CN101495449A - 作为前列腺素d2受体拮抗剂的2-苯基-吲哚 - Google Patents

Abstract

本发明涉及2－苯基－吲哚化合物(A)、它们的制备、包含这些化合物的药物组合物以及它们在治疗患有PGD2介导的障碍的患者中的药物用途，所述的PGD2介导的障碍包括但不限于过敏性疾病(例如过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、遗传过敏性皮炎、支气管哮喘和食物过敏)、系统性肥大细胞病、伴随系统性肥大细胞活化的障碍、过敏性休克、支气管缩窄、支气管炎、湿疹、荨麻疹、伴随瘙痒的疾病(例如遗传过敏性皮炎和荨麻疹)、由于伴随瘙痒的行为(例如搔痒和打击)继发产生的疾病(例如白内障、视网膜脱离、炎症、感染和睡眠障碍)、炎症、慢性阻塞性肺部疾病、缺血再灌注损伤、脑血管意外、慢性类风湿性关节炎、胸膜炎、溃疡性结肠炎等。

Description

作为前列腺素D2受体拮抗剂的2-苯基-吲哚

发明领域

本发明涉及2-苯基-吲哚化合物、它们的制备、包含这些化合物的药物组合物以及它们在治疗可通过抑制前列腺素D2受体而调节的疾病状态中的药物用途。

发明背景

在过敏性鼻炎、支气管哮喘、过敏性结膜炎和遗传过敏性皮炎患者中进行的局部过敏原活化已经显示，在鼻和支气管的灌洗液、眼泪和皮肤腔液中，前列腺素D2“(PGD2)”水平迅速升高。PGD2有很多炎性作用，例如增加结膜和皮肤的血管渗透性、增加鼻气道阻力、气道收缩和嗜酸性粒细胞对结膜和气管的浸润。

PGD2是花生四烯酸的主要环氧化酶产物，其是在免疫活化下由肥大细胞产生的。[Lewis，RA，Soter NA，Diamond PT，Austen KF，Oates JA，Roberts LJ II，prostaglandin D2 generation after activation of rat andhuman mast cells with anti-IgE(用抗IgE活化大鼠和人类肥大细胞后前列腺素D2的产生)，J.Immunol.129，1627-1631，1982]。活化的肥大细胞是PGD2的主要来源，其是在病症例如哮喘、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、过敏性皮炎以及其它疾病中推动过敏反应的关键因素之一。[Brightling CE，Bradding P，Pavord ID，Wardlaw AJ，New Insights into the role of themast cell in asthma(肥大细胞在哮喘中的作用新解)，Clin Exp Allergy 33，550-556，2003]。

PGD2的很多作用都是通过其对D类前列腺素(“DP”)受体的作用介导的，D类前列腺素受体是在上皮细胞和平滑肌上表达的G蛋白偶联受体。

长期以来，在哮喘研究方面，呼吸上皮细胞被认为是推动疾病进程的炎性细胞因子和趋化因子的主要来源[Holgate S，Lackie P，Wilson S，Roche W，Davies D，Bronchial Epithelium as a Key Regulator of AirwayAllergen Sensitzation and Remodeling in Asthma(支气管上皮细胞作为哮喘中气道过敏原致敏和重塑的关键调节因子)，Am J Respir Crit Care Med.162，113-117，2000]。在哮喘的试验鼠模型中，受到抗原活化时，DP受体在气道上皮细胞上大幅上调[Matsuoka T，Hirata M，Tanaka H，TakahashiY，Murata T，Kabashima K，Sugimoto Y，Kobayashi T，Ushikubi F，Aze Y，Eguchi N，Urade Y，Yoshida N，Kimura K，Mizoguchi A，Honda Y，NagaiH，Narumiya S，Prostaglandin D2 as a mediator of allergic asthma(前列腺素D2作为过敏性哮喘的介质)，Science 287，2013-2017，2000]。气道高反应性和慢性炎症是人类哮喘的两个基本特征，在敲除小鼠中，由于缺乏DP受体，所以气道高反应性和慢性炎症显著减少[Matsuoka T，Hirata M，Tanaka H，Takahashi Y，Murata T，Kabashima K，Sugimoto Y，KobayashiT，Ushikubi F，Aze Y，Eguchi N，Urade Y，Yoshida N，Kimura K，Mizoguchi A，Honda Y，Nagai H，Narumiya S，Prostaglandin D2 as amediator of allergic asthma(前列腺素D2作为过敏性哮喘的介质)，Science287，2013-2017，2000]。

DP受体还被认为与人类的过敏性鼻炎有关，过敏性鼻炎是常见的过敏性疾病，其特征在于打喷嚏、瘙痒、鼻漏和鼻充血等症状。给鼻部局部施用PGD2引起鼻充血的剂量依赖性增加[Doyle WJ，Boehm S，Skoner DP，Physiologic responses to intranasal dose-response challenges withhistamine，methacholine，bradykinin，and prostaglandin in adultvolunteers with and without nasal allergy(有鼻过敏症和无鼻过敏症的成人志愿者对组胺、乙酰甲胆碱、缓激肽和前列腺素的鼻内剂量-响应活化的生理响应)，J Allergy Clin Immunol. 86(6 Pt 1)，924-35，1990]。

在豚鼠的试验性哮喘模型中，DP受体拮抗剂已经显示出减少气道炎症[Arimura A，Yasui K，Kishino J，Asanuma F，Hasegawa H，Kakudo S，Ohtani M，Arita H(2001)，Prevention of allergic inflammation by a novelprostaglandin receptor antagonist，S-5751(新的前列腺素受体拮抗剂S-5751对过敏性炎症的预防)，J Pharmacol Exp Ther. 298(2)，411-9，2001]。因此，PGD2显示出作用于DP受体并且在诱发过敏性哮喘的某些关键特征中起着重要作用。

DP拮抗剂已经显示出在多种物种中有效减轻过敏性鼻炎症状，并且更特别的是已经显示出抑制抗原诱导的鼻充血，这是过敏性鼻炎最明显的症状[Jones，T.R.，Savoie，C.，Robichaud，A.，Sturino，C.，Scheigetz，J.，Lachance，N.，Roy，B.，Boyd，M.，Abraham，W.，Studies with a DP receptorantagonist in sheep and guinea pig models of allergic rhinitis(DP受体拮抗剂在过敏性鼻炎的羊和豚鼠模型中的研究)，Am.J.Resp.Crit.Care Med.167，A218，2003；和Arimura A，Yasui K，Kishino J，Asanuma F，HasegawaH，Kakudo S，Ohtani M，Arita H，Prevention of allergic inflammation by anovel prostaglandin receptor antagonist，S-5751(新的前列腺素受体拮抗剂S-5751对过敏性炎症的预防)，J Pharmacol Exp Ther.298(2)，411-9，2001]。

DP拮抗剂在过敏性结膜炎和过敏性皮炎的试验模型中也是有效的[Arimura A，Yasui K，Kishino J，Asanuma F，Hasegawa H，Kakudo S，Ohtani M，Arita H，Prevention of allergic inflammation by a novelprostaglandin receptor antagonist，S-5751(新的前列腺素受体拮抗剂S-5751对过敏性炎症的预防)，J Pharmacol Exp Ther.298(2)，411-9，2001；和Torisu K，Kobayashi K，Iwahashi M，Nakai Y，Onoda T，Nagase T，Sugimoto I，Okada Y，Matsumoto R，Nanbu F，Ohuchida S，Nakai H，TodaM，Discovery of a new class of potent，selective，and orally activeprostaglandin D₂ receptor antagonists(一类新的有效的、选择性和口服活性前列腺素D₂受体拮抗剂的发现)，Bioorg.&Med.Chem.12，5361-5378，2004]。

发明概述

本发明涉及式(A)化合物，或其可药用盐、水合物或溶剂化物，其可药用前药，或前药的可药用盐、水合物或溶剂化物，

其中：

R是R¹CH₂SO₂-、R²CH₂SO₂NH-或R³NHSO₂-，

R¹是任选被卤素取代的苯基，

R²是被卤素取代的苯基，

R³是2，6-二氯-苄基、3，5-二氯-苄基、2，4-二氯-苯基乙基、2-甲氧基-苯基乙基、3-甲氧基-苯基乙基、4-甲氧基-苯基乙基、2-三氟甲基-苯基乙基、苯基乙基或3-苯基-正丙基，

R⁴是氢，

R⁵是氯，

R⁶是氢，并且

R⁸是羟基；或者

R是环己基氨基磺酰基，

R⁴是4-氯、4-氟、4-甲基或7-氯，

R⁵是氯或乙基，

R⁶是氢或甲基，并且

R⁸是羟基；或者

R是环己基氨基磺酰基，

R⁴是氢，

R⁵是氯，

R⁶是氢，

R⁸是-NHR⁷，并且

R⁷是甲基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、卤烷基磺酰基或四唑基。

本发明的另一方面是药物组合物，该药物组合物包含药用有效量的一种或多种本发明化合物，或其可药用盐、水合物或溶剂化物，其可药用前药，或前药的可药用盐、水合物或溶剂化物，与可药用载体混合。

本发明的另一方面是通过给所述患者施用有用有效量的本发明化合物，或其可药用盐、水合物或溶剂化物，其可药用前药，或前药的可药用盐、水合物或溶剂化物治疗患有PGD2介导的障碍的患者的方法，所述的PGD2介导的障碍包括但不限于过敏性疾病(例如过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、遗传过敏性皮炎、支气管哮喘和食物过敏)、系统性肥大细胞病、伴随系统性肥大细胞活化的障碍、过敏性休克、支气管缩窄、支气管炎、湿疹、荨麻疹、伴随瘙痒的疾病(例如遗传过敏性皮炎和荨麻疹)、由于伴随瘙痒的行为(例如搔痒和打击)继发产生的疾病(例如白内障、视网膜脱离、炎症、感染和睡眠障碍)、炎症、慢性阻塞性肺部疾病、缺血再灌注损伤、脑血管意外、慢性类风湿性关节炎、胸膜炎、溃疡性结肠炎等。

发明详述

术语定义

如上文所用并且贯穿发明说明书，除非特别指出，下列术语应被理解为具有以下含义：

“本发明化合物”和相当的表述指的是包括上述式(A)、(I)、(II)或(III)化合物，该表述包括前药、可药用盐和溶剂化物(例如水合物)，视上下文而定。类似地，当涉及中间体时，无论是否要求它们本身，均指的是包括它们的盐和溶剂化物，视上下文而定。

“卤代烷基”指的是被一至三个卤素基团取代的烷基。特别的卤烷基是被一至三个卤素取代的低级烷基。最特别的卤烷基是被一个卤素取代的低级烷基。

“卤烷基磺酰基”指的是卤烷基-SO₂-。实例包括CF₃-SO₂-。

“患者”包括人类和其它哺乳动物。

本文所述的“可药用前药”指的是本发明化合物的那些前药，其在合理的医学判断范围内，适合用于与具有过度的毒性、刺激和过敏性响应的患者的组织接触，具有合理的益处/风险比，并且它们在本发明化合物的预期用途方面是有效的。术语“前药”指的是在体内转化得到本发明化合物或化合物的可药用盐、水合物或溶剂化物的化合物。转化可以通过多种机制发生，例如通过在血中水解。具有代谢可裂解基团的化合物的优点在于与母体化合物相比，由于代谢可裂解基团的存在，提高了溶解度和/或吸收率，从而显示出改善的生物利用率，因此，此类化合物用作前药。以下文献提供了详尽的讨论：Design of Prodrugs(前药的设计)，H.Bundgaard编，Elsevier(1985)；Methods in Enzymology(酶学方法)；K.Widder等人编，Academic Press，42，309-396(1985)；A Textbook of Drug Design andDevelopment(药物设计和发展教科书)，Krogsgaard-Larsen和H.Bandgaard编，第5章；“Design and Applications of Prodrugs(前药的设计和应用)”113-191(1991)；Advanced Drug Delivery Reviews(先进药物传递综述)，H.Bundgaard，8，1-38，(1992)；J.Pharm.Sci.，77，285(1988)；Chem.Pharm.Bull.，N.Nakeya等人，32，692(1984)；Pro-drugs as Novel DeliverySystems(作为新的传递系统的前药)，T.Higuchi和V.Stella，14 A.C.S.Symposium Series，和Bioreversible Carriers in Drug Design(药物设计中的生物可逆性载体)，E.B.Roche编，American Pharmaceutical Associationand Pergamon Press，1987；J.Med.Chem.，第47卷，No.10，1-12(2004)，将其并入本文作为参考。

本发明化合物的前药的实例是酯类前药。“酯类前药”指的是在体内通过代谢方法(例如通过水解)可转化为本发明化合物的化合物。例如，包含羧基的本发明化合物的酯类前药可以在体内通过水解转化为相应的本发明化合物，例如甲酯类前药、乙酯类前药或2-二甲基氨基乙酯类前药。

“可药用盐”指的是本发明化合物的无毒、无机和有机酸加成盐以及碱加成盐。这些盐可以在化合物的最终分离和纯化过程中原位制备。

“药用有效量”指的是有效产生本文描述的预期治疗作用(例如减轻过敏或减轻炎性作用)的本发明化合物的量。

“溶剂化物”指的是本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理结合。这种物理结合包括氢键键合。在某些情况下，例如当结晶固体的晶格内包含一个或多个溶剂分子时，溶剂化物能够被分离。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物。代表性的溶剂化物包括水合物、乙醇化物和甲醇化物。

本发明的某些化合物是碱性的，并且此类化合物以其游离碱的形式或以其可药用的酸加成盐的形式应用。

酸加成盐是更便于应用的形式；并且实际上，以盐的形式应用在本质上相当于以游离碱的形式应用。可以用于制备酸加成盐的酸优选包括以下所述的那些：当与游离碱结合时产生可药用盐，即在药用剂量下该盐的阴离子对患者无毒，以便游离碱内在的有益抑制作用不会因阴离子的副作用而受到损害。虽然所述碱性化合物的可药用盐是优选的，但是所有的酸加成盐作为游离碱形式的来源都是有用的，即使是特别的盐本身只是作为中间产物，例如当仅仅是出于纯化和鉴别的目的而形成该盐时，或当作为中间体用于通过离子交换方法制备可药用盐时。特别的是，酸加成盐可以分别通过将游离碱形式的纯化的化合物与适当的有机或无机酸反应并且分离所形成的盐而制备。本发明范围内的可药用盐包括衍生自无机酸和有机酸的盐。示例性的酸加成盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、奎尼酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐、氨基磺酸盐、丙二酸盐、水杨酸盐、丙酸盐、亚甲基-双-β-羟基萘甲酸盐、龙胆酸盐、羟乙基磺酸盐、二-对-甲苯酰基酒石酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、环己基氨基磺酸盐和月桂基磺酸盐。参见例如S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts(药用盐)，”J.Pharm.Sci.，66，1-19(1977)，将其并入本文作为参考。

当本发明化合物被酸性基团取代时可以形成碱加成盐，并且该盐是更便于应用的形式；并且实际上，以盐的形式应用在本质上相当于以游离酸的形式应用。可用于制备碱加成盐的碱优选包括以下所述的那些：当与游离酸结合时产生可药用盐，即在药用剂量下该盐的阳离子对患者无毒，以便游离碱内在的有益抑制作用不会因阳离子的副作用而受到损害。碱加成盐也可以分别通过将其酸形式的纯化的化合物与衍生自碱金属盐和碱土金属盐的适合的有机碱或无机碱反应并且分离所形成的盐而制备。碱加成盐包括可药用金属盐和胺盐。适合的金属盐包括钠盐、钾盐、钙盐、钡盐、锌盐、镁盐和铝盐。特别的盐是钠盐和钾盐。适合的无机碱加成盐是从金属碱制备的，所述的金属碱包括氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化锌等。适合的胺碱加成盐是从胺制备的，所述的胺具有足够的碱性以形成稳定的盐，并且优选包括医药化学中经常应用的那些胺，由于它们具有适合于医学应用的低毒性和可接受性。氨、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙基胺、二乙基胺、哌嗪、三(羟基甲基)-氨基甲烷、四甲基氢氧化铵、三乙基胺、二苄基胺、二苯羟甲胺(ephenamine)、脱氢枞胺、N-乙基哌啶、苄基胺、四甲基铵、四乙基铵、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、乙基胺、碱性氨基酸(例如赖氨酸和精氨酸)和二环己基胺。

本发明化合物的盐不但其本身作为活性化合物是很有用的，从纯化化合物的目的而言，它们也是很有用的，例如通过本领域技术人员众所周知的技术，利用盐和母体化合物、副产物和/或原料之间的溶解度差异可以纯化该化合物。

应当意识到的是本发明化合物可以包含不对称中心。这些不对称中心可以独立地是R构型或S构型。对于本领域技术人员显而易见的是本发明的某些化合物也可以显示出几何异构现象。应当理解的是本发明包括本发明化合物的单一的几何异构体和立体异构体及其混合物，包括外消旋体混合物。此类异构体可以通过应用或改进已知方法(例如色谱技术和重结晶技术)从它们的混合物中分离出来，或者它们分别从它们的中间体的适合的异构体制备。另外，在本发明化合物可能存在互变异构体的情况下，本发明旨在包括化合物的所有互变异构形式。

本发明化合物以及用于它们的制备的中间体和原料根据IUPAC命名原则命名，其中特征基团作为主要基团而引用的优先次序递减如下：酸、酯、酰胺等。但是，应当理解的是对于同时通过结构式和命名名称涉及的特别化合物，如果结构式和命名名称互相不一致，则结构式优先于命名名称。

本发明的一个特别实施方案是式(I)化合物，或其可药用盐、水合物或溶剂化物，其可药用前药，或前药的可药用盐、水合物或溶剂化物，

其中：

R是R¹CH₂SO₂-、R²CH₂SO₂NH-或R³NHSO₂-；

R¹是任选被卤素取代的苯基；

R²是被卤素取代的苯基；并且

R³是2，6-二氯-苄基、3，5-二氯-苄基、2，4-二氯-苯基乙基、2-甲氧基-苯基乙基、3-甲氧基-苯基乙基、4-甲氧基-苯基乙基、2-三氟甲基-苯基乙基、苯基乙基或3-苯基-正丙基。

本发明的另一个特别实施方案是式(I)化合物(其中R是R³NHSO₂-)，或其可药用盐、水合物或溶剂化物，其可药用前药，或前药的可药用盐、水合物或溶剂化物。

本发明的另一个特别实施方案是式(II)化合物，或其可药用盐、水合物或溶剂化物，其可药用前药，或前药的可药用盐、水合物或溶剂化物，

其中：

R⁴是4-氯、4-氟、4-甲基或7-氯；

R⁵是氯或乙基；并且

R⁶是氢或甲基。

本发明的另一个特别实施方案是式(II)化合物(其中R⁵是氯并且R⁶是氢)，或其可药用盐、水合物或溶剂化物，其可药用前药，或前药的可药用盐、水合物或溶剂化物。

本发明的另一个特别实施方案是式(III)化合物，或其可药用盐、水合物或溶剂化物，其可药用前药，或前药的可药用盐、水合物或溶剂化物，

其中R⁷是甲基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、卤烷基磺酰基或四唑基。

本发明的另一个特别实施方案是选自下列的化合物：

{2-[4-氯-3-(2，6-二氯-苄基氨磺酰基)-苯基]-1H-吲哚-3-基}-乙酸，

{2-[4-氯-3-(3，5-二氯-苄基氨磺酰基)-苯基]-1H-吲哚-3-基}-乙酸，

(2-{4-氯-3-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨磺酰基]-苯基}-1H-吲哚-3-基)-乙酸，

