CN101481401A - 雷公藤二萜类内酯衍生物、其药物组合物及其在抗生殖系统肿瘤中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通式(1)所示雷公藤二萜类内酯衍生物、其光学异构体及其药学上可接受的盐及水合物，本发明还提供了一种包括治疗有效剂量的通式(1)所示的雷公藤二萜类内酯衍生物、其光学异构体及其药学上可接受的盐和水合物以及常规的药学辅料的药物组合物及其剂型，本发明还涉及所述药物组合物的应用。本发明筛选了高效、低毒的雷公藤二萜类内酯衍生物，使其能够用于制备治疗肿瘤疾病的药物。本发明的药物组合物能够制成有利于温血动物的组织、器官吸收利用的剂型，其在治疗肿瘤等增生性疾病方面具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体地，本发明涉及一类雷公藤二萜类内酯衍生物、其光学异构体及其药学上可接受的盐和水合物及含有治疗有效剂量的雷公藤二萜类内酯衍生物、其光学异构体及其药学上可接受的盐和水合物及常规的药学辅料的药物组合物及其剂型，以及该药物组合物的应用。
背景技术
雷公藤(Tripterygium Wilfordii Hook F)又称黄藤，属卫矛科雷公藤属植物，中国有四种，其中有三种入药，分别是主产于长江中下游地区的雷公藤，主产于长江流域及西南的昆明山海棠及主产于东北和日本的东北雷公藤。雷公藤最早收载于《神龙本草经》，其主要化学成分有二萜、三萜、倍半萜、生物碱等，近二十年来的研究表明它具有抗肿瘤、抗炎、免疫抑制、抗生育、抗菌等活性。
雷公藤植物在民间用于治疗肿瘤已有多年历史，其中活性成分之一是雷公藤内酯醇。雷公藤内酯醇除了已得到广泛的抗肿瘤作用研究外，还曾经进入临床试验，用于治疗白血病，但由于雷公藤内酯醇的毒副作用，限制了其在临床中应用。以往对雷公藤内酯醇的结构改造大多局限在水溶性基团的引进上，主体结构上并无根本性改动。当这类前药进入体内后，通过水解或代谢后仍然转变为雷公藤内酯醇在体内发挥药效作用，这就决定了它们不可能从根本上改善雷公藤内酯醇的毒副作用。同时以往对雷公藤内酯醇衍生物的抗肿瘤药效研究大多无特异性，因此抗肿瘤瘤谱不够明确。
本发明的重点在于对雷公藤内酯醇构效关系的深入研究，对其结构进行了不同于现有技术的改造和修饰，获得了一批新型结构的雷公藤二萜类内酯衍生物，其中最有代表性的一种结构改造方式是用手性的环氧代替了以往认为是雷公藤内酯醇活性必需基团的C14β-OH。进一步通过各种制剂手段将这些衍生物制成各种剂型，在随后的药理毒理实验研究中发现这些衍生物对于肿瘤疾病，尤其是生殖系统的肿瘤具有良好的治疗作用，其中制备的(14S)-14-脱羟基-14，21-环氧雷公藤内酯醇的作用尤其明显，具有高效、低毒、特异性强的特点，具有很好的用于治疗肿瘤等增生性疾病的开发前景，从而完成了本发明。
发明内容
本发明的目的是提供一类雷公藤二萜类内酯衍生物、其光学异构体及其药学上可接受的盐和水合物。
本发明的另一目的是提供包括上述雷公藤二萜类内酯衍生物、其光学异构体及其药学上可接受的盐和水合物以及常规的药学辅料的药物组合物及其剂型。
本发明的再一目的是提供上述药物组合物的用途。
根据本发明，提供以下通式(1)所示的雷公藤二萜类内酯衍生物、其光学异构体及其药学上可接受的盐和水合物：
其中，
C5和C6以碳碳单键或碳碳双键相连；
当C5和C6以碳碳单键相连时，P和Q分别表示连接在C5位和C6位上的氢、氧、羟基、卤素、巯基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷胺基或C1～C6烷巯基；
当C5和C6以碳碳双键相连时，此时C5除与C4、C6以及C10连接外无其他取代基团，P不代表任何取代基团，C6位上取代基Q则仅代表氢原子；
C14XY表示C14位处的结构是
C14(OH)CH2OH、
或
W和Z分别表示连接在C12位和C13位上的氧、羟基、卤素、巯基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷胺基或C1～C6烷巯基；
在上式中，连接X、Y、Z、W、P和Q的“——”代表
或者
根据本发明的雷公藤二萜类内酯衍生物、其光学异构体及其药学上可接受的盐和水合物，其具有以下通式(2)所示结构，
其中，C14XY为(14S)-14，21-环氧结构，W与Z为分别连接在C12和C13位的α(S)构型的氧，P为α(R)构型的氢或羟基，Q为氢；或者
根据本发明的雷公藤二萜类内酯衍生物、其光学异构体及其药学上可接受的盐和水合物具有以下通式(3)所示结构，
其中，C14XY为(14S)-14，21-环氧结构，W为β(R)构型的卤素，Z为α(R)构型的羟基，P为α(R)构型的氢或羟基，Q为氢；或者
根据本发明的雷公藤二萜类内酯衍生物、其光学异构体及其药学上可接受的盐和水合物具有以下通式(4)所示结构，
其中，C14XY为(14S)-14，21-环氧结构，W与Z为分别连接在C12和C13位的α(S)构型的氧，C5和C6以碳碳双键相连，Q为氢；或者
根据本发明的雷公藤二萜类内酯衍生物、其光学异构体及其药学上可接受的盐和水合物具有以下通式(5)所示结构，
其中，C14XY为(14R)-14，21-环氧结构，W与Z为分别连接在C12和C13位的α(S)构型的氧，P为α(R)构型的氢或羟基，Q为氢；或者
根据本发明的雷公藤二萜类内酯衍生物、其光学异构体及其药学上可接受的盐和水合物具有以下通式(6)所示结构，
其中，C14XY为C14(OH)CH2OH、
或C14位的构型为(R)构型或(S)构型，W与Z为分别连接在C12和C13位的α(S)构型的氧，P为α(R)构型的氢或羟基，Q为氢。
优选地，根据本发明的雷公藤二萜类内酯衍生物、其光学异构体及其药学上可接受的盐和水合物选自由以下化合物组成的组：
(1)(14S)-14-脱羟基-14，21-环氧雷公藤内酯醇
(2)(14R)-14-脱羟基-14，21-环氧雷公藤内酯醇
(3)(5R，14S)-5α-羟基-14-脱羟基-14，21-环氧雷公藤内酯醇
(4)(12R，13R，14S)-12β-氯-13α-羟基-14-脱羟基-14，21-环氧雷公藤内酯醇
(5)(14S)-△5，6-脱氢-14-脱羟基-14，21-环氧雷公藤内酯醇
(6)(14S)-14β-羟甲基表雷公藤内酯醇
(7)(14S，硫S)-14α，21-乙二醇环亚硫酸酯雷公藤内酯醇
(8)(14S，硫R)-14α，21-乙二醇环亚硫酸酯雷公藤内酯醇
(9)(14S)-14α，21-乙二醇环硫酸酯雷公藤内酯醇
更优选地，根据本发明的雷公藤二萜类内酯衍生物、其光学异构体及其药学上可接受的盐和水合物为(14S)-14-脱羟基-14，21-环氧雷公藤内酯醇(LLDT-67)。
本发明的雷公藤二萜类内酯衍生物的合成方法概括如下：
通式(1)所示的化合物是以雷公藤内酯酮(LLDT-1)为起始物。
例如，如反应流程式(1)所示，以雷公藤内酯酮(LLDT-1)为起始物，在非质子极性溶剂中，于室温条件下，利用亚甲基化试剂在C14处形成S和R构型的一对环氧化合物(14S)-14-脱羟基-14，21-环氧雷公藤内酯醇(LLDT-67)与(14R)-14-脱羟基-14，21-环氧雷公藤内酯醇(LLDT-69)；将(14S)-14-脱羟基-14，21-环氧雷公藤内酯醇(LLDT-67)溶解于非质子极性溶剂中，于加热条件下，由二氧化硒氧化得到(5R，14S)-5α-羟基-14-脱羟基-14，21-环氧雷公藤内酯醇(LLDT-68)，同时得到少量△5，6-脱氢化合物(14S)-△5，6-脱氢-14-脱羟基-14，21-环氧雷公藤内酯醇(LLDT-70)；将(14S)-14-脱羟基-14，21-环氧雷公藤内酯醇(LLDT-67)溶解于非质子极性溶剂中，用亲核试剂开环氧得到(12R，13R，14S)-12β-氯-13α-羟基-14-脱羟基-14，21-环氧雷公藤内酯醇(LLDT-76)。
反应流程式(1)
例如，如反应流程式(2)所示，以雷公藤内酯酮(LLDT-1)为起始物，用Tamao格氏试剂进攻雷公藤内酯醇的C14-位羰基得到含硅的中间体(14S)-14β-异丙氧基二甲基硅甲基表雷公藤内酯醇(LLDT-81)，该中间体进行简单萃取浓缩后，不经分离纯化直接溶解于质子极性溶剂与非质子极性溶剂的混合溶剂中，氧化水解脱硅得到(14S)-14β-羟甲基表雷公藤内酯醇(LLDT-62)；进一步以(14S)-14β-羟甲基表雷公藤内酯醇(LLDT-62)为原料，在极性溶剂中，碱性条件下，利用二氯亚砜将邻二醇结构转化为五元环亚硫酸酯结构的(14S，硫S)-14α，21-乙二醇环亚硫酸酯雷公藤内酯醇(LLDT-77)和(14S，硫R)-14α，21-乙二醇环亚硫酸酯雷公藤内酯醇(LLDT-78)；两者进一步在氧化条件下转化为同一饱和的环硫酸酯化合物(14S)-14α，21-乙二醇环硫酸酯雷公藤内酯醇(LLDT-79)。
反应流程式(2)
此外，(14S)-14-脱羟基-14，21-环氧雷公藤内酯醇(LLDT-67)也可通过如下方式获得，如反应流程式(3)所示，以(14S)-14β-羟甲基表雷公藤内酯醇(LLDT-62)为原料，用磺酰化试剂将C21位的末端羟基磺酰化后得到(14S)-14β-磺酰氧基甲基表雷公藤内酯醇(其中R为磺酰基)，在碱的作用下合环得到(14S)-14-脱羟基-14，21-环氧雷公藤内酯醇(LLDT-67)。
反应流程式(3)
另外，本发明也提供含有治疗有效剂量的上述雷公藤二萜类内酯衍生物、其光学异构体及其药学上可接受的盐和水合物以及常规的药学辅料的药物组合物。
在根据本发明的药物组合物中，所述雷公藤内酯醇衍生物、其光学异构体及其药学上可接受的盐和水合物的含量为0.001～99.9wt％。
