CN101478983A - 含有对水分敏感的药物和第二药物的组合的稳定制剂及其制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了含有活性药物成分组合的稳定药物组合物。本发明的药物组合物包含为活性成分的对水分敏感的药物，特别是比如西拉普利的血管紧张素转化酶(ACE)，比如例如为双氢氯噻嗪的第二药学活性成分和至少一种药物赋形剂，其中对水分敏感的活性药物成分用至少一种药物赋形剂的溶液进行湿式粒化，和制备所述稳定的药物组合物的方法。
Description
发明领域
本发明涉及含有对水分敏感的活性药物成分(药物)(特别是血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，比如西拉普利)和第二药物(比如双氢氯噻嗪)的组合作为活性成分的稳定药物组合物，和制备所述稳定的药物组合物的方法。
发明背景
西拉普利表观上是一种血管紧张素转化酶(＂ACE＂)抑制剂，该酶通过抑制血管紧张素转化酶抑制血管紧张素I形成血管紧张素II。在化学上，西拉普利被报道为(1S，9S)-9-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯基丙氨基]-10-氧代全氢哒嗪并[1，2-a][1，2]二氮
-1-羧酸，并且认为在美国专利No.4,512,924中被公开。西拉普利已经处方用于治疗患有高血压的患者。西拉普利具有以下一般式：
双氢氯噻嗪在表观上是一种利尿剂和抗高血压剂。在化学上，双氢氯噻嗪，氯噻嗪的3，4-二氢衍生物，被报道为6-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻嗪-7-磺酰胺1，1-二氧化物，并且具有以下一般式。
双氢氯噻嗪被证实为与充血性心力衰竭、肝硬化和皮质类固醇激素治疗学相关的浮肿辅助治疗。还发现它可以用于由于多种肾功能障碍形式(比如肾病综合症、急性肾小球肾炎和慢性肾衰竭)导致的浮肿中。此外，双氢氯噻嗪被证实可以作为单独治疗剂用于高血压的处理中或者在更严重的高血压形式中增强其它抗高血压药的有效性。
对于可接受的药物组合物，需要满足的一个条件是它必须是稳定的。在组合物制造至由患者使用期间，稳定的药物组合物不能表现出活性药物成分的显著分解。西拉普利和多种其它药物具有不稳定的问题，因为这些活性药物成分在水/水份存在下迅速分解。因此，所述活性药物成分(药物)被描述为水分-敏感药物。
已知片剂混合物在制片之前可以干法混合、干燥粒化或者湿式粒化。工艺步骤(干法混合、干式粒化、湿式粒化或者其它粒化方法)的选择取决于药物和选择的赋形剂的性能。通常，认为干式制造工艺对于水分-敏感药物是优选的。
为了改善对水分敏感的药物的稳定性，可以将水净化化合物结合到片剂基体中。一种所述的水净化化合物为结合剂Copovidone(共聚维酮)(Plasdone 
)，该结合剂对于对水分敏感的药物是特别推荐的。然而，在干式粒化工艺中使用该物质配制西拉普利片剂的尝试几乎没有获得成功。在所述西拉普利片剂中，活性药物成分的降解是明显的。
湿式-粒化工艺并不认为适于对水分敏感的药物，因为这些工艺的本质就可以包括水/水份的存在。然而，如2006年6月2日提交的共同未决美国申请11/446,336中所述，利用含有对水分敏感的药物和比如共聚维酮的结合剂的组合物或者制剂，可以实现最佳的稳定性结果，其中所述制剂/组合物利用湿式粒化方法制备，包括进行润湿和然后在高温下干燥组合物。
所述对水分敏感的活性药物成分(活性药物物质)的药物组合物可以在组合的药物组合物中含有一种或者多种另外的药物物质。所述组合的药物组合物可以提供增强的治疗有效性或者在改善一种所述对水分敏感的活性药物成分的不期望的副作用的同时提供治疗作用。然而，在一种组合物中，活性药物成分的组合需要药物成分相容，例如在活性、副作用和有效性方面。
