CN101491642B

CN101491642B - 治疗癌症的药物制剂及其制备方法

Info

Publication number: CN101491642B
Application number: CN2009103005241A
Authority: CN
Inventors: 吴楷
Original assignee: GUIZHOU BAIXIANG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: GUIZHOU YIBAI WOMAN BIG PHARMACEUTICAL FACTORY
Priority date: 2005-09-29
Filing date: 2005-09-29
Publication date: 2011-01-19
Anticipated expiration: 2025-09-29
Also published as: CN101491642A

Abstract

本发明是一种治疗癌症的药物制剂及其制备方法，它是由山慈菇、白英、淫羊藿、苦参、当归、白术和人参与适当辅料按照下述方法制作成的：取当归、人参磨成细粉，备用；其余药材加水煎煮、合并煎液，过滤，浓缩，加入上述细粉，混匀，干燥，然后制成分散片制剂；得到的产品具有补气养血，健脾生津，养阴扶阳，抑瘤抗癌的功效；药品用于中晚期癌症的辅助治疗以及癌症放化疗引起的白细胞减少属气血两虚者，效果显著。

Description

治疗癌症的药物制剂及其制备方法

技术领域：

本发明是一种治疗癌症的药物制剂及其制备方法，属于中药的技术领域。

技术背景：

癌症是对人类威胁最严重的疾病之一。苗医对癌症包块称之为“龟”，苗语称之为“波”或“播”。临床主要表现为，患处包块、消瘦、乏力神差、癌痛等症。苗医认为“龟”之形成，主要是外受邪毒和内损所致，由于人体自身气血不足，受外来邪毒危害，伤及人体气、血、水逐渐形成。气结血滞则成“龟”(包块)，癌痛；气伤，乏力神差；伤血伤水，人体失养，久之则消瘦。根据苗医纲经理论，这类疾病多为冷热并病，按“热病冷治，冷病热治”原则，治应冷热药合用；现有技术中也有许多中药用于治疗癌症；这些药品有一定的治疗作用。

发明内容：

本发明的目的在于：提供一种治疗癌症的药物制剂及其制备方法；根据苗医药的理论，本申请研发了治疗癌症的药物制剂。在处方研究中，使用的“嘎龚处”(山慈菇)性微冷，味微苦辛，入热经，有小毒，具清热解毒、消肿散结、抑瘤抗癌功能，为主药。；“加丢欧里”(白英)性冷，味苦，入热经，有小毒，具清热利湿、解毒消肿、抗癌功能；“加巩山”(苦参)性冷，味苦，入热经，功用清热燥湿；“加俄西”(淫羊藿)性热，味辣，入快经、半边经，具补肾阳，增强免疫功能；当归性味辛温，补血养血；白术苦、甘，温，健脾益气，燥湿利水，止汗；人参甘微苦平，补气、生精安神；上述六味共为辅药。诸药合用，具补气养血，健脾生津，养阴扶阳，抑瘤抗癌之功。

本发明针对现有技术，除了研究了由山慈菇、白英、淫羊藿、苦参、当归、白术制成的制剂之外，还重点研究了用这些药材制备的分散片制剂、它的崩解性好，生物利用度高，特别适合于老年人及吞服药片或胶囊有困难的患者服用。

本发明是这样构成的：按照重量计算，它是用山慈菇100-600g、白英100-500g、淫羊藿100-500g、苦参100-500g、当归100-500g、白术100-300g、人参50-200g制作成分散片。准确的说：按照重量计算，它是按山慈菇450g、白英350g、淫羊藿300g、苦参350g、当归300g、白术250g、人参100g制成的分散片。

所述的治疗癌症的药物制剂的制备方法：取当归100g、人参磨成细粉，备用；其余六味加水煎煮1-5次，每次0.5-3小时，合并煎液，过滤，浓缩，加入上述细粉，混匀，干燥，然后分别制成的。

所述制剂中的分散片剂这样制备：取当归100g、人参磨成细粉，备用；其余六味加水煎煮三次，第一次2小时，第二次1小时，第三次1小时，合并三次煎煮，过滤，浓缩至相对密度为25℃时1.12-1.15的稠膏，加入上述细粉，混匀，干燥；取PPVP3.0g与柠檬黄混匀，取3/4与浸膏粉混合均匀，用1％的K30无水乙醇液作粘合剂，40目制料、整粒，剩余1/4的PPVP与柠檬黄混匀的混合粉加于制好的粒子中，压片，即得。

所述制剂中的片剂这样制备：取当归100g、人参磨成细粉，备用；其余六味加水煎煮三次，第一次2小时，第二次1小时，第三次1小时，合并三次煎煮，过滤，浓缩至相对密度为25℃时1.12-1.15的稠膏，加入上述细粉，混匀，干燥，粉碎，加入微晶纤维素22g，用60％乙醇制粒，干燥，整粒，加硬脂酸镁1.5g，混匀，压片，包衣，即得。