本发明的药物组合物的剂型可以为经胃肠道给药的剂型或非经胃肠道给药剂型。所述经胃肠道给药的剂型可以为溶液剂、乳剂、片剂、胶囊剂等。所述的非胃肠道给药剂量可以为注射剂，包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射、皮内注射等注射途径；经皮肤给药，如外用洗剂、软膏剂、贴剂等；经粘膜给药，如舌下、鼻腔、直肠、阴道、耳道等。
本发明的药物组合物的活性组分雷公藤二萜类内酯衍生物、其光学异构体及其药学上可接受的盐和水合物可以被单一用药，也可以与其它抗肿瘤药物联合治疗。因此，本发明的药物组合物可以进一步包括一种或多种其它抗肿瘤药物，所述抗肿瘤药物为影响肿瘤细胞核酸生物合成的药物；直接破坏肿瘤细胞DNA阻止其复制的药物；嵌入肿瘤细胞DNA中干扰转录过程的药物；干扰有丝分裂影响肿瘤细胞蛋白质合成的药物；或通过抑制环氧化酶(COX-2)产生抗肿瘤作用的药物。其中，所述影响肿瘤细胞核酸生物合成的药物可以为5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil)、巯嘌呤(6-Mercaptopurine)、甲氨蝶呤(Methotrexate)、阿糖胞苷(Cytarabine)和羟基脲(Hydroxyurea)等；所述直接破坏肿瘤细胞DNA阻止其复制的药物可以为氮芥(Chlormethine Hydrochloride)、环磷酰胺(Cytoxam)、噻替派(Thiotepa)、白消安(Busulfan)、丝裂霉素C(Mitomycin C)、博来霉素(Bleomycin)、顺铂(Cisplatin)、奥马铂(OP)、草酸铂(Oxaloplatin)、DWA2114R、CI-973、洛铂(Lobaplatin)、喜树碱(Camptothecin)、依托泊苷(Etoposide)等；所述嵌入肿瘤细胞DNA中干扰转录过程的药物可以为放线菌素D(Actinomycin D)、阿霉素(ADM)、依达比星(Idarubicin)以及丝裂蒽醌(NVT)、安丫啶(mAMSA)等；所述干扰有丝分裂影响肿瘤细胞蛋白质合成的药物可以为如长春碱(VLB)和长春新碱(VCR)、碳长春碱(VRB)、紫杉醇(Taxol)、紫杉特尔(Taxotere)、L-门冬酰胺酶(L-asparaginase)或三尖杉酯碱(Harringtonine)等；所述通过抑制环氧化酶(COX-2)产生抗肿瘤作用的药物可以为阿司匹林(Aspirin)、吲哚美辛(Indomethaein)、布洛芬(Spansule CapsulaeIbuprofeni)、尼美舒利(Nimesulide)、塞来昔布(Celecoxib)、罗非昔布(Rofecoxib)等。
药物联合治疗时，雷公藤内酯醇衍生物、其光学异构体及其药学上可接受的盐和水合物与其它化疗药物可以是同时给药、可以是序贯给药，也可以是分开给药。
此外，本发明还提供了上述药物组合物在制备用于治疗肿瘤、以及与肿瘤相关的疾病的药物中的应用，其中，药物活性组分以0.001～10mg/kg的量被使用。这样的给药剂量通常能产生有效的治疗效果。如(14S)-14-脱羟基-14，21-环氧雷公藤内酯醇(LLDT-67)以1.0、2.0、4.0mg/kg的剂量口服给药能明显抑制人前列腺癌、卵巢癌裸小鼠移植瘤的生长。但是，给药剂量将根据治疗对象、受治疗者的年龄(月龄或周龄)、一般健康状况、给药途径、个体对药物的敏感性以及病情的严重程度等作相应的调整，以对受治疗者施用含本发明化合物治疗有效量的药物制剂。这些制剂可以通过传统的方法利用传统的辅料制成。
本发明的药物组合物可以用于治疗患有肿瘤等增生性疾病的温血动物，所述“肿瘤”包括良性肿瘤和恶性肿瘤：良性肿瘤主要有神经胶质瘤、纤维瘤、脂肪瘤、血管瘤等；恶性肿瘤主要包括由上皮组织发生的恶性肿瘤如鳞状上皮癌、乳腺癌、卵巢癌等，由中胚层组织发生的恶性肿瘤如纤维肉瘤、骨肉瘤、淋巴肉瘤等，以及由胚胎细胞、神经细胞或未成熟组织发生的恶性肿瘤和由造血细胞发生的恶性肿瘤等。所述“温血动物”包括人和其它动物，如啮齿类动物和哺乳类动物。所述“增生性疾病”的含义包括肿瘤、不典型增生，但不局限于肿瘤和不典型增生。
本发明的药物组合物还可以用于与肿瘤相关的疾病，包括前列腺癌、人卵巢癌、神经胶质瘤、胃癌、粒细胞性白血病、结肠癌、乳腺癌、阿霉素敏感的乳腺癌、阿霉素抗药的乳腺癌等肿瘤疾病。
优选地，本发明的药物组合物用于治疗前列腺癌和卵巢癌。
本发明中所使用的一些术语具有如下意义：
“低级”指碳原子数为1～6个的直链或支链碳链。
“烷氧基”可为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、2-甲基丁氧基、1，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基等，以甲氧基和乙氧基为佳。
“烷胺基”可为甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、丁胺基、异丁胺基、仲丁胺基、叔丁胺基、戊胺基、异戊胺基、叔戊胺基、新戊胺基等一级低级烷胺基，或二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二异丙胺基、二丁胺基、二异丁胺基等二级低级烷胺基，这些基团中较好的有甲胺基、乙胺基、二甲胺基、二乙胺基。
“烷巯基”可为甲巯基、乙巯基、丙巯基、异丙巯基、丁巯基、异丁巯基、仲丁巯基、叔丁巯基、戊巯基、异戊巯基、叔戊巯基、新戊巯基、2-甲基丁巯基、1，2-二甲基丙巯基、1-乙基丙巯基、己巯基等，以甲巯基和乙巯基为佳。
“极性溶剂”为例如乙酸乙酯、二氧六环、丙酮或叔丁醇等；
“非质子极性溶剂”指例如二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环或乙二醇双甲醚等；
“质子极性溶剂”指例如甲醇、乙醇、丙醇或叔丁醇等；
“加热条件”指室温以上至溶剂回流温度；
“亚甲基化试剂”指例如Corey亚甲基化试剂、Simmons-Smith试剂或重氮甲烷等；
“磺酰化试剂”指例如甲磺酰氯、乙磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、三氟甲磺酰氯或三氟甲磺酸酐等；
“亲核试剂”指例如氯化氢或吡啶盐酸盐等；
“药学上可接受的盐”具体的可列举与丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸等有机酸和天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸形成酯后再与无机碱形成的盐，如钠、钾、钙、铝盐和铵盐，或与有机碱形成的盐，如甲胺盐、乙胺盐、乙醇胺盐等，或与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸等碱性氨基酸形成酯后的盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸的盐，或与甲酸、乙酸、苦味酸、甲磺酸等有机酸的盐。
“光学异构体”的含义包括对映异构体、非对映异构体、光学异构体的混合物及纯光学异构体。
有益效果
本发明合成了高效、低毒的雷公藤二萜类内酯衍生物，使其能够实际地用于肿瘤疾病的治疗。体外药效结果显示，所获得的一系列雷公藤二萜类内酯衍生物中，用(14S)-14，21-环氧结构代替了以往认为是活性必需基团的C14β-OH的4个衍生物均表现出了较强的抗肿瘤作用，这无疑是结构改造方向上的一种重大突破。急性毒性实验结果表明本发明中的雷公藤二萜类内酯衍生物(14S)-14-脱羟基-14，21-环氧雷公藤内酯醇(LLDT-67)，0％死亡剂量LD0高达20mg/kg，而其先导化合物雷公藤内酯醇的半数致死剂量LD50则仅为0.5mg/kg，因此，(14S)-14-脱羟基-14，21-环氧雷公藤内酯醇的毒性远低于雷公藤内酯醇(LLDT-2)，使得可安全使用的剂量范围大为提高。从体内药效结果可知，(14S)-14-脱羟基-14，21-环氧雷公藤内酯醇(LLDT-67)对生殖系统肿瘤具有明显的抑制作用，且表现出了高度的特异性，因而更有利于降低其毒副作用。本发明的药物组合物能够制成有利于温血动物的组织、器官吸收利用的制剂形式，其在治疗肿瘤等增生性疾病方面具有良好的应用前景。
附图说明
图1为说明LLDT-67对人卵巢癌SK-OV-3裸小鼠皮下移植瘤的生长抑制作用的曲线图。
图2为说明LLDT-67对人卵巢癌SK-OV-3裸小鼠皮下移植瘤的生长抑制作用的照片，其中鼠尾代表该成活鼠移植瘤已不可检出。
图3为说明LLDT-67对人前列腺癌PC-3裸小鼠皮下移植瘤的生长抑制作用的曲线图。
图4为说明LLDT-67对人前列腺癌PC-3裸小鼠皮下移植瘤的生长抑制作用的照片。
图5为说明LLDT-67对人前列腺癌DU-145裸小鼠皮下移植瘤的生长抑制作用的曲线图。
图6为说明LLDT-67对人前列腺癌DU-145裸小鼠皮下移植瘤的生长抑制作用照片。
图7为说明LLDT-67对人胃癌SGC-7901裸小鼠皮下移植瘤的生长抑制作用的曲线图。
图8为说明LLDT-67对人胃癌SGC-7901裸小鼠皮下移植瘤的生长抑制作用的照片。
图9为说明LLDT-67对人乳腺癌MDA-MB-468裸小鼠皮下移植瘤的生长抑制作用的曲线图。
图10为说明LLDT-67对人乳腺癌MDA-MB-468裸小鼠皮下移植瘤的生长抑制作用的照片。
图11为说明LLDT-67对人肝癌SMMC-7721裸小鼠皮下移植瘤的生长抑制作用的曲线图。
图12为说明LLDT-67对人肝癌SMMC-7721裸小鼠皮下移植瘤的生长抑制作用的照片。
具体实施方式
下面结合实例对本发明进行进一步阐述，但这些实施例绝不是对本发明的任何限制，本发明的范围由权利要求决定。
制备实施例
所用仪器及主要实验材料如下：