双氢氯噻嗪(HCTZ)可以用于与其它抗高血压剂组合使用。此外，用于高血压治疗中的药物组合物可以包括双氢氯噻嗪和抗高血压药的组合。此外，HCTZ与对水分敏感的活性药物成分西拉普利相容，可以包含在组合药物组合物中。然而，利用合并的活性成分的单一湿式粒化工艺制备的含有对水分敏感的药物物质和第二药物物质的药物组合物表现为不稳定的药物组合物，而是会显示出西拉普利的降解。
惊人地，如果将制备组合药物组合物的湿式粒化工艺分成至少两个步骤，其中在对水分敏感的药物物质(优选西拉普利)的湿式粒化完成之后，将第二药物物质(优选双氢氯噻嗪(HCTZ))加入到湿式颗粒中，最佳的稳定性结果可以得到实现。
发明概述
本发明提供了西拉普利和双氢氯噻嗪(HCTZ)组合的稳定药物组合物，和它们的制备方法。
在一方面中，本发明提供了稳定的药物组合物，包含；
a)对水分敏感的活性药物成分；和
b)第二活性药物成分；
其中对水分敏感的活性药物成分首先用在至少一种工艺溶剂中的至少一种药物赋形剂的溶液进行湿式粒化，然后用第二活性药物成分进行粒化。优选至少一种赋形剂为结合剂。
在另一方面中，本发明提供了制备含有湿式粒化的对水分敏感的活性药物成分和第二活性药物成分的组合粒状组合物的方法，包括以下步骤
a)提供对水分敏感的活性药物成分；
b)混合对水分敏感的活性药物成分与至少一种非结合剂的药学上可接受的赋形剂，形成混合物；和
c)用溶于一种或者多种工艺溶剂中的结合剂赋形剂溶液湿式粒化所述混合物，形成润湿颗粒；
d)提供含有第二活性药物成分和任选一种或者多种药物赋形剂的材料；和
e)将步骤d)中的材料加入到步骤c)的润湿颗粒中，形成合并的颗粒，
其中当步骤d)的材料包含第二药物成分和一种或者多种药物赋形剂时，任选所述材料通过混合第二药物成分与一种或者多种药物赋形剂获得。
在本发明的另一实施方案中，所述方法进一步包括制备本发明的片剂药物组合物的步骤，其中该方法进一步包括以下步骤
f)混合该合并的颗粒与一种或者多种赋形剂，形成最终的混合物；
g)将最终的混合物冲压成片剂；和
h)任选用整饰包衣包覆片剂。
本发明还提供了治疗患有优选高血压的疾病的患者的方法，包括给药需要其的患者治疗有效量的稳定药物组合物，所述稳定的药物组合物包含对水分敏感的活性药物成分(优选西拉普利)、第二活性药物成分(优选双氢氯噻嗪)和至少一种药物赋形剂，其中所述活性药物成分用至少一种药物赋形剂的溶液进行湿式粒化。
发明详述
在此使用的术语“对水分敏感的活性药物成分”是指在水/水份存在下迅速降解的活性药物成分。在理解术语“对水分敏感的活性药物成分”时考虑例证的西拉普利在存储时如何表现是有帮助的。当市售西拉普利片剂(Vascace
)在55℃和75％相对湿度下，在相对于防潮层泡罩包装在泡罩包装中被认为为“金标准”的市售包装“铝-铝冷成形泡罩”中贮存时，降解通过以下证实：同初始的西拉普利含量相比，在七天存储期之后，形成的Cilazaprilat(西拉普利拉)比初始的西拉普利拉含量高百分之一左右，然而，当将片剂从该包装中除去和在相同条件下贮存和由此暴露于水分仅仅48小时时，观察到超过五倍的西拉普利拉形成，参见以下表1。这是确定西拉普利为对水分敏感的活性药物成分的典型特征。
表1
批号 存储条件 存储期，小时 全部的降解产品，％
#B2017 包装 时间“0” 1.1
#B2017 包装 168 2.1(1％)
#B2017 包装 336 2.8(1.7％)
#B2017 未包装 48 7.5(6.4％)
湿式-粒化工艺并不认为适于对水分敏感的药物，因为这些工艺的本质就可以包括水/水份的存在。然而，如2006年6月2日提交的共同未决美国申请11/446,336中所述，利用含有对水分敏感的药物和比如共聚维酮的结合剂的组合物或者制剂，可以实现最佳的稳定性结果，其中所述制剂/组合物利用湿式粒化方法制备，包括进行润湿和然后在高温下干燥组合物。
所述对水分敏感的活性药物成分(活性药物物质)的药物组合物可以在组合的药物组合物中含有一种或者多种另外的药物物质。所述合并的药物组合物可以提供增强的治疗有效性或者在改善一种所述对水分敏感的活性药物成分的不期望的副作用的同时提供治疗作用。然而，在一种组合物中，活性药物成分的组合需要药物物质相容，例如在活性、副作用和有效性方面。包含在含有对水分敏感的药物物质西拉普利的组合药物组合物中的相容的第二药物物质例如为双氢氯噻嗪(HCTZ)。