本方中，使用的“嘎龚处”(山慈菇)性微冷，味微苦辛，入热经，有小毒，具清热解毒、消肿散结、抑瘤抗癌功能，为主药。；“加丢欧里”(白英)性冷，味苦，入热经，有小毒，具清热利湿、解毒消肿、抗癌功能；“加巩山”(苦参)性冷，味苦，入热经，功用清热燥湿；“加俄西”(淫羊藿)性热，味辣，入快经、半边经，具补肾阳，增强免疫功能；当归性味辛温，补血养血；白术苦、甘，温，健脾益气，燥湿利水，止汗；人参甘微苦平，补气、生精安神；上述六味共为辅药。诸药合用、协同增效，具补气养血，健脾生津，养阴扶阳，抑瘤抗癌之功；药品用于中晚期癌症的辅助治疗以及癌症放化疗引起的白细胞减少属气血两虚者。

本发明针对现有技术，提供的由山慈菇、白英、淫羊藿、苦参、当归、白术制备而成的分散片、其崩解性好，生物利用度高，特别适合于老年人及吞服药片或胶囊有困难的患者服用。

本申请人在研制颗粒剂的过程中发现，颗粒剂以溶液状态进入体内，与口服固体制剂相比，减少了体内崩解过程，有利于本产品的吸收，大大缩短了起效时间，但该产品颗粒剂也存在一定的问题，就是口感苦。本专利发明人拟通过添加矫味剂来解决这两个问题。

本申请人在研制分散片时发现，药典规定分散片必须在19℃～21℃水中3min内完全崩解，对混悬性、生物利用度、分散均匀度等也有较高要求，而本发明提取物的出膏率很高、粘度过大、吸湿性过强，使得对成型工艺处方中各种辅料的种类以及用量选择要求非常严格，稍有偏差，就会导致产品不合格。微丸的直径小于2.5mm，类于颗粒性质，生物利用度高，

实验例1：成型工艺研究

1、分散片剂成型工艺研究

分散片遇水可迅速崩解形成均匀的粘性悬液的水分散片，解决了原剂型崩解性差，溶出缓慢的缺点，本申请人制得的分散片在19℃～21℃水中3min内完全崩解，混悬性好、生物利用度高、分散均匀度。

①辅料筛选

处方 PPVP(3g) K30(％) 崩解时间/s

外加内加

1 3/4 1/4 1.5 63

2 2/4 2/4 1.2 37

3 1/4 3/4 1.0 26

4 0 全量 0.8 52

5 全量 0 0.8 35

②崩解时限检查

采用转篮法，升降式崩解仪，片剂取6片，观察通过筛网的情况。通过率高则崩解性好，更宜人体吸收。

组别崩解时限(s)

1 2 3 4 5 6

本发明片剂1批 27 28 30 30 28 29

本发明片剂2批 25 27 31 30 29 27

本发明片剂3批 26 28 34 33 27 29

结果表明，取PPVP3.0g与柠檬黄混匀，取2/5与浸膏粉混合均匀，用1.5％的K30无水乙醇液作粘合剂，40目制料、整粒，剩余3/5的PPVP与柠檬黄混匀的混合粉加于制好的粒子中，压片，得到的分散片产品易于崩解。

2药理研究

抗肿瘤作用实验

1.1对小鼠肉瘤S180的影响

小鼠300只，18-22g，雌雄各半，随机分5组，本发明制剂高剂量组(1.557g/kg)、中剂量组(1.035g/kg)、低剂量组(0.522g/kg)及环磷酰胺组(0.04g/kg)、空白对照组(等体积蒸馏水)。动物均灌胃给药，每日1次，连续12天。停药当日处死动物，扭力天平称重。

本实验重复三批，结果相似。结果见下表。本发明制剂有明显的抑制S180肿瘤生长怍用，但不如环磷酰胺作用强。

对小鼠肉瘤S180生长的影响(X±S)

1.2 对小鼠艾氏腹水癌(实体型)的影响

小鼠300只，18-22g，雌雄各半，随机分为54组，本发明制剂高剂量组(1.557g/kg)、中剂量组(1.035g/kg)、低剂量组(0.522g/kg)及环磷酰胺组(0.04g/kg)、空白对照组(等体积蒸馏水)。动物均灌胃给药，每日1次，连续12天。停药当日处死动物，扭力天平称重。

实验重复三批，结果见下表。

结果表明，本发明各剂量组能明显抑制肿瘤生长。

本发明对小鼠艾氏腹水癌实体型生长的影响(X±S)

1.3对小鼠肝癌(H22)的影响

小鼠300只，18-22g，雌雄各半，随机分为5组，本发明分散片高剂量组(1.557g/kg)、中剂量组(1.035g/kg)、低剂量组(0.522g/kg)及环磷酰胺组(0.04g/kg)、空白对照组(等体积蒸馏水)。动物均灌胃给药，每日1次，连续12天。停药当日处死动物，扭力天平称重。实验重复三批，结果见下表。

结果表明：“本发明制剂”各组对肝癌生长均有抑制作用，大、中剂量组抑制作用明显

本发明分散片对小鼠肝癌实体型生长的影响(X±S)