(2-{4-氯-3-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基氨磺酰基]-苯基}-1H-吲哚-3-基)-乙酸，

(2-{4-氯-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基氨磺酰基]-苯基}-1H-吲哚-3-基)-乙酸，

(2-{4-氯-3-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨磺酰基]-苯基}-1H-吲哚-3-基)-乙酸，

(2-{4-氯-3-[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨磺酰基]-苯基}-1H-吲哚-3-基)-乙酸，

[2-(4-氯-3-苯乙基氨磺酰基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-乙酸，

{2-[4-氯-3-(3-苯基-丙基氨磺酰基)-苯基]-1H-吲哚-3-基}-乙酸，

2-[2-(4-氯-3-环己基氨磺酰基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-N-甲基-乙酰胺，

[4-氯-2-(4-氯-3-环己基氨磺酰基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-乙酸，

[4-氯-2-(4-氯-3-环己基氨磺酰基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-乙酸钾，

[2-(4-氯-3-环己基氨磺酰基-苯基)-4-氟-1H-吲哚-3-基]-乙酸，

[2-(4-氯-3-环己基氨磺酰基-苯基)-4-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酸，

[7-氯-2-(4-氯-3-环己基氨磺酰基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-乙酸，

2-氯-N-环己基-5-[3-(2-甲磺酰基氨基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-2-基]-苯磺酰胺，

2-氯-N-环己基-5-[3-(2-乙磺酰基氨基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-2-基]-苯磺酰胺，

2-氯-N-环己基-5-[3-(2-氧代-2-三氟甲磺酰基氨基-乙基)-1H-吲哚-2-基]-苯磺酰胺，

2-[2-(4-氯-3-环己基氨磺酰基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-N-(1H-四唑-5-基)-乙酰胺，

[2-(3-环己基氨磺酰基-4-乙基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-乙酸，

2-[2-(4-氯-3-环己基氨磺酰基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸，

{2-[4-氯-3-(3-氯-苯基甲磺酰基)-苯基]-1H-吲哚-3-基}-乙酸，或

{2-[4-氯-3-(3-氯-苯基甲磺酰基氨基)-苯基]-1H-吲哚-3-基}-乙酸，

或其可药用盐、水合物或溶剂化物，其可药用前药，或前药的可药用盐、水合物或溶剂化物。

本发明化合物显示出前列腺素D2受体拮抗活性并且可用作药理学活性剂。因此，它们被纳入药物组合物并且用于治疗患有某些医学障碍的患者。

根据文献中和下文药理学试验部分描述的试验并且相信试验结果是与人类和其它哺乳动物的药理学活性相关的，本发明范围内的化合物是前列腺素D2受体拮抗剂。因此，在进一步的实施方案中，本发明提供了本发明化合物和包含本发明化合物的药物组合物，其用于治疗患有或易患可以通过施用PGD2拮抗剂而改善的病症的患者。例如，因此本发明化合物可以用于治疗多种PGD2介导的障碍，所述的障碍包括但不限于过敏性疾病(例如过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、遗传过敏性皮炎、支气管哮喘和食物过敏)、系统性肥大细胞病、伴随系统性肥大细胞活化的障碍、过敏性休克、支气管缩窄、支气管炎、荨麻疹、湿疹、伴随瘙痒的疾病(例如遗传过敏性皮炎和荨麻疹)、由于伴随瘙痒的行为(例如搔痒和打击)继发产生的疾病(例如白内障、视网膜脱离、炎症、感染和睡眠障碍)、炎症、慢性阻塞性肺部疾病、缺血再灌注损伤、脑血管意外、慢性类风湿性关节炎、胸膜炎、溃疡性结肠炎等。

本发明化合物进一步用于涉及与下列药物的组合疗法的治疗：

(i)抗组胺药，例如非索非那定、氯雷他定和西替利嗪(citirizine)，用于治疗过敏性鼻炎；

(ii)白三烯拮抗剂，例如孟鲁司特和扎鲁司特，用于治疗过敏性鼻炎、COPD、过敏性皮炎、过敏性结膜炎等。特别参考WO 01/78697 A2的权利要求；

(iii)β激动剂，例如沙丁胺醇(albuterol)、沙丁胺醇(salbuterol)和特布他林(terbutaline)，用于治疗哮喘、COPD、过敏性皮炎、过敏性结膜炎等；

(iv)抗组胺药，例如非索非那定、氯雷他定、地氯雷他定和西替利嗪，用于治疗哮喘、COPD、过敏性皮炎、过敏性结膜炎等；

(v)PDE4(磷酸二酯酶4)抑制剂，例如罗氟司特和西洛司特，用于治疗哮喘、COPD、过敏性皮炎、过敏性结膜炎等；或者

(vi)TP(血栓烷A2受体)或CrTh2(在Th2细胞上表达的化学引诱物受体-同源分子)拮抗剂，例如雷马曲班(Ramatrobran)(BAY-u3405)，用于治疗COPD、过敏性皮炎、过敏性结膜炎等。

本发明的治疗方法的特别实施方案是治疗过敏性鼻炎。

本发明的治疗方法的另一个特别实施方案是治疗支气管哮喘。

根据本发明的进一步的特点，提供了用于治疗患有或易患可以通过施用PGD2拮抗剂而改善的病症(例如上述病症)的人类或动物患者的方法，该方法包括给患者施用有效量的本发明化合物或包含本发明化合物的组合物。“有效量”旨在描述作为前列腺素D2受体拮抗剂有效并且因此产生预期的治疗作用的本发明化合物的量。

本文中涉及的治疗应当理解为包括预防性治疗和确诊病症的治疗。

本发明还包括在其范围内的药物组合物，所述的药物组合物包含至少一种本发明化合物与可药用载体混合。

实际上，本发明化合物可以以可药用剂型通过局部或全身施用施用于人和其它动物，所述的施用包括口服、吸入、直肠、鼻、口腔、舌下、阴道、结肠、非肠道(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)、池内和腹膜内施用。应当理解的是优选的途径可以随例如受试者的病症而不同。

“可药用剂型”指的是本发明化合物的剂型并且包括例如片剂、糖锭剂、散剂、酏剂、糖浆剂、液体制剂(包括混悬剂)、喷雾剂、吸入片剂、锭剂、乳剂、溶液剂、颗粒剂、胶囊剂和栓剂，以及用于注射的液体制剂，包括脂质体制剂。其技术和配方通常可以在Remington’s PharmaceuticalSciences(雷明顿药物学)，Mack Publishing Co.，Easton，PA，最新版本)中找到。

本发明的特别方面提供了以药物组合物形式施用的本发明化合物。本发明的药物组合物包含本发明化合物和可药用载体。

可药用载体包括至少一种选自以下的组分：可药用载体、稀释剂、包衣剂、佐剂、赋形剂或介质，例如防腐剂、填充剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、乳剂稳定剂、助悬剂、等渗剂、甜味剂、矫味剂、芳香剂、着色剂、抗菌剂、抗真菌剂、其它治疗剂、润滑剂、吸收延迟或促进剂和分散剂，这取决于施用方式和剂型的性质。

示例性助悬剂包括乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇酯和失水山梨糖醇酯、微晶纤维素，偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶或这些物质的混合物。

用于预防微生物作用的示例性抗菌剂和抗真菌剂包括对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等。

示例性等渗剂包括糖、氯化钠等。

用于延长吸收的示例性吸收延迟剂包括单硬脂酸铝和明胶。

用于增加吸收的示例性吸收促进剂包括二甲亚砜和相关类似物。

示例性稀释剂、溶剂、介质、增溶剂、乳化剂和乳剂稳定剂包括水、氯仿、蔗糖、乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、四氢糠醇、苯甲酸苄酯、多元醇、丙二醇、1，3-丁二醇、甘油、聚乙二醇、二甲基甲酰胺、Tween

60，Span

60，鲸蜡醇硬脂醇混合物、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和月桂基硫酸钠、失水山梨糖醇脂肪酸酯、植物油(例如棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)以及可注射有机酯例如油酸乙酯等，或这些物质的适合的混合物。

示例性赋形剂包括乳糖(lactose)、乳糖(milk sugar)、柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸二钙。

示例性崩解剂包括淀粉、藻酸以及某些硅酸盐络合物。

示例性润滑剂包括硬脂酸镁、月桂基硫酸钠、滑石粉以及高分子量聚乙二醇。

可药用载体的选择通常根据活性化合物的化学性质(例如溶解性)、施用的特别方式和用药实际中遵守的规定来确定。

适合口服施用的本发明的药物组合物可以作为独立的单元例如固体剂型，例如每种包含预定量的活性成分的胶囊剂、扁囊剂或片剂，或作为粉末或颗粒剂存在；作为液体剂型例如溶液剂或者在水液体或非水液体中的混悬剂存在，或作为水包油液体乳剂或油包水液体乳剂存在。活性成分也可以以大丸剂、药糖剂或糊剂存在。

“固体剂型”指的是本发明化合物的剂型是固体形式，例如胶囊剂、片剂、丸剂、散剂、糖锭剂或颗粒剂。在此类固体剂型中，本发明化合物与至少一种常用的惰性赋形剂(或载体)混合，例如柠檬酸钠或磷酸二钙或(a)填充剂或膨胀剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，(b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，(c)保湿剂，例如甘油，(d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐络合物和Na₂CO₃，(e)溶液阻滞剂，例如石蜡，(f)吸收加速剂，例如季铵化合物，(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，(h)吸附剂，例如高岭土和膨润土，(i)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，(j)遮光剂，(k)缓冲剂，以及在肠道某部分以缓释方式释放本发明化合物的物质。

片剂可以任选与一种或多种辅助成分以压制或模制的方式制备。压制片剂可以通过将自由流动形式例如粉末或颗粒形式的活性成分任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合在适合的机器中压制而制备。赋形剂(例如乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙)和崩解剂(例如淀粉、藻酸和某些硅酸盐络合物)与润滑剂(例如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石粉)结合可以应用。用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物可以在适合的机器中模制而制成模制片剂。片剂可以任选包衣或刻痕并且可以配制以提供所含活性成分的缓释或控释。

固体组合物也可以在软明胶胶囊剂和硬填充明胶胶囊剂中用作填充剂，应用的赋形剂例如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等。

如果需要，并且为了更有效的分布，化合物可用微胶囊包封或附着于缓释或靶向传递系统，例如生物可相容的、生物可降解的聚合物基质(例如聚(d，l-丙交酯-乙交酯共聚物))、脂质体和微球，并且通过被称为皮下或肌内贮库的技术进行皮下注射或肌内注射以使该化合物在两周或更长时间内连续缓慢释放。化合物可以灭菌，例如，通过除菌过滤器过滤或通过将灭菌剂加入无菌固体组合物中，在应用前立即将其溶于无菌水或其它无菌可注射介质中。

“液体剂型”指的是给患者施用的活性化合物的剂型是液体形式，例如可药用乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物，液体剂型可以包含本领域中常用的惰性稀释剂，例如溶剂、增溶剂和乳化剂等。

当应用水混悬剂时，它们可以包含乳化剂或助悬剂。

适合局部施用的药物组合物指的是适合局部施用于患者的形式的制剂。制剂可以作为本领域众所周知的局部用软膏剂、油膏剂、散剂、喷雾剂和吸入剂、凝胶剂(基于水或醇)、乳膏剂存在；或者，掺入至机制中以用作贴剂，其使得化合物可以通过透皮屏障控制性释放。当配制成软膏剂时，活性成分可以与石蜡或水溶性软膏基质一起应用。可选择的是，活性成分可以与水包油乳膏剂基质配制成乳膏剂。适合局部施用于眼的制剂包括滴眼剂，其中将活性成分溶于或悬浮于适合的载体中，尤其是活性成分的水溶剂。适合局部施用于口的制剂包括锭剂，该锭剂在矫味基质中包含活性成分，所述的基质通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶；芳香锭剂，该芳香锭剂在惰性基质中包含活性成分，所述的惰性基质例如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶；以及漱口剂，该漱口剂在适合的液体载体中包含活性成分。

乳剂药物组合物的油相可以通过已知的方式由已知的成分组成。虽然该相可以仅包含乳化剂，但是希望包含至少一种乳化剂与脂肪或油，或与脂肪和油两者的混合物。在特别的实施方案中，亲水乳化剂与用作稳定剂的亲脂乳化剂一起应用。乳化剂单独或与稳定剂一起构成乳化蜡，并且与油和脂肪一起构成乳化软膏剂基质，其形成了乳膏制剂的油分散相。

如果需要，乳膏剂基质的水相可以包括例如至少30％w/w的多羟基醇，即具有两个或多个羟基的醇，例如丙二醇、丁1，3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG 400)以及它们的混合物。预期局部制剂可以包含增加吸收或活性成分通过皮肤或其它感染区域的穿透性的化合物。

适合于药物组合物的油或脂肪的选择基于获得预期的性质。因此，乳膏剂应优选为非脂、无色并且可洗的产品，该产品具有适合的稠度以避免从管或其它容器中渗漏出来。可以应用直链或支链、一元或二元烷基酯例如肉豆蔻酸二异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸-2-乙基己酯或被称为Crodamol CAP的支链酯混合物。这些可以单独应用或组合应用，取决于所需的性质。可选择的是，可以应用高熔点脂质例如白色软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油。

适合直肠或阴道施用的药物组合物指的是适合直肠或阴道施用于患者的形式并且包含至少一种本发明化合物的制剂。栓剂是此类制剂的特别形式，其可以通过将本发明化合物与适合的无刺激性赋形剂或载体例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，所述的栓剂在常温下是固体但在体温时是液体，因此在直肠或阴道腔中融化并且释放活性组分。

通过注射施用的药物组合物可以通过透肌肉、静脉内、腹膜内和/或皮下注射。本发明的组合物配制在液体溶液中，特别是生理上相容的缓冲液例如Hank溶液或Ringer溶液中。另外，组合物可以配制成固体形式并且在应用前立即重新溶解或悬浮。冻干形式也包括在内。制剂是无菌的并且包括乳剂、混悬剂、水和非水注射溶液剂，其可以包含助悬剂和增稠剂以及抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂以及使制剂与预期受试者的血液等渗并且具有适当调节的pH值的溶质。

适合经鼻或吸入施用的本发明的药物组合物指的是适合经鼻或吸入施用于患者的形式的组合物。组合物可以包含粉末形式的载体，其粒径范围为例如1至500微米(包括粒径范围为20至500微米之间，以5微米为增量，例如30微米、35微米等)。其中载体是液体的例如作为鼻喷剂或滴鼻剂施用的适合的组合物包括活性成分的水溶液或油溶液。适合以气雾剂施用的组合物可以根据常规方法制备并且可以与其它治疗剂一起释放。对于吸入治疗，计量吸入器用于施用本发明的组合物。

本发明的组合物中的活性成分的实际剂量水平可以改变以获得活性成分的量，该量使得患者对特别的组合物和施用方法产生预期的治疗响应。因此，对于任何特别的患者选择的剂量水平取决于多种因素，所述的因素包括预期的治疗作用、施用途径，预期的治疗持续时间、疾病的病因和严重程度，患者的病情、体重、性别、饮食和年龄，每种活性成分的类型和潜能、吸收、代谢和/或排泄的速率以及其它因素。

以单剂量或分剂量施用于患者的本发明化合物的总日剂量可以是例如每天约0.001至约100mg/kg体重并且优选0.01至10mg/kg/天。例如，成年人每天吸入的剂量通常是约0.01至约100、优选约0.01至约10mg/kg体重；每天口服施用的剂量是约0.01至约100、优选0.1至70、更特别的是0.5至10mg/kg体重；并且每天静脉内施用的剂量是约0.01至约50、优选0.01至10mg/kg体重。组合物中活性组分的百分比可以改变，但它仍应构成一定的比例以便可以获得适合的剂量。剂量单位组合物的含量可以是日剂量的一部分，其可以组成日剂量。显然，数种单位剂型可以在约相同的时间施用。为了获得预期的治疗作用，可以根据需要频繁地施用剂量。某些患者可能对更高或更低的剂量迅速响应并且可能发现更低的剂量足以维持。对于其他患者，根据每个特别患者的生理需要，可能有必要进行每天1至4剂量的长期治疗。自不待言，对于其他患者，将有必要开出每天不超过一或两剂量。

制剂可以通过药剂学领域中众所周知的任何方法制备成单位剂型。该方法包括将活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体相结合的步骤。通常，制剂通过将活性组分与液体载体或细分的固体载体或两者一起均匀并且紧密地结合，然后如果需要使产品成形而制备。

制剂可以以单位剂量或多剂量容器存在，例如密封的安瓿和带胶塞的小瓶，并且可以在冻干条件下保存，只需在应用前立即加入无菌液体载体例如注射用水。临时注射溶液剂和混悬剂可从前述的那类无菌粉末、颗粒和片剂制备。

本发明化合物可以通过应用或改进已知的方法制备，所述的已知的方法指的是此前应用的方法或文献中描述的方法，例如R.C.Larock，Comprehensive Organic Transformations(有机转化大全)，VCH出版商，1989中描述的那些方法。

本发明化合物的酯类前药可以通过将具有羧基的本发明化合物与式YOH(其中Y是烷基或者被氨基、烷基氨基或二烷基氨基取代的烷基)的醇偶联来制备，以应用标准的偶联方法得到酯键。实例包括在HBTU的存在下，或者任选在DIEA的存在下，在DCM中、在室温下进行偶联。

根据本发明的进一步的特点，本发明化合物的酸加成盐可以通过应用或改进已知的方法通过将游离碱与适合的酸反应来制备。例如，本发明化合物的酸加成盐可以通过将游离碱溶于水或醇的水溶液或其它包含适合的酸的适合的溶剂中并且通过蒸发溶液而分离出盐来制备；或者通过将游离碱与酸在有机溶剂中反应来制备，在该情况下，直接分离出盐或通过浓缩溶液而获得盐。

本发明化合物的酸加成盐可以通过应用或改进已知的方法从盐再生。例如，通过用碱例如碳酸氢钠水溶液或氨水溶液处理，本发明的母体化合物可以从它们的酸加成盐再生。

本发明化合物可以通过应用或改进已知的方法从它们的碱加成盐再生。例如，通过用酸例如盐酸处理，本发明的母体化合物可以从它们的碱加成盐再生。

在本发明的制备过程中，本发明化合物可以方便地制备或形成溶剂化物(例如水合物)。通过应用有机溶剂例如二噁烷、THF或MeOH从水/有机溶剂混合物中重结晶可以方便地制备本发明化合物的水合物。

根据本发明的进一步的特点，本发明化合物的碱加成盐可以通过应用或改进已知的方法通过将游离酸与适合的碱反应来制备。例如，本发明化合物的碱加成盐可以通过将游离酸溶于水或醇的水溶液或其它包含适合的碱的适合的溶剂中并且通过蒸发溶液而分离出盐来制备；或者通过将游离酸与碱在有机溶剂中反应来制备，在该情况下，直接分离出盐或通过浓缩溶液而获得盐。

原料和中间体可以通过本申请书中描述的方法或改进已知的方法来制备。

通过审视以下实施例，本发明化合物、它们的方法或制备以及它们的生物活性将显得更加清晰，所述的实施例仅用于说明并且不认为限制本发明的范围。本发明化合物是通过例如以下分析方法鉴定的。