然而，利用合并的药物物质的湿式粒化的含有对水分敏感的药物物质和第二药物物质的药物组合物表现为不稳定的药物组合物。特别是，仅仅含有西拉普利作为它的活性药物成分的所述药物组合物被证实是稳定的，但是，当西拉普利与比如HCTZ的第二药物物质合并在其中药物物质的合并混合物被湿式粒化的组合物中时，表现出不可接受的降解，降解为西拉普利拉。
惊人地，如果将制备组合药物组合物的湿式粒化工艺分成至少两个步骤，其中在首先对水分敏感的药物物质(优选西拉普利)的粒化完成之后，将第二药物物质(优选双氢氯噻嗪(HCTZ))加入到湿式颗粒中，最佳的稳定性结果可以得到实现。可以将HCTZ单独或者与其它成分一起加入到润湿颗粒中和/或在粒化溶液中。
在一方面中，本发明提供了药物组合物，包含；
a)对水分敏感的活性药物成分，优选西拉普利；和
b)第二活性药物成分，优选双氢氯噻嗪；
其中对水分敏感的活性药物成分首先用在至少一种工艺溶剂中的至少一种药物赋形剂进行湿式粒化，然后用第二活性药物成分进行粒化。本发明该方面的组合物是稳定的。
在本发明上下文中，优选第一湿式粒化步骤不应当含有显著比例的第二活性药物成分，和最优选不含有任何第二活性药物成分。优选至少一种赋形剂为结合剂和药物组合物含有至少两种药物赋形剂。
优选对水分敏感的活性药物成分在组合物中的量为组合物总重量的约0.1％～约25％，更优选约0.5％～约15％。最优选对水分敏感的活性药物成分在组合物中的量为组合物总重量的约0.6％～约2.7％。优选对水分敏感的药物成分为西拉普利。
优选第二活性药物成分在组合物中的量为组合物总重量的约1％～约25％，更优选约3％～约15％。最优选第二活性药物成分在组合物中的量为组合物总重量的约5％～约10％。优选当对水分敏感的药物成分为“ACE抑制剂”时，优选第二活性药物成分为利尿剂药物。更优选噻嗪(thiazide)衍生物。最优选双氢氯噻嗪(HCTZ)。
本发明进一步提供了稳定的药物组合物，其含有对水分敏感的活性药物成分、第二活性药物成分和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述组合物在具有防潮性能的包装中存储之后含有不多于3％(对水分敏感的活性药物成分的初始量的w/w)的主要降解产品，其中所述包装的性能至少与铝-铝冷成形泡罩等效。优选在如上所述的存储之后，主要降解产品在本发明的稳定药物组合物中的浓度不超过2％。更优选在如上所述的存储之后，主要降解产品在本发明的稳定药物组合物中的浓度不超过1％。存储可以包括在55℃的温度下存储14天和在40℃的温度和75％的相对湿度下存储三个月。降解产品可以通过HPLC分析进行检测。优选对水分敏感的活性药物成分为西拉普利和降解产品是它的主要降解产品西拉普利拉。优选第二药物成分为HCTZ。
因此，本发明的稳定药物组合物提供了对水分敏感的活性药物成分和第二药物成分(分别优选西拉普利和HCTZ)的药物组合物，其特征在于，在存储之后，相对于对水分敏感的药物成分西拉普利的总重量，含有按重量计不超过3％的它的主要降解西拉普利拉产品，优选不超过2％，最优选不超过1％。
应当理解，西拉普利拉具有以下结构：
优选本发明的稳定药物组合物含有占组合物总重量的至少约4％的结合剂。优选本发明的稳定药物组合物含有占组合物总重量的约4％～约20％，更优选约5％～约10％的结合剂。所述结合剂包括，例如纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和它的衍生物、聚乙酸乙烯酯(PVA)或者聚乙烯醇中的一种或者多种。在本发明中作为结合剂的适宜纤维素衍生物的实例为羟丙基甲基纤维素(HPMC)或者羟丙基纤维素(HPC)。更优选结合剂为共聚维酮，例证为PlasdoneS-630(共聚维酮)，其为N-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的合成、60:40、直链、无规共聚物，并且与聚乙烯吡咯烷酮(PVP)均聚物相比具有降低的亲水性和降低的聚合物玻璃态转化温度(Tg)。在本发明的稳定药物组合物中，该结合剂与对水分敏感的药物成分和在工艺溶剂中的一种或者多种药物赋形剂进行湿式粒化，从而形成润湿颗粒，然后该润湿颗粒与第二药物物质进行粒化。