Fisher-Johns显微熔点仪(温度未经校正)，JASCODIP-181旋光仪，Perkin-Elmer599B型和Nicole Magan750型红外光谱仪，BrukerAM-400型和Varian Mercury plus-400型核磁共振仪，MAT-711和MAT-95型质谱仪，H及200-300目柱层析硅胶(青岛海洋化工厂)，HSGF254TLC板(烟台市化工研究院)。
制备实施例1(14S)-14-脱羟基-14，21-环氧雷公藤内酯醇(LLDT-67)
将(CH3)3SOI(59.6mg，0.27mmol)和NaH(60％，9.5mg，0.24mmol)以固体形式混合，氩气保护下加入2mL无水二甲亚砜，室温搅拌20min，向其中滴加溶有雷公藤内酯酮(LLDT-1)(53.7mg，0.15mmol)的无水二甲亚砜溶液(2mL)，搅拌反应。TLC检测原料转化完全，加入3mL水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机层用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，所得粗产物经柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯:环己烷＝1:5)，立体专一性地得到白色固体(14S)-14-脱羟基-14，21-环氧雷公藤内酯醇(LLDT-67)(47.5mg，0.13mmol，产率：85％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 4.67(s，2H)，3.88(d，J＝2.9Hz，1H)，3.52(d，J＝3.1Hz，1H)，3.40(d，J＝5.5Hz，1H)，2.84(d，J＝5.2Hz，1H)；2.80-2.69(m，2H)，2.37-2.25(m，1H)，2.21-2.05(m，2H)，1.91-1.80(m，2H)，1.57(dd，J＝12.4，4.9Hz，1H)，1.29-1.17(m，1H)，1.06(s，3H)，0.86(d，J＝6.8Hz，3H)，0.80(d，J＝6.8Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ 173.2(C)，160.2(C)，125.2(C)，69.9(CH2)，65.2(C)，65.0(C)，58.4(C)，56.8(CH)，55.9(CH)，55.6(C)，54.1(CH)，47.9(CH2)，40.4(CH)，35.6(C)，30.2(CH2)，23.4(CH2)，23.2(CH)，19.8(CH3)，17.6(CH3)，17.0(CH2)，13.5(CH3)；IR(KBr)3427，3016，2981，2929，1745，1674，1442，1022cm-1；MS(EI，70eV)m/z(％)373([M+1]+，2)，372(M+，1)，357(5)，343(21)，91(100)；HRMS(EI)calcd.for C21H24O6 372.1573，found372.1578；Anal.(C21H24O6)calcd.C 67.73，H 6.50，found C 67.71，H 6.51；
(c 0.109，CHCl3)；mp 245-246℃.
制备实施例2(14S)-14-脱羟基-14，21-环氧雷公藤内酯醇(LLDT-67)和(14R)-14-脱羟基-14，21-环氧雷公藤内酯醇(LLDT-69)
氩气保护下将(CH3)3SOI(374mg，1.7mmol)和t-BuOK(174mg，1.5mmol)溶于6mL干燥的二甲亚砜中，该混合体系于室温下搅拌20min。将溶解于6mL干燥二甲亚砜溶剂中的雷公藤内酯酮(LLDT-1)(360mg，1.0mmol)加入上述混合物中，室温下搅拌反应至底物转化完全，加入10mL水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机层用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂后将粗产物经柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯:环己烷＝1:5)。所得白色固体用半制备HPLC分离得到一对差向异构体(14S)-14-脱羟基-14，21-环氧雷公藤内酯醇(LLDT-67)(0.196g，0.53mmol，产率：53％)和(14R)-14-脱羟基-14，21-环氧雷公藤内酯醇(LLDT-69)(0.126g，0.34mmol，产率：34％)。
(14R)-14-脱羟基-14，21-环氧雷公藤内酯醇(LLDT-69)：
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 4.79(dt，J＝16.8，2.6Hz，1H)，4.60(dd，J＝16.8，2.8Hz，1H)，3.81(d，J＝3.1Hz，1H)，3.52(d，J＝3.1Hz，1H)，3.38(d，J＝4.2Hz，1H)，2.89(d，J＝4.7Hz，1H)，2.85(d，J＝4.7Hz，1H)，2.81-2.72(m，1H)，2.39-2.27(m，1H)，2.17(dt，J＝14.3，4.2Hz，1H)，2.11-1.94(m，1H)，1.94-1.81(m，2H)，1.47-1.29(m，2H)，0.96(s，3H)，0.89(d，J＝6.8Hz，3H)，0.77(d，J＝6.8Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ 173.2(C)，161.6(C)，125.4(C)，70.8(CH2)，65.9(C)，64.6(C)，58.3(C)，57.2(CH)，56.2(CH)，55.9(C)，54.7(CH)，48.2(CH2)，36.9(CH)，36.1(C)，28.4(CH2)，26.9(CH2)，23.0(CH)，21.7(CH3)，20.2(CH3)，17.3(CH3)，16.6(CH2)；IR(KBr)3433，2947，2929，1768，1755，1689，1442cm-1；MS(EI，70eV)m/z(％)372(M+，1)，357(9)，343(18)，325(34)，259(100)；HRMS(EI)calcd.for C21H24O6 372.1573，found 372.1586；
(c 0.135，CHCl3)；mp 177-179℃.
制备实施例3(14S)-14β-羟甲基表雷公藤内酯醇(LLDT-62)
在反应瓶中称量镁屑(108mg，4.5mL)，氩气置换保护反应体系；将异丙氧基二甲基氯甲基硅烷(0.72ml，4.0mmol)溶于7mL无水四氢呋喃中，氩气保护下取1mL该溶液滴加入镁屑反应体系中，并加入两滴1，2-二溴乙烷，40℃搅拌下引发格氏反应，随后将剩余的硅烷试剂的四氢呋喃溶液逐滴滴入反应体系中，5min滴加完毕，此时反应体系呈暗灰色。回流该反应体系45min，随后冷却至0℃。将溶于无水四氢呋喃的雷公藤内酯酮(LLDT-1)(358mg，1.0mL)滴加入上述新鲜制备的格氏试剂中。室温下搅拌反应2小时，饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂得一单一加成产物。该加成产物不经纯化直接于40℃下溶于5mL甲醇和8mL四氢呋喃的混合溶剂中，搅拌下依次加入KHCO3(416mg，4.2mmol)、KF(464mg，4.9mmol)和H2O2(30％，1.1mL，9.71mmol)。40℃下反应，TLC(环己烷:乙酸乙酯＝1:1)检查原料消失后，硫代硫酸钠水溶液(50％)中止反应。反应混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩后的粗产物经柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯:环己烷＝1:3)得白色固体(14S)-14β-羟甲基表雷公藤内酯醇(LLDT-62)(273mg，0.70mmol，产率：70％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 4.67(s，2H)，4.26(d，J＝11.8Hz，1H)，3.87-3.80(m，2H)，3.64(d，J＝11.5Hz，1H)，3.46(d，J＝3.3Hz，1H)，2.76-2.64(m，1H)，2.45(sept.，J＝6.9Hz，1H)，2.37-2.25(m，1H)，2.23-2.04(m，2H)，1.89(t，J＝14.1Hz，1H)，1.55(dd，J＝12.6，5.2Hz，1H)，1.25-1.13(m，1H)，1.07(s，3H)，0.91(d，J＝6.9Hz，3H)，0.89(d，J＝6.9Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ 173.2(C)，160.2(C)，125.4(C)，74.4(C)，70.0(CH2)，67.5(C)，65.3(C)，65.2(CH2)，65.0(C)，56.5(CH)，56.1(CH)，54.4(CH)，40.3(CH)，36.0(C)，30.1(CH2)，25.5(CH)，23.4(CH2)，20.9(CH3)，18.6(CH3)，17.1(CH2)，13.7(CH3)；IR(KBr)3415，3361，2966，2927，2875，1755，1724，1672，1439，1074，1018cm-1；MS(EI，70eV)m/z(％)391([M+1]+，2)，372(1)，71(100)；HRMS(EI)calcd.forC21H27O7(M+H)+ 391.1757，found 391.1752；
(c 0.085，CHCl3)；mp 237-239℃.