确定保留时间(R_T)和相关的质量离子的高压液相色谱-质谱(LCMS)试验应用以下方法之一进行。

质谱(MS)应用Micromass LCT质谱仪记录。该方法是正电喷雾离子化，扫描质量m/z为100至1000。液相色谱在Hewlett Packard 1100系列二元泵和脱气机上进行；固定相：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP20×4.0mm柱，流动相：A＝0.1％在水中的甲酸(FA)，B＝0.1％在乙腈中的FA。注入体积为5μL，用CTC Analytical PAL系统注入。流速为1mL/分钟。梯度为3分钟内从10％B至90％B并且2分钟内从90％B至100％B。辅助检测器是：Hewlett Packard 1100系列UV检测器，波长＝220nm和Sedere SEDEX 75蒸发光散射(ELS)检测器，温度＝46℃，N₂压力＝4bar。

300MHz¹H核磁共振光谱(NMR)应用配有ASW 5mm探针的VarianMercury(300MHz)光谱仪在环境温度下记录。在NMR中，化学位移(δ)参照作为内标的四甲基硅烷(TMS)以百万分之几(ppm)表示。

在以下实施例和制备以及本申请书的其余部分中所用的术语将具有以下含义：“kg”指的是千克，“g”指的是克，“mg”指的是毫克，“μg”指的是微克，“mol”指的是摩尔，“mmol”指的是毫摩尔，“M”指的是摩尔/升，“mM”指的是毫摩尔/升，“μM”指的是微摩尔/升，“nM”指的是纳摩尔/升，“L”指的是升，“mL”或“ml”指的是毫升，“μL”指的是微升，“℃”指的是摄氏温度，“mp”或“m.p.”指的是熔点，“bp”或“b.p.”指的是沸点，“mm of Hg”指的是以毫米汞柱计的压力，“cm”指的是厘米，“nm”指的是纳米，“abs.”指的是绝对的，“conc.”指的是浓的，“c”指的是以g/mL计的浓度，“rt”指的是室温，“TLC”指的是薄层色谱，“HPLC”指的是高效液相色谱，“i.p.”指的是腹膜内的，“i.v.”指的是静脉内的，“s”＝单峰，“d”＝双峰，“t”＝三重峰，“q”＝四重峰，“m”＝多重峰，“dd”＝双双峰，“br”＝宽峰，“LC”＝液相色谱，“MS”＝质谱，“ESI/MS”＝电喷雾电离/质谱，“R_T”＝保留时间，“M”＝分子离子，“PSI”＝磅/平方英寸，“DMSO”＝二甲亚砜，“DMF”＝N，N-二甲基甲酰胺，“CDI”＝1，1’-羰基二咪唑，“DCM”或“CH₂Cl₂”＝二氯甲烷，“HCl”＝盐酸，“SPA”＝闪烁接近分析，“ATTC”＝美国典型菌种收藏所，“FBS”＝胎牛血清，“MEM”＝最低基本培养基，“CPM”＝每分钟计数，“EtOAc”＝乙酸乙酯，“PBS”＝磷酸盐缓冲盐水，“TMD”＝跨膜区，“IBMX”＝3-异丁基-1-甲基黄嘌呤，“cAMP”＝环腺苷酸，“IUPAC”＝国际纯粹与应用化学联合会，“MHz”＝兆赫，“PEG”＝聚乙二醇，“MeOH”＝甲醇，“N”＝当量浓度，“THF”＝四氢呋喃，“h”＝小时，“min”＝分钟，“MeNH₂”＝甲胺，“N₂”＝氮气，“iPrOH”＝异丙醇，“O.D.”＝外径，“MeCN”或“CH₃CN”＝乙腈，“Et₂O”＝乙醚，“TFA”＝三氟乙酸，“Prep LC”＝制备“快速”液相色谱，“SPE”＝固相萃取，“LAH”＝氢化锂铝，“pmol”＝皮摩尔，“庚烷”＝正庚烷，“HMBA-AM”树脂＝4-羟基甲基苯甲酸氨基甲基树脂，“PdCl₂(dppf)₂”＝1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)DCM络合物，“HBTU”＝2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐，“DIEA”＝二异丙基乙基胺，“CsF”＝氟化铯，“LiOH”＝氢氧化锂，“～”＝约，“IC₅₀”＝在SPA cAMP分析中在人类LS174 T细胞中产生50％抑制的化合物浓度。

实施例

实施例1：

(a){2-[4-氯-3-(2，4-二氯-苄基氨磺酰基)-苯基]-1H-吲哚-3-基}-乙酸

步骤1：将发烟硝酸(1.5L)在冰/盐浴中冷却至约-5℃。历经30分钟，将4-(4-氯-苯基)-4-氧代-丁酸(150g，0.706mol)分批加入至机械搅拌的溶液中，并且将反应混合物在约-5℃至约-7℃的温度下搅拌3.5小时。将反应混合物倾倒入碎冰/水(3L)中并且在室温下搅拌过夜。将固体物质过滤，用水洗涤直至洗涤液呈中性，风干，并且最终在真空烘箱中在约85℃下干燥，得到4-(4-氯-3-硝基-苯基)-4-氧代-丁酸，为固体(159.1g)。

步骤2：历经40分钟，在100-105℃下，在机械搅拌的4-(4-氯-3-硝基-苯基)-4-氧代-丁酸(150g，0.582mol)在水(900mL)和浓HCl(12mL)中的悬浮液中加入亚硫酸氢钠溶液(393g，2.07mol，在800mL水中)。加入后，将混合物回流1小时。通过加入4N HCl(100mL)将pH调节至～2。将混合物再回流30分钟，冷却至室温并且过滤，得到4-(3-氨基-4-氯-苯基)-4-氧 代-丁酸，为固体(79.3g)。LCMS：R_T＝2.39分钟，MS：228(M+H)；¹HNMR(300MHz，DMSO-D₆)δ2.51(t，J＝6Hz，2H)3.11(t，J＝6Hz，2H)5.58(s，2H)，7.1(dd，J＝6.2Hz，J＝2Hz，1H)7.29(d，J＝8Hz，1H)7.36(d，J＝2Hz，1H)12.08(宽峰s，1H)。

步骤3：将在DMF(20mL)中的4-(3-氨基-4-氯-苯基)-4-氧代-丁酸(16.2g，71.16mmol)加入至浓HCl(35mL)和冰(150g)的混合物中。历经5分钟，在-5℃至-10℃的温度下，通过移液管将亚硝酸钠(5.25g，76.1mmol)的水(18mL)溶液加入溶液表面之下。将反应混合物温至0℃并且搅拌15分钟。在室温下将溶液缓慢加入至用二氧化硫气体饱和的氯化铜二水合物(5.58g，32.7mmol)在冰醋酸(175mL)中的混合物中。将产生的溶液在室温下搅拌45分钟，加入水(500mL)并且将溶液搅拌1小时。将烧瓶冷却至10℃并且将固体过滤并且用水洗涤，得到4-(4-氯-3-氯磺酰基-苯基)-4-氧代-丁 酸，为固体(12.94g)。LCMS：R_T＝2.68分钟，MS：310(M+H)；¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.56(t，J＝6Hz，2H)3.19(t，J＝6Hz，2H)7.51(d，J＝8Hz，1H)7.87(dd，J＝6Hz，J＝2Hz，1H)8.39(d，J＝2Hz，1H)12.66(宽峰s，1H)。

步骤4：在0℃下，将4-(4-氯-3-氯磺酰基-苯基)-4-氧代-丁酸(2g，6.43mmol)加入至搅拌的2，4-二氯苄基胺(2.82g，16mmol)在DCM∶MeOH混合物(1∶1，50mL)中的溶液中。将反应混合物温至室温并且搅拌20小时。将反应混合物用2N HCl水溶液酸化(pH～2)并且用DCM萃取两次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且真空蒸发，得到4-[4-氯 -3-(2，4-二氯-苄基氨磺酰基)-苯基]-4-氧代-丁酸，为半固体(2.1g)。LCMS：R_T＝2.38分钟，MS：448(M-H)。

步骤5：在微波容器中，在4-[4-氯-3-(2，4-二氯-苄基氨磺酰基)-苯基]-4-氧代-丁酸(800mg，1.78mmol)、对甲苯磺酸一水合物(520mg，2.7mmol)和氯化锌(370mg，2.7mmol)在冰醋酸(15mL)中的混合物中加入苯基肼(300mg，2.78mmol)。将该加盖容器在180℃下微波加热40分钟。将反应混合物用EtOAc稀释，转移至锥形瓶中，并且加入2N HCl水溶液(～50mL)。将有机层分离并且将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩。将残留物通过制备HPLC分离(流动相：乙腈-水，含0.1％TFA；梯度：历经10分钟，10-100％)纯化，得到{2-[4-氯-3-(2，4- 二氯-苄基氨磺酰基)-苯基]-1H-吲哚-3-基}-乙酸，为固体(145mg)。LCMS：R_T＝2.78分钟，MS：523(M+H)。¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δ3.74(s，2H)4.23(d，J＝6Hz，2H)7.06(t，J＝7Hz，1H)7.17(t，J＝7Hz，1H)7.3-7.48(m，4H)，7.56(d，J＝8Hz，1H)7.75(d，J＝8.3Hz，1H)7.87(d，J＝8Hz，1H)8.22(d，J＝2Hz，1H)8.64(t，J＝6.9Hz，1H)11.52(s，1H)，12.4(宽峰s，1H)。IC₅₀＝4nM。

(b){2-[4-氯-3-(2，6-二氯-苄基氨磺酰基)-苯基]-1H-吲哚-3-基}-乙酸

步骤1：通过与实施例1(a)步骤4类似的方法进行，但是用2，6-二氯苄基胺(2.82g)代替2，4-二氯苄基胺，制备4-[4-氯-3-(2，6-二氯-苄基氨磺酰基)- 苯基]-4-氧代-丁酸，为粉末(2.12g)。LCMS：R_T＝2.1分钟，MS：448(M-H)。

步骤2：通过与实施例1(a)步骤5类似的方法进行，但是用4-[4-氯-3-(2，6-二氯-苄基氨磺酰基)-苯基]-4-氧代-丁酸(0.8g)代替4-[4-氯-3-(2，4-二氯-苄基氨磺酰基)-苯基]-4-氧代-丁酸，制备{2-[4-氯-3-(2，4-二氯-苄基氨磺 酰基)-苯基]-1H-吲哚-3-基}-乙酸，为固体(80mg)。LCMS：R_T＝2.72分钟，MS：523(M+H)；¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δ3.75(s，2H)4.36(d，2H，J＝5.2Hz)，7.06(t，J＝7Hz，1H)7.1-7.45(m，5H)7.73(d，J＝8.5Hz，1H)7.57(d，J＝8Hz，1H)7.88(dd，J＝6Hz，J＝2.2Hz，1H)8.25(d，J＝2Hz，1H)8.33(t，J＝5Hz，1H)11.5(s，1H)，12.4(宽峰s，1H)。IC₅₀＝3nM。

(c){2-[4-氯-3-(3，5-二氯-苄基氨磺酰基)-苯基]-1H-吲哚-3-基}-乙酸

步骤1：通过与实施例1(a)步骤4类似的方法进行，但是用3，5-二氯苄基胺(2.82g)代替2，4-二氯苄基胺，制备4-[4-氯-3-(3，5-二氯-苄基氨磺酰基)- 苯基]-4-氧代-丁酸，为固体(2.12g)。LCMS：R_T＝2.42分钟，MS：450(M+H)。

步骤2：通过与实施例1(a)方法A步骤5类似的方法进行，但是用4-[4-氯-3-(3，5-二氯-苄基氨磺酰基)-苯基]-4-氧代-丁酸(0.8g)代替4-[4-氯-3-(2，4-二氯-苄基氨磺酰基)-苯基]-4-氧代-丁酸，制备{2-[4-氯-3-(3，5-二氯-苄基氨 磺酰基)-苯基]-1H-吲哚-3-基}-乙酸，为固体(160mg)。LCMS：R_T＝2.78分钟，MS：523(M+H)。¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δ3.72(s，2H)4.19(d，J＝6.2Hz，2H)，7.06(t，J＝7Hz，1H)7.1-7.45(m，5H)7.57(d，J＝8Hz，1H)7.71(d，J＝8.2Hz，1H)7.85(dd，J＝6.2Hz，J＝2.2Hz，1H)8.19(d，J＝2.2Hz，1H)8.65(t，J＝6.4Hz，1H)11.5(s，1H)，12.4(宽峰s，1H)。IC₅₀＝12nM。

(d)(2-{4-氯-3-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨磺酰基]-苯基}-1H-吲哚-3-基)- 乙酸

步骤1：通过与实施例1(a)步骤4类似的方法进行，但是用2，4-二氯苯乙基胺(3.04g)代替2，4-二氯苄基胺，制备4-{4-氯-3-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基 氨磺酰基]-苯基}-4-氧代-丁酸，为固体(2.3g)。LCMS：R_T＝2.52分钟，MS：464(M+H)。

步骤2：通过与实施例1(a)方法A步骤5类似的方法进行，但是用4-{4-氯-3-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨磺酰基]-苯基}-4-氧代-丁酸(0.83g)代替4-[4-氯-3-(2，4-二氯-苄基氨磺酰基)-苯基]-4-氧代-丁酸，制备(2-{4-氯-3-[2-(2，4- 二氯-苯基)-乙基氨磺酰基]-苯基}-1H-吲哚-3-基)-乙酸(150mg)。LCMS：R_T＝2.64分钟，MS：537(M+H)。¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δ2.81(t，J＝7Hz，2H)3.2(m，2H)3.75(s，2H)，7.06(t，J＝7.2Hz，1H)7.16(t，J＝7.3Hz，1H)7.29(s，2H)7.43(m，2H)7.56(d，J＝7.7Hz，1H)7.74(d，J＝8.2Hz，1H)7.9(dd，J＝6.3Hz，J＝2.2Hz，1H)8.13(t，J＝5.7Hz，1H)8.23(d，J＝2.2Hz，1H)11.52(s，1H)，12.4(宽峰s，1H)。IC₅₀＝2nM。

实施例2：

(a)(2-{4-氯-3-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基氨磺酰基]-苯基}-1H-吲哚-3- 基)-乙酸

步骤1：在N₂下，将2-氯硝基苯(53g，0.34mol)、铁(1.5g)和溴(23mL，0.45mol)的混合物在回流下搅拌20小时。将反应浓缩并且将残留物通过快速色谱在硅胶上纯化，用10％EtOAc-庚烷洗脱。将适合的级分浓缩、过滤并且用乙醇冲洗并且干燥。将固体在乙醇中重结晶，得到5-溴-2-氯硝基苯(37.9g)。将母液在0℃下储存过夜后，将第二批产物分离并且干燥，得到另一部分5-溴-2-氯硝基苯(7g)。MS：235(M+H)；熔点65-67℃。

步骤2：将5-溴-2-氯硝基苯(10.3g，43.6mmol)的EtOAc(200mL)溶液经Raney镍(6g，50％在H₂O中)在55psi H₂下氢化5小时。将混合物通过硅藻土垫过滤并且用EtOAc冲洗。将滤液用含醚HCl(60mL，1MEt₂O溶液)在N₂下处理。将产生的悬浮液搅拌1小时并且加入Et₂O(100-200mL)。将混合物过滤，得到5-溴-2-氯苯胺盐酸盐(4.85g)，为固体。MS：205(M+H)；熔点152-155℃。

步骤3：将5-溴-2-氯苯胺盐酸盐(41.4g，0.17mol)的CH₃CN(380mL)悬浮液冷却至5℃并且历经10分钟加入浓HCl(277mL)。将悬浮液冷却至-5℃并且历经10-15分钟滴加NaNO₂(14.2g，0.21mol)的H₂O(40mL)溶液。将混合物再搅拌5分钟并且在0℃下加入30％(w/w)在HOAc(435mL)中的SO₂，然后加入氯化铜(II)二水合物(15.3g，0.09mol)的H₂O(40mL)溶液。将反应在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物过滤并且将固体干燥，得到5-溴-2-氯苯磺酰氯(18.4g)。将滤液在0℃下储存18小时。收集沉淀并且干燥，得到另一部分5-溴-2-氯苯磺酰氯(9.6g)。MS：288(M+H)。

步骤4：在0℃下，将5-溴-2-氯苯磺酰氯(2g，6.9mmol)缓慢加入至2-(2-甲氧基-苯基)-乙基胺(1.6g，10.74mmol)和DIEA(2.3g，17.8mmol)在DCM∶MeOH(1∶1，50mL)中的溶液中。将产生的混合物温至室温并且搅拌20小时。将反应混合物用2N HCl水溶液(～25mL)酸化并且用DCM(～50mL)萃取两次。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且真空蒸发，得到5-溴-2-氯-N-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-苯磺酰胺(2.23g)，为白色粉末。LCMS：R_T＝2.78分钟，MS：403(M+H)。

步骤5：在室温、N₂下，在1-(叔丁氧基羰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-2-基硼酸(2.2g，7.5mmol)、5-溴-2-氯-N-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-苯磺酰胺(2g，5mmol)和CsF(1.14g，7.5mmol)的二噁烷-H₂O(100mL，9∶1)溶液中加入PdCl₂(dppf)₂(400mg)。将反应加热至80℃并且搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩。将残留物溶于EtOAc中并且通过短二氧化硅柱过滤。将滤液真空浓缩并且将残留物通过快速色谱在硅胶上纯化，用3％至30％在庚烷中的EtOAc洗脱，得到2-{4-氯-3-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基氨磺酰基]-苯基}- 吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.9g)。LCMS：R_T＝3.4分钟，MS：541(M+H)。

步骤6：将2-{4-氯-3-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基氨磺酰基]-苯基}-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.2g，2.2mmol)和TFA∶DCM(1∶1，20mL)的混合物在室温下搅拌3小时并且真空浓缩。将残留物溶于EtOAc中并且用饱和的NaHCO₃水溶液、水和盐水洗涤。将有机层分离，经Na₂SO₄干燥并且浓缩。将残留物通过快速色谱在硅胶上纯化，用5％至40％在庚烷中的EtOAc洗脱，得到2-氯-5-(1H-吲哚-2-基)-N-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-苯磺酰胺，为粉末(980mg)。LCMS：R_T＝3分钟，MS：441(M+H)。

步骤7：在0℃下，将草酰氯(2M，在DCM中，2mL)缓慢加入至2-氯-5-(1H-吲哚-2-基)-N-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-苯磺酰胺(600mg，1.36mmol)的DCM(15mL)溶液中。将反应混合物温至室温。搅拌3小时后，加入MeOH(5mL)并且再搅拌10分钟。将混合物浓缩。将残留物通过快速色谱在硅胶上纯化，用10％至50％在庚烷中的EtOAc洗脱，得到(2-{4- 氯-3-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基氨磺酰基]-苯基}-1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸甲 酯，为半固体(540mg)。LCMS：R_T＝2.72分钟，MS：527(M+H)。

