CN108358993A - 一种新的二萜类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种新的二萜类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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刘艳萍
杨柳萌
郑永唐
马延蕾
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Abstract

本发明涉及天然药物领域，具体涉及长序三宝木中一种化学结构新颖的二萜类化合物的制备方法以及该化合物在制备以蛋白酪氨酸激酶为靶标的靶向抗肿瘤药物的医药用途。该化合物是一种化学结构新颖的二萜类化合物，多种体外活性评价结果表明：该化合物具有显著的抗肿瘤活性并具有与阳性对照药相当的抑制蛋白酪氨酸激酶的活性，具有开发成以蛋白酪氨酸激酶为靶标的靶向抗肿瘤药物的前景。

Description

一种新的二萜类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于天然药物领域，涉及一种二萜类化合物及其制备方法和应用，具体是一种来源于长序三宝木的具有新颖化学结构的二萜类化合物的制备方法及其在抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
恶性肿瘤是一类常见病、多发病，预后差、死亡率高，是严重威胁人类生命和健康的第二号杀手，仅位居心血管疾病之后。随着恶性肿瘤发生机制的不断被阐明以及抗肿瘤作用靶点的不断被发现，靶向抑制肿瘤信号转导成为新型抗肿瘤药物开发的重要方向之一。目前临床上使用的小分子靶向抗肿瘤药物主要为酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物，包括单靶点酪氨酸激酶抑制剂和多靶点酪氨酸激酶抑制剂。酪氨酸激酶通过一个复杂的细胞内网络通路控制细胞增殖，生存，细胞凋亡，血管生成，侵袭和转移，肿瘤组织最初可能对单靶点酪氨酸激酶抑制剂有反应，但可以通过多种机制(包括自分泌或旁分泌、产生配体、受体突变、激活下游信号通路和启用替代信号等途径)获得拮抗能力，肿瘤存在这些逃逸机制是多靶点治疗必要性的基础。临床实践同样表明，单靶点酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物，如厄洛替尼和吉非替尼，尽管选择性强、毒副作用小，但在使用过程中易产生耐药性，无法彻底杀灭肿瘤细胞，而联合用药又会带来严重的不良反应，影响各自的药动学特性。相对于单靶点药物和多种单靶点药物联合用药来说，多靶点药物具有更多的优越性。多靶点药物可有效避免产生药物之间的相互作用，减少不良反应，治疗作用更全面等优点。很多多靶点酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物，因其疗效高、毒性小的临床特点，已逐渐成为某些肿瘤治疗的一线用药，如伊马替尼和舒尼替尼等多靶点酪氨酸激酶抑制类靶向抗肿瘤药物。
大戟科三宝木属(Trigonostemon)植物全世界约有50种，分布于亚洲的热带和亚热带地区，我国有10种，产于海南、云南以及广西等南部省区，其中长序三宝木为海南特植物[中国科学院中国植物志编委会.中国植物志.第44(2)卷.科学出版社.北京:1996,pp162-169.]。三宝木属因富含抗肿瘤活性成分和抗HIV活性成分而受到国内外学者的广泛关注，截至目前已从该属多种植物中分离鉴定了大量并具有显著的生物活性的化合物，如生物碱类、二萜类以及菲类等多种类型化合物[Jayasuriya H,Zink DL,Singh SB,BorrisRP,Nanakorn W,Beck HT,Balick MJ,Goetz MA,Slayton L,Gregory L,Zakson-AikenM.Structure and stereochemistry of rediocide A,a highly modified daphnanefrom Trigonostemon reidioides exhibiting potent insecticidalactivity.J.Am.Chem.Soc.2000,122:4998-4999.；Tan CJ,Di YT,Wang YH,Zhang Y,SiYK,Zhang Q,Gao S,Hu XJ,Fang X,Li SF,Hao XJ.Three new indole alkaloids fromTrigonostemon lii.Organic Lett.2010,12:2370-2373.；Dong SH,Liu HB,Xu CH,DingJ,Yue JM.Constituents of Trigonostemon heterophyllus.J.Nat.Prod.2011,74:2576-2581.