升白实验

以下实验数据处理方法采用的操作系统：SCOXEVIXV2-3-2；编程语言：SCOFOXBASE+V2-1-1数据库。

2.1、对环磷酰胺(CY)所致白细胞降低的影响

小鼠随机分为本发明微丸高剂量组(1.557/kg)、中剂量组(1.035g/kg)、低剂量组(0.522g/kg)，鲨肝醇组(0.32g/kg)、空白对照组(等体积蒸馏水)、CY对照组(等体积蒸馏水)六组，每组20只，18-22g，雌雄各半。大鼠随机分为本发明微丸高量组(1.035g/kg)、中剂量组(0.522g/kg)、低剂量组(0.261g/kg)、鲨肝醇组(0.32g/kg)、空白对照组(等体积蒸馏水)、CY对照组(等体积蒸馏水)六组，每组15只，180 220g，雌雄各半。动物均灌胃给药，每日1次，连续12天，给药第1天，除CY、空白对照组腹腔注射等体积蒸馏水外，基余各组均腹腔注射环磷酰胺(小鼠、大鼠均0.03g/kg)，每日1次，连续3天。给药第6天、第9天、第12天，分别取血进行白细胞计数。

本发明微丸对环磷酰胺所致小鼠白细胞降低的影响

与鲨肝醇组比较 *P＜0.05 **P＜0.01 ***P＜0.001

结果：本发明微丸对环磷酰胺所致小鼠的白细胞降低有明显的治疗作用。

本发明微丸对环磷酰胺所致大鼠白细胞降低的影响

与鲨肝醇组比较 *P＜0.05 **P＜0.01 ***P＜0.001

结果：本发明微丸对环磷酰胺所致大鼠的白细胞降低有明显的治疗作用。

2.2、对放射性所致白细胞降低的影响

小鼠随机分为本发明软胶囊高剂量组(1.557g/kg)、中剂量组(1.035g/kg)、低剂量组(0.522g/kg)，鲨肝醇组(0.32g/kg)、深部X线对照组(等体积蒸馏水)、空白对照组(等体积蒸馏水)六组，每组20只，18-22g，雌雄各半。大鼠随机分为本发明软胶囊高剂量组(1.035g/kg)、中剂量组(0.522g/kg)、低剂量组(0.261g/kg)、鲨肝醇组(0.32g/kg)、⁶⁰Co对照组(等体积蒸馏水)、空白对照组(等体积蒸馏水)六组，每组15只，180-220g，雌雄各半。动物均灌胃给药，每日1次，连续12天，给药第1天，除空白对照组以外，其余各组均用放射线照射1次，小鼠用深部X线照射，40.61γ/分，总量350γ，距离40cm，200KV，150MA；大鼠⁶⁰Coγ照射，53.26CGY/分，总量400CGY，距离75cm，给药第6天、第9天、第12天，分别取血进行白细胞计数。

本发明软胶囊对放射性所致小鼠白细胞降低的影响

与鲨肝醇组比较 *P＜0.05 **P＜0.01 ***P＜0.001

结果：本发明软胶囊对深部X线所致小鼠的白细胞降低有明显的治疗作用。

本发明软胶囊对放射性所致大鼠白细胞降低的影响

与鲨肝醇组比较 *P＜0.05 **P＜0.01 ***P＜0.001

结果：本发明软胶囊对⁶⁰Coγ射线所致大鼠的白细胞降低有明显的治疗作用。

免疫实验

3.1、对免疫器官的影响

小鼠分为5组，本发明滴丸高剂量组(0.61g/kg)、中剂量组(0.3g/kg)、低剂量组(0.16g/kg)、强的松组(0.04g/kg)、空白对照组(等体积蒸馏水)，每组20只，18-22g，雌雄各半。动物均灌胃给药，每日1次，连续9天。停药后24h内处死动物，称体重、胸腺及脾脏重量，计算胸腺指数和脾脏指数。

本发明滴丸对小鼠免疫器官的影响X±SD

组别	动物数	胸腺指数(mg/10g)	脾脏指数(mg/kg)
				本发明滴丸(高)	20	63.89±11.32^**	62.00±11.23^**

本发明滴丸(中)	20	61.24±8.55^**	51.12±13.87
				本发明滴丸(低)	20	52.35±17.44	49.38±10.24
空白对照组	20	40.00±19.21	37.77±24.43
				强的松组	20	29.28±11.97	27.58±15.95

与空白对照组比较：*P＜0.05 **P＜0.01 ***P＜0.01

结果：本发明滴丸高剂量对小鼠胸腺和脾脏重量有明显的增加，本发明滴丸中剂量对小鼠胸腺重量有明显的增加，与空白对照组比较，P＜0.01。

3.2、对荷瘤小鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能的影响

小鼠分为本发明片剂高剂量组(0.61g/kg)、中剂量组(0.3g/kg)、低剂量组(0.16g/kg)、强的松组(0.04g/kg)、空白对照组(等体积蒸馏水)5组，每组20只，18-22g，雌雄各半。动物均灌胃给药，每日1次，连续9天，停药当日小鼠腹腔注射2％鸡红细胞悬液1ml/只，30分钟后处死动物，生理盐水冲洗腹腔，取腹腔洗液滴于玻片上，37℃温孵30分钟后染片，油镜下计数200个巨噬细胞/片，计算吞噬百分率和吞噬指数。