步骤8：在室温下，将三乙基硅烷(0.5 mL)缓慢加入至(2-{4-氯-3-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基氨磺酰基]-苯基}-1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸甲酯(500mg；0.95mmol)的TFA(5mL)溶液中。搅拌16小时后，将反应混合物真空浓缩。将残留物通过快速色谱在硅胶上纯化，用10％至40％在庚烷中的EtOAc洗脱，得到(2-{4-氯-3-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基氨磺酰基]-苯基}-1H-吲哚-3- 基)-乙酸甲酯，为半固体(440mg)。LCMS：R_T＝2.88分钟，MS：513(M+H)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.81(t，J＝6.8Hz，2H)，3.23(q，J＝12.6Hz，J＝6.6Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.73(s，3H)，3.81(s，2H)，5.24(t，J＝5.7Hz，1H)，6.82(m，2H)，7.02(d，J＝7.3Hz，1H)，7.2(m，3H)，7.4(d，J＝7.9Hz，1H)，7.53(d，J＝8.2Hz，1H)，7.67(d，J＝7.7Hz，1H)，7.86(dd，J＝6.1Hz，2.2Hz，1H)，8.3(d，J＝2.2Hz，1H)，8.5(s，1H)。

步骤9：在(2-{4-氯-3-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基氨磺酰基]-苯基}-1H-吲哚-3-基)-乙酸甲酯(400mg，0.8mmol)在MeOH/H₂O(2∶1，20mL)中的混合物中加入氢氧化锂一水合物(200mg，4.8mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌3小时并且浓缩。将残留物用2N HCl水溶液酸化(pH～2)并且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且真空蒸发。将残留物通过快速色谱在硅胶上纯化，用20％至60％在庚烷中的EtOAc洗脱，得到(2-{4-氯-3-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基氨磺酰基]-苯基}-1H- 吲哚-3-基)-乙酸，为粉末(310mg)。LCMS：R_T＝2.57分钟，MS：497(M-H)；¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δ2.67(t，J＝8Hz，2H)，3.1(m，2H)，3.62(s，3H)，3.75(s，2H)，6.82(m，2H)，7.02-7.2(m，4H)，7.41(d，J＝8.1Hz，1H)，7.56(d，J＝7.9Hz，1H)，7.78(d，J＝8.2Hz，1H)，7.91(dd，J＝6.3Hz，2.2Hz，1H)，8.01(t，J＝5.7Hz，1H)，8.25(d，J＝2.2Hz，1H)，11.55(s，1H)，12.42(s，1H)。IC₅₀＝3.8nM。

(b)(2-{4-氯-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基氨磺酰基]-苯基}-1H-吲哚-3- 基)-乙酸

步骤1：通过与实施例2(a)步骤4类似的方法进行，但是用2-(3-甲氧基-苯基)-乙基胺代替2-(2-甲氧基-苯基)-乙基胺，制备5-溴-2-氯-N-[2-(3-甲 氧基-苯基)-乙基]-苯磺酰胺，为固体(2.2g)。LCMS：R_T＝2.71分钟，MS：402(M-H)。

步骤2：通过与实施例2(a)步骤5类似的方法进行，但是用5-溴-2-氯-N-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-苯磺酰胺代替5-溴-2-氯-N-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-苯磺酰胺，制备2-{4-氯-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基氨磺酰基]-苯 基}-吲哚-1-甲酸叔丁酯，为油状物(1.69g)。LCMS：R_T＝3.34分钟，MS：541(M+H)。

步骤3：通过与实施例2(a)步骤6类似的方法进行，但是用2-{4-氯-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基氨磺酰基]-苯基}-吲哚-1-甲酸叔丁酯代替2-{4-氯-3-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基氨磺酰基]-苯基}-吲哚-1-甲酸叔丁酯，制备2- 氯-5-(1H-吲哚-2-基)-N-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-苯磺酰胺，为固体(960mg)。LCMS：R_T＝2.92分钟，MS：441(M+H)。

步骤4：通过与实施例2(a)步骤7类似的方法进行，但是用2-氯-5-(1H-吲哚-2-基)-N-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-苯磺酰胺代替2-氯-5-(1H-吲哚-2-基)-N-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-苯磺酰胺，制备(2-{4-氯-3-[2-(3-甲氧基-苯 基)-乙基氨磺酰基]-苯基}-1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸甲酯，为半固体(551mg)。LCMS：R_T＝2.66分钟，MS：527(M+H)。

步骤5：通过与实施例2(a)步骤8类似的方法进行，但是用(2-{4-氯-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基氨磺酰基]-苯基}-1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸甲酯代替(2-{4-氯-3-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基氨磺酰基]-苯基}-1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸甲酯，制备(2-{4-氯-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基氨磺酰基]-苯基}-1H- 吲哚-3-基)-乙酸甲酯(450mg)。LCMS：R_T＝2.82分钟，MS：513(M+H)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.78(t，J＝6.8Hz，2H)，3.27(q，J＝13Hz，J＝6.6Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.75(s，3H)，3.81(s，2H)，5.07(t，J＝6Hz，1H)，6.7(m，3H)，7.2(m，3H)，7.4(d，J＝8.1Hz，1H)，7.55(d，J＝8.1Hz，1H)，7.68(d，J＝7.9Hz，1H)，7.86(dd，J＝6.1Hz，2.2Hz，1H)，8.3(d，J＝2.2Hz，1H)，8.47(s，1H)。

步骤6：通过与实施例2(a)步骤9类似的方法进行，但是用(2-{4-氯-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基氨磺酰基]-苯基}-1H-吲哚-3-基)-乙酸甲酯代替(2-{4-氯-3-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基氨磺酰基]-苯基}-1H-吲哚-3-基)-乙酸甲酯，制备(2-{4-氯-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基氨磺酰基]-苯基}-1H-吲哚-3- 基)-乙酸，为固体(320mg)。LCMS：R_T＝2.5分钟，MS：497(M-H)。¹HNMR(300MHz，DMSO-D₆))δ2.69(t，J＝7.2Hz，2H)，3.18(m，2H)，3.67(s，3H)，3.75(s，2H)，6.7(t，J＝6.5Hz，3H)，7.12(m，3H)，7.41(d，J＝8.1Hz，1H)，7.57(d，J＝7.9Hz，1H)，7.76(d，J＝8.2Hz，1H)，7.9(dd，J＝6.2Hz，2.1Hz，1H)，8.04(宽峰t，1H)，8.25(d，J＝2.1Hz，1H)，11.55(s，1H)，12.45(宽峰s，1H)。IC₅₀＝3.3nM。

(c)(2-{4-氯-3-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨磺酰基]-苯基}-1H-吲哚-3-基)- 乙酸

步骤1：通过与实施例2(a)步骤4类似的方法进行，但是用2-(4-甲氧基-苯基)-乙基胺代替2-(2-甲氧基-苯基)-乙基胺，制备5-溴-2-氯-N-[2-(4-甲 氧基-苯基)-乙基]-苯磺酰胺，为半固体(2.3g)。LCMS：R_T＝2.71分钟，MS：402(M-H)。

步骤2：通过与实施例2(a)步骤5类似的方法进行，但是用5-溴-2-氯-N-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-苯磺酰胺代替5-溴-2-氯-N-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-苯磺酰胺，制备2-{4-氯-3-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨磺酰基]-苯 基}-吲哚-1-甲酸叔丁酯，为油状物(1.87g)。LCMS：R_T＝3.33分钟，MS：541(M+H)。

步骤3：通过与实施例2(a)步骤6类似的方法进行，但是用2-{4-氯-3-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨磺酰基]-苯基}-吲哚-1-甲酸叔丁酯代替2-{4-氯-3-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基氨磺酰基]-苯基}-吲哚-1-甲酸叔丁酯，制备2- 氯-5-(1H-吲哚-2-基)-N-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-苯磺酰胺，为固体(950mg)。LCMS：R_T＝2.91分钟，MS：441(M+H)。

步骤4：通过与实施例2(a)步骤7类似的方法进行，但是用2-氯-5-(1H-吲哚-2-基)-N-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-苯磺酰胺代替2-氯-5-(1H-吲哚-2-基)-N-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-苯磺酰胺，制备(2-{4-氯-3-[2-(4-甲氧基-苯 基)-乙基氨磺酰基]-苯基}-1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸甲酯，为半固体(552mg)。LCMS：R_T＝2.66分钟，MS：527(M+H)。

步骤5：通过与实施例2(a)步骤8类似的方法进行，但是用(2-{4-氯-3-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨磺酰基]-苯基}-1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸甲酯代替(2-{4-氯-3-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基氨磺酰基]-苯基}-1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸甲酯，制备(2-{4-氯-3-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨磺酰基]-苯基}-1H- 吲哚-3-基)-乙酸甲酯(445mg)。LCMS：R_T＝2.81分钟，MS：513(M+H)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.76(t，J＝6.6Hz，2H)，3.23(m，2H)，3.73(s，2H)，3.77(s，3H)，3.82(s，2H)，5(t，J＝6.1Hz，1H)，6.78(dd，J＝5Hz，2Hz，2H)，7.02(dd，J＝6.6Hz，2Hz，2H)，7.26(m，3H)，7.41(d，J＝8.3Hz，1H)，7.58(d，J＝8.3Hz，1H)，7.69(d，J＝7.9Hz，1H)，7.88(dd，J＝6.0Hz，2.2Hz，1H)，8.3(d，J＝2.2Hz，1H)，8.33(s，1H)。

步骤6：通过与实施例2(a)步骤9类似的方法进行，但是用(2-{4-氯-3-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨磺酰基]-苯基}-1H-吲哚-3-基)-乙酸甲酯代替(2-{4-氯-3-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基氨磺酰基]-苯基}-1H-吲哚-3-基)-乙酸甲酯，制备(2-{4-氯-3-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨磺酰基]-苯基}-1H-吲哚-3- 基)-乙酸，为固体(295mg)。LCMS：R_T＝2.51分钟，MS：497(M-H)。¹HNMR(300MHz，DMSO-D₆)δ2.64(t，J＝7.4Hz，2H)，3.11(m，2H)，3.67(s，3H)，3.75(s，2H)，6.75(d，J＝8.6Hz，2H)，7.05(m，3H)，7.17(t，J＝7.3Hz，1H)，7.41(d，J＝8.1Hz，1H)，7.58(d，J＝7.9Hz，1H)，7.76(d，J＝8.2Hz，1H)，7.9(dd，J＝6.3Hz，2Hz，1H)，8.01(宽峰s，1H)，8.23(d，J＝2Hz，1H)，11.54(s，1H)，12.42(宽峰s，1H)。IC₅₀＝3nM。

(d)(2-{4-氯-3-[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨磺酰基]-苯基}-1H-吲哚 -3-基)-乙酸

步骤1：通过与实施例2(a)步骤4类似的方法进行，但是用2-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙基胺(2.2g)代替2-(2-甲氧基-苯基)-乙基胺，制备5-溴-2-氯 -N-[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-苯磺酰胺，为固体(2.4g)。LCMS：R_T＝2.96分钟，MS：455.9(M-H)。

步骤2：通过与实施例2(a)步骤5类似的方法进行，但是用5-溴-2-氯-N-[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-苯磺酰胺(2.3g)代替5-溴-2-氯-N-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-苯磺酰胺，制备2-{4-氯-3-[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨 磺酰基]-苯基}-吲哚-1-甲酸叔丁酯，为固体(2.05g)。LCMS：R_T＝3.49分钟，MS：595(M+H)。

步骤3：通过与实施例2(a)步骤6类似的方法进行，但是用2-{4-氯-3-[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨磺酰基]-苯基}-吲哚-1-甲酸叔丁酯代替2-{4-氯-3-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基氨磺酰基]-苯基}-吲哚-1-甲酸叔丁酯，制备2-氯-5-(1H-吲哚-2-基)-N-[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-苯磺酰胺，为粉末(985mg)。LCMS：R_T＝3.1分钟，MS：493(M-H)。

步骤4：通过与实施例2(a)步骤7类似的方法进行，但是用2-氯-5-(1H-吲哚-2-基)-N-[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-苯磺酰胺代替2-氯-5-(1H-吲哚-2-基)-N-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-苯磺酰胺，制备(2-{4-氯-3-[2-(2-三氟甲 氧基-苯基)-乙基氨磺酰基]-苯基}-1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸甲酯，为固体(575mg)。LCMS：R_T＝2.84分钟，MS：581(M+H)。

步骤5：通过与实施例2(a)步骤8类似的方法进行，但是用(2-{4-氯-3-[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨磺酰基]-苯基}-1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸甲酯代替(2-{4-氯-3-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基氨磺酰基]-苯基}-1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸甲酯，制备(2-{4-氯-3-[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨磺酰基]- 苯基}-1H-吲哚-3-基)-乙酸甲酯，为粉末(470mg)。LCMS：R_T＝3分钟，MS：567(M+H)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.91(t，J＝7Hz，2H)，3.27(q，J＝13.4Hz，J＝6.8Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.81(s，2H)，5.07(t，J＝6Hz，1H)，7.25(m，6H)，7.41(d，J＝7.9Hz，1H)，7.59(d，J＝8.2Hz，1H)，7.7(d，J＝7.59Hz，1H)，7.91(dd，J＝6.1，2.2Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.33(d，J＝2.2Hz，1H)。

步骤6：通过与实施例2(a)步骤9类似的方法进行，但是用(2-{4-氯-3-[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨磺酰基]-苯基}-1H-吲哚-3-基)-乙酸甲酯代替(2-{4-氯-3-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基氨磺酰基]-苯基}-1H-吲哚-3-基)-乙酸甲酯，制备(2-{4-氯-3-[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨磺酰基]-苯基}-1H- 吲哚-3-基)-乙酸，为粉末(340mg)。LCMS：R_T＝2.69分钟，MS：551(M-H)。¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δ2.8(t，J＝7Hz，2H)，3.17(q，J＝13.4Hz，J＝6.4Hz，2H)，3.74(s，2H)，7.06(t，J＝7.5Hz，1H)，7.17-7.35(m，5H)，7.41(d，J＝7.9Hz，1H)，7.57(d，J＝7.9Hz，1H)，7.79(d，J＝8.5Hz，2.1Hz，1H)，7.91(dd J＝6.2Hz，2.1Hz，1H)，8.17(t，J＝5.6Hz，1H)，8.24(d，J＝2Hz，1H)，11.57(s，1H)，12.42(宽峰s，1H)。IC₅₀＝20nM。

(e)[2-(4-氯-3-苯乙基氨磺酰基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-乙酸

步骤1：通过与实施例2(a)步骤4类似的方法进行，但是用苯乙基胺(1.3g)代替2-(2-甲氧基-苯基)-乙基胺，制备5-溴-2-氯-N-苯乙基-苯磺酰胺(2.1g)，为固体。LCMS：R_T＝2.71分钟，MS：402(M-H)。

步骤2：通过与实施例2(a)步骤5类似的方法进行，但是用5-溴-2-氯-N-苯乙基-苯磺酰胺(1.9g)代替5-溴-2-氯-N-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-苯磺酰胺，制备2-(4-氯-3-苯乙基氨磺酰基-苯基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.69g)。LCMS：R_T＝3.38分钟，MS：511(M+H)。

步骤3：通过与实施例2(a)步骤6类似的方法进行，但是用2-(4-氯-3-苯乙基氨磺酰基-苯基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯代替2-{4-氯-3-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基氨磺酰基]-苯基}-吲哚-1-甲酸叔丁酯，制备2-氯-5-(1H-吲哚-2- 基)-N-苯乙基-苯磺酰胺，为固体(900mg)。LCMS：R_T＝2.96分钟，MS：411(M+H)。

步骤4：通过与实施例2(a)步骤7类似的方法进行，但是用2-氯-5-(1H-吲哚-2-基)-N-苯乙基-苯磺酰胺代替2-氯-5-(1H-吲哚-2-基)-N-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-苯磺酰胺，制备[2-(4-氯-3-苯乙基氨磺酰基-苯基)-1H-吲哚-3- 基]-氧代-乙酸甲酯，为半固体(542mg)。LCMS：R_T＝2.68分钟，MS：497(M+H)。

步骤5：通过与实施例2(a)步骤8类似的方法进行，但是用[2-(4-氯-3-苯乙基氨磺酰基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-氧代-乙酸甲酯代替(2-{4-氯-3-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基氨磺酰基]-苯基}-1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸甲酯，制备[2-(4-氯-3-苯乙基氨磺酰基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-乙酸甲酯，为固体(410mg)。LCMS：R_T＝2.84分钟，MS：483(M+H)；¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δ2.72(t，J＝7.5Hz，2H)，3.15(q，J＝13.4Hz，J＝6.5Hz，2H)，3.61(s，3H)，3.86(s，2H)，7.18(m，7H)，7.41(d，J＝8.1Hz，1H)，7.55(d，J＝7.9Hz，1H)，7.77(d，J＝8.3Hz，1H)，7.87(dd，J＝6.2Hz，2Hz，1H)，8.08(t，5.5Hz，1H)，8.2(d，J＝2Hz，1H)，11.6(s，1H)。

步骤6：通过与实施例2(a)步骤9类似的方法进行，但是用[2-(4-氯-3-苯乙基氨磺酰基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-乙酸甲酯代替(2-{4-氯-3-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基氨磺酰基]-苯基}-1H-吲哚-3-基)-乙酸甲酯，制备[2-(4-氯-3- 苯乙基氨磺酰基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-乙酸(280mg)。LCMS：R_T＝2.53分钟，MS：467(M-H)；¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δ 2.72(t，J＝7.4Hz，2H)，3.15(m，2H)，3.75(s，2H)，7.15(m，7H)，7.41(d，J＝7.8Hz，1H)，7.57(d，J＝7.8Hz，1H)，7.77(d，J＝8.2Hz，1H)，7.89(dd，J＝6.3Hz，2Hz，1H)，8.06(t，5.7Hz，1H)，8.24(d，J＝2Hz，1H)，11.55(s，1H)，12.45(宽峰s，1H)。

(f){2-[4-氯-3-(3-苯基-丙基氨磺酰基)-苯基]-1H-吲哚-3-基}-乙酸

步骤1：通过与实施例1步骤4类似的方法进行，但是用3-苯基-丙基胺(1.4g)代替2-(2-甲氧基-苯基)-乙基胺，制备5-溴-2-氯-N-(3-苯基-丙基)- 苯磺酰胺(2g)，为半固体。LCMS：R_T＝2.86分钟，MS：386(M-H)。

步骤2：通过与实施例2(a)步骤5类似的方法进行，但是用溴-2-氯-N-(3-苯基-丙基)-苯磺酰胺(1.9g)代替5-溴-2-氯-N-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-苯磺酰胺，制备2-[4-氯-3-(3-苯基-丙基氨磺酰基)-苯基]-吲哚-1-甲酸叔丁酯，为固体(1.73g)。LCMS：R_T＝3.43分钟，MS：525(M+H)。

步骤3：通过与实施例2(a)步骤6类似的方法进行，但是用2-[4-氯-3-(3-苯基-丙基氨磺酰基)-苯基]-吲哚-1-甲酸叔丁酯代替2-{4-氯-3-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基氨磺酰基]-苯基}-吲哚-1-甲酸叔丁酯，制备2-氯-5-(1H-吲哚-2- 基)-N-(3-苯基-丙基)-苯磺酰胺，为粉末(950mg)。LCMS：R_T＝3.03分钟，MS：425(M+H)。

步骤4：通过与实施例2(a)步骤7类似的方法进行，但是用2-氯-5-(1H-吲哚-2-基)-N-(3-苯基-丙基)-苯磺酰胺代替2-氯-5-(1H-吲哚-2-基)-N-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-苯磺酰胺，制备{2-[4-氯-3-(3-苯基-丙基氨磺酰基)-苯 基]-1H-吲哚-3-基}-氧代-乙酸甲酯，为半固体(540mg)。LCMS：R_T＝2.76分钟，MS：511(M+H)。