制备实施例4(14S)-14-脱羟基-14，21-环氧雷公藤内酯醇(LLDT-67)
将(14S)-14β-羟甲基表雷公藤内酯醇(LLDT-62)(0.50g，1.3mmol)溶于干燥的吡啶中(4.0mL)。将该溶液冷却至0℃后滴加入MsCl(0.61mL，7.7mmol)。室温下搅拌反应10min，减压蒸出溶剂。残留物加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机层用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩所得粗产品经柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯:环己烷＝1:2)得到一无色油状物(14S)-14-C-甲磺酰氧甲基表雷公藤内酯醇(LLDT-80)(0.390g，0.85mmol，产率：50％)。
将(14S)-14-C-甲磺酰氧甲基表雷公藤内酯醇(LLDT-80)(0.504g，1.1mmol)溶解于20mL甲醇溶剂中，加入K2CO3(1.33g，9.6mmol)。室温下搅拌反应20min后减压蒸出溶剂，残留物加水稀释，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。粗产品经柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯:环己烷＝1:5)得到白色固体(14S)-14-脱羟基-14，21-环氧雷公藤内酯醇(LLDT-67)(307mg，0.82mmol，产率：65％)。
(14S)-14-C-甲磺酰氧甲基表雷公藤内酯醇(LLDT-80)：
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 4.70-4.57(m，4H)，3.80(d，J＝3.2Hz，1H)，3.77(d，J＝5.6Hz，1H)，3.47(d，J＝3.2Hz，1H)，3.10(s，3H)，2.77-2.67(m，1H)，2.54(sept.，J＝6.9Hz，1H)，2.37-2.26(m，1H)，2.25-2.06(m，1H)，1.91(dd，J＝14.8，13.4Hz，1H)，1.54(dd，J＝12.9，5.1Hz，1H)，1.28-1.13(m，2H)，1.07(s，3H)，0.92(d，J＝7.7Hz，3H)，0.89(d，J＝7.7Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ 173.2(C)，160.1(C)，125.4(C)，74.5(C)，72.0(CH2)，69.9(CH2)，67.8(C)，65.1(C)，63.3(C)，55.9(CH)，55.4(CH)，54.0(CH)，40.5(CH)，37.5(CH)，36.0(C)，29.7(CH2)，25.6(CH3)，23.5(CH2)，20.5(CH3)，18.5(CH3)，17.1(CH2)，13.5(CH3)；IR(KBr)3483，3024，2972，2937，1749，1674，1446，1354，1174cm-1；MS(EI，70eV)m/z(％)468(M+)，450(3)，432(1)，407(1)，354(17)，111(100)；HRMS(EI)calcd.for C22H28SO9 468.1454，found 468.1457；
(c0.530，Acetone).
制备实施例5(5R，14S)-5α-羟基-14-脱羟基-14，21-环氧雷公藤内酯醇(LLDT-68)和(14S)-△5，6-脱氢-14-脱羟基-14，21-环氧雷公藤内酯醇(LLDT-70)
将(14S)-14-脱羟基-14，21-环氧雷公藤内酯醇(LLDT-67)溶解于8mL1，4-二氧六环中，加入SeO2(111mg，1.0mmol)。反应体系在回流状态下反应24h，随后停止反应，将反应体系冷却至室温，硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤滤渣，减压除去溶剂。残留物用乙酸乙酯和饱和碳酸钠溶液处理，有机层用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩后的粗产品经柱层析纯化(洗脱剂：CH2Cl2)得到白色固体(5R，14S)-5-羟基-14-脱羟基-14，21-环氧雷公藤内酯醇(LLDT-68)(38.8mg，0.1mmol，产率：50％)和(14S)-△5，6-脱氢-14-脱羟基-14，21-环氧雷公藤内酯醇(LLDT-70)(7.4mg，0.02mmol，产率：10％)。
(5R，14S)-5α-羟基-14-脱羟基-14，21-环氧雷公藤内酯醇(LLDT-68)：
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 4.92(dt，J＝17.1，3.1Hz，1H)，4.71(dd，J＝17.1，3.9Hz，1H)，3.92(d，J＝3.3Hz，1H)，3.63(d，J＝3.3Hz，1H)，3.40(d，J＝4.8Hz，1H)，2.86(d，J＝5.1Hz，1H)，2.79(d，J＝5.1Hz，1H)，2.41-2.04(m，4H)，1.95-1.74(m，2H)，1.29(dd，J＝12.7，4.9Hz，1H)，1.12(s，3H)，0.87(d，J＝6.8Hz，3H)，0.84(d，J＝6.8Hz，3H)；13CNMR(CDCl3，100MHz)δ 173.2(C)，159.0(C)，128.0(C)，72.3(C)，68.7(CH2)，65.8(C)，63.2(C)，58.4(C)，56.4(CH)，55.5(C)，55.0(CH)，54.5(CH)，48.0(C)，40.6(C)，31.0(CH2)，24.6(CH2)，23.4(CH)，19.7(CH3)，17.8(CH3)，17.4(CH2)，16.2(CH3)；IR(KBr)3479，2956，1736，1668，1442，1037cm-1；MS(EI，70eV)m/z(％)389([M+1]+，2)，373(2)，359(100)，341(18)；HRMS(EI)calcd.for C21H25O7(M+H)+389.1601，found389.1606；
(c 0.223，CHCl3)；mp 233-235℃.
(14S)-△5，6-脱氢-14-脱羟基-14，21-环氧雷公藤内酯醇(LLDT-70)：
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 6.03(d，J＝3.7Hz，1H)，4.95(d，J＝16.0Hz，1H)，4.83(dd，J＝16.0，2.5Hz，1H)，3.86(d，J＝3.0Hz，1H)，3.56-3.48(m，2H)，2.92(d，J＝4.9Hz，1H)，2.86(d，J＝4.9Hz，1H)，2.51-2.40(m，1H)，2.36-2.21(m，1H)，1.90(sept.，J＝6.8Hz，1H)，1.52-1.34(m，2H)，1.29(s，3H)，0.92(d，J＝6.8Hz，3H)，0.78(d，J＝6.8Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ 173.0(C)，153.1(C)，140.4(C)，126.9(C)，121.8(CH)，68.9(CH2)，65.1(C)，64.4(C)，61.3(C)，56.6(CH)，55.8(C)，54.2(CH)，53.7(CH)，48.4(CH2)，37.2(C)，30.3(CH2)，23.1(CH)，22.8(CH3)，20.3(CH3)，17.2(CH3)，17.1(CH2)；IR(KBr)3433，2979，2927，1747，1657，1358，1024cm-1；MS(EI，70eV)m/z(％)370(M+，13)，355(22)，341(91)，327(95)，115(100)；HRMS(EI)calcd.forC21H22O6 370.1416，found 370.1404；
(c 0.174，Acetone)；mp205-207℃.
制备实施例6(12R，13R，14S)-12β-氯-13α-羟基-14-脱羟基-14，21-环氧雷公藤内酯醇(LLDT-76)
将(14S)-14-脱羟基-14，21-环氧雷公藤内酯醇(LLDT-67)溶解于6mL丙酮中，加入6mL盐酸溶液(1.67％，2.7mmol)。混合物在回流状态下反应7h。减压蒸出溶剂后所得残留物用水处理，乙酸乙酯萃取，有机层用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗产品经柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯:环己烷＝1:3)得到白色固体(12R，13R，14S)-12β-氯-13α-羟基-14-脱羟基-14，21-环氧雷公藤内酯醇(LLDT-76)(17.5mg，0.043mmol，产率：39％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 4.69(s，2H)，4.16(d，J＝5.7Hz，1H)，3.75(d，J＝5.7Hz，1H)，3.46(d，J＝6.0Hz，1H)，2.93-2.83(m，2H)，2.78(d，J＝5.1Hz，1H)，2.36-2.25(m，1H)，2.21-2.04(m，2H)，1.94-1.74(m，2H)，1.59(dd，J＝12.3，4.7Hz，1H)，1.35-1.21(m，1H)，1.03(s，3H)，0.99(d，J＝2.2Hz，3H)，0.96(d，J＝2.2Hz，3H)；13C NMR(Acetone-d6，100MHz)δ 173.7(C)，162.2(C)，124.6(C)，76.6(C)，70.7(CH2)，69.9(C)，60.3(CH)，59.8(C)，58.3(CH)，58.2(C)，58.2(CH)，48.0(CH2)，40.2(CH)，35.8(C)，31.3(CH2)，28.8(CH)，23.1(CH2)，18.0(CH3)，17.4(CH2)，16.3(CH3)，13.9(CH3)；IR(KBr)3462，2933，2252，1743，1674，1439，1003cm-1；MS(EI，70eV)m/z(％)408(M+，9)，390(3)，373(8)，365(100)；HRMS(EI)calcd.for C21H25ClO6 408.1339，found 408.1339；
(c1.15，Acetone)；mp 174-175℃.
