CN101486664A - 用作流感病毒神经氨酸酶抑制剂的多取代五元环小分子化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了具有通式I的用作流感病毒神经氨酸酶抑制剂的多取代五元环小分子化合物，其中，R1是氢或甲基；R2是氢、苄基、四氢吡喃或2－乙基丁基。本发明还提供了该化合物的合成路径与制备方法，以及该化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗流感的药物中的应用。
Description
【技术领域】
本发明涉及一种具有多取代五元环骨架的小分子化合物，尤其是一种用作流感病毒神经氨酸酶抑制剂的多取代五元环小分子化合物。
【背景技术】
2003和2005年相继爆发的禽流感严重地影响了人们的正常生活，特别是新近发现的HPAI H5N1是一类高度变异和迅速繁殖的病毒，导致了禽流感病毒快速变异，变成可感染不同禽类种属的病毒。由于HPAI H5N1禽流感病毒可以感染人类，有可能发展成为一种危及人类生命的病原体。因此，HPAI H5N1禽流感的出现引起世界范围内的恐慌和各国政府的极大关注。
尽管禽流感疫苗在一定范围内可以有效地控制禽流感的传播，但任何一种有效疫苗的开发周期至少需要一年以上的时间。由于禽流感病毒的高度变异性，对于由基因突变所产生的突发性新型禽流感病毒来说，在短时间内开发出有效疫苗在大面积范围内控制禽流感的传播显然是不现实的。因此，建立起一套系统、快速地预防和控制禽流感病毒的传播体系对于保护人类和国家的安全是十分关键的，特别是对我国这样以农业为主的大国尤为重要。
当前，作为抗流感病毒抑制剂的药物有四种上市。其中两种针对M2蛋白抑制剂的药物仅对流感病毒A起作用，并且出现了不良的CNS副作用，另外发现病毒对这两种药物已经出现抗药性。其余两种，以oseltamivir(
)和zanamivir
为代表的Neuraminidase(NA、神经氨酸酶)抑制剂为控制禽流感的传播建立了一条有效的防线。Gilead Sciences公司和F.Hoffman-LaRoche公司的合成Tamiflu是从Shikimic Acid或Guinic Acid为起始原料的。合成路线较长，作为天然产物的起始原料价格贵，不易得到。起始原料是六员环，环上的取代物都有固定的手性，这就降低了制备结构多样性的Tamiflu衍生物的可能性。但禽流感病毒可以通过不同病毒间的基因重组或自身的基因突变来进行变异，这样就可能导致现存的NA抑制剂失去作用。近来出现的抗Tamiflu的流感病毒株正说明了这个问题。从化学生物学角度看，NA抑制剂失去作用的原因是由于NA的基因在特定区域发生变化而所引起NA空间构象发生变化造成的。因此，系统地建立起以NA为靶点的结构多样性的小分子库是寻找新一代NA抑制剂的快速和有效的途径。
【发明内容】
本发明的目的是提供一种用作流感病毒神经氨酸酶抑制剂具有多取代五元环骨架的小分子化合物，以构造出结构多样性的小分子抑制剂。
为达到上述发明目的，本发明提出以下的技术方案：
一种通式I的化合物：
其中，R1是氢或甲基；R2是氢、苄基、四氢吡喃或2-乙基丁基。
本发明所提供的通式I的化合物是：
4-乙酰胺基-3-氨基-5-羟基环戊基-1-烯酸，
4-乙酰胺基-3-氨基-5-羟基环戊基-1-烯酸甲酯，
4-乙酰胺基-3-氨基-5-苄氧基环戊基-1-烯酸，
4-乙酰胺基-3-氨基-5-苄氧基环戊基-1-烯酸甲酯，
4-乙酰胺基-3-氨基-5-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)环戊基-1-烯酸，
4-乙酰胺基-3-氨基-5-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)环戊基-1-烯酸甲酯，
4-乙酰胺基-3-氨基-5-(2-乙基丁氧基)环戊基-1-烯酸，
或，4-乙酰胺基-3-氨基-5-(2-乙基丁氧基)环戊基-1-烯酸甲酯；
本发明所提供的通式I的化合物，具有三个手性中心：3R，4R，5R、3R，4R，5S、3R，4S，5R、3R，4S，5S，、3S，4S，5S、3S，4R，5S、3S，4S，5R或3S，4R，5R。
本发明还提供一种制备通式I化合物的方法，包括以下步骤：
S1、取原料化合物1：
经PDC氧化反应生成醛，然后将生成的醛经Horner-Wadsworth-Emmons反应得到α、β不饱和酯，再在还原剂的还原作用下将所述不饱和酯还原为具有烯丙醇结构的中间化合物2：
S2、将化合物2经过热的aza-Claisen重排得到邻二氨基化合物的中间体，然后在强碱条件下脱掉新生成的酰胺的三氯乙酰基保护，再在弱碱条件下将该氨基用苄氧羰基保护，最后在对甲基苯磺酸的催化下脱掉羟基的四氢-2H-吡喃保护基团得到中间化合物3：
S3、中间化合物3经由Dess-Martin氧化剂(C13H13IO8)氧化成为醛，再将醛经由Baylis-Hillman反应得到具有双烯结构的中间化合物4：
S4、以二氯甲烷作溶剂，在Grubbs二代催化剂(1992年美国加州理工学院的Robert Grubbs发现的用作催化剂的钌卡宾络合物，在此基础上于1999年开发出的第二代Grubbs催化剂)催化下将中间化合物4经过关环的烯烃复分解反应构建出具有五元环骨架的中间化合物5：
S5、用氯化氢气体的甲醇饱和溶液处理中间化合物5，脱掉其中一个氨基的Boc基团保护，然后在饱和碳酸钠作用下，用乙酰基保护新生成的氨基而得到化合物6：
S6、以乙腈作溶剂，在三甲基碘硅烷作用下将化合物6脱掉苄氧羰基保护得到相应的氨基化合物I-1：
即甲基作为R1取代基、H作为R2取代基的通式I化合物；或
S6’、保护化合物6中游离的羟基，导入苄基、四氢吡喃或2-乙基丁基作为R2取代基，生成醚8：
然后在有机碱、氢化试剂和钯催化剂的存在下将醚8脱掉苄氧羰基保护得到相应的氨基化合物I-2：
即甲基作为R1取代基，苄基、四氢吡喃或2-乙基丁基作为R2取代基的通式I化合物；随后将化合物I-2水解即得到相应的酸I-3：
即H作为R1取代基，苄基、四氢吡喃或2-乙基丁基作为R2取代基的通式I化合物。
本发明所提供的制备通式I化合物的方法，步骤S1中所述的还原剂是DIBAL-H(二异丁基氢化铝)或四氢铝锂。
本发明所提供的制备通式I化合物的方法，步骤S6’中所述的有机碱是有机胺类，优选乙二胺、三乙胺、丙胺、三丙胺、丁胺。
本发明所提供的制备通式I化合物的方法，步骤S6’中所述的氢化试剂是至少有一个氢作为取代基的硅烷，优选三乙基硅烷或叔丁基二甲基硅烷。
本发明所提供的制备通式I化合物的方法，步骤S6’中所述的钯催化剂是醋酸钯或氯化钯。
本发明所提供的制备通式I化合物的方法，在步骤S6’中，导入苄基作为R2取代基的过程是，在化合物6的干燥的N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入氧化银和溴化苄进行反应而得。
本发明所提供的制备通式I化合物的方法，在步骤S6’中，导入四氢吡喃作为R2取代基的过程是，在化合物6的二氯甲烷溶液中加入对甲基苯磺酸和3，4-二氢吡喃进行反应而得。
本发明所提供的制备通式I化合物的方法，在步骤S6’中，导入2-乙基丁基作为R2取代基的过程是，将3-戊基三氯乙酰亚胺酯和三氟甲磺酸加入到化合物6的二氯甲烷溶液中进行反应而得。
本发明还提供了所述通式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗流感药物中的应用。
【附图说明】
图1所示为本发明所提供的通式I化合物的合成路线图；
图2和图3所示为本发明所提供的具体实施例中化合物I-1的合成路线图；
图4所示为本发明所提供的具体实施例中化合物I-2、I-3的合成路线图；
图5所示是本发明所提供的具体化合物对流感病毒神经氨酸酶的抑制能力曲线图。
【具体实施方式】
化合物种类
本发明提供的通式I化合物的具体化合物包括：
4-乙酰胺基-3-氨基-5-羟基环戊基-1-烯酸：
其三个手性中心分别为：3R，4R，5R、3R，4R，5S、3R，4S，5R、3R，4S，5S，、3S，4S，5S、3S，4R，5S、3S，4S，5R或3S，4R，5R；
4-乙酰胺基-3-氨基-5-羟基环戊基-1-烯酸甲酯：
其三个手性中心分别为：3R，4R，5R、3R，4R，5S、3R，4S，5R、3R，4S，5S，、3S，4S，5S、3S，4R，5S、3S，4S，5R或3S，4R，5R；
4-乙酰胺基-3-氨基-5-苄氧基环戊基-1-烯酸：
其三个手性中心分别为：3R，4R，5R、3R，4R，5S、3R，4S，5R、3R，4S，5S，、3S，4S，5S、3S，4R，5S、3S，4S，5R或3S，4R，5R；
4-乙酰胺基-3-氨基-5-苄氧基环戊基-1-烯酸甲酯：
其三个手性中心分别为：3R，4R，5R、3R，4R，5S、3R，4S，5R、3R，4S，5S，、3S，4S，5S、3S，4R，5S、3S，4S，5R或3S，4R，5R；
4-乙酰胺基-3-氨基-5-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)环戊基-1-烯酸：