本发明的含有对水分敏感的活性药物成分和第二药物物质的稳定药物组合物可以进一步含有赋形剂，比如片剂和胶囊填料和稀释剂(比如微晶纤维素、乳糖、淀粉和正磷酸钙)、崩解剂(比如淀粉、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮和羟基乙酸淀粉钠)和助流剂(比如胶体二氧化硅和滑石)、润滑剂(比如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠、硬脂酸和硬脂基富马酸钠)。
更特别而言，用于本发明药物组合物中的适宜稀释剂和填料包括微晶纤维素(例如Avicel
)、乳糖、淀粉、预胶凝淀粉、碳酸钙、硫酸钙、糖、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖、磷酸二氢钙二水合物、正磷酸钙、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露醇、粉末纤维素、氯化钠、山梨醇和滑石。
优选本发明的药物组合物包含乳糖一水合物，更优选其量为组合物总重量的约50％～约65％，最优选约55％～约60％。
在另一优选实施方案中，本发明的药物组合物包含滑石，更优选其量为组合物总重量的约1％～约2％。
所述药物组合物还可以同时包含以上详细说明的量的乳糖一水合物和滑石。
被压缩成比如片剂的剂型的本发明固体药物组合物可以包括加入组合物中的崩解剂。崩解剂包括交联羧甲纤维素钠(例如Ac Di Sol，Primellose)、交联聚维酮(例如Kollidon，Polyplasdone)、微晶纤维素、波拉克林钾、粉末纤维素、预胶凝淀粉、羟基乙酸淀粉钠(例如Explotab、Primoljel)和淀粉。
优选本发明的药物组合物包含淀粉，更优选其量为组合物总重量的约20％～约30％，最优选约25％。
可以加入助流剂以改良压缩之前固体组合物的流动性和改良尤其是压缩和胶囊装填期间剂量的准确性。可以起助流剂作用的赋形剂包括胶体二氧化硅、三硅酸镁、粉末纤维素和滑石。
可以将润滑剂加入到组合物中以降低粘附和/或使得产品易于从例如模(dye)上解离。润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、月桂基硫酸钠、硬脂基富马酸钠、硬脂酸、滑石和硬脂酸锌。
优选本发明的药物组合物包含硬脂基富马酸钠，更优选其量为组合物总重量的约0.5％～约1.5％，最优选约1％。
其它可以合并入制剂中的赋形剂包括防腐剂、表面活性剂、抗氧化剂或者任何其它通常用于制药工业中的赋形剂。
在本发明的优选实施方案中，稳定的制剂包含西拉普利、HCTZ、共聚维酮、乳糖一水合物、羟基乙酸淀粉钠、滑石超细粉和硬脂基富马酸钠。优选药物组合物包含(占组合物总重量的)约0.5％～约15％的量的西拉普利，更优选约0.6％～约2.7％，约3％～约15％的量的HCTZ，更优选约5％～约10％，约50％～约65％的量的乳糖一水合物，更优选约55％～约60％，约1％～约2％的量的滑石，约20％～约30％的量的淀粉，更优选约25％，约4％～约20％的量的结合剂(优选共聚维酮)，更优选5％～10％，和约0.5％～约1.5％的量的硬脂基富马酸钠，更优选约1％。
本发明的固体组合物包括粉末、颗粒、聚集体和压缩的组合物。所述剂量包括适于口服、口腔(buccal)和直肠给药的剂量。虽然在任何给定的情形中，最适宜的给药将取决于进行治疗的状况的性质和严重程度，本发明最优选的路线为口服给药。所述剂量可以合意地存在于单元剂型中和通过药物领域熟知的任何方法进行制备。