步骤5：通过与实施例2(a)步骤8类似的方法进行，但是用{2-[4-氯-3-(3-苯基-丙基氨磺酰基)-苯基]-1H-吲哚-3-基}-氧代-乙酸甲酯代替(2-{4-氯-3-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基氨磺酰基]-苯基}-1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸甲酯，制备{2-[4-氯-3-(3-苯基-丙基氨磺酰基)-苯基]-1H-吲哚-3-基}-乙酸甲酯(430mg)。LCMS：R_T＝2.92分钟，MS：497(M+H)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.82(m，2H)，2.62(t，J＝7.5Hz，2H)，3(m，2H)，3.72(s，3H)，3.8(s，2H)，5.13(t，J＝6Hz，1H)，7.07-7.28(m，7H)，7.39(d，J＝8.1Hz，1H)，7.6(d，J＝8.3Hz，1H)，7.68(d，J＝7.9Hz，1H)，7.89(dd，J＝6.1Hz，2.2Hz，1H)，8.08(t，5.5Hz，1H)，8.31(d，J＝2Hz，1H)。

步骤6：通过与实施例2(a)步骤9类似的方法进行，但是用{2-[4-氯-3-(3-苯基-丙基氨磺酰基)-苯基]-1H-吲哚-3-基}-乙酸甲酯代替(2-{4-氯-3-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基氨磺酰基]-苯基}-1H-吲哚-3-基)-乙酸甲酯，制备{2-[4-氯 -3-(3-苯基-丙基氨磺酰基)-苯基]-1H-吲哚-3-基}-乙酸，为粉末(300mg)。LCMS：R_T＝2.61分钟，MS：481(M-H)；¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δ1.67(m，2H)，2.5(m，2H，埋在DMSO峰下)，2.93(m，2H)，3.73(s，2H)，7-7.3(m，7H)，7.41(d，J＝8.1Hz，1H)，7.57(d，J＝7.8 Hz，1H)，7.83(d，J＝8.4Hz，1H)，7.93(d，J＝8.1Hz，1H)，8.04(表观s，1H)，8.26(s，1H)，11.6(s，1H)，12.45(宽峰s，1H)。IC₅₀＝7nM。

实施例3：

2-[2-(4-氯-3-环己基氨磺酰基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-N-甲基-乙酰胺

步骤1：在0℃下，将5-溴-2-氯苯磺酰氯(4g，13.8mmol)缓慢加入至环己胺(3.5g，35mmol)在DCM∶MeOH(1∶1，100mL)中的溶液中。将产生的混合物温至室温并且搅拌20小时。将反应混合物用2N HCl水溶液(～100mL)酸化并且用DCM(～150mL)萃取两次。将有机层用水(～100mL)、盐水(～50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且真空蒸发，得到5-溴-2-氯-N-环己基-苯 磺酰胺(4.2g)。LCMS：R_T＝3分钟，MS：351(M-H)。

步骤2：在室温、氮气下，在1-(叔丁氧基羰基)-1H-吲哚-2-基硼酸(2.2g)、5-溴-2-氯-N-环己基-苯磺酰胺(1.8g)和CsF(1.4g)的1，4-二噁烷-H₂O(60mL，10∶1)溶液中加入PdCl₂(dppf)₂(375mg)。将反应加热至80℃并且搅拌3小时。将反应混合物真空浓缩。将残留物溶于EtOAc中并且通过短二氧化硅柱过滤。将滤液真空浓缩并且通过快速硅胶柱色谱纯化，用5％至50％在庚烷中的EtOAc洗脱，得到2-(4-氯-3-环己基氨磺酰基-苯基)-吲哚-1-甲 酸叔丁酯(1.9g)。LCMS：R_T＝3.31分钟，MS：489(M+H)。

步骤3：将三氟乙酸(10mL)和二氯甲烷(10mL)的混合物加入至2-(4-氯-3-环己基氨磺酰基-苯基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.9g)中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物真空浓缩。将残留物溶于EtOAc中并且用饱和的NaHCO₃水溶液、水和盐水洗涤。将有机层分离，经硫酸钠干燥并且浓缩，得到2-氯-N-环己基-5-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-苯磺酰胺(1.4g)。LCMS：R_T＝3.17分钟，MS：389(M+H)。

步骤4：在0℃下，将草酰氯(1.7mL，2 M二氯甲烷溶液)缓慢加入至2-氯-N-环己基-5-(1H-吲哚-2-基)-苯磺酰胺(300mg，0.77mmol)的DCM(6mL)溶液中。将反应混合物温至室温并且搅拌3小时。加入在THF中的甲基胺(7mL，2M溶液)并且搅拌15分钟。将混合物浓缩并且将残留物在硅胶上进行色谱，用30-70％EtOAc/庚烷洗脱，得到2-[2-(4-氯-3-环己基氨磺 酰基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-N-甲基-2-氧代-乙酰胺，为粉末(285mg)。LCMS：R_T＝2.22分钟，MS：474(M+H)；¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δ0.9-1.7(系列m，10H)，2.36(d，J＝4.7Hz，3H)，3.02(m，1H)，7.3(m，2H)，7.52(d，J＝8Hz，1H)，7.76(m，2H)，7.99(d，J＝8Hz，1H)，8.06(dd，J＝5Hz，J＝1.8Hz，1H)，8.15(d，J＝1.8Hz，1H)，8.49(d，J＝4.8Hz，1H)，12.65(s，1H)。

步骤5：在室温下，将三乙基硅烷(1mL)缓慢加入至2-[2-(4-氯-3-环己基氨磺酰基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-N-甲基-2-氧代-乙酰胺(150mg；0.32mmol)的TFA(4mL)溶液中。搅拌～72小时后，将反应混合物真空浓缩。将残留物溶于EtOAc中并且用饱和的NaHCO₃水溶液、水洗涤，经Na₂SO₄干燥并且浓缩。将残留物通过制备HPLC分离(流动相：乙腈-水，含0.1％TFA；梯度：历经10分钟，10-100％)纯化，得到2-[2-(4-氯-3-环己基 氨磺酰基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-N-甲基-乙酰胺，为半固体(110mg)。LCMS：R_T＝2.6分钟，MS：460(M+H)；¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δ0.9-1.7(m，10H)，2.6(d，J＝4.6Hz，3H)，3.04(m，1H)，3.6(s，2H)，7.03(t，J＝7.4Hz，1H)，7.16(t，J＝7.4Hz，1H)，7.4(d，J＝8Hz，1H)，7.6(d，J＝7.9Hz，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，7.89(d，J＝8.3Hz，1H)，8.01(d，J＝4.6Hz，1H)，8.14(dd，J＝6Hz，J＝2.2Hz，1H)，8.33(d，J＝2Hz，1H)，11.5(s，1H)。IC₅₀＝509nM。

实施例4：

[4-氯-2-(4-氯-3-环己基氨磺酰基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-乙酸

方法A：

步骤1：将二碳酸二叔丁酯(39.6g)加入至4-氯吲哚(25g)和4-(二甲基氨基)吡啶(2g)的DCM(800mL)溶液中。在室温下，将反应搅拌18小时。将反应混合物用1N HCl(150mL)和1N NaHCO₃(150mL)洗涤。将有机层分离，经MgSO₄干燥并且浓缩。将粗品在庚烷/醚中重结晶，得到4-氯-吲 哚-1-甲酸叔丁酯(41.9g)。LCMS：R_T＝3.34分钟，MS：251(M+H)。

步骤2：在N₂下，在4-氯-吲哚-1-甲酸叔丁酯(10g)的干燥THF(50mL)溶液中加入硼酸三异丙酯(13.7mL)。在冰浴中将混合物冷却至0℃。在0℃下，历经1小时，加入二异丙基胺锂(33.8mL，2M)。在0℃下，将反应搅拌30分钟。加入2N HCl(80mL)。将产生的混合物用EtOAc萃取。将有机层干燥、过滤并且浓缩。将残留物在乙腈/H₂O中重结晶，得到1-(叔 丁氧基羰基)-4-氯-1H-吲哚-2-基硼酸，为固体(4.5g)。

步骤3：在室温、N₂下，在1-(叔丁氧基羰基)-4-氯-1H-吲哚-2-基硼酸(4.27g，14.45mmol)、5-溴-2-氯-N-环己基-苯磺酰胺(3g，8.5mmol)和CsF(2.58g，17mmol)的二噁烷-H₂O(85mL，10∶1)溶液中加入PdCl₂(dppf)₂(694mg，0.85mmol)。将反应加热至80℃并且搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩。将残留物溶于EtOAc中并且通过短二氧化硅柱过滤。将滤液真空浓缩并且将残留物通过快速色谱在硅胶上纯化，用5％至50％在庚烷中的EtOAc洗脱，得到4-氯-2-(4-氯-3-环己基氨磺酰基-苯基)- 吲哚-1-甲酸叔丁酯，为固体(3.42g)。LCMS：R_T＝3.5分钟，MS：523(M+H)。

步骤4：将TFA(20mL)加入至4-氯-2-(4-氯-3-环己基氨磺酰基-苯基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯(3.42g，6.53mmol)的DCM(40mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物真空浓缩。将残留物溶于EtOAc中并且用1N NaHCO₃洗涤。将有机层分离，经MgSO₄干燥并且浓缩，得到2- 氯-5-(4-氯-1H-吲哚-2-基)-N-环己基-苯磺酰胺，为固体(2.8g)。LCMS：R_T＝3.04分钟，MS：423(M+H)。

步骤5：在0℃下，将乙基草酰氯(2.42g，17.8mmol)缓慢加入至2-氯-N-环己基-5-(1H-吲哚-2-基)-苯磺酰胺(1.5g，3.54mmol)的二氯乙烷(150mL)悬浮液中，然后加入AlCl₃(2.36g，17.8mmol)。将产生的深棕色溶液温至室温并且搅拌16小时。在0℃下，将MeOH(5mL)加入至反应混合物中并且用DCM稀释。将有机物用水、盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并且浓缩，得到[4-氯-2-(4-氯-3-环己基氨磺酰基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-氧代-乙酸乙酯，为固体(1.8g)。LCMS：R_T＝2.87分钟，MS：523(M+H)。¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δ0.8-1.7(系列m，13H)3.04(m，1H)，4.07(q，J＝14.3Hz，J＝7.2Hz，2H)，7.3(m，2H)，7.54(dd，J＝4.2Hz，2.4Hz，1H)，7.83(m，2H)，8.04(d，J＝8.1Hz，1H)，8.17(d，J＝2Hz，1H)，12.95(s，1H)。

步骤6：在室温下，将[4-氯-2-(4-氯-3-环己基氨磺酰基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-氧代-乙酸乙酯(1.8g，3.45mmol)与三乙基硅烷(6mL)和TFA(24mL)一起搅拌。搅拌～72小时后，将反应混合物真空浓缩。将残留物溶于DCM(～150mL)中并且用水(～100mL)洗涤两次，用盐水(～50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并且真空浓缩。将残留物通过快速色谱在硅胶上纯化，用5％至50％在庚烷中的EtOAc洗脱，得到[4-氯-2-(4-氯-3-环己基氨磺酰基-苯 基)-1H-吲哚-3-基]-乙酸乙酯，为粉末(1.45g)。LCMS：R_T＝3.14分钟，MS：509(M+H)。¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δ0.8-1.7(系列m，13H)3.03(m，1H)3.96(s，2H)，4.14(q，J＝14.2Hz，J＝7.2Hz，2H)，7.07(d，J＝7.5Hz，1H)7.14(t，J＝7.8Hz，1H)7.4(d，J＝8Hz，1H)7.8(m，2H)，7.98(d，J＝8.1Hz，1H)8.14(d，J＝2Hz，1H)11.95(s，1H)。

步骤7：在80℃下，将[4-氯-2-(4-氯-3-环己基氨磺酰基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-乙酸乙酯(1.45g，2.85mmol)和氢氧化锂一水合物(600mg，14.3mmol)在MeOH/H₂O(2∶1，100mL)中的混合物搅拌4小时。将KOH(800mg；14.3mmol)加入至混合物中并且在80℃下继续搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩。将残留物用2N HCl水溶液酸化(pH～2)。将产生的白色固体通过过滤收集，用Et₂O、庚烷洗涤并且真空干燥～72小时，得到[4- 氯-2-(4-氯-3-环己基氨磺酰基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-乙酸，为结晶固体(1.1g)。LCMS：R_T＝2.64分钟，MS：481(M+H)；¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δ0.9-1.7(系列m，10H)，3.05(m，1H)，3.88(s，2H)，7.06(d，J＝7.4Hz，1H)，7.14(t，J＝7.8Hz，1H)，7.40(d，J＝7.9Hz，1H)，7.8(m，2H)，7.97(d，J＝8.1Hz，1H)，8.18(d，J＝1.8Hz，1H)，11.92(s，1H)，12.45(宽峰s，1H)。IC₅₀＝0.2nM。

方法B：

步骤1：将二碳酸二叔丁酯(39.6g)加入至4-氯吲哚(25g)和4-(二甲基氨基)吡啶(2g)的DCM(800mL)溶液中。将反应在室温下搅拌18小时。将反应混合物用1N HCl(150mL)和1N NaHCO₃(150mL)洗涤。将有机层分离，经MgSO₄干燥并且浓缩。将粗品在庚烷/醚中重结晶，得到4-氯-吲哚 -1-甲酸叔丁酯(41.9g)。

步骤2：在N₂下，在4-氯-吲哚-1-甲酸叔丁酯(10g)的干燥THF(50mL)溶液中加入硼酸三异丙酯(13.7mL)。在冰浴中将混合物冷却至0℃。在0℃下，历经1小时，加入二异丙基胺锂(33.8mL，2M)。在0℃下，将反应搅拌30分钟。加入2N HCl(80mL)。将产生的混合物用EtOAc萃取。将有机层干燥，过滤并且浓缩。将残留物在乙腈/H₂O中重结晶，得到1-(叔 丁氧基羰基)-4-氯-1H-吲哚-2-基硼酸，为固体(4.5g)。

步骤3：在室温、氮气下，在1-(叔丁氧基羰基)-4-氯-1H-吲哚-2-基硼酸(1.04g)，5-溴-2-氯-N-环己基-苯磺酰胺(1g)和CsF(864mg)的二噁烷-H₂O(29mL，10∶1)溶液中加入PdCl₂(dppf)₂(232mg)。将反应加热至80℃并且搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩。将残留物溶于EtOAc中并且通过短二氧化硅柱过滤。将滤液真空浓缩并且通过快速硅胶柱色谱纯化，用10％至50％在庚烷中的EtOAc洗脱，得到4-氯-2-(4-氯-3-环己基氨磺酰基 -苯基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯，为固体(1.04g)。

步骤4：将三氟乙酸(5mL)加入至4-氯-2-(4-氯-3-环己基氨磺酰基-苯基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.04g)的DCM(10mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌4小时。将混合物真空浓缩。将残留物溶于EtOAc中并且用1NNaHCO₃洗涤。将有机层分离，经MgSO₄干燥并且浓缩，得到2-氯-5-(4- 氯-1H-吲哚-2-基)-N-环己基-苯磺酰胺，为固体(860mg)。LCMS：R_T＝3.06分钟，MS：423(M+H)。

步骤5：在室温下，将草酰氯(0.26mL)缓慢加入至2-氯-5-(4-氯-1H-吲哚-2-基)-N-环己基-苯磺酰胺(860mg)的二氯甲烷(20mL)溶液中。搅拌2小时后，加入MeOH(5mL)并且搅拌15分钟。将混合物浓缩。将残留物通过快速硅胶柱色谱纯化，用10％至50％在庚烷中的EtOAc洗脱，得到[4-氯-2-(4-氯-3-环己基氨磺酰基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-氧代-乙酸甲酯，为固体(140mg)。

步骤6：在室温下，将三乙基硅烷(0.086mL)缓慢加入至[4-氯-2-(4-氯-3-环己基氨磺酰基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-氧代-乙酸甲酯(140mg)的三氟乙酸(1.4mL)溶液中。搅拌过夜后，将挥发物真空除去。将残留物溶于EtOAc中并且用1N NaHCO₃洗涤。将有机层分离，经MgSO₄干燥并且浓缩。将残留物通过快速硅胶柱色谱纯化，用10％至50％在庚烷中的EtOAc洗脱，得到[4-氯-2-(4-氯-3-环己基氨磺酰基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-乙酸甲酯，为固体(93mg)。

步骤7：在[4-氯-2-(4-氯-3-环己基氨磺酰基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-乙酸甲酯(92mg)的MeOH/H₂O(1∶1，3.6mL)溶液中加入氢氧化锂一水合物(16mg)。将反应混合物在80℃下搅拌18小时。加入EtOAc(10mL)并且将溶液用1N HCl(5mL)洗涤。将有机层分离，经MgSO₄干燥并且浓缩，得到[4-氯-2-(4-氯-3-环己基氨磺酰基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-乙酸，为固体(67mg)。LCMS：R_T＝2.52分钟，MS：481(M+H)；¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.09-1.35(m，5H)，1.51-1.74(m，5H)，3.11(m，1H)，3.81(brs，2H)，7.05(m，2H)，7.39(m，1H)，7.65(m，2H)，8.32(m，1H)，11.17(brs，1H)。

实施例5：

[4-氯-2-(4-氯-3-环己基氨磺酰基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-乙酸钾

在～40℃下，将[4-氯-2-(4-氯-3-环己基氨磺酰基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-乙酸(537mg，1.115mmol)和200mL乙醇的混合物搅拌10分钟。将产生的溶液放置冷却至室温并且加入氢氧化钾(62mg，1.1mmol)。在室温下继续搅拌直至KOH溶解。将溶液在～40℃下真空浓缩。将产生的白色固体真空干燥～20小时，得到[4-氯-2-(4-氯-3-环己基氨磺酰基-苯基)-1H-吲哚-3- 基]-乙酸钾，为结晶固体(575mg)。LCMS：R_T＝2.64分钟，MS：481(M+H，母体酸)。¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δ0.9-1.7(系列m，10H)，3.06(m，1H)，3.66(s，2H)，6.93(d，J＝7.2Hz，1H)，7.01(t，J＝7.8Hz，1H)，7.28(d，J＝7.7Hz，1H)，7.66(d，J＝8.3，1H)，8.1(dd，J＝6.4Hz，2Hz，2H)，8.32(d，J＝2Hz，1H)，11.75(s，1H)。

实施例6：

[2-(4-氯-3-环己基氨磺酰基-苯基)-4-氟-1H-吲哚-3-基]-乙酸

步骤1：将二碳酸二叔丁酯(8.88g)加入至4-氟吲哚(5g)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.45g)的二氯甲烷(185mL)溶液中。将反应在室温下搅拌4小时。将反应混合物用1N HCl(100mL)和1N NHCO₃(100mL)洗涤。将有机层分离，经MgSO₄干燥并且浓缩，得到4-氟-吲哚-1-甲酸叔丁酯，为油状物(8.32g)。LCMS：R_T＝3.34分钟，MS：236.09(M+H)。

