂。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述糖酵解抑制剂是2-脱氧-D-葡萄糖(2DG)。
13.如权利要求3所述的方法，其中化疗剂选自由1，3-二[2-氯乙基]-10-亚硝基脲(BCNU)、顺铂、紫杉醇和阿霉素组成的组。
14.如权利要求3所述的方法，其中所述糖酵解抑制剂是2-脱氧-D-葡萄糖(2DG)。
15.如权利要求1所述的方法，其中所述受治疗者是人。
16.如权利要求1所述的方法，其中所述茉莉酮酸酯衍生物和所述至少一种其他试剂以同一药物组合物施用。
17.如权利要求1所述的方法，其中所述茉莉酮酸酯衍生物和所述至少一种其他试剂以单独的药物组合物同时地或按任何次序顺序地施用。
18.如权利要求1或2所述的方法，其中所述癌症是癌、肉瘤或白血病。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述癌是乳癌、肺癌、结肠癌、前列腺癌或胰腺癌。
20.如权利要求1或2所述的方法，其中所述癌症是乳房腺癌；所述茉莉酮酸酯衍生物是茉莉酮酸甲酯；并且所述至少一种其他试剂是紫杉醇。
21.如权利要求1或2所述的方法，其中所述癌症是肺癌；所述茉莉酮酸酯衍生物是茉莉酮酸甲酯；并且所述至少一种其他试剂是紫杉醇。
22.如权利要求1或2所述的方法，其中所述癌症是胰腺癌；所述茉莉酮酸酯衍生物是茉莉酮酸甲酯；并且所述至少一种其他试剂是顺铂或BCNU。
23.如权利要求1或2所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌；所述茉莉酮酸酯衍生物是茉莉酮酸甲酯；并且所述至少一种其他试剂是紫杉醇。
24.如权利要求1或2所述的方法，其中所述癌症是前列腺癌；所述茉莉酮酸酯衍生物是茉莉酮酸甲酯；并且所述至少一种其他试剂是顺铂或紫杉醇。
25.如权利要求1或2所述的方法，其中所述癌症是B细胞白血病；所述茉莉酮酸酯衍生物是茉莉酮酸甲酯；并且所述至少一种其他试剂是阿霉素或BCNU。
26.如权利要求1或2所述的方法，其中所述癌症是结肠癌、肺癌或乳腺癌；所述茉莉酮酸酯衍生物是茉莉酮酸甲酯；并且所述至少一种其他试剂是2DG。
27.一种药物组合物，其包含茉莉酮酸酯衍生物和选自由亚硝基脲、铂化合物、紫杉烷衍生物、抗肿瘤抗生素和糖酵解抑制剂组成的组的至少一种其他试剂的组合，其中茉莉酮酸酯衍生物和所述至少一种其他试剂的总量提供协同治疗抗癌效应。
28.如权利要求27所述的药物组合物，其中所述组合物是适合于口服施用、静脉内注射施用、局部施用、吸入施用或经栓剂施用的形式。
29.茉莉酮酸酯衍生物和选自由亚硝基脲、铂化合物、紫杉烷衍生物、抗肿瘤抗生素和糖酵解抑制剂组成的组的至少一种其他试剂的组合在制备治疗癌症的药物中的用途，其中所述茉莉酮酸酯衍生物和所述至少一种其他试剂一起提供协同治疗效应。
30.一种治疗需要其的受治疗者的癌症的方法，该方法包括向受治疗者施用茉莉酮酸酯衍生物和选自化疗剂和糖酵解抑制剂的至少一种其他试剂的组合，其中所述茉莉酮酸酯衍生物和所述至少一种其他试剂一起提供协同治疗效应。
31.一种抑制癌细胞增殖的方法，该方法包括用茉莉酮酸酯衍生物和选自化疗剂和糖酵解抑制剂的至少一种其他试剂的组合接触癌细胞，其中所述茉莉酮酸酯衍生物和所述至少一种其他试剂一起提供协同抗增殖效应。
32.如权利要求30或31所述的方法，其中所述化疗剂选自由烷化剂、抗生素剂、抗代谢剂、激素剂、植物源剂、抗血管新生剂、分化诱导剂、细胞生长抑制诱导剂、凋亡诱导剂、细胞毒性剂、生物制剂、基因治疗剂，和其任何组合组成的组。
33.如权利要求30或31所述的方法，其中所述茉莉酮酸酯衍生物是茉莉酮酸甲酯。
34.一种用于治疗癌症的茉莉酮酸酯衍生物和选自由亚硝基脲、铂化合物、紫杉烷衍生物、抗肿瘤抗生素和糖酵解抑制剂组成的组的至少一种其他试剂的组合，其中所述茉莉酮酸酯衍生物和所述至少一种其他试剂一起提供协同治疗效应。
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