制备实施例7(14S，硫S)-14α，21-乙二醇环亚硫酸酯雷公藤内酯醇(LLDT-77)和(14S，硫R)-14α，21-乙二醇环亚硫酸酯雷公藤内酯醇(LLDT-78)
将(14S)-14β-羟甲基表雷公藤内酯醇(LLDT-62)(78mg，0.2mmol)溶解于6mL无水CH2Cl2中，滴加干燥的Et3N(0.21mL，1.6mmol)。反应体系冷却到0℃，在氩气保护下将SOCl2(0.3mL，1.2mmol)小心加入反应体系中，搅拌反应2h后，加入水中止反应，CH2Cl2萃取，有机层用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗产品经柱层析分离纯化(洗脱剂：乙酸乙酯:环己烷＝1:5)得到白色固体(14S，硫S)-14α，21-乙二醇环亚硫酸酯雷公藤内酯醇(LLDT-77)(39.2mg，0.09mmol，产率：43％)和(14S，硫R)-14，21-乙二醇环亚硫酸酯雷公藤内酯醇(LLDT-78)(30.5mg，0.07mmol，产率：36％)。
(14S，硫S)-14α，21-乙二醇环亚硫酸酯雷公藤内酯醇(LLDT-77)：
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 4.93(d，J＝9.6Hz，1H)，4.68(s，2H)，4.58(d，J＝9.6Hz，1H)，3.84(d，J＝3.0Hz，1H)，3.71(d，J＝5.7Hz，1H)，3.61(d，J＝2.9Hz，1H)，2.78-2.67(m，1H)，2.61(sept.，J＝6.9Hz，1H)，2.38-2.26(m，1H)，2.25-2.05(m，2H)，1.91(t，J＝14.1Hz，1H)，1.54(dd，J＝12.6，4.5Hz，1H)，1.26-1.14(m，1H)，1.07(s，3H)，0.95(d，J＝6.9Hz，3H)，0.93(d，J＝6.9Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ173.1(C)，159.8(C)，125.5(C)，91.9(C)，74.1(CH2)，69.9(CH2)，65.1(C)，64.9(C)，61.7(C)，56.5(CH)，55.6(CH)，55.5(CH)，40.4(CH)，35.8(C)，30.0(CH2)，25.7(CH)，23.3(CH2)，20.6(CH3)，18.7(CH3)，17.1(CH2)，13.5(CH3)；IR(KBr)3475，2972，2933，2875，1745，1680，1441，1219，1018cm-1；MS(EI，70eV)m/z(％)436(M+，2)，407(1)，393(6)，241(100)；HRMS(EI)calcd.for C21H24SO8 436.1192，found 436.1199；(c0.400，Acetone)；mp 269-271℃.
(14S，硫R)-14α，21-乙二醇环亚硫酸酯雷公藤内酯醇(LLDT-78)：
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 4.80(d，J＝9.6Hz，1H)，4.68(s，2H)，4.58(d，J＝9.6Hz，1H)，3.84(d，J＝3.0Hz，1H)，3.79(d，J＝5.6Hz，1H)，3.53(d，J＝3.0Hz，1H)，2.80-2.68(m，1H)，2.38-2.26(m，1H)，2.24-2.02(m，3H)，1.96(t，J＝14.1Hz，1H)，1.54(dd，J＝12.6，5.1Hz，1H)，1.28-1.15(m，1H)，1.10(s，3H)，0.92(d，J＝6.8Hz，3H)，0.90(d，J＝6.8Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ 173.1(C)，159.9(C)，125.3(C)，92.5(C)，74.1(CH2)，69.9(CH2)，66.5(C)，65.0(C)，61.0(C)，58.3(CH)，55.4(CH)，54.7(CH)，40.4(CH)，35.7(C)，30.2(CH2)，25.7(CH)，23.3(CH2)，20.5(CH3)，18.2(CH3)，17.0(CH2)，13.4(CH3)；IR(KBr)3435，2970，2933，2877，2254，1755，1674，1444，1346，1223，1020cm-1；MS(EI，70eV)m/z(％)436(M+，7)，421(9)，71(100)；HRMS(EI)calcd.forC21H24SO8 436.1192，found 436.1182；
(c 0.425，Acetone)；mp160-162℃.
制备实施例8(14S)-14α，21-乙二醇环硫酸酯雷公藤内酯醇(LLDT-79)
将(14S，硫S)-14α，21-乙二醇环亚硫酸酯雷公藤内酯醇(LLDT-77)或(14S，硫R)-14α，21-乙二醇环亚硫酸酯雷公藤内酯醇(LLDT-78)(40mg，0.092mmol)溶解于4mL乙腈中，依次加入高碘酸钠(31mg，0.14mmol)，RuCl3·3H2O(6mg，0.028mmol)和1mL水，室温下搅拌反应15min，减压蒸出溶剂，浓缩物用水稀释后用乙酸乙酯萃取，水、饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗产品经柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯:环己烷＝1:4)得到白色固体(14S)-14α，21-乙二醇环硫酸酯雷公藤内酯醇(LLDT-79)(36mg，0.079mmol，产率：86％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 4.92(d，J＝10.0Hz，1H)，4.72-2.63(m，3H)，3.87(d，J＝3.0Hz，1H)，3.83(d，J＝5.6Hz，1H)，3.65(d，J＝3.0Hz，1H)，2.79-2.68(m，1H)，2.51(sept.，J＝6.8Hz，1H)，2.39-2.07(m，3H)，1.98(t，J＝14.2Hz，1H)，1.53(dd，J＝12.6，5.2Hz，1H)，1.29-1.14(m，1H)，1.09(s，3H)，0.99(d，J＝6.8Hz，3H)，0.97(d，J＝6.8Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ172.9(C)，159.4(C)，125.6(C)，91.3(C)，73.4(CH2)，69.9(CH2)，66.3(C)，65.2(C)，61.9(C)，58.3(CH)，55.7(CH)，55.5(CH)，40.3(CH)，35.7(C)，30.2(CH2)，25.5(CH)，23.2(CH2)，20.4(CH3)，18.3(CH3)，17.0(CH2)，13.4(CH3)；IR(KBr)3442，2970，2941，1749，1676，1441，1394，1217，1001cm-1；MS(EI，70eV)m/z(％)452(M+，8)，437(10)，423(10)，111(100)；HRMS(EI)calcd.for C21H24SO9452.1141，found 452.1169；
(c 0.275，CHCl3)；mp 205-207℃.
制备实施例9
含有LLDT-67的适用于人类应用的几种代表性剂型
(1)LLDT-67口服制剂：软胶囊剂或口服液
口服液：
LLDT-67 4mg/ml
亚油酸乙酯 1％(w/w)
乙二醇乙醚 17％(w/w)
Cremophor EL 52％(w/w)
(聚氧乙烯蓖麻油)
辛酸/癸酸甘油酯 30％(w/w)
使用：以适量水稀释后口服
软胶囊：
LLDT-67 4mg/ml
亚油酸乙酯 8％(w/w)
乙二醇乙醚 16％(w/w)
Cremophor EL 48％(w/w)
(聚氧乙烯蓖麻油)
辛酸/癸酸甘油酯 28％(w/w)
软胶囊剂，口服液各组分范围：
LLDT-67 4mg/ml
亚油酸乙酯 0.5～10％(w/w)
乙二醇乙醚 10～20％(w/w)
Cremophor EL 35～60％(w/w)
(聚氧乙烯蓖麻油)
辛酸/癸酸甘油酯 20～50％(w/w)
(2)LLDT-67注射用针剂
注射液1：
LLDT-67 0.5mg/ml
大豆油 15％(w/w)
磷脂PL-100M 2％(w/w)
甘油 2.5％(w/w)
注射用水 80.5％(w/w)
注射液1各组分范围：
LLDT-67 0.5mg/ml
大豆油 5～20％(w/w)
磷脂PL-100M 0.5～3％(w/w)
甘油 0.5～3％(w/w)
注射用水 加至100g
注射液2：
LLDT-67 2mg/ml
丙二醇 2％(w/w)
Cremophor EL 18％(w/w)
(聚氧乙烯蓖麻油)
生理盐水 80％(w/w)
注射液2各组分范围：
LLDT-67 2mg/ml
丙二醇 1～10％(w/w)
Cremophor EL 5～25％(w/w)
(聚氧乙烯蓖麻油)
生理盐水 加至100g
(3)LLDT-67软膏剂
LLDT-67 4mg/g
硬脂酸甘油酯 3.5％(w/w)
硬脂酸 12％(w/w)
液体石蜡 6％(w/w)