其三个手性中心分别为：3R，4R，5R、3R，4R，5S、3R，4S，5R、3R，4S，5S，、3S，4S，5S、3S，4R，5S、3S，4S，5R或3S，4R，5R；
4-乙酰胺基-3-氨基-5-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)环戊基-1-烯酸甲酯：
其三个手性中心分别为：3R，4R，5R、3R，4R，5S、3R，4S，5R、3R，4S，5S，、3S，4S，5S、3S，4R，5S、3S，4S，5R或3S，4R，5R；
4-乙酰胺基-3-氨基-5-(2-乙基丁氧基)环戊基-1-烯酸：
其三个手性中心分别为：3R，4R，5R、3R，4R，5S、3R，4S，5R、3R，4S，5S，、3S，4S，5S、3S，4R，5S、3S，4S，5R或3S，4R，5R；
4-乙酰胺基-3-氨基-5-(2-乙基丁氧基)环戊基-1-烯酸甲酯：
其三个手性中心分别为：3R，4R，5R、3R，4R，5S、3R，4S，5R、3R，4S，5S，、3S，4S，5S、3S，4R，5S、3S，4S，5R或3S，4R，5R。
化合物合成
附图1所示是通式I化合物的合成路线图，参照图1，通式I化合物的制备方法为：
S1、取原料化合物1经PDC氧化反应生成醛，然后将生成的醛经Horner-Wadsworth-Emmons反应得到α、β不饱和酯，再采用还原剂将上述不饱和酯还原为具有烯丙醇结构的中间化合物2：
S2、将化合物2经过热的aza-Claisen重排得到邻二氨基化合物的中间体，然后在强碱条件下脱掉新生成的酰胺的三氯乙酰基保护，再在弱碱条件下将该氨基用苄氧羰基保护，最后在对甲基苯磺酸的催化下脱掉羟基的四氢-2H-吡喃保护基团得到中间化合物3；
S3、中间化合物3经由Dess-Martin氧化成为醛，再将醛经由Baylis-Hillman反应得到具有双烯结构的中间化合物4；
S4、以二氯甲烷作溶剂，在Grubbs二代催化剂催化下将中间化合物4经过关环的烯烃复分解反应构建出具有五元环骨架的中间化合物5；
S5、用氯化氢气体的甲醇饱和溶液处理中间化合物5，脱掉其中一个氨基的Boc基团保护，然后在饱和碳酸钠作用下，用乙酰基保护新生成的氨基而得到化合物I-1；
S6、以乙腈作溶剂，在三甲基碘硅烷作用下将化合物6脱掉苄氧羰基保护得到相应的氨基化合物I-1，即甲基作为R1取代基、H作为R2取代基的通式化合物I；或
S6’、保护化合物6中游离的羟基，导入苄基、四氢吡喃或2-乙基丁基作为R2取代基，生成醚8；然后以三乙胺(或其它有机碱，如乙二胺、丙胺、三丙胺、丁胺等)作碱、三乙基硅烷(或其它至少有一个氢作为取代基的硅烷)作氢化试剂，在醋酸钯(或氯化钯)作催化剂下将醚8脱掉苄氧羰基保护得到相应的氨基化合物I-2，即甲基作为R1取代基，苄基、四氢吡喃或2-乙基丁基作为R2取代基的通式化合物I；或将化合物I-2水解得到相应的酸I-3，即H作为R1取代基，苄基、四氢吡喃或2-乙基丁基作为R2取代基的通式化合物I。
1.化合物I-1的合成
附图2、3分别示出了通式I化合物中的具有不同手性中心的化合物I-1的合成路线图。下面参照附图2对其中的部分手性化合物的合成进行详述。
1.1 合成起始化合物L1((2R)-1-羟基-3-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)丙基-2-叔丁酰胺，tert-butyl(2R)-1-hydroxy-3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propan-2-ylcarbamate)：
向(S)-2-氨基-3-羟基丙酸甲酯盐酸盐(25.6g，165mmol)在二氯甲烷(200mL)的悬浮液中加入三乙胺(25.2mL，181.5mmol)和二碳酸二叔丁酯(39.6g，181.5mmol)，在室温搅拌8小时.反应通过加入碳酸氢钠水溶液(1M，50mL)终止；反应体系用饱和氯化钠溶液(2 x 30mL)清洗，有机相用二氯甲烷(3 x 30mL)萃取；合并有机相并用无水硫酸钠干燥；向干燥后得到剩余物的二氯甲烷溶液中直接加入对甲基苯磺酸(3.2g，16.5mmol)和3，4-二氢吡喃(18.1mL，198mmol)，在室温搅拌4小时后，加入水(100mL)淬灭，水相用乙醚萃取(3x100mL)；合并有机相，用无水硫酸钠干燥；将溶液浓缩后得到的产物溶于干燥乙醚中，向该溶液中加入氢化铝锂(7.5g，198mmol)，反应体系在室温搅拌2小时；反应通过缓慢加入乙酸乙酯(20mL)淬灭，然后加入酒石酸钾钠水溶液(10％，100mL)；得到的混合体系用乙酸乙酯(3 x 100mL)进行萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(2 x 20mL)清洗后，用无水硫酸钠干燥。将溶液浓缩后，用色谱柱层析法进行纯化(正己烷/乙酸乙酯＝4/1)后以83％的收率得到固体状产物醇L-1(37.7g)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 5.22-5.16(m，1H)，4.55(s，1H)，3.93-3.80(m，4H)，3.73-3.52(m，3H)，2.83-2.73(m，1H)，1.82-1.74(m，2H)，1.62-1.55(m，4H)，1.45(s，9H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ 155.8，99.6，99.0，98.6，79.2，67.3，66.9，66.7，62.9，62.4，61.9，51.4，32.2，30.5，30.4，30.2，29.2，28.1，25.2，25.0，22.2，19.7，19.3。
1.2 合成中间化合物L2((2R，E)-5-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)戊基-3-烯-2-叔丁酰胺，tert-butyl(2R，E)-5-hydroxy-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)pent-3-en-2-ylcarbamate)：
首先，在0℃向吡啶(133mL，1.63mol)的二氯甲烷的溶液(1L)中加入三氧化铬(81.5g，815mmol)，反应体系在相同的温度下搅拌30分钟。再向该反应体系中逐滴加入醇L-1(37.4g，136mmol)溶于二氯甲烷的溶液(30mL)，然后在室温搅拌1小时。反应通过移除二氯甲烷淬灭，将剩余物溶于乙醚中，在少量硅胶上过滤。滤液浓缩后直接将得到的产品用于下步反应无需进一步纯化。
氢化钠(6.53g，60％在矿物油中)在氮气氛下用正己烷(100mL)清洗，之后将正己烷层移除。直接在反应瓶中加入无水四氢呋喃(400mL)，然后在0℃逐滴加入三甲基膦酰基乙酸酯(23.5mL，163.2mmol)溶于四氢呋喃的溶液(30mL)，将该反应体系在室温下搅拌1小时。再在0℃时向其中缓慢加入上步产物溶于四氢呋喃的溶液(20mL)，滴加结束之后将反应体系升到室温，搅拌过夜。将溶液浓缩后，用色谱柱层析法进行纯化(正己烷/乙酸乙酯＝10/1)后以68％的收率得到油状产物酯L-2a((4R，E)-4-叔丁氧酰胺-5-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)戊基-2-烯酸甲酯，(4R，E)-methyl 4-(tert-butoxycarbonylamino)-5-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)pent-2-enoate)。
在-78℃时，向酯L-2a(11.6g，35.3mmol)溶于二氯甲烷(200mL)的溶液中加入三氟化硼乙醚(5.34mL，42.3mmol)，在相同温度下搅拌30分钟。然后向反应体系中逐滴加入二异丁基氢化铝(106mL，1.0M甲苯溶液)或四氢铝锂，再在-78℃搅拌6小时。通过在-78℃时缓慢加入甲醇(10mL)将反应淬灭，将反应体系升到室温后，加入饱和酒石酸钾钠水溶液(100mL)，搅拌反应体系至澄清。用乙酸乙酯萃取(3 x 100mL)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液清洗后，再用无水硫酸钠干燥。将溶液浓缩后，用色谱柱层析法进行纯化(正己烷/乙酸乙酯＝2/1)后以85％的收率得到油状产物醇L-2(9.1g)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ5.86-5.82(m，1H)，5.74-5.69(m，1H)，5.12(br，0.40H)，4.99(br，0.55H)，4.59-4.54(m，1H)4.31-4.27(m，1H)，4.14-4.13(m，2H)，3.87-3.69(m，2H)，3.52-3.49(m，2H)，1.82-1.68(m，2H)，1.58-1.50(m，4H)，1.44(s，9H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ155.4，130.6，130.6，129.7，129.6，99.7，98.8，79.5，70.2，69.5，63.0，62.8，62.4，30.5，30.4，28.7，28.4，25.3，25.3，19.7，19.4.HR-ESI-MS，计算值C15H27NO5(M+H+)，302.1889；实测值302.1888。