本发明片剂对小鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能的影响X±SD

组别	动物数	吞噬百分率	吞噬指数
				本发明片剂(高)	20	60.22±6.23^***	71.06±23.22^**
本发明片剂(中)	20	55.34±8.26^**	60.35±11.43^*
				本发明片剂(低)	20	48.43±9.07	52.00±10.77
空白对照组	20	47.77±6.08	49.88±6.25
				强的松组	20	28.64±7.55^***	36.45±711^***

与空白对照组比较：*P＜0.05 **P＜0.01 ***P＜0.01

结果：本发明片剂高剂量、中剂量对小鼠巨噬细胞吞噬百分率和吞噬指数有明显的提高作用，与空白对照组比较，P＜0.001，P＜0.01或P＜0.05。

3.3、对荷瘤小鼠血清溶血素抗体的影响

小鼠分为本发明口服液高剂量组(0.61g/kg)、中剂量组(0.3g/kg)、低剂量组(0.16g/kg)、强的松组(0.04g/kg)、空白对照组(等体积蒸馏水)5组，每组20只，18-22g，雌雄各半。动物均灌胃给药，每日1次，连续12天，给药第三天，腹腔注射5％鸡红细胞悬液0.2ml/只，停药24h处死动物，取血离心，血清用生理盐水稀释100倍，将稀释血清1ml与5％鸡红细胞悬液0.5ml混合，0℃条件下加入10％补体0.5ml，温孵30分钟后在0℃条件下终止反应，离心后取上清液于721型分光光度计540nm处测光密度。

表10 本发明口服液对小鼠溶血素抗体的影响X±SD

组别	动物数	光密度(od×100)	P值
				本发明口服液(高)	20	5.34±3.21	＜0.01
本发明口服液(中)	20	4.34±2.89^**	＜0.01
				本发明口服液(低)	20	3.38±2.77	＜0.05
空白对照组	20	1.91±0.75
				强的松组	20	0.97±1.13	＜0.001

结果：本发明口服液高剂量、中剂量对小鼠溶血素抗体有明显的升高作用，与空白对照组比较，P＜0.001，P＜0.01或P＜0.05。

3.4、对炭粒廓清的影响

小鼠分为本发明胶囊高剂量组(1.557g/kg)、中剂量组(1.035g/kg)、低剂量组(0.522g/kg)、环磷酰胺组(0.01g/kg)、空白对照组(等体积蒸馏水)5组，每组20只，18-22g，雌雄各半。动物均灌胃给药，每日1次，连续9天，末次给药后1h各鼠尾静脉注射印度墨汁0.1ml/10g，分别于注射墨汁后5分钟、10分钟眼球后取血20μl，各加入0.1％碳酸钠2ml以721型分光光度计600nm测定光密度，计算吞噬指数K值和吞噬活性α值。

本发明胶囊对小鼠炭粒廓清的影响(X±SD)

与空白对照组比较：*P＜0.05 **P＜0.01 ***P＜0.01

结果：本发明胶囊高剂量、中剂量对小鼠炭粒廓清功能有明显的促进作用，与空白对照组比较，P＜0.001或P＜0.01。

减毒作用

小鼠100只，18-22g，雌雄各半，随机分5组，本发明胶囊高剂量组(1.557g+环磷酰胺0.1g/kg)、中剂量组(1.035g+环磷酰胺0.1g/kg)、低剂量组(0.522g+环磷酰胺0.1g/kg)及环磷酰胺组(0.1g/kg)、空白对照组(等体积蒸馏水)。动物均灌胃给药，每日1次，连续9天。停药当日处死动物取血、骨髓对白细胞及有核细胞进行计数。

本发明胶囊对环磷酰胺引起白细胞及骨髓有核细胞减少的影响(X±SD)

组别	剂量(g/kg)	动物数(只)	白细胞数(×10⁹/L)	骨髓有核细胞(×10⁹/L)
					空白对照	-	20	11.70±1.47	60.54±9.34
环磷酰胺	0.1	20	2.78±0.84	25.96±7.64
					环+药I	3.0	20	4.04±0.58**	33.26±7.16*
环+药II	2.0	20	3.65±0.36**	33.74±6.79*
					环+药III	1.0	20	3.10±0.34**	25.98±8.93*

与环磷酰胺比较，*P＜0.05，**P＜0.01。

结果：本发明胶囊对环磷酰胺所致的毒性反应有明显减轻作用，可对抗其引起的白细胞及有核细胞的减少。

本产品的胶囊制剂的急性毒性试验

实验材料

药物本发明的胶囊制剂，内容物为黄棕色的粉末

由贵州百祥制药有限责任公司提供。试验前用蒸馏水配制成25％混悬液使用。

二、动物昆明种小鼠，20±2g，雌雄各半，由贵州省中医研究所动物室提供。

实验方法与结果

小鼠60只，雌雄各半，按性别、体重随机分为甲、乙两组，禁食12h后，按0.4ml/10g灌胃给药，甲组用药一次，乙组用药二次(间隔2h)，剂量分别为10g/kg和20g/kg。用药后1h恢复水和食物供给，观察7天。