；Dong SH,Zhang CR,Xu CH,Ding J,Yue JM.Daphnane-type diterpenoids fromTrigonostemon howii.J.Nat.Prod.2011,74:1255-1261.；Tang GH,He HP,Gu YC,Di YT,Wang YH,Li SF,Li SL,Zhang Y,Hao XJ.3,4-seco-Diterpenoids from Trigonostemonflavidus.Tetrahedron 2012,68:9679-9684.；Tang GH,Zhang Y,Gu YC,Li SF,Di YT,Wang YH,Yang CX,Zuo GY,Li SL,He HP,Hao XJ.Trigoflavidols A–C,degradedditerpenoids with antimicrobial activity,from Trigonostemonflavidus.J.Nat.Prod.2012,75:996-1000.；Tang GH,Zhang Y,Yuan CM,Li Y,Gu YC,DiYT,Wang YH,Zuo GY,Li SF,Li SL,He HP,Hao XJ.Trigohowilols A–G,degradedditerpenoids from the stems of Trigonostemon howii.J.Nat.Prod.2012,75:1962-1966.；Kaemchantuek P,Chokchaisiri R,Prabpai S,Kongsaeree P,Chunglok W,UtaipanT,Chamulitrate W,Suksamrarn A.Terpenoids with potent antimycobacterialactivity against Mycobacterium tuberculosis from Trigonostemon reidioidesroots.Tetrahedron 2017,73:1594-1601.]。
长序三宝木(Trigonostemon howii)为大戟科三宝木属植物，为我国特有植物，仅分布于海南岛。截至目前有关长序三宝木中化学研究报道并不多见，在以前的研究中发现了系列结构新颖个二萜类化学成分[Dong SH,Zhang CR,Xu CH,Ding J,Yue JM.Daphnane-type diterpenoids from Trigonostemon howii.J.Nat.Prod.2011,74:1255-1261.；TangGH,Zhang Y,Yuan CM,Li Yan,Gu,YC,Di YT,Wang YH,Zuo GY,Li SF,Li SL,He HP,HaoXJ,Trigohowilols A-G,degraded diterpenoids from the stems of Trigonostemonhowii.J.Nat.Prod.2012,75:1962-1966.；Bourjot M,Delang L,Nguyen VH,Neyts J,Gueritte F,Leyssen P,Litaudon M.Prostratin and 12-O-tetradecanoylphorbol 13-acetate are potent and selective inhibitors of chikungunya virusreplication.J.Nat.Prod.2012,75,2183-2187.；Ma J,Yang XY,Wang PX,Dong BJ,Su GC,Tuerhong M,Jin DQ,Xu J,Lee D,Ohizumi Y,Lin JP,Guo YQ.Phytochemicals with NOinhibitory effects and interactions with iNOS protein from Trigonostemonhowii.Bioorg.Chem.2017,75:71-77.]。
发明内容
本发明的目的是提供一种从长序三宝木枝叶中分离得到的具有新颖化学结构的二萜类化合物trigohowimine A，多种体外活性评价结果表明：该化合物具有显著的抗肿瘤活性和与阳性对照药相当的蛋白酪氨酸激酶的抑制活性，可以进一步开发成以蛋白酪氨酸激酶为靶标的抗肿瘤药物。
本发明的另一目的是提供一种从长序三宝木枝叶分离纯化化合物trigohowimineA的制备方法。
为了实现上述目的，本发明的技术方案为：提供一种二萜类化合物trigohowimineA，其化学结构如下：
一种从长序三宝木枝叶分离纯化化合物trigohowimine A的制备方法，其具体步骤如下：
A.将长序三宝木枝叶用甲醇或90％乙醇溶液提取3次，过滤，收集滤液，再减压浓缩干燥，获得醇提取物；
B.将醇提取物加水制成混悬液，依次用石油醚和乙酸乙酯进行萃取，乙酸乙酯萃取液减压浓缩，得乙酸乙酯萃取浸膏；
C.将乙酸乙酯萃取浸膏进行柱色谱分离纯化，得到单体化合物trigohowimine A。