1.3 中间化合物L3-1、L3-2的合成
1.3.1 中间化合物L3-1((2R，3R)-3-苄氧酰胺基-1-羟戊基-4-烯-2-叔丁酰胺，tert-butyl(2R，3R)-3-benzyloxycarbonylamino-1-hydroxypent-4-en-2-yl carbamate)的合成(Pd-催化的aza-Claisen重排反应)：
在0℃下向氢化钠(6.4g，159mmol，60％在矿物油中)悬浮于干燥四氢呋喃(300mL)的悬浮液中缓慢加入稀丙醇L-2(19.1g，63.5mmol)的四氢呋喃溶液(40mL)，在相同温度下搅拌10分钟。然后向该反应体系中逐滴加入三氯乙腈(7.62mL，76.2mmol)，之后将反应体系升到室温搅拌2小时。反应通过在0℃下缓慢加入冰水(10mL)进行淬灭，之后将反应体系用乙酸乙酯萃取(3 x 100mL)。合并有机相，用饱和氯化钠溶液清洗后，再用无水硫酸钠干燥。将溶液浓缩后，用少量的硅胶进行过滤。将滤液浓缩之后的剩余物溶于干燥四氢呋喃中(120mL)，再向溶液中加入二氯二乙腈钯(1.64g，6.35mmol)，反应在室温搅拌12小时。将溶液浓缩后，用色谱柱层析法进行纯化(正己烷/乙酸乙酯＝10/1)后以65％的收率得到一对非对映体(18.3g)，基于四氢吡喃基团手性中心的存在。
向上述三氯乙酰胺基化合物(10.3g，23.2mol)的乙醇溶液(95％，12mL)中加入氢氧化钠水溶液(6N，12mL)，在室温下搅拌24小时(TLC检测无原料剩余)。之后在0℃时向该反应体系中缓慢加入氯甲酸苄酯(1.5mL)，然后将反应体系升温到室温搅拌12小时。反应结束后将乙醇移除，剩余体系用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。合并有机相，用饱和氯化钠溶液清洗后，再用无水硫酸钠干燥。将溶液浓缩后，用色谱柱层析法进行纯化(正己烷/乙酸乙酯＝10/1)后以76％的收率得到苄氧羰基保护的酰胺(18.3g)基于四氢吡喃基团手性中心的存在为一对非对映体。
向上述酰胺(1.87g，4.3mmol)的甲醇溶液(10mL)中加入对甲基苯磺酸(74mg，0.43mmol)后将该反应体系在室温下搅拌1小时。反应结束后将甲醇移除，用色谱柱层析法进行纯化(正己烷/乙酸乙酯＝4/1)后以80％的收率得到化合物L3-1(1.2g)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 7.36-7.33(m，5H)，5.90-5.80(m，1H)，5.46(br，1H)，5.31-5.23(m，2H)，5.13(br，1H)，5.12(s，3H)，4.31(br，1H)，3.79-3.76(m，1H)，3.63(br，2H)，3.04(br，1H)，1.43(s，9H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ156.8，155.9，136.2，135.0，128.5，128.4，128.1，128.1，128.0，117.3，79.7，67.1，62.1，54.9，54.7，28.3.HR-ESI-MS，计算值C18H26N2O5(M+H+)，351.1842；实测值351.1841。
1.3.2 中间化合物L3-2((2R，3S)-3-苄氧酰胺基-1-羟戊基-4-烯-2-叔丁酰胺，carbamatetert-butyl(2R，3S)-3-benzyloxycarbonylamino-1-hydroxypent-4-en-2-ylcarbamate)的合成：
在0℃下向氢化钠(3g，75mmol，60％在矿物油中)的四氢呋喃溶液(150mL)中加入稀丙醇L-2(9.1g，30.2mmol)溶于四氢呋喃的溶液(20mL)。在相同温度下搅拌10分钟后，向该反应体系中逐滴加入三氯乙腈(3.62mL，36.2mmol)，然后将反应体系升温到室温搅拌2小时。反应通过在0℃下缓慢加入冰水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(3 x 100mL)。合并有机相，用饱和氯化钠溶液清洗后，再用无水硫酸钠干燥。将溶液浓缩后，用少量的硅胶过滤。将滤液浓缩之后的剩余物溶于干燥二甲苯(120mL)，回流24小时。反应结束后将反应体系冷却到室温，浓缩后用色谱柱层析法进行纯化(正己烷/乙酸乙酯＝10/1)，以91％的收率得到两对非对映体(12.2g)基于新产生的稀丙胺基和四氢吡喃的手性中心的存在。
向上述三氯乙酰胺基化合物(13.0g，30.0mol)的乙醇溶液(95％，12mL)中加入氢氧化钠水溶液(6N，12mL)后在室温下搅拌24小时(TLC检测没有原料剩余)。然后将乙醇移除，将剩余体系用乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取。然后在0℃时向该反应体系中逐滴加入氯甲酸苄酯(1.5mL)，再将反应体系升温到室温搅拌12小时。反应结束后停止搅拌两相分层，分离有机相后，水相用乙酸乙酯萃取(3 x 50mL)。合并有机相，用饱和氯化钠溶液(2 x 10mL)清洗后，再用无水硫酸钠干燥。将溶液浓缩后，用色谱柱层析法进行纯化(正己烷/乙酸乙酯＝25/1)后得到反式异构体(3.7g，28.5％)和顺式异构体(3.6g，27.5％)。
在室温时，向顺式异构体(1.95g，4.5mmol)的甲醇溶液(10mL)中加入对甲基苯磺酸(77mg，0.45mmol)后将该反应体系在室温搅拌1小时。反应结束后将甲醇移除，用色谱柱层析法进行纯化(正己烷/乙酸乙酯＝4/1)后以86％的收率得到化合物L3-2(1.35g)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 7.36-7.30(m，5H)，5.85-5.78(m，1H)，5.53(br，0.55H)，5.29-5.20(m，2H)，5.10(br，3H)，4.43(br，1H)，3.76-3.58(m，3H)，3.19(br，0.7H)，1.40(s，9H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ156.9，156.5，136.2，135.5，128.5，128.1，128.0，117.2，79.9，67.1，62.0，55.0，28.3.HR-ESI-MS，计算值C18H26N2O5(M+H+)，351.1842；实测值351.1840。
1.4 中间化合物L4-1、L4-2、L4-3、L4-4的合成：
1.4.1 L4-1、L4-2((3S，4R，5R)-和(3R，4R，5R)-5-苄氧酰胺基-4-叔丁氧酰胺基-3-羟基-2-亚甲基庚基-6-烯酸甲酯，(3S，4R，5R)-and(3R，4R，5R)-methyl5-(benzyloxycarbonylamino)-4-(tert-butoxy-carbonylamino)-3-hydroxy-2-methylenehept-6-enoate)的合成：
在室温时，向醇L3-1(1.2g，3.43mmol)的二氯甲烷溶液(15mL)中加入Dess-Martin氧化剂(2.9g，6.84mmol)后，再在室温搅拌2小时。向反应体系中加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)和饱和硫代硫酸钠水溶液(30mL)将反应淬灭，然后用乙醚萃取(2 x 30mL)。合并有机相，用饱和氯化钠溶液清洗后，再用无水硫酸钠干燥。将溶液浓缩后，用色谱柱层析法进行纯化(正己烷/乙酸乙酯＝4/1)，以98％的收率得到产物醛(1.17g)。将上述醛(1.17g，3.36mmol)溶于丙烯酸甲酯(10mL)中，加入DABCO(377mg，3.36mmol)，将反应混合物在室温下搅拌36小时。将多余的丙烯酸甲酯移除后，剩余物通过色谱柱层析法进行纯化(正己烷/乙酸乙酯＝10/1)，以总收率39％得到化合物L4-1(270mg)和L4-2(297mg)，回收原料530mg。
化合物L4-1：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 7.34-7.32(m，5H)，6.31(s，1H)，5.95-5.88(m，2H)，5.68(br，1H)，5.30-5.21(m，2H)，5.15-5.08(m，2H)，4.97-4.95(m，1H)，4.79(s，1H)，4.32(br，1H)，3.90-3.88(m，1H)，3.74(s，3H)，1.36(s，9H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ 166.2，157.1，155.9，139.5，136.2，135.4，128.5，128.3，128.1，128.0，125.9，117.0，79.4，68.2，67.5，67.2，55.4，51.8，28.2.HR-ESI-MS，计算值C22H30N2O7(M+H+)，435.2053；实测值435.2053。