白凡士林 1％(w/w)
羊毛脂 5％(w/w)
蒸馏水加至 100g
LLDT-67软膏剂各组分范围
LLDT-67 4mg/g
硬脂酸甘油酯 1～6％(w/w)
硬脂酸 8～20％(w/w)
液体石蜡 3～10％(w/w)
白凡士林 0.5～4％(w/w)
羊毛脂 2～8％(w/w)
蒸馏水加至 100g
药效学评价实施例
以下实施例中，受试样品由本发明化学合成实施例提供，以先导化合物雷公藤内酯醇(LLDT-2)作为阳性对照。
实验实施例1 本发明的9个化合物对体外培养的人卵巢癌SK-OV-3细胞的增殖抑制作用。
方法
人卵巢癌SK-OV-3细胞用含10％胎牛血清的DMEM培养基(Gibco，美国)培养，培养条件为37℃、5％ CO2。肿瘤细胞0.7×104/孔接种于96-孔板，24小时后，加入贮备液为二甲基亚砜配制(10-2M)、生理盐水稀释的各化合物，使培养基中终浓度为10-4、10-5、10-6、10-7、10-8M，作用72小时。弃去培养液，用10％冷三氯醋酸固定细胞。用磺酰罗丹明B(Sulforhodamine B，SRB)溶液染色。洗去未结合SRB后，Tris溶解与蛋白结合的SRB，酶标仪在560nm波长下测定OD值。按下列公式计算细胞生长抑制率：抑制率＝(OD值对照孔-OD值给药孔)/OD值对照孔×100％。结果判定标准：无效：10-5M<50％；有效：10-5M≥50％。
根据各浓度的抑制率，采用Logit法计算半数抑制浓度IC50。
结果
在本发明的9个化合物中，6个化合物LLDT-67、LLDT-68、LLDT-69、LLDT-70、LLDT-76、LLDT-78剂量依赖性地抑制体外培养的人卵巢癌SK-OV-3细胞生长，显示其具有有效的体外抗肿瘤作用。具体结果见表1。
表1.化合物对人卵巢癌SK-OV-3细胞的增殖抑制作用
实验实施例2 本发明的9个化合物对体外培养的人乳腺癌MDA-MB-468细胞的增殖抑制作用。
方法
人乳腺癌MDA-MB-468细胞用含10％胎牛血清的1640培养基(Gibco，美国)培养，培养条件为37℃、5％CO2。肿瘤细胞0.7×104/孔接种于96-孔板，24小时后，加入用二甲基亚砜配制(10-2M)、生理盐水稀释的化合物，使培养基中各化合物的终浓度为10-4、10-5、10-6、10-7、10-8M，作用72小时。弃去培养液，用10％冷三氯醋酸固定细胞。用磺酰罗丹明B(Sulforhodamine B，SRB)溶液染色。洗去未结合SRB，Tris溶解与蛋白结合的SRB，用酶标仪在560nm波长下测定OD值。按下列公式计算细胞生长抑制率：抑制率＝(OD值对照孔-OD值给药孔)/OD值对照孔×100％。结果判定标准：无效：10-5M<50％；有效：10-5M≥50％。
根据各浓度的抑制率，采用Logit法计算半数抑制浓度IC50。
结果
在本发明的9个化合物中，5个化合物LLDT-67、LLDT-68、LLDT-69、LLDT-70、LLDT-76剂量依赖性地抑制体外培养的人乳腺癌MDA-MB-468肿瘤细胞的生长，显示其具有有效的体外抗肿瘤作用。具体结果见表2。
表2.化合物对人乳腺癌MDA-MB-468细胞的体外增殖抑制作用
实验实施例3 本发明的9个化合物对体外培养的人前列腺癌PC-3细胞的增殖抑制作用。
方法
人前列腺癌PC-3细胞用含10％胎牛血清的F-12培养基(Gibco，美国)培养，培养条件为37℃、5％ CO2。肿瘤细胞0.7×104/孔接种于96-孔板，24小时后，加入用二甲基亚砜配制(10-2M)、生理盐水稀释的化合物，使培养基中各化合物的终浓度为10-4、10-5、10-6、10-7、10-8M，作用72小时。弃去培养液，用10％冷三氯醋酸固定细胞。用磺酰罗丹明B(Sulforhodamine B，SRB)溶液染色。洗去未结合SRB，Tris溶解与蛋白结合的SRB，用酶标仪在560nm波长下测定OD值。最后用以下列公式计算细胞生长抑制率：抑制率＝(OD值对照孔-OD值给药孔)/OD值对照孔×100％。结果判定标准：无效：10-5M<50％；有效：10-5M≥50％。
根据各浓度的抑制率，采用Logit法计算半数抑制浓度IC50。
结果
在本发明的9个化合物中，6个化合物LLDT-67、LLDT-68、LLDT-69、LLDT-70、LLDT-76、LLDT-78剂量依赖性地抑制体外培养的人前列腺癌PC-3肿瘤细胞的生长，显示其具有有效的体外抗肿瘤作用。具体结果见表3。
表3.化合物对人前列腺癌PC-3细胞的增殖抑制作用
实验实施例4 LLDT-67对人肿瘤细胞的体外增殖抑制作用
方法
SRB法，MTT法：
RPMI1640、DMEM、F12或5A培养基(Gibco)，内含10％胎牛血清，根据肿瘤细胞生长需要加以选择，对肿瘤细胞进行培养；培养条件为37℃、5％ CO2。按照0.4-1.5×104细胞/孔的数目接种肿瘤细胞于96-孔板，24小时后，加入用二甲基亚砜配制、生理盐水稀释的LLDT-67，使培养基中LLDT-67的终浓度为0.008μM-40μM；培养基中二甲基亚砜的终浓度不超过0.1％。LLDT-67处理72小时。
SRB法：贴壁细胞采用SRB法。药物作用72小时后弃去培养液，用10％冷三氯醋酸固定细胞。用磺酰罗丹明B(Sulforhodamine B，SRB)溶液染色。洗去未结合SRB，用Tris溶解与蛋白结合的SRB，用酶标仪在560nm波长下测定OD值。
MTT法：悬浮细胞采用四氮唑盐(MTT)还原法。药物作用72小时后加MTT液，继续培养4小时，加入三联液(10％SDS-5％异丁醇-0.01M HCl)，CO2培养箱中过夜。用酶标仪在570nm波长下测定OD值。
采用下列公式计算细胞增殖生长抑制率：
抑制率＝(OD值对照孔-OD值给药孔)/OD值对照孔×100％
根据各浓度的抑制率，采用Logit法计算半数抑制浓度IC50。
结果
LLDT-67剂量依赖性地抑制多种体外培养人肿瘤细胞的增值生长，IC50在0.14μM-5.99μM之间，有很强的体外抗肿瘤活性(表4)。
表4.LLDT-67对人肿瘤细胞的体外增殖抑制作用
实验实施例5 LLDT-67对人肿瘤耐药细胞的体外增殖抑制作用
方法
SRB法，MTT法：
用含10％胎牛血清的RPMI1640或DMEM培养基(Gibco)培养多药耐药细胞及其亲本株肿瘤细胞；培养条件为37℃、5％ CO2。MCF-7、MCF-7/ADR细胞的培养液中除RPMI1640培养液外，还含1mM丙酮酸钠和0.01mg/ml牛胰岛素。耐药细胞株在培养液中加入2μM阿霉素(K562/A02、MCF-7/ADR细胞培液)或1μM的长春新碱(KB/VCR细胞培液)维持耐药，实验前一周停药。按照0.6-1.5×104细胞/孔的数目接种肿瘤细胞于96-孔板，24小时后，加入用二甲基亚砜配制、生理盐水稀释的LLDT-67、阿霉素、长春新碱。培养基中LLDT-67的终浓度为0.008μM-40μM，阿霉素及长春新碱的终浓度0.005μM-400μM。培养基中二甲基亚砜的终浓度不超过0.1％。药物作用细胞72小时。
贴壁性细胞采用SRB法。药物作用72小时后弃去培养液，用10％冷三氯醋酸固定细胞，SRB溶液染色，然后洗去未结合SRB，Tris溶解与蛋白结合的SRB，用酶标仪在560nm波长下测定OD值。
悬浮性细胞采用MTT法。药物作用72小时后加入MTT液，继续培养4小时，加入三联液(10％SDS-5％异丁醇-0.01M HCl)，CO2培养箱中过夜。用酶标仪在570nm波长下测定OD值。
采用下列公式计算细胞增殖生长抑制率：
抑制率＝(OD值对照孔-OD值给药孔)/OD值对照孔×100％。
根据各浓度抑制率，采用Logit法计算半数抑制浓度IC50。
结果
LLDT-67对耐药细胞显示出和其相应亲本细胞相近的细胞增殖生长抑制作用，有体外抗多药耐药作用，可能对耐药肿瘤的治疗有效(表5)。
表5.LLDT-67对人肿瘤多药耐药细胞的体外增殖抑制作用
注：NT，not tested，未检测；RF，Resistance Factor，耐药因子，评价化合物抗耐药作用的指标，计算公式为RF＝IC50(耐药细胞株)/IC50(敏感亲本细胞株)。
实验实施例6 LLDT-67对人卵巢癌细胞SK-OV-3裸小鼠皮下移植瘤的生长抑制作用
方法
采用裸小鼠皮下移植瘤模型：
人卵巢癌SK-OV-3细胞来自上海肿瘤医院；BALB/C裸小鼠[SPF级(specific-pathogenfree，无特定病原体级)]，雌性，体重：18±2g，由中科院上海药物所提供，合格证编号：SCXK(沪)(2004-0002)。SK-OV-3细胞5×106/只接种于裸小鼠右侧腋窝皮下，形成移植瘤后再在裸小鼠体内传2代后使用。取生长旺盛的瘤组织，在无菌条件下，用剪刀剪成1mm3左右的小块，用套管针接种于裸小鼠左侧腋窝皮下，待肿瘤生长至100-200mm3左右，将动物随机分组(d0)。LLDT-67按1.0、2.0、4.0mg/kg，口服给药，每天1次，连续21d。阳性对照丝裂霉素(MMC)5mg/kg，尾静脉注射，于第1天给药1次。给药过程中，每周两次称鼠重，测量瘤体积，肿瘤体积(tumor volume，TV)＝1/2×a×b2(a、b分别表示长、宽)。根据测量的结果计算出相对肿瘤体积(relative tumorvolume，RTV)，RTV＝Vdt/Vd0(Vd0为d0天测量时肿瘤体积，Vdt为给药dt天测量时肿瘤体积)。
抗肿瘤活性的评价指标为相对肿瘤体积比T/C(％)，T/C(％)＝TRTV/CRTV×100％。