步骤2：在氮气下，在4-氟-吲哚-1-甲酸叔丁酯(3g)的干燥THF(16mL)溶液中加入硼酸三异丙酯(3.6mL)。在冰浴中将混合物冷却至0℃。在0℃下，历经1小时，加入二异丙基胺锂(12.8mL，2M)。将反应在0℃下搅拌30分钟。加入2N HCl(10mL)将反应猝灭。将产生的混合物用EtOAc萃取。将残留物通过快速硅胶柱色谱纯化，用5％至50％在庚烷中的EtOAc洗脱，得到1-(叔丁氧基羰基)-4-氟-1H-吲哚-2-基硼酸，为固体(1.65g)。

步骤3：在室温、氮气下，在1-(叔丁氧基羰基)-4-氟-1H-吲哚-2-基硼酸(1.19g)、5-溴-2-氯-N-环己基-苯磺酰胺(1g)和CsF(863mg)的二噁烷-H₂O(27.5mL，10∶1)溶液中加入PdCl₂(dppf)₂(231mg)。将反应加热至80℃并且搅拌2天。将反应混合物真空浓缩。将残留物溶于EtOAc中并且通过短二氧化硅柱过滤。将滤液真空浓缩并且通过快速硅胶柱色谱纯化，用5％至30％在庚烷中的EtOAc洗脱，得到2-氯-5-(4-氟-1H-吲哚-2-基)-N- 环己基-苯磺酰胺，为固体(516mg)。LCMS：R_T＝4.46分钟，MS：407(M+H)。

步骤4：在室温下，将草酰氯(0.16mL)缓慢加入至2-氯-5-(4-氟-1H-吲哚-2-基)-N-环己基苯磺酰胺(496mg)的二氯甲烷(12mL)溶液中。搅拌3小时后，加入MeOH(4mL)并且搅拌15分钟。将混合物浓缩。将残留物通过快速硅胶柱色谱纯化，用5％至50％在庚烷中的EtOAc洗脱，得到[4- 氟-2-(4-氯-3-环己基氨磺酰基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-氧代-乙酸甲酯，为固体(470mg)。

步骤5：在室温下，将三乙基硅烷(0.3mL)缓慢加入至[4-氟-2-(4-氯-3-环己基氨磺酰基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-氧代-乙酸甲酯(570mg)的三氟乙酸(5mL)溶液中。搅拌过夜后，将挥发物真空除去。将残留物溶于EtOAc中并且用1N NaHCO₃洗涤。将有机层分离，经MgSO₄干燥并且浓缩。将残留物通过快速硅胶柱色谱纯化，用10％至50％在庚烷中的EtOAc洗脱，得到[4-氟-2-(4-氯-3-环己基氨磺酰基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-乙酸甲酯，为白色固体(350mg)。LCMS：R_T＝3.18分钟，MS：479.1(M+H)。

步骤6：在[4-氟-2-(4-氯-3-环己基氨磺酰基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-乙酸甲酯(250mg)的MeOH/H₂O(1∶1，7mL)溶液中加入氢氧化锂一水合物(44mg)。将反应混合物在80℃下搅拌过夜。加入EtOAc(15mL)并且将溶液用1N HCl(10mL)洗涤。将有机层分离，经MgSO₄干燥并且浓缩，得到[2-(4- 氯-3-环己基氨磺酰基-苯基)-4-氟-1H-吲哚-3-基]-乙酸，为固体(219mg)。LCMS：R_T＝2.83分钟，MS：465(M+H)；¹H NMR(300MHz，DMSO)δ1.09-1.24(m，5H)，1.49-1.61(m，5H)，3.07(m，1H)，3.81(s，2H)，6.8(m，1H)，7.15(m，1H)，7.26(m，1H)，7.84(m，2H)，7.98(m，1H)，8.23(m，1H)，11.86(brs，1H)。IC₅₀＝0.7nM。

实施例7：

[2-(4-氯-3-环己基氨磺酰基-苯基)-4-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酸

步骤1：将二碳酸二叔丁酯(9.15g)加入至4-甲基吲哚(5g)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.46g)的二氯甲烷(190mL)溶液中。将反应在室温下搅拌4小时。将反应混合物用1N HCl(100mL)和1N NHCO₃(100mL)洗涤。将有机层分离，经MgSO₄干燥并且浓缩，得到4-甲基-吲哚-1-甲酸叔丁酯，为油状物(8.75g)。

步骤2：在氮气下，在4-甲基-吲哚-1-甲酸叔丁酯(3g)的干燥THF(16mL)溶液中加入硼酸三异丙酯(4.45mL)。在冰浴中将混合物冷却至0℃。在0℃下，历经1小时，加入二异丙基胺锂(11.6mL，2M)。将反应在0℃下搅拌30分钟。加入2N HCl(10mL)以将反应猝灭。将产生的混合物用EtOAc萃取。将残留物在CH₃CN/H₂O中重结晶，得到1-(叔丁氧基羰 基)-4-甲基-1H-吲哚-2-基硼酸，为固体(1.53g)。

步骤3：在室温、氮气下，在1-(叔丁氧基羰基)-4-甲基-1H-吲哚-2-基硼酸(1.41g)、5-溴-2-氯-N-环己基-苯磺酰胺(1g)和CsF(863mg)的二噁烷-H₂O(27.5mL，10∶1)溶液中加入PdCl₂(dppf)₂(232mg)。将反应加热至80℃并且搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩。将残留物溶于EtOAc中并且通过短二氧化硅柱过滤。将滤液真空浓缩并且通过快速硅胶柱色谱纯化，用0％至50％在庚烷中的EtOAc洗脱，得到2-(4-氯-3-环己基氨磺酰基-苯 基)-4-甲基-吲哚-1-甲酸叔丁酯，为固体(845mg)。

步骤4：将三氟乙酸(5mL)加入至2-(4-氯-3-环己基氨磺酰基-苯基)-4-甲基-吲哚-1-甲酸叔丁酯(845mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物真空浓缩。将残留物溶于EtOAc中并且用1N NaHCO₃洗涤。将有机层分离，经MgSO₄干燥并且浓缩，得到2-氯-5-(4- 甲基-1H-吲哚-2-基)-N-环己基-苯磺酰胺，为固体(652mg)。LCMS：R_T＝3.11分钟，MS：403(M+H)。

步骤5：在室温下，将草酰氯(0.21mL)缓慢加入至2-氯-5-(4-甲基-1H-吲哚-2-基)-N-环己基-苯磺酰胺(650mg)的二氯甲烷(16mL)溶液中。搅拌过夜后，加入MeOH(5mL)并且搅拌15分钟。将混合物浓缩。将残留物通过快速硅胶柱色谱纯化，用0％至50％在庚烷中的EtOAc洗脱，得到[2-(4- 氯-3-环己基氨磺酰基-苯基)-4-甲基-1H-吲哚-3-基]-氧代-乙酸甲酯，为黄色固体(588mg)。LCMS：R_T＝2.8分钟，MS：489(M+H)。

步骤6：在室温下，将三乙基硅烷(0.38mL)缓慢加入至[2-(4-氯-3-环己基氨磺酰基-苯基)-4-甲基-1H-吲哚-3-基]-氧代-乙酸甲酯(588mg)的三氟乙酸(2mL)溶液中。搅拌过夜后，将挥发物真空除去。将残留物溶于EtOAc中并且用1N NaHCO₃洗涤。将有机层分离，经MgSO₄干燥并且浓缩。将残留物通过快速硅胶柱色谱纯化，用0％至40％在庚烷中的EtOAc洗脱，得到[2-(4-氯-3-环己基氨磺酰基-苯基)-4-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酸甲酯，为固体(338mg)。LCMS：R_T＝2.95分钟，MS：475(M+H)。

步骤7：在[2-(4-氯-3-环己基氨磺酰基-苯基)-4-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酸甲酯(330mg)的MeOH/H₂O(1∶1，7mL)溶液中加入氢氧化锂一水合物(58mg)。将反应混合物在80℃下搅拌18小时。加入EtOAc(15mL)并且将溶液用1N HCl(10mL)洗涤。将有机层分离，经MgSO₄干燥并且浓缩，得到[2-(4-氯-3-环己基氨磺酰基-苯基)-4-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酸，为白色固体(210mg)。LCMS：Rt＝2.60分钟，MS：461.12(M+H)；¹H NMR(300MHz，DMSO)δ1.02-1.28(m，5H)，1.46-1.64(m，5H)，3.07(m，1H)，2.63(s，3H)，3.95(s，2H)，6.79(d，J＝6.9Hz，1H)，7.05(t，J＝8.1Hz，1H)，7.26(d，J＝8.1Hz，1H)，7.80(m，2H)，7.96(d，J＝8.1Hz，1H)，8.21(s，1H)，11.53(s，1H)，12.54(brs，1H)。IC₅₀＝1.5nM。

实施例8：

[7-氯-2-(4-氯-3-环己基氨磺酰基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-乙酸

步骤1：将二碳酸二叔丁酯(7.92g)加入至7-氯吲哚(5g)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.4g)的DCM(165mL)溶液中。将反应在室温下搅拌18小时。将反应混合物用1N HCl(100mL)和1N NHCO₃(100mL)洗涤。将有机层分离，经MgSO₄干燥并且浓缩，得到7-氯-吲哚-1-甲酸叔丁酯，为油状物(8.22g)。

步骤2：在氮气下，在7-氯-吲哚-1-甲酸叔丁酯(3g)的干燥THF(15mL)溶液中加入硼酸三异丙酯(4.11mL)。在冰浴中将混合物冷却至0℃。在0℃下，历经1小时，加入二异丙基胺锂(8.94mL，2M)。将反应在0℃下搅拌30分钟。加入2N HCl(10mL)以将反应猝灭。将产生的混合物用EtOAc萃取。将残留物通过快速硅胶柱色谱纯化，用10％至50％在庚烷中的EtOAc洗脱，得到1-(叔丁氧基羰基)-7-氯-1H-吲哚-2-基硼酸，为固体(0.86g)。

步骤3：在室温、氮气下，在1-(叔丁氧基羰基)-7-氯-1H-吲哚-2-基硼酸(860mg)、5-溴-2-氯-N-环己基-苯磺酰胺(733mg)和CsF(632mg)的二噁烷-H₂O(22mL，10∶1)溶液中加入PdCl₂(dppf)₂(163mg)。将反应加热至80℃并且搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩。将残留物溶于EtOAc中并且通过短二氧化硅柱过滤。将滤液真空浓缩并且通过快速硅胶柱色谱纯化，用10％至50％在庚烷中的EtOAc洗脱，得到7-氯-2-(4-氯-3-环己基氨磺酰基 -苯基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯，为固体(630mg)。

步骤4：将三氟乙酸(3mL)加入至7-氯-2-(4-氯-3-环己基氨磺酰基-苯基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯(630mg)的二氯甲烷(7mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物真空浓缩。将残留物溶于EtOAc中并且用1NNaHCO₃洗涤。将有机层分离，经MgSO₄干燥并且真空浓缩。将粗品通过快速硅胶柱色谱纯化，用10％至40％在庚烷中的EtOAc洗脱，得到2-氯 -5-(7-氯-1H-吲哚-2-基)-N-环己基-苯磺酰胺，为固体(386mg)。

步骤5：在室温下，将草酰氯(0.12mL)缓慢加入至2-氯-5-(7-氯-1H-吲哚-2-基)-N-环己基-苯磺酰胺(386mg)的二氯甲烷(9mL)溶液中。搅拌18小时后，加入MeOH(3mL)并且搅拌15分钟。将混合物浓缩。将残留物通过快速硅胶柱色谱纯化，用5％至45％在庚烷中的EtOAc洗脱，得到[7- 氯-2-(4-氯-3-环己基氨磺酰基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-氧代-乙酸甲酯，为固体(239mg)。

步骤6：在室温下，将三乙基硅烷(0.15mL)缓慢加入至[7-氯-2-(4-氯-3-环己基氨磺酰基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-氧代-乙酸甲酯(239mg)的三氟乙酸(2.4mL)溶液中。搅拌过夜后，将挥发物真空除去。将残留物溶于EtOAc中并且用1N NaHCO₃洗涤。将有机层分离，经MgSO₄干燥并且浓缩。将残留物通过快速硅胶柱色谱纯化，用10％至50％在庚烷中的EtOAc洗脱，得到[7-氯-2-(4-氯-3-环己基氨磺酰基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-乙酸甲酯，为固体(93mg)。LCMS：R_T＝4.5分钟，MS：495(M+H)。

步骤7：在[7-氯-2-(4-氯-3-环己基氨磺酰基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-乙酸甲酯(93mg)的MeOH/H₂O(1∶1，4mL)溶液中加入氢氧化锂一水合物(16mg)。将反应混合物在80℃下搅拌18小时。加入EtOAc(10mL)并且将溶液用1N HCl(5mL)洗涤。将有机层分离，经MgSO₄干燥并且浓缩，得到[7-氯-2-(4-氯-3-环己基氨磺酰基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-乙酸，为固体(85mg)。LCMS：R_T＝2.6分钟，MS：481(M+H)；¹H NMR(300MHz，DMSO)δ1.09-1.35(m，5H)，1.59-1.73(m，5H)，3.19(m，1H)，3.84(brs，2H)，7.21(m，1H)，7.38(m，1H)，7.67(m，1H)，7.95(m，1H)，8.02-8.05(m，2H)，8.40(brs，1H)，11.9(brs，1H)。IC₅₀＝3.7nM。

实施例9：

2-氯-N-环己基-5-[3-(2-甲磺酰基氨基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-2-基]-苯 磺酰胺

步骤1：在室温、氮气下，在1-(叔丁氧基羰基)-1H-吲哚-2-基硼酸(10g)、5-溴-2-氯-N-环己基-苯磺酰胺(6.8g)和CsF(5.8g)的二噁烷-H₂O(220mL，10∶1)溶液中加入PdCl₂(dppf)₂(1.57g)。将反应加热至80℃并且搅拌6小时。将反应混合物真空浓缩。将残留物溶于EtOAc中并且通过短二氧化硅柱过滤。将滤液真空浓缩并且通过快速硅胶柱色谱纯化，用10％至50％在庚烷中的EtOAc洗脱，得到2-(4-氯-3-环己基氨磺酰基-苯基)-吲哚-1-甲酸叔丁 酯，为固体(8.2g)。

步骤2：将三氟乙酸(65mL)加入至2-(4-氯-3-环己基氨磺酰基-苯基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯(13g)的二氯甲烷(150mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物真空浓缩。将残留物溶于EtOAc中并且用1NNaHCO₃洗涤。将有机层分离，经MgSO₄干燥并且浓缩，得到2-氯-5-(1H- 吲哚-2-基)-N-环己基-苯磺酰胺，为固体(9.7g)。LCMS：R_T＝3.17分钟，MS：389(M+H)。

步骤3：在室温下，将草酰氯(0.33mL)缓慢加入至2-氯-5-(1H-吲哚-2-基)-N-环己基-苯磺酰胺(1g)的二氯甲烷(25mL)溶液中。搅拌18小时后，加入MeOH(5mL)并且搅拌15分钟。将混合物浓缩。将残留物通过快速硅胶柱色谱纯化，用10％至45％在庚烷中的EtOAc洗脱，得到[2-(4-氯-3- 环己基氨磺酰基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-氧代-乙酸甲酯，为固体(1.2g)。

步骤4：在室温下，将三乙基硅烷(0.59mL)缓慢加入至[2-(4-氯-3-环己基氨磺酰基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-氧代-乙酸甲酯(1.2g)的三氟乙酸(12mL)溶液中。搅拌过夜后，将挥发物真空除去。将残留物溶于EtOAc中并且用1N NaHCO₃洗涤。将有机层分离，经MgSO₄干燥并且浓缩。将残留物通过快速硅胶柱色谱纯化，用10％至50％在庚烷中的EtOAc洗脱，得到[2-(4- 氯-3-环己基氨磺酰基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-乙酸甲酯，为固体(818mg)。

步骤5：在[2-(4-氯-3-环己基氨磺酰基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-乙酸甲酯(818mg)的MeOH/H₂O(1∶1，18mL)溶液中加入氢氧化锂一水合物(149mg)。将反应混合物在80℃下搅拌18小时。加入EtOAc(15mL)并且将溶液用1N HCl(10mL)洗涤。将有机层分离，经MgSO₄干燥并且浓缩，得到[2-(4-氯-3-环己基氨磺酰基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-乙酸，为固体(740mg)。

步骤6：在0℃下，在[2-(4-氯-3-环己基氨磺酰基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-乙酸(185mg)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(82mg)和二甲基氨基吡啶(50mg)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入甲磺酰胺(41mg)。将反应混合物温至室温并且搅拌过夜。将产生的溶液真空浓缩。将残留物溶于EtOAc中并且用1N HCl洗涤。将有机层分离，经MgSO₄干燥并且真空浓缩。将粗品与二氯甲烷一起研磨并且过滤，得到2-氯-N-环己基-5-[3-(2- 甲磺酰基氨基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-2-基]-苯磺酰胺，为固体(115mg)。LCMS：R_T＝2.39分钟，MS：524(M+H)；¹H NMR(300MHz，DMSO)δ1.10-1.28(m，5H)，1.61-1.64(m，5H)，3.07(m，1H)，3.26(s，3H)，3.88(s，2H)，7.10(m，1H)，7.21(m，1H)，7.44(m，1H)，7.61(m，1H)，7.82(m，1H)，7.98(m，2H)，8.25(s，1H)，11.65(s，1H)，12.12(s，1H)。IC₅₀＝2nM。

实施例10：

2-氯-N-环己基-5-[3-(2-乙磺酰基氨基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-2-基]-苯 磺酰胺

步骤1：在0℃下，在[2-(4-氯-3-环己基氨磺酰基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-乙酸(200mg)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(90mg)和二甲基氨基吡啶(55mg)的二氯甲烷(4.5mL)溶液中加入乙磺酰胺(51mg)。将反应混合物温至室温并且搅拌过夜。将产生的溶液真空浓缩。将残留物溶于EtOAc中并且用1N HCl洗涤。将有机层分离，经MgSO₄干燥并且真空浓缩。将粗品与二氯甲烷一起研磨并且过滤，得到2-氯-N-环己基-5-[3-(2- 乙磺酰基氨基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-2-基]-苯磺酰胺，为固体(174mg)。LCMS：R_T＝2.44分钟，MS：538(M+H)；¹H NMR(300MHz，DMSO)δ1.07-1.33(m，8H)，1.51-1.69(m，5H)，3.13(m，1H)，3.34(m，2H)，3.94(s，2H)，7.14(t，J＝7.2Hz，1H)，7.26(t，J＝7.2Hz，1H)，7.50(d，J＝7.2Hz，1H)，7.67(d，J＝7.2Hz，1H)，7.87(d，J＝7.2Hz，1H)，8.00(m，1H)，8.34(m，1H)，11.70(s，1H)，12.06(s，1H)。IC₅₀＝2.7nM。

实施例11：

2-氯-N-环己基-5-[3-(2-氧代-2-三氟甲磺酰基氨基-乙基)-1H-吲哚-2- 基]-苯磺酰胺

步骤1：在0℃下，在[2-(4-氯-3-环己基氨磺酰基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-乙酸(150mg)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(68mg)和二甲基氨基吡啶(40mg)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入三氟甲磺酰胺(52mg)。将反应混合物温至室温并且搅拌过夜。将产生的溶液真空浓缩。将残留物溶于EtOAc中并且用1N HCl洗涤。将有机层分离，经MgSO₄干燥并且真空浓缩，得到2-氯-N-环己基-5-[3-(2-三氟甲磺酰基氨基-2-氧代-乙 基)-1H-吲哚-2-基]-苯磺酰胺，为固体(206mg)。LCMS：R_T＝2.58分钟，MS：576(M+H)；¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.17-1.27(m，5H)，1.55-1.75(m，5H)，3.12(m，1H)，4.01(s，2H)，7.11(m，1H)，7.42(m，1H)，7.50(m，1H)，7.68(m，1H)，7.80(m，1H)，8.3(m，1H)。IC₅₀＝14nM。