化合物L4-2：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 7.36-7.32(m，5H)，6.32(s，1H)，5.96-5.90(m，2H)，5.52-5.51(m，1H)，5.32-5.23(m，2H)，5.14-5.08(m，2H)，4.93-4.91(m，1H)，4.79(s，1H)，4.31(br，1H)，3.90-3.88(m，1H)，3.76(s，3H)，1.37(s，9H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ 166.2，157.2，155.9，139.4，136.2，135.4，128.5，128.2，128.1，126.0，117.2，79.4，68.3，67.3，55.3，51.8，28.2.HR-ESI-MS，计算值C22H30N2O7(M+H+)，435.2053；实测值435.2049。
1.4.2 L4-3、L4-4((3R，4R，5S)-和(3S，4S，5R)-5-苄氧酰胺基-4-叔丁氧酰胺基-3-羟基-2-亚甲基庚基-6-烯酸甲酯，(3R，4R，5S)-and(3S，4S，5R)-methyl5-(benzyloxycarbonylamino)-4-(tert-butoxy-carbonylamino)-3-hydroxy-2-methylenehept-6-enoate)的合成：
在室温时，向醇L3-2(1.35g，3.86mmol)的二氯甲烷溶液(15mL)中加入Dess-Martin氧化剂(3.3g，7.78mmol)后，在室温搅拌2小时。在反应体系中加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)和饱和硫代硫酸钠水溶液(30mL)将反应淬灭，然后用乙醚萃取(2 x 30mL)。合并有机相，用饱和氯化钠溶液清洗后，再用无水硫酸钠干燥。将溶液浓缩后，用色谱柱层析法进行纯化(正己烷/乙酸乙酯＝4/1)，以81％的收率得到产物醛(1.09g)。将上述醛(1.09g，3.13mmol)溶于丙烯酸甲酯(10mL)中，加入DABCO(350mg，3.13mmol)，反应混合物在室温下搅拌36小时。将多余的丙烯酸甲酯移除后，剩余物通过色谱柱层析法进行纯化(正己烷/乙酸乙酯＝10/1)，以总收率41％得到化合物L4-3(293mg)和L4-4(267mg)，回收原料500mg。
化合物L4-3：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 7.36-7.30(m，5H)，6.30(s，1H)，5.94-5.88(m，2H)，5.64(br，1H)，5.30-5.21(m，2H)，5.15-5.07(m，2H)，4.95-4.93(m，1H)，4.78(s，1H)，4.31(br，1H)，3.88(m，1H)，3.73(s，3H)，1.36(s，9H)；13CNMR(125MHz，CDCl3)δ 166.2，157.1，155.9，139.5，136.2，135.4，128.7，128.5，128.1，128.0，125.9，117.0，79.4，68.2，68.2，67.2，55.4，51.8，28.2.HR-ESI-MS，计算值C22H30N2O7(M+H+)，435.2053；实测值435.2053。
化合物L4-4：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 7.40-7.32(m，5H)，6.32(s，1H)，5.96-5.89(m，2H)，5.52(br，1H)，5.37-5.23(m，2H)，5.17-5.08(m，2H)，4.93-4.91(m，1H)，4.79(s，1H)，4.31(br，1H)，3.90-3.87(m，1H)，3.76(s，3H)，1.37(s，9H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ 166.2，157.2，155.9，139.4，136.2，135.4，128.8，128.5，128.4，128.2，128.0，126.0，117.2，79.4，68.3，67.5，67.3，55.3，51.8，28.2.HR-ESI-MS，计算值C22H30N2O7(M+H+)，435.2053；实测值435.2050。
1.5 中间化合物L5-1、L5-2、L5-3的合成
1.5.1 L5-1((3R，4R，5R)-3-苄氧酰胺基-4-叔丁氧酰胺基-5-羟基环戊基-1-烯酸甲酯，(3R，4R，5R)-methyl 3-(benzyloxycarbonylamino)-4-(tert-butoxycarbonylamino)-5-hydroxycyclopent-1-enecarboxylate)的合成：
在氮气氛下向双烯L4-1(292mg，0.673mmol)的二氯甲烷溶液(75mL)中加入Grubbs-II催化剂(115mg，0.135mmol)，将反应体系在室温下搅拌24小时。反应结束将溶液浓缩后，用色谱柱层析法进行纯化(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)，以77％的收率得到化合物L5-1(210mg)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ7.36-7.33(m，5H)，6.98-6.96(m，1H)，6.57(s，1H)，6.45-6.43(m，1H)，5.36-5.34(m，1H)，5.03(br，2H)，4.87(s，1H)，4.61(br，1H)，3.91(br，1H)，3.68(s，3H)，1.36(s，9H)；13C NMR(125MHz，DMSO)δ 163.9，155.5，155.1，143.0，138.8，136.7，128.2，127.7，127.6，78.0，77.4，65.5，60.1，54.9，51.3，28.0.HR-ESI-MS，计算值C20H26N2O7(M+H+)，407.1740；实测值407.1739。
1.5.2 L5-2((3R，4R，5S)-3-苄氧酰胺基-4-叔丁氧酰胺基-5-羟基环戊基-1-烯酸甲酯，(3R，4R，5S)-methyl 3-(benzyloxycarbonylamino)-4-(tert-butoxycarbonylamino)-5-hydroxycyclopent-1-enecarboxylate)的合成：
在氮气氛下向双烯L4-2(300mg，0.691mmol)的二氯甲烷溶液(75mL)中加入Grubbs-II催化剂(117mg，0.138mmol)，将反应体系在室温下搅拌24小时。反应结束将溶液浓缩后，用色谱柱层析法进行纯化(正己烷/乙酸乙酯＝/1)，以80％的收率得到化合物L5-2(224mg)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.35-7.33(m，5H)，6.63(m，1H)，5.51(br，1H)，5.45(br，1H)，5.16-5.09(m，2H)，4.82(br，1H)，4.60(br，1H)，4.27(br，1H)，3.79(br，4H)，1.45(s，9H)；13C NMR(125MHz，DMSO)δ 164.2，155.8，155.4，141.7，137.7，137.1，128.3，127.8，127.7，77.8，75.0，66.5，65.3，57.2，51.4，28.3.HR-ESI-MS，计算值C20H26N2O7(M+H+)，407.1740；实测值407.1738。
1.5.3 L5-3((3S，4R，5R)-3-苄氧酰胺基-4-叔丁氧酰胺基-5-羟基环戊基-1-烯酸甲酯，(3S，4R，5R)-methyl 3-(benzyloxycarbonylamino)-4-(tert-butoxycarbonylamino)-5-hydroxycyclopent-1-enecarboxylate)的合成：
在氮气氛下向双烯L4-3(262mg，0.604mmol)的二氯甲烷溶液(75mL)中加入Grubbs-II催化剂(103mg，0.121mmol)后，将反应体系在室温下搅拌24小时。反应结束将溶液浓缩后，用色谱柱层析法进行纯化(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)，以68％的收率得到化合物L5-3(167mg)。1HNMR(500MHz，DMSO)δ7.36-7.31(m，5H)，6.98-6.96(m，1H)，6.57(s，1H)，6.45-6.43(m，1H)，5.36-5.35(m，1H)，5.03(br，2H)，4.87(s，1H)，4.61(br，1H)，3.91(br，1H)，3.68(s，3H)，1.36(s，9H)；13C NMR(125MHz，DMSO)δ 163.9，155.5，155.1，143.0，138.9，136.7，128.2，127.7，127.6，78.0，77.4，65.5，60.1，54.9，51.3，28.0.HR-ESI-MS，计算值C20H26N2O7(M+H+)，407.1740；实测值407.1739。