结果见各组小鼠活动、进食及大小便正常，无死亡及其它异常发现。

结论

小鼠灌胃本产品的胶囊制剂，在预试中未测出灌胃给药的最小量，故作最大耐受量试验。本品临床用量为口服1.05g/次，3次/日，以成人体重60kg折算相当于0.0525g/kg.d，本试验最大用量达20g/kg，为临床用量的380.95倍，用药后小鼠均无死亡及其它异常发现，表明本品口服安全无毒。

本产品的胶囊制剂的长期毒性试验

摘要

本试验观察了胶囊制剂长期口服给药对大鼠的生长、血象、血清生化指标以及主要脏器的组织学的影响。结果表明，胶囊给大鼠口服用药，二组大鼠一日用药剂量分别为8k/kg、4g/kg，试验期90天，相当于临床用药的3个疗程。实验期间大鼠的一般状况良好，体重持续增长、血象、血液生化、脏器系数、病理检查等多方面指标与对照组比较，均无显著差异。停药2周后，亦未发现迟发性不良反应。

实验目的

观察大鼠长期口服本发明胶囊所产生的毒性反应，以确定临床用药的安全性。

实验材料

1.药品：本发明制备的胶囊，样品由贵州百祥制药有限责任公司提供，实验时用其生理盐水配成所需浓度，每日现用现配。

2.动物：Wistar种大鼠，雌雄各半，雄性平均体重为101.4±5.8g，雌性平均体重为78.5±5.4g，由贵州省中医研究所动物室提供，每日水、饲料供应充足。

3.仪器：日本产F-800血球记数仪，COBAS MIRA 25-4464生化分析仪。

实验方法

Wister大鼠60只，体重103～123g，按体重随机分为3组，每组20只，♀♂分笼饲养，每笼2只。将药物拌在饲料(饲料为动物体重的5％)中，于下午4时喂饲，次日8时动物喂完，另投放普通饲料，中午12时停食，每日相同。设2个药物组，高剂量组(I组)为8g/kg穌，低量组(II组)4g/kg·d，对照组喂普通饲料，连续90天。停药第二天，各组一半动物取尾血检查血象，取颈动脉血检查生化指标。解剖动物，对心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、胃肠、睾丸、子宫、卵巢、脑等器官进行观察，取高剂量组和对照组大鼠心、肝、脾、肺、肾作病理组织学检查。停药第14天剖杀另一半动物，作上述检查。

结果：

1、动物一般状况：给药及停药期间，各组大鼠均无异常表现，毛光滑，无流泪、流涎形象，行为和活动、饮食、大便小便均如常。

2、生长发育：实验期间各组体重均持续增长，组间无显著性差异(表1)。

3、血象：各组大鼠血象指标均在正常范围内，组间无显著性差异(表2)。

4、血液生化：结果列于表3，肝、肾功能的各项指标均在正常范围内，组间无显著性差异。

5、内脏系数：结果列于表4，各组大鼠间无显著性差异。

6、病理检查：大体观察，各组均有少数动物肺脏呈现局部淤血现象，其他器官未见异样。病理切片检查，给药组与对照组比较，未见与药物有关的病理变化。

停药2周后，亦未发现迟发性不良反应。

讨论和结论

本实验按照《新药审批办法》“补充规定”和《中药新药研究指南》等文献，并根据胶囊的临床用量、疗程和主要药效学研究所用剂量，确定采用高剂量为8g/kg/日低剂量组为4g/kg/日，连续给药3个月，按要求观察了各项指标。结果显示：胶囊制剂连续灌胃给药3个月，对大鼠饮食、生长、血液学指标、血清生化学指标、主要脏器(心、肝、脾、肺、肾)的脏器系数和病理形态学检查均未发现明显毒性反应，对胃和十二指肠也无明显刺激反应，说明胶囊在所用剂量和用药时间内无毒性作用。

表1 本胶囊大鼠长期毒性试验-体重(X±SDg)

表2 艾愈胶囊大鼠长期毒性试验-血象测定结果(X±SD)

表3 本胶囊大鼠长期毒性试验-肝肾功能指标测定结果(X±SD)

组别	丙氨酸基转移酶(卡门氏单位)	草氨酸氨基转移酶(卡门氏单位)	尿素氨(mmol/L)	肌酐(u molL)
					90天对照	31.3±9.98	25.0±11.7	4.93±0.93	56.2±11.0
本I	25.5±3.62	29.1±14.1	4.53±0.83	48.2±9.72
					本II	27.4±6.29	27.21±3.6	4.06±0.37	47.6±10.1
14天对照	22.0±4.16	20.5±3.56	4.06±0.82	44.5±6.30
					本I	20.6±3.60	17.1±2.59	4.73±0.96	44.2±5.34
本II	20.9±3.57	20.5±3.57	4.64±1.16	46.2±8.38

表4 本胶囊大鼠长期毒性试验-内脏系数(X±SD g/kg)