实施例12：

2-[2-(4-氯-3-环己基氨磺酰基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-N-(1H-四唑-5-基)- 乙酰胺

步骤1：在0℃下，在[2-(4-氯-3-环己基氨磺酰基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-乙酸(200mg)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(90mg)和二甲基氨基吡啶(55mg)的二氯甲烷(4.5mL)溶液中加入1H-四唑-5-基胺(48mg)。将反应混合物温至室温并且搅拌2天。将产生的溶液真空浓缩。将残留物溶于EtOAc中并且用1N HCl洗涤。将有机层分离，经MgSO₄干燥并且真空浓缩。将粗品与二氯甲烷一起研磨并且过滤，得到2-[2-(4-氯-3- 环己基氨磺酰基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-N-(1H-四唑-5-基)-乙酰胺，为固体(50mg)。LCMS：R_T＝2.26分钟，MS：514(M+H)；¹H NMR(300MHz，DMSO)δ1.14-1.3(m，5H)，1.51-1.65(m，5H)，3.1(m，1H)，4.1(s，2H)，7.11(m，1H)，7.23(m，1H)，7.48(m，1H)，7.7(m，1H)，7.84(m，1H)，8.06(m，2H)，8.34(s，1H)，11.69(brs，1H)，12.46(brs，1H)。IC₅₀＝15nM。

实施例13：

[2-(3-环己基氨磺酰基-4-乙基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-乙酸

步骤1：将1-溴-4-乙基-苯(3g)溶于30mL DCM中并且在冰浴中冷却至0℃。历经20分钟，滴加氯磺酸(11.3g)并且将溶液在0℃下搅拌4小时。将反应混合物小心倾倒在冰上并且将其温至室温。将混合物转移至分液漏斗并且将各层分离。将水层再用DCM洗涤。将有机层合并，干燥(MgSO₄)，过滤并且蒸发，得到5-溴-2-乙基-苯磺酰氯(1.78g)，为油状物，将其应用于步骤2而无需进一步纯化。

步骤2：将环己基胺(0.9g)和二异丙基乙基胺(1.5g)溶于20mL DCM中并且将溶液冷却至0℃。历经5分钟，将5-溴-2-乙基-苯磺酰氯(1.7g，在20mL DCM中)分批加入至溶液中。将混合物在0℃下搅拌30分钟并且在室温下搅拌1小时。将溶剂减压除去并且在残留物中加入10％HCl水溶液和DCM。将各层分离并且将水层再用DCM洗涤。将合并的DCM层干燥(MgSO₄)，过滤并且蒸发。将产生的固体在DCM/庚烷中重结晶，得到5-溴-N-环己基-2-乙基-苯磺酰胺(1.36g)。LCMS：R_T＝2.96分钟，MS：346(M+H)。

步骤3：将5-溴-N-环己基-2-乙基-苯磺酰胺(1.3g)、1-Boc-吲哚-2-硼酸(1.48g)和氟化铯(0.86g)与10∶1二噁烷∶H₂O(44mL)混合。将溶液用氮气脱气并且加入PdCl₂(dppf)₂(0.31g)。将混合物在80℃下加热2.5小时。将反应混合物倾倒入H₂O中。加入EtOAc并且将各层分离。将EtOAc层浓缩。加入庚烷得到沉淀，通过过滤除去沉淀。将EtOAc滤液通过二氧化硅填料，在二氧化硅上蒸发并且应用ISCO Companion纯化系统在80g硅胶柱上纯化(EtOAc/庚烷梯度)，得到2-(3-环己基氨磺酰基-4-乙基-苯基)-吲哚-1-甲酸 叔丁酯(1.19g)。LCMS：R_T＝3.54分钟，MS：483(M+H)。

步骤4：在室温下，将2-(3-环己基氨磺酰基-4-乙基-苯基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.18g)用10mL TFA处理30分钟。将TFA减压除去。将残留物在EtOAc和10％NaHCO₃水溶液之间分配并且将各层分离。将有机层再用10％NaHCO₃水溶液、水和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO₄)，过滤，在二氧化硅上蒸发并且应用ISCO Companion纯化系统在40g硅胶柱上纯化(EtOAc/庚烷梯度)，得到N-环己基-2-乙基-5-(1H-吲哚-2-基)-苯磺酰胺(0.65g)。LCMS：R_T＝3.07分钟，MS：383(M+H)。

步骤5：将N-环己基-2-乙基-5-(1H-吲哚-2-基)-苯磺酰胺(0.64g)悬浮于30mL乙醚中。在室温下，滴加草酰氯(0.32g)并且将混合物搅拌6小时。加入甲醇(2mL)，将溶液搅拌10分钟，并且将溶剂减压除去。将粗物质应用ISCO Companion纯化系统在80g硅胶柱上纯化(EtOAc/庚烷梯度)，得到[2-(3-环己基氨磺酰基-4-乙基-苯基)-1H-吲哚-3-基]氧代-乙酸甲酯(0.66g)。LCMS：R_T＝2.75分钟，MS：469(M+H)。

步骤6：将[2-(3-环己基氨磺酰基-4-乙基-苯基)-1H-吲哚-3-基]氧代-乙酸甲酯(0.63g)溶于10mL TFA中。在室温下，滴加三乙基硅烷(0.31g)并且将溶液搅拌18小时。将反应混合物减压浓缩。在残留物中加入EtOAc和饱和的NaHCO₃并且将各层分离。将EtOAc层在硅胶上蒸发并且应用ISCO Companion纯化系统在40g硅胶柱上纯化(EtOAc/庚烷梯度)，得到[2-(3-环己基氨磺酰基-4-乙基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-乙酸甲酯(0.53g)。LCMS：R_T＝2.95分钟，MS：455(M+H)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ1.05-1.29(m，5H)，1.37(t，J＝7.5Hz，3H)，1.50-1.79(m，5H)，3.14(q，J＝7.5Hz，2H)，3.22(m，1H)，3.73(s，3H)，3.84(s，2H)，4.55(d，J＝7.9Hz，1H)，7.16-7.28(m，2H)，7.41(d，J＝8.1Hz，1H)，7.51(d，J＝8.1Hz，1H)，7.69(d，J＝7.7Hz，1H)，7.83(dd，J＝7.9，1.8Hz，1H)，8.28(d，J＝1.9Hz，1H)，8.32(s，1H)。

步骤7：将[2-(3-环己基氨磺酰基-4-乙基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-乙酸甲酯(0.33g)溶于6mL的3∶3∶1 MeOH∶THF∶H₂O中。加入LiOH一水合物(2当量)并且将溶液加热至80℃过夜。将溶剂减压蒸发。加入EtOAc和10％HCl水溶液并且将各层分离。将EtOAc层再用10％HCl水溶液、水和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO₄)，过滤并且蒸发并且将残留物在DCM/庚烷中重结晶，得到[2-(3-环己基氨磺酰基-4-乙基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-乙 酸，为固体(193mg)。LCMS：R_T＝2.6分钟，MS：441(M+H)；¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δ1.0-1.24(m，5H)，1.31(t，J＝7.5Hz，3H)，1.45-1.62(m，5H)，3.05(m，1H)，3.08(q，J＝7.4Hz，2H)，3.75(s，2H)，7.07(t，J＝7.8Hz，1H)，7.18(t，J＝7.7Hz，1H)，7.42(d，J＝8Hz，1H)，7.59(m，2H)，7.76(d，J＝7.9Hz，1H)，7.87(d，J＝7.9Hz，1H)，8.18(s，1H)，11.46(s，1H)，12.37(s，1H)。IC₅₀＝0.5nM。

实施例14：

2-[2-(4-氯-3-环己基氨磺酰基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸

步骤1：在室温、氮气下，在1-(叔丁氧基羰基)-吲哚-2-基硼酸(5.5g)、5-溴-2-氯-N-环己基-苯磺酰胺(5g)和CsF(4.3g)的二噁烷-H₂O(143mL，10∶1)溶液中加入PdCl₂(dppf)₂(1.16g)。将反应加热至80℃并且搅拌18小时。将反应混合物真空浓缩。将残留物溶于EtOAc中并且通过短二氧化硅柱过滤。将滤液真空浓缩并且通过快速硅胶柱色谱纯化，用5％至30％在庚烷中的EtOAc洗脱，得到2-(4-氯-3-环己基氨磺酰基-苯基)-吲哚-1-甲酸 叔丁酯，为固体(6.2g)。LCMS：R_T＝5.03分钟，MS：511(M+Na)。

步骤2：将三氟乙酸(10mL)加入至2-(4-氯-3-环己基氨磺酰基-苯基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯(6.2mg)的二氯甲烷(20mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物真空浓缩。将残留物溶于EtOAc中并且用1NNaHCO₃洗涤。将有机层分离，经MgSO₄干燥并且浓缩，得到2-氯-N-环 己基-5-(1H-吲哚-2-基)-苯磺酰胺，为固体(5.3g)。

步骤3：在室温下，将草酰氯(1.59mL)缓慢加入至2-氯-N-环己基-5-(1H-吲哚-2-基)-苯磺酰胺(4.8mg)的二氯甲烷(120mL)溶液中。搅拌3小时后，加入MeOH(10mL)并且搅拌15分钟。将混合物浓缩。将残留物通过快速硅胶柱色谱纯化，用5％至50％在庚烷中的EtOAc洗脱，得到[2-(4- 氯-3-环己基氨磺酰基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-氧代-乙酸甲酯，为固体(2.5g)。

步骤4：在室温下，将三乙基硅烷(1.7mL)缓慢加入至[2-(4-氯-3-环己基氨磺酰基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-氧代-乙酸甲酯(2.5g)的三氟乙酸(25mL)溶液中。搅拌过夜后，将挥发物真空除去。将残留物溶于EtOAc中并且用1N NaHCO₃洗涤。将有机层分离，经MgSO₄干燥并且浓缩。将残留物通过快速硅胶柱色谱纯化，用10％至50％在庚烷中的EtOAc洗脱，得到[2-(4- 氯-3-环己基氨磺酰基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-乙酸甲酯，为固体(1.84g)。LCMS：R_T＝4.14分钟，MS：461(M+H)。

步骤5：将二碳酸二叔丁酯(807mg)加入至[2-(4-氯-3-环己基氨磺酰基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-乙酸甲酯(775mg)、三乙胺(0.52mL)和4-(二甲基氨基)吡啶(42mg)的DCM(17mL)溶液中。将反应在室温下搅拌2天。将反应混合物用1N HCl(10mL)和1N NHCO₃(10mL)洗涤。将有机层分离，经MgSO₄干燥并且浓缩，得到2-[4-氯-3-(N-叔丁基氧基羰基)-环己基氨磺酰 基-苯基]-3-甲氧基羰基甲基-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.03g)。

步骤6：在0℃下，在2-[4-氯-3-(N-叔丁基氧基羰基)-环己基氨磺酰基-苯基]-3-甲氧基羰基甲基-吲哚-1-甲酸叔丁酯(864mg)的DMF(13mL)溶液中分批加入NaH(157mg)。将产生的混合物在0℃下搅拌15分钟并且在0℃下加入MeI(0.82mL)。将反应混合物温至室温并且搅拌3小时。通过加入饱和的NH₄Cl(10mL)将反应猝灭。将混合物用EtOAc(20mL)萃取。将有机层用水(10mL)洗涤3次，分离，经MgSO₄干燥并且浓缩。将残留物通过快速硅胶柱色谱纯化，用10％至45％在庚烷中的EtOAc洗脱，得到2-[4-氯-3-(N-叔丁基氧基羰基)-环己基氨磺酰基-苯基]-3-(1-甲氧基羰基-乙 基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯，为白色固体(400mg)。LCMS：R_T＝4.3分钟，MS：675(M+H)。

步骤7：将三氟乙酸(2mL)加入至2-[4-氯-3-(N-叔丁基氧基羰基)-环己基氨磺酰基-苯基]-3-(1-甲氧基羰基-乙基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯(165mg)的二氯甲烷(4mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌4小时。将混合物真空浓缩。将残留物溶于EtOAc中并且用1N NaHCO₃洗涤。将有机层分离，经MgSO₄干燥并且浓缩。将残留物通过快速硅胶柱色谱纯化，用10％至50％在庚烷中的EtOAc洗脱，得到2-[2-(4-氯-3-环己基氨磺酰基-苯基)-1H- 吲哚-3-基]-丙酸甲酯，为白色固体(94mg)。LCMS：R_T＝3.2分钟，MS：475(M+H)。

步骤8：在2-[2-(4-氯-3-环己基氨磺酰基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯(94mg)的MeOH/H₂O(1∶1，2mL)溶液中加入氢氧化锂一水合物(17mg)。将反应混合物在80℃下搅拌2小时。加入EtOAc(10mL)并且将溶液用1NHCl(5mL)洗涤。将有机层分离，经MgSO₄干燥并且浓缩，得到2-[2-(4- 氯-3-环己基氨磺酰基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸，为固体(90mg)。LCMS：R_T＝2.88分钟，MS：461(M+H)；¹H NMR(300MHz，DMSO)δ1.15-1.37(m，5H)，1.51-1.71(m，8H)，3.13(m，1H)，4.06(m，1H)，7.02(t，J＝7.2Hz，1H)，7.14(t，J＝6.9Hz，1H)，7.38(d，J＝8.1Hz，1H)，7.67(m，2H)，7.84(d，J＝8.1Hz，1H)，8.37(s，1H)。IC₅₀＝5.3nM。

实施例15：

{2-[4-氯-3-(3-氯-苯基甲磺酰基)-苯基]-1H-吲哚-3-基}-乙酸

步骤1：将亚硫酸钠(1.7g)和磷酸氢二钠(0.98g)溶于20mL水中并且加热至30℃直至全部溶解。加入5-溴-2-氯-苯磺酰氯(2g)并且将反应混合物加热至60℃过夜。将反应混合物冷却并且滴加1-溴甲基-3-氯苯(1.4g)的20mL丙酮溶液。将混合物加热至60℃达2小时并且冷却至室温。将反应混合物在EtOAc和水之间分配并且将各层分离。将水层再用EtOAc洗涤。将合并的有机层用水和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO₄)，过滤并且蒸发。将粗物质在EtOAc/庚烷中重结晶，得到4-溴-1-氯-2-(3-氯-苯基甲磺酰基)- 苯(1.47g)。LCMS：R_T＝2.8分钟，MS：379(M+Na)，¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ4.37(s，2H)，6.70(brs，1H)，7.15-7.35(m，6H)，7.73(d，J＝2Hz，1H)。

步骤2：在室温、氮气下，在4-溴-1-氯-2-(3-氯-苯基甲磺酰基)-苯(1g)、1-(叔丁氧基羰基)-吲哚-2-基硼酸(1g)和氟化铯(0.6g)的22mL 10∶1二噁烷∶水溶液中加入PdCl₂(dppf)₂(0.216g)。将反应加热至80℃过夜。冷却后，将反应混合物倾倒入水中并且用EtOAc萃取。将有机层浓缩并且加入庚烷，得到沉淀，将沉淀过滤。将滤液通过二氧化硅填料，然后在硅胶上蒸发。将粗物质通过快速硅胶色谱(EtOAc/庚烷)纯化，得到2-[4-氯-3-(3-氯- 苯基甲磺酰基)-苯基]-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.84g)。LCMS：R_T＝3.42分钟，MS：516(M+Na)。

步骤3：将三氟乙酸(10mL)加入至2-[4-氯-3-(3-氯-苯基甲磺酰基)-苯基]-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.79g)并且将产生的溶液在室温下混合35分钟。将混合物真空浓缩。将残留物溶于EtOAc中并且用10％NaHCO₃洗涤。将有机层干燥(MgSO₄)，过滤，在硅胶上蒸发，并且通过快速硅胶色谱(EtOAc/庚烷)纯化，得到2-[4-氯-3-(3-氯-苯基甲磺酰基)-苯基]-1H-吲哚(0.49g)。LCMS：R_T＝3分钟，MS：416(M+Na)。

步骤4：在室温下，在2-[4-氯-3-(3-氯-苯基甲磺酰基)-苯基]-1H-吲哚(0.48g)的25mL Et₂O悬浮液中滴加草酰氯(0.22g)。7小时后，再加入草酰氯(0.22g)并且将混合物搅拌过夜。滴加甲醇(2mL)并且将混合物搅拌10分钟。将反应混合物倾倒入水中并且用EtOAc萃取。将有机层用NaHCO₃水溶液和盐水洗涤。将有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤，并且在硅胶上蒸发。将粗物质通过快速硅胶色谱(EtOAc/庚烷)纯化，得到{2-[4-氯-3-(3-氯-苯基 甲磺酰基)-苯基]-1H-吲哚-3-基}-氧代-乙酸甲酯(0.43g)。LCMS：R_T＝2.73分钟，MS：502(M+Na)。

步骤5：将三乙基硅烷(0.23g)滴加入{2-[4-氯-3-(3-氯-苯基甲磺酰基)-苯基]-1H-吲哚-3-基}-氧代-乙酸甲酯(0.5g)的10mL三氟乙酸溶液中。搅拌5小时后，将反应混合物减压浓缩。将残留物在EtOAc和饱和的NaHCO₃之间分配。将有机层在硅胶上蒸发并且通过快速硅胶色谱(EtOAc/庚烷)纯化，得到{2-[4-氯-3-(3-氯-苯基甲磺酰基)-苯基]-1H-吲哚-3-基}-乙酸甲酯(0.34g)。LCMS：R_T＝2.86分钟，MS：488(M+Na)。

步骤6：在{2-[4-氯-3-(3-氯-苯基甲磺酰基)-苯基]-1H-吲哚-3-基}-乙酸甲酯(0.3g)的14mL 3∶3∶1THF∶MeOH∶H₂O溶液中加入氢氧化锂(0.077g)。将溶液在80℃下搅拌过夜。将溶剂减压除去并且将10％HCl水溶液加入至残留物中。将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层干燥(MgSO₄)，过滤并且蒸发，得到{2-[4-氯-3-(3-氯-苯基甲磺酰基)-苯基]-1H-吲哚-3-基}-乙 酸(210mg)。LCMS：R_T＝2.43分钟，MS：474.1(M+Na)。¹H NMR(300MHz，DMSO)δ3.61(s，2H)，4.97(s，2H)，7.08(t，J＝7.2Hz，1H)，7.21(m，2H)，7.34-7.44(m，4H)，7.57(d，J＝7.9Hz，1H)，7.95-8.05(m，2H)，8.37(d，J＝2Hz，1H)，11.58(s，1H)，12.43(s，1H)。IC₅₀＝106nM。