进一步地，所述步骤C的柱色谱分离纯化具体如下：①将乙酸乙酯萃取浸膏用硅胶柱层析划段，分别按体积比95:5，90:10，80:20，50:50进行氯仿-甲醇梯度洗脱，收集体积比为90:10的氯仿-甲醇的洗脱物；②取氯仿-甲醇洗脱物经MCI树脂柱层析去除色素，分别按体积比40:60，60:40，80:20用甲醇-水梯度洗脱，收集体积比为60:40的甲醇-水的洗脱物；③取甲醇-水洗脱物进行反相硅胶柱层析，分别按体积比55:45，65:35，75:25用甲醇-水梯度洗脱，收集体积比为65:35的甲醇-水的洗脱物浓缩；④取甲醇-水洗脱物用制备型高效液相色谱分离，流动相为乙腈-水，体积比为40:60，得到单体化合物trigohowimine A。
本发明的再一目的在于提供二萜类化合物trigohowimine A在制备抗肿瘤药物中的应用，尤其是提供二萜类化合物trigohowimine A在制备以蛋白酪氨酸激酶为靶标的靶向抗肿瘤药物方面的应用。
进一步地，肿瘤细胞株包括HL-60、A549、SMMC-7721、MCF-7和SW480五种肿瘤细胞株。
本发明首次从长序三宝木的醇提取物的乙酸乙酯萃取浸膏中分离鉴定了一个化学结构新颖的二萜类化合物trigohowimine A。多种体外活性评价结果表明：该化合物具有显著地体外抗肿瘤活性，同时具有与阳性对照药伊马替尼相当的蛋白酪氨酸激酶的抑制活性，可以进一步开发成以蛋白酪氨酸激酶为靶标的靶向抗肿瘤药物。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规实验条件。
实施例一：化合物trigohowimine A的制备方法(一)
长序三宝木枝叶的干燥粉末(19.2kg，海南)用90％乙醇溶液冷浸提取3次，每次提取一周，过滤，收集滤液，减压浓缩得乙醇提取物2018.3g；将该醇提取物加水制成混悬液，依次用石油醚和乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取液经减压浓缩，得乙酸乙酯萃取物309.1g；将乙酸乙酯萃取物进行柱色谱分离纯化：将乙酸乙酯萃取浸膏用硅胶柱层析分段，氯仿-甲醇梯度洗脱(95:5，90:10，80:20，50:50)，收集氯仿-甲醇(体积比90:10)洗脱物，取氯仿-甲醇(体积比90:10)洗脱物MCI树脂柱层析去除色素，用甲醇-水梯度洗脱(体积比40:60，60:40，80:20)，收集甲醇-水(体积比60:40)洗脱物，取甲醇-水(体积比60:40)洗脱物进行反相硅胶柱层析，用(体积比55:45，65:35，75:25)，收集甲醇-水(体积比65:35)洗脱物浓缩，取甲醇-水(体积比65:35)洗脱物用制备型高效液相色谱分离，流动相为乙腈-水(体积比40:60)得到纯的化合物trigohowimine A(13.9mg)。
结构确证：通过旋光光谱、紫外光谱、红外光谱、核磁共振谱和质谱等多种现代波谱技术的综合解析，确定了化合物trigohowimine A的化学结构。白色无定形粉末,IR(KBr)vmax 3412,2968,2937,1736,1712,1606,1568,1472,1350,1272,1078.1022,812,758and 649cm–1；UV(CH3OH)λmax(logε)226(4.12),272(3.48)and 288(2.87)nm；ESIMS m/z 343[M+H]+；HRESIMS m/z 343.1539(M+H；calcd forC20H23O5,343.1540)；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:13.13(1H,s,14-OH),7.45(1H,d,J＝8.0Hz,H-12),6.93(1H,d,J＝8.0Hz,H-11),4.81(lH,overlapped,H-18a),4.76(lH,overlapped,H-18β),3.77(2H,d,J＝5.8Hz,H-16),3.48(1H,tq,J＝5.8,6.8Hz,H-15),3.20(1H,m,H-5),2.82(1H,dd,J＝12.8,5.8Hz,H-6a),2.81(1H,dd,J＝12.8,7.0Hz,H-6β),2.59(1H,m,H-2a),2.55(1H,dt,J＝12.8,6.2Hz,H-1a),2.43(1H,m,H-2β),1.81(1H,dt,J＝12.8,6.8Hz,H-1β),1.30(3H,d,J＝6.8Hz,H-17),1.16(3H,s,H-20)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:202.3(C-7),173.3(C-19),162.1(C-14),159.5(C-4),149.9(C-9),135.2(C-12),131.2(C-13),126.2(C-3),114.9(C-8),113.9(C-11),69.9(C-18),67.4(C-16),40.3(C-5),36.5(C-6),36.4(C-10),34.6(C-15),31.6(C-1),21.7(C-20),17.8(C-2),16.0(C-17).