组别

心

肺

肝

脾

肾

睾丸

子宫

90天对照

0.33±0.03

0.76±0.07

3.49±0.34

0.45±0.12

0.79±0.04

1.03±0.08

0.23±0.02

本I

0.32±0.02

0.77±0.10

3.48±0.30

0.42±0.13

0.75±0.06

0.91±0.07

0.22±0.01

本II

0.33±0.01

0.77±0.11

3.46±0.31

0.44±0.163

0.77±0.03

1.00±0.03

0.21±0.02

14天对照

0.33±0.02

0.73±0.05

3.49±0.22

0.44±0.11

0.68±0.04

0.89±0.02

0.19±0.02

本I

0.34±0.02

0.72±0.07

3.50±0.18

0.41±0.10

0.71±0.04

0.86±0.07

0.20±0.01

本II

0.33±0.02

0.73±0.05

3.49±0.22

0.44±0.11

0.68±0.04

0.89±0.02

0.19±0.02

临床试验资料和临床使用情况：

本发明提供的胶囊治疗白细胞减少症临床验证实施方案

本发明提供的胶囊系苗族民间验方挖掘整理而成，具有清热燥湿、补气养血、健脾生津、养阴扶阳之功效，可抑制肿瘤生长，对癌症有一定疗效，可用于癌症放化疗引起的白细胞减少等症。白细胞减少症是由多种原因引起的综合症，临床有药源性引起的(如化疗药、化学药品、放疗等)以及感染、免疫等因素引起或原因不明者的。药源性引起的白细胞其发生率较高，常见于临床医疗过程中。本产品具有治疗白细胞减少症的功效，经药效学及毒理学研究证实该药安全无毒副反应，临床研究发现对肿瘤患者因放射或化疗引起的白细胞减少症治疗作用明显。根据卫生部《新药审批办法》要求，须对其临床效用及有无不良反应进行验证。参照《中药新药治疗血液病药物临床研究指导原则》制定本临床验证实施计划。

一、诊断标准

1、有化疗或放射治疗史。

2、外周血液白细胞总数连续两次在4000/μl以下。中性粒细胞绝对值在1000-1800/μl之间。

3、易于感冒，头晕乏力，四肢酸软。

二、病例选择

(一)、纳入病例：

1、以成年患者为主要观察对象，男女兼顾。

2、以住院病人为主，及部分能完成各项观察指标的门诊患者。

3、经放疗或化疗后白细胞总数已降至4000/μl以下的肿瘤患者。

(二)、排除病例：

进期内输过全血或血液制品者。

使用过有升高白细胞作用的中西药者。

三、观察项目

安全性观测

1、治疗前、中、后检查尿、粪便常规、肝功能、肾功能(血尿素氮、血肌酐等)。

2、观察治疗药物对消化、呼吸、心血管、神经、泌尿、皮肤等系统的不良反应。

疗效性观察

1、对一般症状治疗，如头晕、乏力、全身酸软、失眠多梦、低热等症。

2、治疗前后观察血红蛋白(Hb)(克/dl)、红细胞(RBC)、白细胞数(WBC)及分类。

3、治疗前，后骨髓象比较(增生程度、造血细胞比例及形态改变)。

治疗期间应按计划详细观察及记录各项指标。

四、验证方法

临床验证拟在2-3个医院进行，共观察100例，另设对照组30例，性别、年龄、发病时间及病情轻重与治疗组近似。采取随机分组。对照药用鲨肝醇+利血生。

五、用法、用量与疗程

治疗组：口服本发明制备的胶囊，每次1.35克，每日三次，7日为一疗程。

对照组：口服鲨肝醇20毫克/次+利血生20毫克/次，每日三次。二药合用，疗程与治疗组一致。

六、疗效判断

治疗后以白细胞计数评定药物疗效，分显效、有效、无效三级。

(1)显效

白细胞计数及分类恢复正常范围(＞5000/μl)。

(2)有效

白细胞计数较治疗前提高100％或上升至3000/μl以上。且粒细胞绝对值＞1500/μl。

(3)无效

白细胞数无明显增高。

七、资料分析、统计处理及评价

临床验证结束后，应汇总整理资料，但不能任意涂改观察记录，各临床验证单位应写出小结报告。由临床负责单位汇总复核验证单位、概述、一般资料、验证方法、论断、观察指标、判断疗效标准、治疗与结果(包括表格和典型病例)、讨论与结果。讨论中应当根据本次验证结果，对本发明提供的胶囊的功能主治、适应范围、给药方案、疗程、疗效(观察有效以上结果)、安全性、不良反应(包括处理方法)等作出结论。并根据其临床意义，对产品作出客观评价。

本发明制备的胶囊治疗白细胞减少症临床验证总结：根据贵阳中医学院第一附属医院肿瘤科和贵阳中医学院第二附属医院的临床验证：“民族药“艾愈胶囊(本发明制备的胶囊制剂，其商品名称：艾愈胶囊)”是由苗族民间验方研制而成的内服胶囊剂。具有清热燥湿、补气养血、健脾生津、养阴扶阳之功效，可抑制肿瘤生长，对癌症有一定疗效，可用于癌症放化疗引起的白细胞减少等症。经主要药效学试验及毒理学研究证实该药安全无毒副反应，临床研究发现对肿瘤患者因放射或化疗引起的白细胞减少症治疗作用明显。根据贵州省卫生厅黔卫药字(95)第27号文件艾愈胶囊的临床验证计划要求，我们对130例因放化疗引起的白细胞减少症患者进行了临床验证，结果表明“艾愈胶囊”对放化疗引起的白细胞减少症总有效率达87.28％”。