实施例16：

{2-[4-氯-3-(3-氯-苯基甲磺酰基氨基)-苯基]-1H-吲哚-3-基}-乙酸

步骤1：将Et₃N(0.85g)加入至在20mL DCM中的5-溴-2-氯-苯基胺盐酸盐(0.81g)中并且将溶液冷却至0℃。分批加入3-氯苯基甲磺酰氯(0.75g)的5mL DCM溶液。将混合物温至室温并且搅拌过夜。将溶剂减压除去并且将残留物重新溶于EtOAc中。将EtOAc用10％HCl水溶液、饱和的Na₂CO₃和盐水萃取。将有机层干燥(MgSO₄)，过滤，在硅胶上蒸发并且通过快速硅胶色谱(EtOAc/庚烷)纯化，得到N-(5-溴-2-氯-苯基)-C-(3-氯-苯 基)-甲磺酰胺(1.56g)。LCMS：R_T＝2.77分钟，MS：394(M+Na)。

步骤2：在氮气下，在N-(5-溴-2-氯-苯基)-C-(3-氯-苯基)-甲磺酰胺(0.6g)、1-(叔丁氧基羰基)-吲哚-2-基硼酸(0.6g)和氟化铯(0.35g)的10∶1二噁烷∶水(11mL)溶液中加入PdCl₂(dppf)₂(0.125g)。将混合物加热至80℃达3小时。冷却后，将反应混合物倾倒入水中并且用EtOAc萃取。将有机层浓缩并且加入庚烷，得到沉淀，将沉淀过滤。将滤液通过二氧化硅填料并且在硅胶上蒸发。将粗物质通过快速硅胶色谱(EtOAc/庚烷)纯化，得到2-[4-氯 -3-(3-氯-苯基甲磺酰基氨基)-苯基]-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.73g)。LCMS：R_T＝3.36分钟，MS：531(M+Na)。

步骤3：将三氟乙酸(10mL)加入至2-[4-氯-3-(3-氯-苯基甲磺酰基氨基)-苯基]-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.70g)并且将产生的溶液在室温下搅拌1小时。将混合物真空浓缩。将残留物溶于EtOAc中并且用10％NaHCO₃洗涤。将有机层干燥(MgSO₄)，在硅胶上蒸发，并且通过快速硅胶色谱(EtOAc/庚烷)纯化，得到N-[2-氯-5-(1H-吲哚-2-基)-苯基]-C-(3-氯-苯基)-甲磺酰胺(0.56g)。LCMS：R_T＝2.93分钟，MS：431(M+Na)。

步骤4：在室温下，在N-[2-氯-5-(1H-吲哚-2-基)-苯基]-C-(3-氯-苯基)-甲磺酰胺(0.51g)的30mL DCM悬浮液中滴加草酰氯(0.23g)。搅拌2小时后，滴加甲醇(2mL)并且将混合物搅拌10分钟。然后将反应混合物在硅胶上蒸发并且通过快速硅胶色谱(EtOAc/庚烷)纯化，得到{2-[4-氯-3-(3-氯-苯 基甲磺酰基氨基)-苯基]-1H-吲哚-3-基}-氧代-乙酸甲酯(0.46g)。LCMS：R_T＝2.67分钟，MS：517(M+Na)。

步骤5：将三乙基硅烷(0.19g)滴加至{2-[4-氯-3-(3-氯-苯基甲磺酰基氨基)-苯基]-1H-吲哚-3-基}-氧代-乙酸甲酯(0.42g)的10mL三氟乙酸溶液中。将混合物搅拌6小时。再加入三乙基硅烷(0.1g)并且将溶液在室温下搅拌过夜。然后将混合物减压浓缩并且将残留物在EtOAc和饱和的NaHCO₃之间分配。将有机层在硅胶上蒸发并且通过快速硅胶色谱(EtOAc/庚烷)纯化，得到{2-[4-氯-3-(3-氯-苯基甲磺酰基氨基)-苯基]-1H-吲哚-3-基}-乙酸甲 酯(0.3g)。LCMS：R_T＝2.86分钟，MS：503(M+Na)。

步骤6：在{2-[4-氯-3-(3-氯-苯基甲磺酰基氨基)-苯基]-1H-吲哚-3-基}-乙酸甲酯(0.24g)的3∶3∶1THF∶MeOH∶H₂O(14mL)溶液中加入氢氧化锂(0.041g)。将溶液在80℃下搅拌过夜。再加入2当量氢氧化锂并且继续加热6小时直至反应完全。将溶剂减压除去并且将10％HCl水溶液加入至残留物中。将混合物用EtOAc萃取两次。将合并的有机层干燥(MgSO₄)，过滤，在硅胶上蒸发并且通过快速硅胶色谱(EtOAc/庚烷)纯化，得到{2-[4- 氯-3-(3-氯-苯基甲磺酰基氨基)-苯基]-1H-吲哚-3-基}-乙酸(186mg)。LCMS：R_T＝2.53分钟，MS：489(M+Na)。¹H NMR(300MHz，DMSO)δ3.78(s，2H)，4.67(s，2H)，7.07(t，J＝7.2Hz，1H)，7.19(t，J＝7.3Hz，1H)，7.40-7.46(m，4H)，7.51(s，1H)，7.57(m，2H)，7.70(d，J＝8.2Hz，1H)，7.83(s，1H)，9.75(s，1H)，11.44(s，1H)，12.44(s，1H)。IC50＝12nM。

药理学试验

在人类DP功能试验中，评价了本发明化合物的抑制作用。采用了cAMP试验，应用表达内源性DP受体的人类细胞系LS174T。此方法类似于先前描述的方法(Wright DH，Ford-Hutchinson AW，Chadee K，MettersKM，The human prostanoid DP receptor stimulates mucin secretion inLS174T cells(人类前列腺素DP受体在LS174T细胞中刺激粘蛋白分泌)，BrJ Pharmacol.131(8)：1537-45(2000))。

人类LS174T细胞中SPA cAMP试验方法

材料

·PGD2(Cayman Chemical目录号12010)

·IBMX(Sigma目录号5879)

·cAMP SPA直接筛选试验系统(Amersham代号RPA 559)

·96孔细胞板(Wallac目录号1450-516)

·Wallac 1450Microplate Trilux闪烁计数器(PerkinElmer)

·板封闭剂

·Eppendorf管

·Dulbecco磷酸盐缓冲盐水(PBS)(Invitrogen目录号14040-133)

·蒸馏水

·涡旋器

·磁力搅拌器和搅拌棒

试剂制备：

所有试剂在重新组成前均应平衡至室温。

1×试验缓冲液

将瓶的内容物转移至500mL量筒中，用蒸馏水反复洗涤。用蒸馏水将终体积调节至500mL并且充分混合。

裂解试剂1和2

将每个裂解试剂1和2分别溶于200mL试验缓冲液中。在室温下放置20分钟以溶解。

SPA抗兔珠

将30mL裂解缓冲液2加入至瓶中。将瓶轻轻振摇5分钟。

抗血清

将15mL裂解缓冲液2加入至每个小瓶中，并且轻轻混合直至内容物完全溶解。

示踪剂(I ¹²⁵ -cAMP)

将14mL裂解缓冲液2加入至每个小瓶中并且轻轻混合直至内容物完全溶解。

制备免疫试剂

1)将等体积的示踪剂、抗血清和SPA抗兔试剂加入至瓶中，确保制备足够体积的该混合物以满足预期数量的孔(150μL/孔)。

2)充分混合。

3)此免疫试剂溶液应当在每次试验前新鲜制备并且不能再次使用。

标准液

1)加入1mL裂解缓冲液1并且轻轻混合直至内容物完全溶解。

2)终溶液包含浓度为512pmol/mL的cAMP。

3)取7支聚丙烯管或聚苯乙烯管标以0.2pmol、0.4pmol、0.8pmol、1.6pmol、3.2pmol、6.4pmol和12.8pmol。

4)吸取500μL裂解缓冲液1至所有管中。

5)吸取500μL储备标准液(512pmol/mL)至12.8pmol管中并且充分混合。从12.8pmol管中转移500μL至6.4pmol管中并且充分混合。在其余管中继续重复二倍稀释。

6)取每种系列稀释液和储备标准液50μL，一式两份，得到8种标准水平的cAMP标准液，其范围为0.2-25.6pmol。

化合物稀释缓冲液

将50μL 1mM IBMX加入至100mL PBS中使终浓度为100μM并且在30℃下超声20分钟。

PGD2制备

将1mg PGD2(FW，352.5)溶于284μL DMSO中以制备10mM储备液并且在20℃下储存。在每次试验前新鲜制备。将3μL 10mM储备液加入至20mL DMSO中，充分混合，并且将10mL转移至40mL PBS中。

化合物稀释

化合物稀释在Biomex 2000(Beckman)中进行，应用方法1_cAMP DP11点。

分别从10mM储备化合物板将5μL每种化合物转移至96孔板的各孔中，如下表所示。

	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12
													A	1
B	2
													C	3
D	4
													E	5
F	6
													G	7
H	对照

除了将第7列填充入28μL DMSO外，将板的其余孔填充入45μLDMSO。充分吸取第1列，并且将12μL平行转移至第7列。通过转移5μL至45μL DMSO中，从第1列至第6列以及从第7列至第11列进行1∶10系列稀释，以制备以下浓度：

第一块板	终浓度
		第12列	0
第11列	0.03μM
		第10列	0.3μM
第9列	3μM
		第8列	0.03mM

第7列	0.3mM
		第6列	0.01μM
第5列	0.1μM
		第4列	1μM
第3列	0.01mM
		第2列	0.1mM
第1列	1mM

将247.5μL化合物稀释缓冲液填充入新的96孔板中。从上述板中将2.5μL系列稀释的化合物转移至新的板中(1∶100稀释)，如下表所示：

第一块板	第二块板	终浓度
			第12列	第1列	0
第6列	第2列	0.1nM
			第11列	第3列	0.3nM
第5列	第4列	1nM
			第10列	第5列	3nM
第4列	第6列	0.01μM
			第9列	第7列	0.03μM
第3列	第8列	0.1μM
			第8列	第9列	0.3μM
第2列	第10列	1μM
			第7列	第11列	3μM
第1列	第12列	10μM

细胞生长

1.LS174T总是在MEM(ATCC目录号30-2003)、10％FBS(ATCC目录号30-2020)和另外的2mM L-谷氨酰胺中，在37℃和5％CO₂下生长。

2.在37℃水浴中温热0.05％胰蛋白酶和Versine(Invitrogen目录号25300-054)。

3.从细胞中除去生长培养基。将细胞在T165烧瓶中用4mL胰蛋白酶洗涤两次，然后在37℃和5％CO₂下培养3分钟。

4.加入10mL培养基并且充分吸取以分离细胞并且进行细胞计数。

5.使细胞密度为2.25×10⁵个细胞/mL并且在试验前一天在96孔板中接种200μL细胞/孔(45,000个细胞/孔)。

试验方法

第1天

在96孔板中的200μL培养基中接种45,000个细胞/孔。将细胞板在37℃、5％CO₂和95％湿度下培养过夜。

第2天

1.进行化合物稀释。

2.制备试验缓冲液、裂解缓冲液1和2、PGD₂以及标准液。

3.应用Zymark Sciclone-ALH/FD方法cAMP DP，从细胞中吸取培养基并且加入100μL化合物溶液。

4.在37℃、5％CO₂和95％湿度下培养细胞15分钟。

5.应用Zymark方法cAMP DP PGD2，将5μL 300nM PGD2(20×15nM终浓度)加入至每孔中，并且在37℃、5％CO₂和95％湿度下再培养细胞15分钟。

6.应用Zymark方法cAMP DP裂解，从细胞中吸取培养基并且加入50μL裂解缓冲液1，并且在室温下振摇培养30分钟。

7.将150μL免疫试剂加入至所有孔中(总体积为200μL/孔)。

8.将板密封并且振摇2分钟，放入Wallac微量滴定板μ闪烁计数器的室内达16小时。

第3天

在1450Trilux闪烁计数器中将[¹²⁵I]cAMP的量计数2分钟。

数据处理

建立cAMP相对于CPM的标准曲线

表1.标准液的典型试验数据

从cAMP相对于CPM的标准曲线计算未知样品的cAMP浓度(pmol/mL)。应用下式计算％抑制：

本发明可以体现在其它特别的形式中而不脱离本发明的精神或基本属性。

Claims (16)

1.式(A)化合物，或其可药用盐、水合物或溶剂化物，其可药用前药，或前药的可药用盐、水合物或溶剂化物，

其中：

R是R¹CH₂SO₂-、R²CH₂SO₂NH-或R³NHSO₂-；

R¹是任选被卤素取代的苯基，

R²是被卤素取代的苯基，

R³是2，6-二氯-苄基、3，5-二氯-苄基、2，4-二氯-苯基乙基、2-甲氧基-苯基乙基、3-甲氧基-苯基乙基、4-甲氧基-苯基乙基、2-三氟甲基-苯基乙基、苯基乙基或3-苯基-正丙基，

R⁴是氢，

R⁵是氯，

R⁶是氢，并且

R⁸是羟基；或者

R是环己基氨基磺酰基，

R⁴是4-氯、4-氟、4-甲基或7-氯，

R⁵是氯或乙基，

R⁶是氢或甲基，并且

R⁸是羟基；或者

R是环己基氨基磺酰基，

R⁴是氢，

R⁵是氯，

R⁶是氢，

R⁸是-NHR⁷，并且

R⁷是甲基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、卤烷基磺酰基或四唑基。

2.权利要求1的化合物，其是式(I)化合物，或其可药用盐、水合物或溶剂化物，其可药用前药，或前药的可药用盐、水合物或溶剂化物，

其中：

R是R¹CH₂SO₂-、R²CH₂SO₂NH-或R³NHSO₂-；

R¹是任选被卤素取代的苯基；

R²是被卤素取代的苯基；并且

R³是2，6-二氯-苄基、3，5-二氯-苄基、2，4-二氯-苯基乙基、2-甲氧基-苯基乙基、3-甲氧基-苯基乙基、4-甲氧基-苯基乙基、2-三氟甲基-苯基乙基、苯基乙基或3-苯基-正丙基。

3.权利要求2的化合物，其中R是R³NHSO₂-，或其可药用盐、水合物或溶剂化物，其可药用前药，或前药的可药用盐、水合物或溶剂化物。

4.权利要求1的化合物，其是式(II)化合物，或其可药用盐、水合物或溶剂化物，其可药用前药，或前药的可药用盐、水合物或溶剂化物，

其中：

R⁴是4-氯、4-氟、4-甲基或7-氯；

R⁵是氯或乙基；并且

R⁶是氢或甲基。

5.权利要求4的化合物，其中R⁵是氯并且R⁶是氢，或其可药用盐、水合物或溶剂化物，其可药用前药，或前药的可药用盐、水合物或溶剂化物。

6.权利要求1的化合物，其是式(III)化合物，或其可药用盐、水合物或溶剂化物，其可药用前药，或前药的可药用盐、水合物或溶剂化物，

其中：

R⁷是甲基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、卤烷基磺酰基或四唑基。

7.权利要求1的化合物，其选自：

{2-[4-氯-3-(2，6-二氯-苄基氨磺酰基)-苯基]-1H-吲哚-3-基}-乙酸，

{2-[4-氯-3-(3，5-二氯-苄基氨磺酰基)-苯基]-1H-吲哚-3-基}-乙酸，

(2-{4-氯-3-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨磺酰基]-苯基}-1H-吲哚-3-基)-乙酸，

(2-{4-氯-3-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基氨磺酰基]-苯基}-1H-吲哚-3-基)-乙酸，

(2-{4-氯-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基氨磺酰基]-苯基}-1H-吲哚-3-基)-乙酸，

(2-{4-氯-3-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨磺酰基]-苯基}-1H-吲哚-3-基)-乙酸，

(2-{4-氯-3-[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨磺酰基]-苯基}-1H-吲哚-3-基)-乙酸，

[2-(4-氯-3-苯乙基氨磺酰基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-乙酸，

{2-[4-氯-3-(3-苯基-丙基氨磺酰基)-苯基]-1H-吲哚-3-基}-乙酸，

{2-[4-氯-3-(3-氯-苯基甲磺酰基)-苯基]-1H-吲哚-3-基}-乙酸，

{2-[4-氯-3-(3-氯-苯基甲磺酰基氨基)-苯基]-1H-吲哚-3-基}-乙酸，

[4-氯-2-(4-氯-3-环己基氨磺酰基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-乙酸，

[2-(4-氯-3-环己基氨磺酰基-苯基)-4-氟-1H-吲哚-3-基]-乙酸，

[2-(4-氯-3-环己基氨磺酰基-苯基)-4-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酸，

[7-氯-2-(4-氯-3-环己基氨磺酰基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-乙酸，

[2-(3-环己基氨磺酰基-4-乙基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-乙酸，

2-[2-(4-氯-3-环己基氨磺酰基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸，

2-[2-(4-氯-3-环己基氨磺酰基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-N-甲基-乙酰胺，

2-氯-N-环己基-5-[3-(2-甲磺酰基氨基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-2-基]-苯磺酰胺，

2-氯-N-环己基-5-[3-(2-乙磺酰基氨基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-2-基]-苯磺酰胺，

2-氯-N-环己基-5-[3-(2-氧代-2-三氟甲磺酰基氨基-乙基)-1H-吲哚-2-基]-苯磺酰胺，或

2-[2-(4-氯-3-环己基氨磺酰基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-N-(1H-四唑-5-基)-乙酰胺，

或其可药用盐、水合物或溶剂化物，其可药用前药，或前药的可药用盐、水合物或溶剂化物。

8.权利要求1的化合物的可药用盐，其是[4-氯-2-(4-氯-3-环己基氨磺酰基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-乙酸钾。

9.药物组合物，该药物组合物包含药用有效量的权利要求1的化合物，或其可药用盐、水合物或溶剂化物，其可药用前药，或前药的可药用盐、水合物或溶剂化物，与可药用载体混合。

10.在需要的患者中治疗过敏性疾病、系统性肥大细胞病、伴随系统性肥大细胞活化的障碍、过敏性休克、支气管缩窄、支气管炎、湿疹、伴随瘙痒的疾病、由于伴随瘙痒的行为继发产生的疾病、慢性阻塞性肺部疾病、缺血再灌注损伤、脑血管意外、慢性类风湿性关节炎、胸膜炎或溃疡性结肠炎的方法，该方法包括给患者施用药用有效量的权利要求1的化合物，或其可药用盐、水合物或溶剂化物，其可药用前药，或前药的可药用盐、水合物或溶剂化物。

11.权利要求10的方法，其中伴随瘙痒的行为是搔痒或打击。

12.权利要求10的方法，其中由于伴随瘙痒的行为继发产生的疾病是白内障、视网膜脱离、炎症、感染或睡眠障碍。

13.权利要求10的方法，其中过敏性疾病是过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、遗传过敏性皮炎、支气管哮喘或食物过敏。

14.权利要求10的方法，其中伴随瘙痒的疾病是遗传过敏性皮炎或荨麻疹。

15.药物组合物，该药物组合物包含药用有效量的权利要求1的化合物，选自抗组胺药、白三烯拮抗剂、β激动剂、PDE4抑制剂、TP拮抗剂和CrTh2拮抗剂的化合物，与可药用载体混合。

16.权利要求15的药物组合物，其中抗组胺药是非索非那定、氯雷他定、地氯雷他定或西替利嗪，白三烯拮抗剂是孟鲁司特或扎鲁司特，β激动剂是沙丁胺醇(albuterol)、沙丁胺醇(salbuterol)或特布他林，PDE4抑制剂是罗氟司特或西洛司特，TP拮抗剂是雷马曲班，并且CrTh2拮抗剂是雷马曲班。