结果判定标准：T/C(％)<40％，有效；T/C(％)≥40％，无效。另外，可通过小鼠行为学、二便及体重变化初步判定化合物的毒性情况。
结果
LLDT-67在1.0、2.0、4.0mg/kg剂量时T/C(％)分别为50.2％、12.5％、2.6％，剂量依赖性地抑制人卵巢癌SK-OV-3裸小鼠皮下移植瘤生长；另外，在所用剂量及给药方式时，LLDT-67对裸小鼠无明显的毒副作用。(见表6、图1和2)。
表6.LLDT-67对人卵巢癌细胞SK-OV-3裸小鼠皮下移植瘤的生长抑制作用
实验实施例7 LLDT-67对人前列腺癌细胞PC-3裸小鼠皮下移植瘤的生长抑制作用
方法
采用裸小鼠皮下移植瘤模型：
人前列腺癌PC-3细胞来自日本，BALB/C裸小鼠[SPF级(specific-pathogenfree，无特定病原体级)]，雄性，体重：20±2g，由中科院上海药物所提供，合格证编号：SCXK(沪)(2004-0002)。将体外生长旺盛的人前列腺癌PC-3细胞消化，计数，按1x106/只接种于裸小鼠腋下，待肿瘤生长至100-150mm3左右，将动物随机分组(d0)。LLDT-67按0.5、1.0、2.0mg/kg，口服给药，每天1次，连续25d。阳性对照丝裂霉素(MMC)5mg/kg，尾静脉注射，于第1天给药1次。给药过程中，每周两次称鼠重，测量瘤体积，肿瘤体积(tumor volume，TV)＝1/2×a×b2(a、b分别表示长、宽)。根据测量的结果计算出相对肿瘤体积(relative tumor volume，RTV)，RTV＝Vdt/Vd0(Vd0为d0天测量时肿瘤体积，Vdt为给药dt天测量时的肿瘤体积)。
抗肿瘤活性的评价指标为相对肿瘤体积比T/C(％)，T/C(％)＝TRTV/CRTV×100％。
结果判定标准：T/C(％)<40％，有效；T/C(％)≥40％，无效。另外，可通过小鼠行为学、二便及体重变化初步判定化合物的毒性情况。
结果
LLDT-672.0mg/kg时，T/C(％)为1.63％，能够显著抑制人前列腺癌PC-3裸小鼠移皮下移植瘤的生长，抑制率高达98.37％，显示出非常强的抗肿瘤作用；另外，在所用剂量及给药方式下，LLDT-67对裸小鼠无明显的毒副作用。(见表7、图3和4)。
表7.LLDT-67对人前列腺癌细胞PC-3裸小鼠皮下移植瘤的生长抑制作用
实验实施例8 LLDT-67对人前列腺癌细胞DU-145裸小鼠皮下移植瘤的生长抑制作用
方法
采用裸小鼠皮下移植瘤模型：
人前列腺癌DU-145细胞来自美国ATCC(American Type CultureCollection)；BALB/C裸小鼠[SPF级(specific-pathogen free，无特定病原体级)]，雄性，体重：20±2g，由中科院上海药物所提供，合格证编号：SCXK(沪)(2004-0002)。处死荷瘤小鼠，解剖取出皮下肿瘤组织，用剪刀剪成1mm3左右的小块，用套管针接种于小鼠左侧腋窝皮下，待肿瘤生长至100-200mm3左右，将动物随机分组(d0)。LLDT-67按0.5、1.0、2.0mg/kg，口服给药，每天1次，每周5天，连续给药4周；阳性对照药多西他赛10mg/kg，尾静脉注射，分别于第1天、第7天给药2次。给药过程中，每周2次称鼠重，测量瘤体积，肿瘤体积(tumorvolume，TV)＝1/2×a×b2(a、b分别表示长、宽)。根据测量的结果计算出相对肿瘤体积(relative tumor volume，RTV)，RTV＝Vdt/Vd0(Vd0为d0天测量时肿瘤体积，Vdt为给药dt天测量时的肿瘤体积)。
抗肿瘤活性的评价指标为相对肿瘤增殖率T/C(％)，T/C(％)＝TRTV/CRTV×100％。
结果判定标准：T/C(％)<40％，有效；T/C(％)≥40％，无效。另外，可通过小鼠行为学、二便及体重变化初步判定化合物的毒性情况。
结果
LLDT-671.0、2.0mg/kg给药时，其T/C(％)分别为56.4％、50.4％，显示一定程度地抑制人前列腺癌DU-145裸小鼠皮下移植瘤生长作用；另外，在所用剂量及给药方式下，LLDT-67对裸小鼠无明显的毒副作用。(见表8、图5和6)。
表8.LLDT-67对人前列腺癌细胞DU-145裸小鼠皮下移植瘤的生长抑制作用.
实验实施例9 LLDT-67对人胃癌细胞SGC-7901裸小鼠皮下移植瘤的生长抑制作用
方法
采用裸小鼠皮下移植瘤模型：
人胃癌SGC-7901细胞来自上海市第六人民医院；BALB/C裸小鼠[SPF级(specific-pathogenfree，无特定病原体级)]，雌性，体重：18±2g，由中科院上海药物所提供，合格证编号：SCXK(沪)(2004-0002)。处死荷瘤小鼠，解剖取出皮下肿瘤组织，用剪刀剪成1mm3左右的小块，用套管针接种于小鼠左侧腋窝皮下，待肿瘤生长至100-200mm3左右，将动物随机分组(d0)。LLDT-67按1.0、2.0、4.0mg/kg，口服给药，每天1次，每周5次，连续3周。阳性对照药丝裂霉素(MMC)5mg/kg，尾静脉注射，于第1天给药1次。给药过程中，每周两次称鼠重，测量瘤体积，肿瘤体积(tumor volume，TV)＝1/2×a×b2(a、b分别表示长、宽)。根据测量的结果计算出相对肿瘤体积(relative tumor volume，RTV)，RTV＝Vdt/Vd0(Vd0为d0天测量时肿瘤体积，Vdt为给药dt天测量时的肿瘤体积)。
抗肿瘤活性的评价指标为相对肿瘤增殖率T/C(％)，T/C(％)＝TRTV/CRTV×100％。
结果判定标准：T/C(％)<40％，有效；T/C(％)≥40％，无效。另外，可通过小鼠行为学、二便及体重变化初步判定化合物的毒性情况。
结果
LLDT-674.0mg/kg给药时，其T/C(％)为35.0％，能够抑制人胃癌SGC-7901裸小鼠皮下移植瘤的生长；另外，在所用剂量及给药方式下，LLDT-67对裸小鼠无明显的毒副作用(见表9、图7和8)。
表9.LLDT-67对人胃癌细胞SGC-7901裸小鼠皮下移植瘤的生长抑制作用
实验实施例10 LLDT-67对人乳腺癌细胞MDA-MB-468裸小鼠皮下移植瘤的生长抑制作用
方法
采用裸小鼠皮下移植瘤模型：
人乳腺癌MDA-MB-468购自美国ATCC(American Type CultureCollection)；BALB/C裸小鼠[SPF级(specific-pathogen free，无特定病原体级)]，雌性，体重：18±2g，由中科院上海药物所提供，合格证编号：SCXK(沪)(2004-0002)。将体外生长旺盛的人乳腺癌MDA-MB-468肿瘤细胞消化，计数，按1×107/只接种于裸小鼠腋下，待肿瘤生长至100-150mm3左右，将动物随机分组(d0)。LLDT-67按1.0、2.0、4.0mg/kg，口服给药，每天1次，每周5次，连续2.5周。阳性对照丝裂霉素(MMC)5mg/kg，尾静脉注射，于第1天给药1次。给药过程中，每周两次称鼠重，测量瘤体积，肿瘤体积(tumor volume，TV)＝1/2×a×b2(a、b分别表示长、宽)。根据测量的结果计算出相对肿瘤体积(relativetumor volume，RTV)，RTV＝Vdt/Vd0(Vd0为d0天测量时肿瘤体积，Vdt为给药dt天测量时的肿瘤体积)。
抗肿瘤活性的评价指标为相对肿瘤增殖率T/C(％)，T/C(％)＝TRTV/CRTV×100％。
结果判定标准：T/C(％)<40％，有效；T/C(％)≥40％，无效。另外，可通过小鼠行为学、二便及体重变化初步判定化合物的毒性情况。
结果
LLDT-67在1.0、2.0、4.0mg/kg的剂量时对人乳腺癌MDA-MB-468裸小鼠皮下移植瘤未显示出生长抑制作用；另外，在所用剂量及给药方式下，LLDT-67对裸小鼠无明显的毒副作用(见表10、图9和10)。
表10.LLDT-67对人乳腺癌细胞MDA-MB-468裸小鼠皮下移植瘤的生长抑制作用
实验实施例11 LLDT-67对人肝癌细胞SMMC-7721裸小鼠皮下移植瘤的生长抑制作用
方法
采用裸小鼠皮下移植瘤模型：
人肝癌SMMC-7721细胞源自中国第二军医大学；BALB/C裸小鼠[SPF级(specific-pathogen free，无特定病原体级)]，雌性，体重：18±2g，由中科院上海药物所提供，合格证编号：SCXK(沪)(2004-0002)。处死荷瘤小鼠，解剖取出皮下肿瘤组织，用剪刀剪成1mm3左右的小块，用套管针接种于小鼠左侧腋窝皮下，待肿瘤生长至100-150mm3左右，将动物随机分组(d0)。LLDT-671.0、2.0、4.0mg/kg，口服给药，每天1次，每周5d，连续3周；阳性对照丝裂霉素(MMC)5mg/kg，静脉注射，于第1天给药1次。每周2次称鼠重并测量瘤体积(tumorvolume，TV)，TV＝1/2×a×b2，其中a、b分别表示长、宽。根据测量的结果，计算相对肿瘤体积(relative tumor volume，RTV)，RTV＝Vdt/Vd0(Vd0为d0天测量时肿瘤体积，Vdt为给药dt天测量时的肿瘤体积)。
抗肿瘤活性的评价指标为相对肿瘤增殖率T/C(％)，T/C(％)＝TRTV/CRTV×100％。
结果判定标准：T/C(％)<40％，有效；T/C(％)≥40％，无效。另外，可通过小鼠行为学、二便及体重变化初步判定化合物毒性情况。
结果