临床资料

一、诊断标准

根据《中药新药治疗血液病药物临床研究指导原则》为诊断依据。观察对象为临床验证前二次白细胞总数低于正常值(4.0×10⁹/l)，对比指标为第二次白细胞检出值。

二、病例选择

(一)、纳入病例：

1、以成年患者为主要观察对象，男女兼顾。

4、住院病人及能完成各项观察指标的门诊患者。

(二)、排除病例：

1、进期内输过全血或血液制品者。

2、使用过有升高白细胞作用的中西药者。

三、一般资料

共观察130例，有95例为住院病人。其有为门诊可查病人，男性76例，女性54例，年龄最小20岁，最大71岁，各年龄组分布及性别情况见表1。

其中肺癌27例，鼻咽癌9例，甲状腺癌6例，恶性淋巴肉瘤13例，食道癌12例，直肠癌8例，胰腺癌3例，原发病乳腺癌19例，子宫颈癌8例，结肠癌11例，子宫内膜癌2例，会阴癌1例，恶性黑色素瘤4例，卵巢癌6例，肾癌1例。

以上病例中放疗者53例，化疗者49例，放疗加化疗者21例，原因不明者7例。全部病例分为治疗组100例，对照组30例。

表1 艾愈胶囊临床验证一般资料

四、治疗方法

治疗组：口服艾愈胶囊，每次1.35克，每日三次，7日为一疗程。观察两个疗程。

五、观察指标

根据资料临床验证计划要求，详细填写观察记录。

(一)安全性观测

2、观察治疗药物对消化、呼吸、心血管、神经、泌尿、皮肤等系统的不良反应。(二)疗效性观察

观察结果

疗效评定标准，根据《治疗血液病药物临床研究指导原则》中白细胞药物疗效制定标准，分显效、有效、无效三级。

一、艾愈胶囊治疗组的疗效结果

治疗组共100例，总有效率为89％。资料汇总统计，见表2。

表2 艾愈胶囊治疗组疗效统计表

二、艾愈胶囊治疗组与对照组疗效比较

艾愈胶囊临床验证过程中，对照组与治疗组采取随机分组。基本情况近似，临床观察结果两组疗效比较见表3。

表3 治疗组与对照组疗效比较

X²检验 *P＜0.001

结果示，艾愈胶囊治疗放疗后继发的白细胞减少证的总有效率为89％。对照组(鲨肝醇加利血生)为66.67％，治疗组与对照组比较P＜0.001。

三、艾愈胶囊用药疗程与疗效关系

治疗组100例中有效病例共89例，用药一疗程后白细胞总数及中性分类数值均有增高，第二个疗程后全部有效病例达到有效以上标准，表明艾愈胶囊在用药7日后即出现升白作用，随着疗程的增加升白效果更佳，为临床合理用药提供了依据。

四、不良反应

病例中未见有不良反应或毒副作用。

小结

经临床验证观察130例的结果表明，艾愈胶囊对放化疗所引起的白细胞减少症的升白功效，总有效率为89％，其疗效优于对照组(鲨肝醇+利血生)P＜0.001，在100例治疗组中，显效、有效病例共89例，达到有效以上疗效制定标准。疗效与疗程成正比关系，为临床合理用药提供了依据。

综上所述，艾愈胶囊是治疗肿瘤放疗化疗后引起的白细胞减少症的有效制剂，其具有见效快、安全无毒的特点。

具体实施方式

本发明的实施例1：山慈菇450g、白英350g、淫羊藿300g、苦参350g、当归300g、白术250g、人参100g，取当归100g、人参磨成细粉，备用；其余六味加水煎煮三次，第一次2小时，第二次1小时，第三次1小时，合并三次煎煮，过滤，浓缩至相对密度为25℃时1.12-1.15的稠膏，加入上述细粉，混匀，干燥，粉碎成细粉，装入胶囊，制成1000粒，即得胶囊剂，口服，一次3粒，一日3次，每粒装0.35g。

本发明的实施例2：山慈菇450g、白英350g、淫羊藿300g、苦参350g、当归300g、白术250g、人参100g，取当归100g、人参磨成细粉，备用；其余六味加水煎煮三次，第一次2小时，第二次1小时，第三次1小时，合并三次煎煮，过滤，浓缩至相对密度为25℃时1.12-1.15的稠膏，加入上述细粉，混匀，干燥，加糖粉混匀，制粒，干燥，制成1000g，即得颗粒剂。

本发明的实施例3：山慈菇450g、白英350g、淫羊藿300g、苦参350g、当归300g、白术250g、人参100g，取当归100g、人参磨成细粉，备用；其余六味加水煎煮三次，第一次2小时，第二次1小时，第三次1小时，合并三次煎煮，过滤，浓缩至相对密度为25℃时1.12-1.15的稠膏，加入上述细粉，混匀，干燥；取PPVP3.0g与柠檬黄混匀，取3/4与浸膏粉混合均匀，用1％的K30无水乙醇液作粘合剂，40目制料、整粒，剩余1/4的PPVP与柠檬黄混匀的混合粉加于制好的粒子中，压片，即得分散片。