1.5.4 L5-4((3S，4R，5S)-3-苄氧酰胺基-4-叔丁氧酰胺基-5-羟基环戊基-1-烯酸甲酯，(3S，4R，5S)-methyl 3-(benzyloxycarbonylamino)-4-(tert-butoxycarbonylamino)-5-hydroxycyclopent-1-enecarboxylate)的合成：
在氮气氛下向双烯L4-4(284mg，0.654mmol)的二氯甲烷溶液(75mL)中加入Grubbs-II催化剂(111mg，0.131mmol)后，将反应体系在室温下搅拌24小时。反应结束将溶液浓缩后，用色谱柱层析法进行纯化(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)，以71％的收率得到化合物L5-4(188mg)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.35-7.33(m，5H)，6.62(m，1H)，5.76(br，1H)，5.54(br，1H)，5.14-5.07(m，2H)，4.80(br，1H)，4.59(br，1H)，4.33(br，1H)，3.76(s，3H)，1.43(s，9H)；13C NMR(125MHz，DMSO)δ 164.1，155.8，155.4，141.7，137.7，137.1，128.3，127.8，127.7，77.8，75.0，66.5，65.3，57.2，51.4，28.3.HR-ESI-MS，计算值C20H26N2O7(M+H+)，407.1740；实测值407.1733。
1.6 中间化合物L6-1、L6-2、L6-3、L6-4的合成
1.6.1 L6-1((3R，4R，5R)-4-乙酰胺基-3-苄氧酰胺基-5-羟基环戊基-1-烯酸甲酯，(3R，4R，5R)-methyl 4-acetamido-3-(benzyloxycarbonylamino)-5-hydroxylcyclopent-1-enecarboxylate)的合成：
在室温时，将酯L5-1(130mg，0.32mmol)用氯化氢气体的甲醇饱和溶液处理(10mL)，反应体系继续在室温搅1小时后，将氯化氢甲醇移除。然后将剩余物溶于甲醇(10mL)中，在0℃时向反应体系中加入饱和碳酸钠水溶液(10mL)，在剧烈搅拌条件下向反应体系中逐滴加入乙酰氯(1mL)，将该反应混合物在室温搅拌30分钟。反应结束将甲醇移除后，将剩余物溶于乙酸乙酯(30mL)，用饱和氯化钠溶液(10mL)清洗后，用无水硫酸钠干燥。将反应液浓缩，用色谱柱层析法纯化(乙酸乙酯)，以70％的收率得到化合物L6-1(78mg)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 7.39-7.35(m，5H)，6.74(s，1H)，6.60(s，1H)，5.50-5.49(m，1H)，5.17-5.06(m，2H)，4.85-4.82(m，2H)，4.65-4.62(m，1H)，3.94-3.89(br，1H)，3.80(s，3H)，2.05(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 172.7，164.1，156.8，139.5，138.2，135.8，128.6，128.4，128.1，77.9，67.4，61.1，57.9，52.1，23.0.HR-EI-MS，计算值for C17H20N2O6(M+)，348.1321；实测值348.1322。
1.62 L6-2((3R，4R，5S)-4-乙酰胺基-3-苄氧酰胺基-5-羟基环戊基-1-烯酸甲酯，(3R，4R，5S)-methyl 4-acetamido-3-(benzyloxycarbonylamino)-5-hydroxylcyclopent-1-enecarboxylate)的合成：
以同制备化合物L6-1相同的程序，由酯L5-2(167mg，0.41mmol)以78％的收率得到化合物L6-2(112mg)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 7.38-7.35(m，5H)，6.70(s，1H)，6.25-6.24(m，1H)，5.28-5.26(m，1H)，5.13-5.05(m，3H)，4.83(br，1H)，4.20(br，1H)，3.79(s，3H)，1.87(s，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ 171.8，164.4，156.6，140.8，139.0，136.1，128.6，128.4，128.2，78.7，67.2，60.3，55.8，52.0，22.9.HR-EI-MS，计算值C17H20N2O6(M+)，348.1321；实测值348.1324。
1.6.3 L6-3((3S，4R，5R)-4-乙酰胺基-3-苄氧酰胺基-5-羟基环戊基-1-烯酸甲酯，(3S，4R，5R)-methyl 4-acetamido-3-(benzyloxycarbonylamino)-5-hydroxylcyclopent-1-enecarboxylate)的合成：
以同制备化合物L6-1相同的程序，由酯L5-3(145mg，0.36mmol)以75％收率得到化合物L6-2(94mg)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 7.38-7.35(m，5H)，6.70(m，1H)，6.16(br，1H)，5.14-5.06(m，4H)，4.83(m，1H)，4.19-4.18(m，1H)，3.86(br，1H)，3.80(s，3H)，1.87(s，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ 171.8，164.3，156.6，140.6，139.1，136.1，128.6，128.4，128.2，78.7，67.2，60.4，55.8，52.0，22.9.HR-EI-MS，计算值C17H20N2O6(M+)，348.1321；实测值348.1331。
1.6.4 L6-4((3S，4R，5S)-4-乙酰胺基-3-苄氧酰胺基-5-羟基环戊基-1-烯酸甲酯，(3S，4R，5S)-methyl 4-acetamido-3-(benzyloxycarbonylamino)-5-hydroxyl-cyclopent-1-enecarboxylate)的合成：
以同制备化合物L6-1相同的程序，由酯L5-4(65mg，0.16mmol)以70％收率得到化合物L6-4(39mg)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 7.36-7.33(m，5H)，6.96(m，1H)，6.61(s，1H)，5.97-5.95(m，1H)，5.14-5.04(m，3H)，4.82-4.79(m，1H)，4.63-4.60(m，1H)，3.94-3.93(m，1H)，3.76(s，3H)，2.01(s，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ 171.4，164.2，156.8，140.2，137.8，136.0，128.6，128.5，128.0，78.6，68.4，67.3，58.1，51.9，22.9.HR-EI-MS，计算值for C17H20N2O6(M+)，348.1321；实测值348.1322。
1.7 化合物I1-1、I1-2、I1-3、I1-4的合成
1.7.1 化合物I1-1((3R，4R，5R)-4-乙酰胺基-3-氨基-5-羟基环戊基-1-烯酸甲酯，(3R，4R，5R)-methyl 4-acetamido-3-amino-5-hydroxycyclopent-1-enecarboxylate)的合成：
在氮气氛下，在室温时向化合物L6-1(90mg，0.259mmol)的乙腈溶液(8mL)中滴加三甲基碘硅烷(73.7μL，0.518mmol)，反应体系继续在室温搅拌1小时。反应结束后加入甲醇(0.1mL)淬灭，将反应液浓缩后，用色谱柱层析法(三氯甲烷/甲醇＝8/1)以88％的收率得到化合物I1-1(49mg)。1H NMR(500MHz，MeOD)δ 6.73-6.72(m，1H)，5.05-5.04(br，1.55H)，4.60-4.58(m，1.39H)，4.33-4.31(m，1.55H)，3.82(s，3H)，2.06(br，4H)；13C NMR(125MHz，MeOD)δ175.1，164.8，144.8，138.0，77.9，62.3，56.3，52.6，22.6.HR-ESI-MS，计算值C9H14N2O4(M+H+)，215.0954；实测值215.0954。