实施例二：化合物trigohowimine A的制备方法(二)
长序三宝木枝叶的干燥粉末(40.0kg，海南)用甲醇冷浸提取3次，每次3天，过滤，收集滤液，减压浓缩得乙醇提取物(4058.8g)。将甲醇提取物加水制成混悬液，依次用石油醚和乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取液减压浓缩，得乙酸乙酯萃取物628.3g；将乙酸乙酯萃取物进行柱色谱分离纯化：将乙酸乙酯部位浸膏用硅胶柱层析分段，氯仿-甲醇梯度洗脱(95:5，90:10，80:20，50:50)，收集氯仿-甲醇(体积比90:10)洗脱物，取氯仿-甲醇(体积比90:10)洗脱物MCI树脂柱层析去除色素，用甲醇-水梯度洗脱(体积比40:60，60:40，80:20)，收集甲醇-水(体积比60:40)洗脱物，取甲醇-水(体积比60:40)洗脱物进行反相硅胶柱层析，用(体积比55:45，65:35，75:25)，收集甲醇-水(体积比65:35)洗脱物浓缩，取甲醇-水(体积比65:35)洗脱物用制备型高效液相色谱分离，流动相为乙腈-水(体积比40:60)得到单体化合物II(27.6mg)。
化合物II的结构确证：白色无定形粉末；HR-ESIMS显示化合物II的[M+H]+为m/z343.1541；化合物II与实施例一中制备方法得到的化合物trigohowimine A共TLC，在三种展开体系下[石油醚-丙酮(7:3)、石油醚-乙酸乙酯(5:5)和氯仿-丙酮(8:2)]均为均一斑点，说明该化合物与化合物trigohowimine A为同一化合物。
实施例三：化合物trigohowimine A的抗肿瘤活性研究
1、实验方法：将五种常见肿瘤细胞株HL-60、A549、SMMC-7721、MCF-7和SW480分别用含10％小牛血清的RPMI-1640培养基，在37℃、5％CO2培养箱中培养。采用MTT法进行细胞增殖抑制试验，主要操作为：取对数生长期的肿瘤细胞株，用0.25％的胰蛋白酶消化，10％新生小牛血清的RPMI-1640培养液调制成5×104个/mL的细胞悬液，接种于96孔板中，每孔接种180μL。在37℃,5％CO2饱和湿度条件下培养8-10h，待其贴壁，每个孔加入用PBS配制的样品液，使得样品终浓度分别为0.1,1,和10μg/mL。每个浓度平行3孔，继续培养44h后，每孔加入50μL MTT(1mg/mL-1，PBS配制)，在37℃,5％CO2条件下继续温育4h，吸弃孔内培养上清液，每孔加入150μL DMSO，在微型振荡器上摇匀15min，结晶溶解后，在酶联免疫检测仪上选择570nm，测定各孔的吸光值，同时设置空白组(仅加入含细胞的培养液)和对照组(以培养液替代药物)，计算细胞增殖抑制率。抑制率(％)＝(1-实验组3孔OD值平均值/对照组3孔OD值平均值)×100％。以抑制率作纵坐标，作回归曲线，计算出样品IC50值。采用SPSS13.0统计软件包进行数据处理及统计分析。
2、抗肿瘤活性实验结果(见表2)
由实施例一得到的化合物trigohowimine A对所选肿瘤细胞株HL-60、A549、SMMC-7721、MCF-7和SW480均显示不同程度的增殖抑制活性。
表2化合物trigohowimine A的抗肿瘤活性
实施例四：化合物trigohowimine A的抑制蛋白酪氨酸激酶活性