本发明的实施例4：山慈菇450g、白英350g、淫羊藿300g、苦参350g、当归300g、白术250g、人参100g，取当归100g、人参磨成细粉，备用；其余六味加水煎煮三次，第一次2小时，第二次1小时，第三次1小时，合并三次煎煮，过滤，浓缩至相对密度为25℃时1.12-1.15的稠膏，加入上述细粉，混匀，干燥；加入适量的淀粉，用60％乙醇和1.2％大豆油制软材，制好的软材用微丸机制丸，湿料挤压过0.8mm筛孔，条状湿粒切断滚圆，50～60℃干燥成型，过16～20目筛选丸或者合并上述四种清膏，喷雾干燥，湿粉制粒起模，将模子置于包衣锅内加大成丸，药粉∶水为1∶1，包衣锅转速为42r/min，盖面，选丸，即得微丸

本发明的实施例5：山慈菇450g、白英350g、淫羊藿300g、苦参350g、当归300g、白术250g、人参100g，取当归100g、人参磨成细粉，备用；其余六味加水煎煮三次，第一次2小时，第二次1小时，第三次1小时，合并三次煎煮，过滤，浓缩至相对密度为25℃时1.12-1.15的稠膏，加入上述细粉，混匀，干燥；按药物量∶基质量＝1∶1.3加入大豆油，混匀；胶皮的配方为明胶∶甘油∶水∶二氧化钛＝100g∶40g∶100g∶3g，配料化胶条件为：称量配料，投入化胶罐中，冷浸30分钟后逐渐升温至65±5℃，搅拌5小时并同时抽真空除气泡，待胶料均匀后放料，滤过后装入胶囊机之胶料桶中；调试压丸机，明胶盒温控65℃，喷体温控45℃，滚模转速2.0，胶皮厚度0.8mm，室内温度18～25℃，相对湿度＜40％，压丸；干燥采用滚动定型干燥与托盘干燥两步结合，滚动定型干燥2小时，干燥温度22℃，干燥相对湿度应低于40％，干燥时间在24～48小时，即得软胶囊。

本发明的实施例6：山慈菇450g、白英350g、淫羊藿300g、苦参350g、当归300g、白术250g、人参100g，取当归100g、人参磨成细粉，备用；其余六味加水煎煮三次，第一次2小时，第二次1小时，第三次1小时，合并三次煎煮，过滤，浓缩至相对密度为25℃时1.12-1.15的稠膏，加入上述细粉，混匀，干燥；取浸膏粉一份，PEG6000两份和聚氧乙烯单硬脂酸酯S-40两份，混合均匀，水浴上熔解，搅匀，滴于二甲基硅油中成丸，滴距5cm滴口径2.5mm/2mm，混合药膏温度75℃，冷却液高度65cm，即得滴丸剂。

本发明的实施例7：山慈菇450g、白英350g、淫羊藿300g、苦参350g、当归300g、白术250g、人参100g，取当归100g、人参磨成细粉，备用；其余六味加水煎煮三次，第一次2小时，第二次1小时，第三次1小时，合并三次煎煮，过滤，浓缩至相对密度为25℃时1.12-1.15的稠膏，加入上述细粉，混匀，干燥，粉碎，加入微晶纤维素22g，用60％乙醇制粒，干燥，整粒，加硬脂酸镁1.5g，混匀，压片，包衣，即得片剂。

本发明的实施例8：山慈菇450g、白英350g、淫羊藿300g、苦参350g、当归300g、白术250g、人参100g，取当归100g、人参磨成细粉，备用；其余六味加水煎煮三次，第一次2小时，第二次1小时，第三次1小时，合并三次煎煮，过滤，浓缩至相对密度为25℃时1.12-1.15的稠膏，加入上述细粉，混匀，加入蒸馏水、3.0％阿司帕坦，灭菌，即得口服液

本发明的实施例9：山慈菇100g、白英100g、淫羊藿100g、苦参100g、当归100g、白术100g、人参50g

取当归100g、人参磨成细粉，备用；其余六味加水煎煮0.5小时，煎液过滤，浓缩，加入上述细粉，混匀，干燥，制丸，即得丸剂。

本发明的实施例10：山慈菇600g、白英500g、淫羊藿500g、苦参500g、当归500g、白术300g、人参200g

取当归100g、人参磨成细粉，备用；其余药材加水煎煮5次，每次3小时，合并煎液，过滤，浓缩，加入上述细粉，混匀，干燥，加入糖浆，即得糖浆剂。

Claims

1.一种治疗癌症的药物制剂，由山慈菇450g、白英350g、淫羊藿300g、苦参350g、当归300g、白术250g和人参100g及辅料制备；其特征在于：取当归100g、人参磨成细粉，备用；其余六味加水煎煮三次，第一次2小时，第二次1小时，第三次1小时，合并三次煎煮，过滤，浓缩至相对密度为25℃时1.12-1.15的稠膏，加入上述细粉，混匀，干燥；取PPVP3.0g与柠檬黄混匀，取3/4与浸膏粉混合均匀，用1％的K30无水乙醇液作粘合剂，40目制料、整粒，剩余1/4的PPVP与柠檬黄混匀的混合粉加于制好的粒子中，压片，即得分散片制剂。