1.7.2 化合物I1-2((3R，4R，5S)-4-乙酰胺基-3-氨基-5-羟基环戊基-1-烯酸甲酯，(3R，4R，5S)-methyl 4-acetamido-3-amino-5-hydroxycyclopent-1-enecarboxylate)的合成：
在氮气氛下，在室温时向化合物L6-2(90mg，0.259mmol)的乙腈溶液(8mL)中滴加三甲基碘硅烷(73.7μL，0.518mmol)，反应体系继续在室温搅拌1小时。反应结束后加入甲醇(0.1mL)淬灭，将反应液浓缩后，用色谱柱层析法(三氯甲烷/甲醇＝8/1)以76％的收率得到化合物I1-2(42mg)。1H NMR(500MHz，MeOD)δ 6.74(m，1H)，5.08-5.07(m，1H)，4.60-4.59(m，1H)，4.35-4.32(m，1H)，3.82(s，3H)，3.35(s，0.76H)，2.07(s，3H)；13C NMR(125MHz，MeOD)δ175.1，164.8，144.8，137.9，77.9，60.3，56.2，52.6，22.7.HR-ESI-MS，计算值C9H14N2O4(M+H+)，215.0954；实测值215.0958。
1.7.3 化合物I1-3((3S，4R，5R)-4-乙酰胺基-3-氨基-5-羟基环戊基-1-烯酸甲酯，(3S，4R，5R)-methyl 4-acetamido-3-amino-5-hydroxycyclopent-1-enecarboxylate)的合成：
在氮气氛下，在室温时向化合物L6-3(10mg，0.029mmol)的乙腈溶液(2mL)中滴加三甲基氯硅烷(8.3μL，0.058mmol)，反应体系继续在室温搅拌1小时。反应结束后加入甲醇(0.1mL)淬灭，将反应液移除后，用色谱柱层析法(三氯甲烷/甲醇＝8/1)以81％的收率得到化合物I1-3(5mg)。1H NMR(500MHz，MeOD)δ 6.70(br，1H)，5.03(br，1H)，4.56-4.55(m，1H)，4.30-4.29(m，1H)，3.78(s，3H)，3.27(s，2H)，2.03(s，3H)，2.00(br，0.34H)；13C NMR(125MHz，MeOD)δ175.1，164.7，144.8，137.9，77.9，60.3，56.2，52.6，22.7.HR-ESI-MS，计算值C9H14N2O4(M+H+)，215.0954；实测值215.0954。
1.7.4 化合物I1-4((3S，4R，5S)-4-乙酰胺基-3-氨基-5-羟基环戊基-1-烯酸甲酯，(3S，4R，5S)-methyl 4-acetamido-3-amino-5-hydroxycyclopent-1-ene carboxylate)的合成：
在氮气氛下，在室温时向化合物L6-4(10mg，0.029mmol)的乙腈溶液(2mL)中滴加三甲基碘硅烷(8.2μL，0.058mmol)，反应体系继续在室温搅拌1小时。反应结束后加入甲醇(0.1mL)淬灭。将反应液浓缩后，用色谱柱层析法(三氯甲烷/甲醇＝8/1)以81％的收率得到化合物I1-4(5mg)。1HNMR(500MHz，MeOD)δ 6.63(m，1H)，4.97-4.96(m，1H)，4.20-4.19(m，1H)，4.09-4.06(m，1H)，3.77(s，3H)，3.27(s，1H)，2.02(s，3H)；13C NMR(125MHz，MeOD)δ 175.2，164.8，142.7，136.7，77.3，65.0，59.4，52.6，22.5.HR-ESI-MS，计算值C9H14N2O4(M+H+)，215.0954；实测值215.0953。
2.化合物I-2的合成
附图4示出了本发明所提供的具体实施例中化合物I-2、I-3的合成路线图。
2.1 中间化合物L8的合成
2.1.1 化合物L8a((3S，4R，5R)-4-乙酰胺基-5-苄氧基-3-苄氧酰胺基环戊基-1-烯酸甲酯，(3S，4R，5R)-methyl 4-acetamido-5-(benzyloxy)-3-(benzyloxycarbonylamino)cyclopent-1-enecarboxylate)的合成：
在氮气氛保护下，在室温时向化合物L6-3(30mg，0.086mmol)的DMF溶液(2mL)中加入氧化银(40mg，0.172mmol)，和溴化苄(20.1μL，0.172mmol)，反应体系在室温搅拌过夜。反应结束后用少量硅藻土将固体过滤，滤液加水清洗。再将水相用乙酸乙酯(3 x 15mL)萃取，合并有机相，用饱和无水硫酸钠干燥。然后将溶液浓缩，用色谱柱层析法(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)以79％的收率得到化合物L8a(30mg)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 7.37-7.33(m，9H)，6.81(br，1H)，6.60(s，1H)，5.68-5.66(m，1H)，5.16-5.08(m，3H)，4.85-4.80(m，2H)，4.64-4.61(m，1H)，3.93-3.90(m，1H)，3.79(s，3H)，2.04(s，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ 172.6，164.1，156.8，145.9，139.6，138.1，135.9，128.7，128.6，128.5，128.4，128.1，78.0，71.4，69.0，67.4，58.1，52.0，29.7，22.9。
2.1.2 化合物L8b((3S，4R，5R)-4-乙酰胺基-3-苄氧酰胺基-5-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)环戊基-1-烯酸甲酯，(3S，4R，5R)-methyl 4-acetamido-3-(benzyloxycarbonylamino)-5-(tetrahydro-2Hpyran-2-yloxy)cyclopent-1-enecarboxylate)的合成：
在氮气氛下，在室温时向化合物L6-3(100mg，0.287mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)中加入对甲基苯磺酸(5mg，0.0287mmol)，和3，4-二氢吡喃(52μL，0.575mmol)。将反应体系在室温搅拌4小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(2mL)淬灭，水相用乙酸乙酯(3 x 15mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。将溶液浓缩后，用色谱柱层析法(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化，以80％的收率得到化合物L8b(98mg)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 7.71-7.66(m，1H)，7.31(m，5H)，7.09-7.07(m，1H)，6.58(s，1H)，6.07(br，1H)，5.12-5.03(m，2H)，4.83(br，1H)，4.61(br，1H)，4.06(br，1H)，3.72(s，3H)，3.63-3.57(m，2H)，2.05(s，3H)，1.55(m，4H)，1.25-1.24(m，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 173.9，164.4，164.2，156.6，141.1，140.9，137.1，136.1，136.0，128.9，128.5，128.2，128.1，128.0，125.9，77.9，67.4，67.1，59.8，57.8，55.0，52.0，31.9，29.7，22.7，21.2。
2.1.3 化合物L8c((3S，4R，5R)-4-乙酰胺基-3-苄氧酰胺基-5-(2-乙基叔丁氧基)环戊基-1-烯酸甲酯，(3S，4R，5R)-methyl 4-acetamido-3-(benzyloxycarbonylamino)-5-(2-ethylbutoxy)cyclopent-1-enecarboxylate)的合成：
3-戊基三氯乙酰亚胺酯的制备：在氮气氛保护下，向氢化钠(0.4g，10mmol；60％在矿物油中，先用正己烷预处理)的乙醚悬浮液(10mL)中滴加3-戊醇(8.815g，100mmol)溶于无水乙醚的溶液(14mL)。反应混合物在室温搅拌10分钟后，在20分钟内在0℃时滴加三氯乙腈(15mL，150mmol)的乙醚溶液(20mL)。然后将反应体系升温到室温，继续在室温搅拌2小时。反应结束后将溶液浓缩，剩余物溶于甲醇/正己烷(1:19，10mL)中，强烈搅拌1分钟后分层，将反应混合物过滤，并用冷的正己烷清洗滤渣。将滤液合并后浓缩，以70％收率得到3-戊基三氯乙酰亚胺酯(16g)。