LLDT-67在1.0、2.0、4.0mg/kg的剂量时对人肝癌SMMC-7721裸小鼠皮下移植瘤无生长抑制作用；另外，在所用剂量及给药方式下，LLDT-67对裸小鼠无明显的毒副作用(见表11、图11和12)。
表11：LLDT-67对人肝癌细胞SMMC-7721裸小鼠皮下移植瘤的生长抑制作用
实验实施例12 LLDT-67的初步药物代谢动力学研究
方法
采用雄性Sprague-Dawley大鼠(体重约250g)开展药代动力学实验，其中3只大鼠灌胃口服LLDT-67(4mg/kg)，另外3只大鼠静注(bolusdosing)LLDT-67(2mg/kg)。给药后按0、5、15、30min、1、1.5、2、5、及8h的时间点采血样，肝素抗凝得血浆样品，应用液相-质谱(LC/MS)联用技术测定血浆中的LLDT-67的浓度，采用非房室模型方法计算相关药动学参数(所得参数见表12)。
表12大鼠给药LLDT-67后的药动学参数(用非房室模型分析)
结果
大鼠上进行的药代动力学研究结果表明，口服给药(4mg/kg)后，LLDT-67在胃肠道中吸收较快，15min达峰。其平均总暴露水平AUC为59.3ng·h/mL。LLDT-67的大鼠平均口服生物利用度约为7％。静脉注射给药后，LLDT-67在大鼠的稳态表观分布体积为2.14-2.60L/kg；血浆总清除率为4.42-4.89L/h/kg。静脉注射给药后，LLDT-67在大鼠体内的消除半衰期约为0.5h。LLDT-67可进行口服给药或静注给药。
实验实施例13 LLDT-67初步急性毒性研究
方法
ICR小鼠，体重18-20克，购自中英合资西普尔-必凯实验动物有限公司，实验动物生产许可证号：SCXK(沪)2003-0002。LLDT-67混悬于0.2％HPMC中(续碾磨)。实验动物分为10mg/kg、20mg/kg、30mg/kg三个给药组，每组4只，雌、雄各半。单次灌胃给药后观察死亡率及毒性情况，共观察14天。
结果
10mg/kg和20mg/kg的给药组，未见小鼠死亡，30mg/kg的给药组，死亡率为25％(1/4，第5天死亡)。在本实验条件下，LLDT-670％死亡剂量(LD0)为20mg/kg。
产业上利用的可能性
本发明的雷公藤二萜类内酯衍生物，特别是(14S)-14-脱羟基-14，21-环氧雷公藤内酯醇(LLDT-67)，明显抑制多种体外培养的肿瘤细胞的生长，抑制作用具有明显的剂量依赖性，其IC50在0.10-5.99μM之间，显示LLDT-67具有很强的体外抗肿瘤活性。进一步的体内药效实验证明LLDT-67对于人前列腺癌PC-3裸小鼠皮下移植瘤和人卵巢癌SK-OV-3裸小鼠皮下移植瘤的生长具有明显的抑制作用，并能一定程度地抑制人前列腺癌DU-145裸小鼠皮下移植瘤生长，对人胃癌SGC-7901裸小鼠皮下移植瘤的生长则仅在高浓度(4mg/kg)下有较弱的抑制作用，而对人肝癌SMMC7721裸小鼠皮下移植瘤和人乳腺癌MDA-MB-468裸小鼠皮下移植瘤的生长则基本无抑制作用。上述体内药效实验中均未表现出明显的毒副反应。表明LLDT-67能够特异性地抑制生殖系统肿瘤的生长。对LLDT-67的药物代谢动力学研究表明其可进行口服或静脉注射给药。初步急性毒性实验表明LLDT-67(LD0约为20mg/kg)毒性远远低于其先导化和物LLDT-2(LD50为0.5mg/kg左右)。
所有的实验结果均表明LLDT-67在治疗肿瘤疾病方面具有高效、低毒、特异性强的特点，具有良好的用于治疗包括前列腺癌、人卵巢癌的等生殖系统肿瘤疾病的应用前景。
Claims (15)
1、通式(1)所示的雷公藤二萜类内酯衍生物、其光学异构体及其药学上可接受的盐和水合物：
其中，C5和C6以碳碳单键或碳碳双键相连；
当C5和C6以碳碳单键相连时，P和Q分别表示连接在C5位和C6位上的氢、氧、羟基、卤素、巯基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷胺基或C1～C6烷巯基；
当C5和C6以碳碳双键相连时，此时C5除与C4、C6以及C10连接外无其他取代基团，P不代表任何取代基团，C6位上取代基Q则仅代表氢原子；
C14XY表示C14位处的结构是
C14(OH)CH2OH、
或
W和Z分别表示连接在C12位和C13位上的氧、羟基、卤素、巯基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷胺基或C1～C6烷巯基；
在上式中，连接X、Y、Z、W、P和Q的
代表
或者
2、如权利要求1所述的雷公藤二萜类内酯衍生物、其光学异构体及其药学上可接受的盐和水合物，其具有以下通式(2)所示结构，
其中，C14XY为(14S)-14，21-环氧结构，W与Z为分别连接在C12和C13位的α(S)构型的氧，P为α(R)构型的氢或羟基，Q为氢。
3、如权利要求1所述的雷公藤二萜类内酯衍生物、其光学异构体及其药学上可接受的盐和水合物，其具有以下通式(3)所示结构，
其中，C14XY为(14S)-14，21-环氧结构，W为β(R)构型的卤素，Z为α(R)构型的羟基，P为α(R)构型的氢或羟基，Q为氢。
4、如权利要求1所述的雷公藤二萜类内酯衍生物、其光学异构体及其药学上可接受的盐和水合物，其具有以下通式(4)所示结构，
其中，C14XY为(14S)-14，21-环氧结构，W与Z为分别连接在C12和C13位的α(S)构型的氧，C5和C6以碳碳双键相连，Q为氢。
5、如权利要求1所述的雷公藤二萜类内酯衍生物、其光学异构体及其药学上可接受的盐和水合物，其具有以下通式(5)所示结构，
其中，C14XY为(14R)-14，21-环氧结构，W与Z为分别连接在C12和C13位的α(S)构型的氧，P为α(R)构型的氢或羟基，Q为氢。
6、如权利要求1所述的雷公藤二萜类内酯衍生物、其光学异构体及其药学上可接受的盐和水合物，其具有以下通式(6)所示结构，
其中，C14XY为C14(OH)CH2OH、
或
C14位的构型为(R)构型或(S)构型，W与Z为分别连接在C12和C13位的α(S)构型的氧，P为α(R)构型的氢或羟基，Q为氢。
7、如权利要求1所述的雷公藤二萜类内酯衍生物、其光学异构体及其药学上可接受的盐和水合物，其为选自由以下化合物组成的组中的一个：
(14S)-14-脱羟基-14，21-环氧雷公藤内酯醇
(14R)-14-脱羟基-14，21-环氧雷公藤内酯醇
(5R，14S)-5α-羟基-14-脱羟基-14，21-环氧雷公藤内酯醇
(12R，13R，14S)-12β-氯-13α-羟基-14-脱羟基-14，21-环氧雷公藤内酯醇
(14S)-△5，6-脱氢-14-脱羟基-14，21-环氧雷公藤内酯醇
(14S)-14β-羟甲基表雷公藤内酯醇
(14S，硫S)-14α，21-乙二醇环亚硫酸酯雷公藤内酯醇
(14S，硫R)-14α，21-乙二醇环亚硫酸酯雷公藤内酯醇
(14S)-14α，21-乙二醇环硫酸酯雷公藤内酯醇
8、如权利要求1所述的雷公藤二萜类内酯衍生物、其光学异构体及其药学上可接受的盐和水合物，其特征在于，其为(14S)-14-脱羟基-14，21-环氧雷公藤内酯醇。
9、一种药物组合物，其特征在于，含有治疗有效剂量的权利要求1所述的雷公藤二萜类内酯衍生物、其光学异构体及其药学上可接受的盐和水合物以及常规的药学辅料。
10、如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述雷公藤内酯醇衍生物、其光学异构体及其药学上可接受的盐和水合物的含量为0.001～99.9wt％。
11、如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物进一步包括一种或多种选自影响肿瘤细胞核酸生物合成的药物；直接破坏肿瘤细胞DNA阻止其复制的药物；嵌入肿瘤细胞DNA中干扰转录过程的药物；干扰有丝分裂影响肿瘤细胞蛋白质合成的药物或通过抑制环氧化酶产生抗肿瘤作用的药物的抗肿瘤药物。
12、如权利要求9～11所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物被制成经胃肠道给药的剂型或非经胃肠道给药剂型。
13、权利要求9～11任一项所述的药物组合物在制备用于治疗人体生殖系统肿瘤的药物中的应用。
14、如权利要求13所述的应用，其特征在于，所述人体生殖系统肿瘤为前列腺癌或卵巢癌。
15、如权利要求13所述的应用，其特征在于，所述药物组合物中雷公藤内酯醇衍生物、其光学异构体及其药学上可接受的盐以0.001～10mg/kg的量被使用。
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- 2009-04-02 WO PCT/CN2009/000360 patent/WO2009124460A1/zh active Application Filing
Cited By (2)
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|---|---|---|---|---|
| CN106749496A (zh) * | 2016-12-05 | 2017-05-31 | 张奇军 | 新型雷公藤甲素衍生物、及其制备和用途 |
| CN113429450A (zh) * | 2020-03-23 | 2021-09-24 | 三峡大学 | 含吲哚骨架的二萜类抗炎化合物及其制备方法 |
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