大鼠脑组织中PTKs的提取：将大鼠大脑取出，剔除脑膜，称重，加入4倍量的冷匀浆液。冰浴中用玻璃匀浆器高速匀浆，离心，收集上清液，再离心10min。收集上清液，上清液中含有胞浆型酪氨酸激酶，而沉淀可作为受体型酪氨酸激酶使用。留取少量上清液用于提取物中蛋白质的含量测定，其余分装，置于-70℃保存备用。
酶标板包被：将底物稀释液加入96孔酶标板中(每孔125μL)，37℃孵育过夜。移除板中过量底物液，加入磷酸盐缓冲液(PBS-Tween 20)洗涤，于37℃干燥2h。4℃保存备用。
PTK抑制剂筛选：先将样品加入酶标板中，37℃孵育，加入用激酶缓冲液稀释的ATP，37℃孵育，移除板中的反应液，洗涤；加入抗体复合物，37℃孵育；移除板中抗体复合物，洗涤，加入四甲基联苯胺(TMB)显色液，室温避光反应，加入终止液，于450nm波长处测定吸光度(A)值。阳性对照药为伊马替尼。按下述公式计算化合物trigohowimine A的抑制率：抑制率％＝(A正常-A样品)/(A正常-A空白)*100％
结果表明，化合物trigohowimine A对蛋白酪氨酸激酶具有显著的抑制作用(抑制率76.35％)，抑制活性和阳性对照药伊马替尼的抑制活性相当(抑制率70.28％)。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种二萜类化合物，其化学名为trigohowimine A，化学结构如下：
2.一种权利要求1所述的二萜类化合物trigohowimine A的制备方法，其特征在于，其具体步骤如下：
A.将长序三宝木枝叶用甲醇或90％乙醇溶液提取3次，过滤，收集滤液，再减压浓缩干燥，获得醇提取物；
B.将醇提取物加水制成混悬液，依次用石油醚和乙酸乙酯进行萃取，乙酸乙酯萃取液减压浓缩，得乙酸乙酯萃取浸膏；
C.将乙酸乙酯萃取浸膏进行柱色谱分离纯化，得到单体化合物trigohowimine A。
3.如权利要求2所述二萜类化合物trigohowimine A的制备方法，其特征在于：所述步骤C的柱色谱分离纯化具体如下：①将乙酸乙酯萃取浸膏用硅胶柱层析划段，分别按体积比95:5，90:10，80:20，50:50进行氯仿-甲醇梯度洗脱，收集体积比为90:10的氯仿-甲醇的洗脱物；②取氯仿-甲醇洗脱物经MCI树脂柱层析去除色素，分别按体积比40:60，60:40，80:20用甲醇-水梯度洗脱，收集体积比为60:40的甲醇-水的洗脱物；③取甲醇-水洗脱物进行反相硅胶柱层析，分别按体积比55:45，65:35，75:25用甲醇-水梯度洗脱，收集体积比为65:35的甲醇-水的洗脱物浓缩；④取甲醇-水洗脱物用制备型高效液相色谱分离，流动相为乙腈-水，体积比为40:60，得到单体化合物trigohowimine A。
4.权利要求1所述的二萜类化合物trigohowimine A在制备抗肿瘤药物中的应用。
5.权利要求1所述的二萜类化合物trigohowimine A在制备以蛋白酪氨酸激酶为靶标的靶向抗肿瘤药物方面的应用。
6.如权利要求4或5所述的应用，其特征在于：肿瘤细胞株是HL-60、A549、SMMC-7721、MCF-7或SW480。
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