在氮气氛保护下，将新制备的3-戊基三氯乙酰亚胺酯(117mg，0.474mmol)和三氟甲磺酸(7μL，0.079mmol)加入到L6-3(55mg，0.158mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)中。将反应体系在室温下搅拌24小时，反应结束后，用碳酸氢钠水溶液(5％，2mL)淬灭。水相用乙酸乙酯(3 x 15mL)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液清洗后将溶液浓缩，用色谱柱层析法(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化后以73％的收率得到化合物L8c(50mg)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 7.33(m，5H)，7.05-7.02(m，1H)，6.61(s，1H)，6.05-6.03(m，1H)，5.13-5.05(m，3H)，4.78-4.77(m，1H)，4.62-4.59(m，1H)，3.97(br，1H)，3.74(s，3H)，2.37-2.23(m，1H)，2.00(s，3H)，1.23-1.20(m，4H)，1.02-0.81(m，6H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ172.8，164.3，156.8，146.0，140.6，137.4，136.0，128.6，128.5，128.3，128.0，128.0，77.9，71.3，68.1，67.3，60.3，58.0，52.0，31.9，29.7，29.6，22.9，22.6，21.0。
2.2 化合物I-2的合成
2.2.1 化合物I-2a((3S，4R，5R)-4-乙酰胺基-3-氨基-5-苄氧基环戊基-1-烯酸甲酯，(3S，4R，5R)-methyl 4-acetamido-3-amino-5-(benzyloxy)cyclopent-1-enecarboxylate)的合成：
在0℃时，在氮气氛保护下，向醋酸钯(4mg，0.018mmol)的二氯甲烷(3mL)悬浮液中滴加三乙胺(8μL，0.054mmol)和三乙基硅烷(22μL，0.137mmol)。反应体系在室温搅拌15分钟后，向其中滴加L8a(30mg，0.0685mmol)的二氯甲烷溶液(2mL)。反应体系继续在室温搅拌2小时，结束后将溶液浓缩，用色谱柱层析法进行纯化(乙酸乙酯)，以86％收率得到化合物I-2a(8mg)，回收原料16mg。1H NMR(500MHz，MeOD)δ7.34-7.28(m，5H)，6.71(s，1H)，5.10-5.03(m，3H)，4.97-4.96(m，1H)，4.39-4.35(m，1H)，4.19-4.15(m，1H)，4.10-4.07(m，1H)，3.76(s，3H)，1.87(s，3H)；13C NMR(125MHz，MeOD)δ 173.4，165.8，144.2，140.6，138.2，129.5，129.1，129.0，79.1，76.5，67.7，60.8，58.0，56.9，52.2，22.5。
2.2.2 化合物I-2b((3S，4R，5R)-4-乙酰胺基-3-氨基-5-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)环戊基-1-烯酸甲酯，(3S，4R，5R)-methyl 4-acetamido-3-amino-5-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)cyclopent-1-enecarboxylate)的合成：
在0℃时，在氮气保护下，向氯化钯的二氯甲烷(3mL)悬浮液中滴加乙二胺(或丙胺、三丙胺、丁胺)和三乙基硅烷(92μL，0.578mmol)。将反应体系在室温搅拌15分钟后，向其中逐滴加入L8b(125mg，0.289mmol)的二氯甲烷溶液(4mL)。反应混合物继续在室温搅拌2小时。结束后将溶液浓缩，用色谱柱层析法进行纯化(乙酸乙酯)，以88％收率得到化合物I-2b(25mg)，回收原料84mg。1H NMR(500MHz，MeOD)δ 7.34(m，1H)，6.73(s，0.5H)，6.66(s，0.5H)，5.00-4.96(m，2H)，4.17(m，1H)，4.00(br，1H)，3.86-3.82(m，1H)，3.79-3.78(m，3H)，3.70-3.50(m，2H)，2.01(m，3H)，1.76-1.68(m，2H)，1.59-1.47(m，4H)；13CNMR(125MHz，MeOD)δ 174.6，165.0，141.6，140.4，101.7，81.7，73.4，63.5，62.8，61.4，52.4，52.4，31.6，31.4，30.1，26.5，22.5，22.5，20.3，19.5。
2.2.3 化合物I-2c((3S，4R，5R)-4-乙酰胺基-3-氨基-5-(2-乙基叔丁氧基)环戊基-1-烯酸甲酯，(3S，4R，5R)-methyl 4-acetamido-3-amino-5-(2-ethylbutoxy)cyclopent-1-enecarboxylate)的合成：
在0℃时，在氮气氛下，向醋酸钯(6mg，0.027mmol)的二氯甲烷(3mL)悬浮液中滴加三乙胺(11μL，0.08mmol)和叔丁基二甲基硅烷。将反应体系在室温搅拌15分钟后，向其中滴加L8c(30mg，0.069mmol)的二氯甲烷溶液(2mL)。反应混合物继续在室温搅拌2小时。结束后将溶液浓缩，用色谱柱层析法进行纯化(乙酸乙酯)，以91％收率得到化合物I-2c(19mg)。1H NMR(500MHz，MeOD)δ 6.63(s，1H)，4.98-4.89(m，2H)，4.39-4.29(m，1H)，4.17(br，1H)，3.87(s，3H)，3.60-3.59(m，1H)，2.04(s，3H)，1.17-1.15(m，5H)，0.87-0.83(m，6H)；13CNMR(125MHz，MeOD)δ 173.0，164.7，142.7，136.6，77.1，72.3，65.0，61.5，59.4，52.6，40.1，23.6，22.9，22.5，20.9，14.4，14.4。
3.化合物I-3的合成
3.1 化合物I-3a((3S，4R，5R)-4-乙酰胺基-3-氨基-5-苄氧基环戊基-1-烯酸，(3S，4R，5R)-4-acetamido-3-amino-5-(benzyloxy)cyclopent-1-enecarboxylic acid)的合成：
在室温向I-2a(9mg，0.03mmol)的甲醇溶液(3mL)中加入氢氧化钠水溶液(1N，0.05mmol)，反应体系在室温搅拌1小时后，用Amberlite IR-120酸化至pH5，用乙醇(95％)结晶，得到产物I-3a(6mg)。1H NMR(500MHz，D2O)δ7.41-7.36(m，5H)，6.72(s，1H)，5.11-5.04(m，2H)，4.87(br，1H)，4.35-4.31(m，1H)，4.13-4.12(br，1H)，3.92-3.89(m，1H)，1.82(s，3H)，13C NMR(125MHz，D2O)δ175.9，159.1，144.2，141.2，138.1，130.4，130.0，129.3，79.1，76.0，68.6，60.5，57.5，55.9，23.3。
3.2 化合物I-3b((3S，4R，5R)-4-乙酰胺基-3-氨基-5-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)环戊基-1-烯酸，(3S，4R，5R)-4-acetamido-3-amino-5-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)cyclopent-1-enecarboxylic acid)的合成：
在室温向I-2b(24.4mg，0.082mmol)的甲醇溶液(3mL)中加入氢氧化钠水溶液(1N，0.05mmol)，反应体系在室温搅拌1小时后，用Amberlite IR-120酸化至pH5，用乙醇(95％)结晶，得到产物I-3b(18mg)。1H NMR(500MHz，D2O)δ 7.48(br，0.5H)，6.91(s，0.5H)，6.86(s，0.5H)，5.12-5.03(m，1H)，4.50-4.47(m，1H)，4.29-4.27(m，1H)，3.75-3.67(m，2H)，2.04(m，3H)，1.76-1.68(m，2H)，1.59-1.47(m，4H)。
3.3 化合物I-3c((3S，4R5R)-4-乙酰胺基-3-氨基-5-(2-乙基丁氧基)环戊基-1-烯酸，(3S，4R，5R)-4-acetamido-3-amino-5-(2-ethylbutoxy)cyclopent-1-enecarboxylic acid)的合成：
在室温向I-2c(19mg，0.0625mmol)的甲醇溶液(3mL)中加入氢氧化钠水溶液(1N，0.05mmol)，反应体系在室温搅拌1小时后，用Amberlite IR-120酸化至pH5，用乙醇(95％)结晶，得到产物I-3c(14mg)。1HNMR(500MHz，D2O)δ6.87(s，1H)，5.08-5.07(m，1H)，4.38-4.37(m，1H)，4.34-4.32(m，1H)，3.80-3.70(m，1H)，2.14(s，3H)；13C NMR(75MHz，D2O)δ 175.5，166.2，140.6，136.9，77.3，71.3，62.9，59.6，57.3，42.4，27.4，22.2，22.1，20.6，10.5。
本发明所提供的通式I的化合物中的其它化合物(由D-丝氨酸为起始原料合成，即I-1、I-2a、I-2b、I-2c、I-3a、I-3b、I-3c所具有的不同手性中心的化合物)，本领域技术人员可以参照前述中间体(由L-丝氨酸为起始原料合成)制备例而予以制备，在此不一一列举。
化合物性能测试
1.对感病毒神经氨酸酶的抑制性测试
1.1 使用真核表达体系表达流感病毒神经氨酸酶
使用果蝇卵巢细胞(Sf9)和构建有神经氨酸酶基因(A/Oklahoma/323/03Fujian/02strain)的杆状病毒的蛋白质表达体系，在细胞膜上表达具有活性的流感神经氨酸酶。
1.2 纯化流感病毒神经氨酸酶
采用菠萝蛋白酶(Bromelain)将神经氨酸酶的活性部分从细胞膜上切割下来，酶切条件为3mg/ml菠萝蛋白酶，30mM二硫苏糖醇(DTT)，5mM CaCl2，100mM KAc pH5.6，在室温反应7-8小时；10000g离心10分钟，除去沉淀；上清进行阳离子交换纯化，平衡缓冲溶液为100mM KAc pH5.6，3mM二硫苏糖醇(DTT)，5mM CaCl2，洗脱缓冲溶液为100mM KAc pH5.6，3mM二硫苏糖醇(DTT)，5mM CaCl2，500mM KCl，线性洗脱收取有活性的组分进行凝胶迟滞层析进一步纯化，凝胶迟滞层析缓冲溶液为100mM KAc pH5.6，3mM二硫苏糖醇(DTT)，5mM CaCl2，200mM KCl。收集有活性的组分进行筛选实验。
1.3 合成抑制剂的抑制性能测定
使用纯化后的流感病毒神经氨酸酶进行合成抑制剂的抑制性能测定。采用流感病毒神经氨酸酶5ug，反应体系为100mM KAc pH5.6，3mM二硫苏糖醇(DTT)，5mM CaCl2，IBX4041 50uM，不同浓度的合成抑制剂溶解于DMSO中。酶与合成抑制剂先在37度孵育30分钟，然后加入IBX4041同样在37度，反应45分钟。加入反应终止液(42mM Na2CO3，60mM NaCl，133mM甘氨酸，pH12)终止反应。在578nm检测反应进行的程度。以比较不同合成抑制剂的抑制能力。
将合成的化合物I-3a、I-3b、I-3c，分别测定其对流感病毒神经氨酸酶的抑制能力，测定的IC50值分别为：化合物I-3a：1.7*10-4M，化合物I-3b：4.6*10-5M，化合物I-3c：1.8*10-5M，测定的抑制曲线图见附图5所示。
2.急性毒性试验
为了测定试验化合物的急性口服毒性，将含不同浓度待测化合物的溶液分别经口服以10mL/Kg的剂量施用给ICR雄性小鼠。口服给药后，7天内观察致死率和症状，并按照Litchfield-Wilcoxon方法计算出LD50(mg/Kg)。其结果见下表所示：
| 化合物 | LD50(mg/Kg) |
| I1-1 | >3,000 |
| I1-2 | >3,000 |
| I1-3 | >3,000 |
| I1-4 | >3,000 |
| I-2a | >3,000 |
| I-2b | >3,000 |
| I-2c | >3,000 |
| I-3a | >3,000 |
| I-3b | >3,000 |
| I-3c | >3,000 |
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (12)
1.通式I的化合物：
其中，R1是氢或甲基；
R2是氢、苄基、四氢吡喃或2-乙基丁基。
2.根据权利要求1所述的通式化合物是：
4-乙酰胺基-3-氨基-5-羟基环戊基-1-烯酸，
4-乙酰胺基-3-氨基-5-羟基环戊基-1-烯酸甲酯，
4-乙酰胺基-3-氨基-5-苄氧基环戊基-1-烯酸，
4-乙酰胺基-3-氨基-5-苄氧基环戊基-1-烯酸甲酯，
4-乙酰胺基-3-氨基-5-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)环戊基-1-烯酸，
4-乙酰胺基-3-氨基-5-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)环戊基-1-烯酸甲酯，
4-乙酰胺基-3-氨基-5-(2-乙基丁氧基)环戊基-1-烯酸，
或，4-乙酰胺基-3-氨基-5-(2-乙基丁氧基)环戊基-1-烯酸甲酯；
3.根据权利要求1或2所述的通式化合物，其特征在于，所述化合物具有三个手性中心：3R，4R，5R、3R，4R，5S、3R，4S，5R、3R，4S，5S，、3S，4S，5S、3S，4R，5S、3S，4S，5R或3S，4R，5R。
4.制备权利要求1的通式I化合物的方法，包括以下步骤：
S1、取原料化合物1：
经PDC氧化反应生成醛，然后将生成的醛经Horner-Wadsworth-Emmons反应得到α、β不饱和酯，再在还原剂的还原作用下将所述不饱和酯还原为具有烯丙醇结构的中间化合物2：
S2、将化合物2经过热的aza-Claisen重排得到邻二氨基化合物的中间体，然后在强碱条件下脱掉新生成的酰胺的三氯乙酰基保护，再在弱碱条件下将该氨基用苄氧羰基保护，最后在对甲基苯磺酸的催化下脱掉羟基的四氢-2H-吡喃保护基团得到中间化合物3：
S3、中间化合物3经由Dess-Martin氧化成为醛，再将醛经由Baylis-Hillman反应得到具有双烯结构的中间化合物4：
S4、以二氯甲烷作溶剂，在Grubbs二代催化剂催化下将中间化合物4经过关环的烯烃复分解反应构建出具有五元环骨架的中间化合物5：
S5、用氯化氢气体的甲醇饱和溶液处理中间化合物5，脱掉其中一个氨基的Boc基团保护，然后在饱和碳酸钠作用下，用乙酰基保护新生成的氨基而得到化合物6：
S6、以乙腈作溶剂，在三甲基碘硅烷作用下将化合物6脱掉苄氧羰基保护得到相应的氨基化合物I-1：
即甲基作为R1取代基、H作为R2取代基的通式I化合物；或
S6’、保护化合物6中游离的羟基，导入苄基、四氢吡喃或2-乙基丁基作为R2取代基，生成醚8：
然后在有机碱、氢化试剂和钯催化剂的存在下将醚8脱掉苄氧羰基保护得到相应的氨基化合物I-2：
即甲基作为R1取代基，苄基、四氢吡喃或2-乙基丁基作为R2取代基的通式I化合物；随后将化合物I-2水解即得到相应的酸I-3：
即H作为R1取代基，苄基、四氢吡喃或2-乙基丁基作为R2取代基的通式I化合物。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中所述的还原剂是DIBAL-H或四氢铝锂。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤S6’中所述的有机碱是有机胺类，优选乙二胺、三乙胺、丙胺、三丙胺、丁胺。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤S6’中所述的氢化试剂是至少有一个氢作为取代基的硅烷，优选三乙基硅烷或叔丁基二甲基硅烷。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤S6’中所述的钯催化剂是醋酸钯或氯化钯。
9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在步骤S6’中，导入苄基作为R2取代基的过程是，在化合物6的干燥的N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入氧化银和溴化苄进行反应而得。
10.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在步骤S6’中，导入四氢吡喃作为R2取代基的过程是，在化合物6的二氯甲烷溶液中加入对甲基苯磺酸和3，4-二氢吡喃进行反应而得。
11.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在步骤S6’中，导入2-乙基丁基作为R2取代基的过程是，将3-戊基三氯乙酰亚胺酯和三氟甲磺酸加入到化合物6的二氯甲烷溶液中进行反应而得。
12.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗流感的药物中的应用。
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