可以将本发明的药物组合物制备成任何剂型，比如，例如片剂形式的压缩颗粒。并且，可以将通过本发明方法在预压缩步骤中获得的未压缩颗粒和粉末混合物简单地以胶囊或者小袋剂型形式提供。因此，本发明药物组合物的剂型包括比如片剂、粉剂、胶囊、小袋等等的固体剂型。本发明的剂型还可以为在硬或者软壳中含有组合物的胶囊，优选本发明的粉末化的或者粒化的固体组合物。所述壳可以由凝胶制备而成和任选含有比如甘油和山梨醇的塑化剂和遮光剂或者颜料。
一旦含有对水分敏感的药物成分(优选西拉普利)和第二药物物质(优选HCTZ)的固体组合物根据本发明进行制备时，优选将其配制成药物制剂，优选常规的剂型，包括片剂和胶囊。片剂是优选的剂型。此外，片剂可以包衣有任选的装饰片剂包衣。更优选该整饰包衣具有“防潮”功能。该防潮性能对敏感核提供了防止环境水分的作用、增强了产品的稳定性和改良了存储期限。优选，整饰包衣为基于聚乙烯醇的片剂包衣。更优选整饰包衣包含聚乙烯醇、滑石和聚乙二醇(PEG)。最优选整饰包衣进一步包含遮光剂和/或颜料，例如二氧化钛和/或氧化铁。
基于聚乙烯醇的可以由Colorcon获得的作为OpadryII 85F系列(具有防潮性能的包衣)出售的用于包衣悬浮液的可市售获得粉末混合物系列是所述整饰包衣的实例。除了聚乙烯醇之外，该Opadry系列产品还包括滑石、PEG 3350、二氧化钛和颜料。优选本发明的片剂包含占约2％～约6％片剂重量的整饰包衣，更优选占约2.5％～约4.5％片剂重量，最优选占约3％～约3.5％片剂重量。
在另一实施方案中，本发明提供了制备含有对水分敏感的活性药物成分和第二活性药物成分的药物组合物的方法，包括以下步骤
a)提供对水分敏感的活性药物成分；
b)混合对水分敏感的活性药物成分与至少一种药学上可接受的赋形剂，形成混合物；和
c)用溶于一种或者多种工艺溶剂中的结合剂赋形剂溶液湿式粒化该混合物，形成润湿颗粒；
d)提供含有第二活性药物成分和任选一种或者多种药物赋形剂的材料；和
e)将步骤d)中的材料加入到步骤c)的润湿颗粒中，形成合并的颗粒，
其中当步骤d)的材料包含第二药物成分和一种或者多种药物赋形剂时，任选所述材料是通过混合第二药物成分与一种或者多种药物赋形剂获得的。
优选对水分敏感的活性药物成分为西拉普利和第二活性药物成分为双氢氯噻嗪(HCTZ)。在优选的实施方案中，用于步骤b)中的药物赋形剂不包括结合剂。
优选对水分敏感的活性药物成分在组合物中的量为组合物总重量的约0.1％～约25％，更优选约0.5％～约15％。最优选对水分敏感的活性药物成分在组合物中的量为组合物总重量的约0.6％～约2.7％。优选对水分敏感的药物成分为西拉普利。
优选第二活性药物成分在组合物中的量为组合物总重量的约1％～约25％，更优选约3％～约15％。最优选第二活性药物成分在组合物中的量为组合物总重量的约5％～约10％。优选当对水分敏感的活性药物成分为ACE抑制剂时，第二活性药物成分为双氢氯噻嗪(HCTZ)。
在制备本发明的药物组合物中，一般的粒化方法涉及在混合器中混合对水分敏感的活性成分和可能的赋形剂。结合剂被溶于用于粒化的工艺溶剂中，虽然结合剂的其它部分或者另一种结合剂可以是一种加入到与对水分敏感的药物物质的初始干燥混合物状态中的赋形剂。所述粒化/工艺溶剂、溶液或者悬浮液被加入到在混合器中的干燥粉末中和进行混合，从而形成润湿颗粒。第二药物物质被单独加入到润湿颗粒中或者与一种或者多种的赋形剂一起加入到润湿颗粒中，任选在工艺溶剂中，和进行混合，直至实现期望的特性为止。这通常会形成具有生产具有充分硬度、溶解性、含量均匀性和其它物理性质的片剂的适宜特性的颗粒。在湿式粒化步骤之后，产品最通常被进行干燥和在干燥之后进行研磨，从而获得主要部分在期望粒径范围内的产品。优选在湿式粒化之后对产品进行干燥，直至干燥损失(LOD)不超过约2.5％，更优选不超过约1.5％。优选产品通过1mm孔径筛进行研磨或者定径，更优选通过0.8mm孔径筛进行研磨或者定径。
优选本发明的稳定药物组合物用适宜的溶剂/工艺溶剂通过湿式粒化进行制备。适宜的溶剂/工艺溶剂能够溶解选择的结合剂。优选溶剂/工艺溶剂能够将结合剂溶解至至少约10％W/W的浓度。更优选所述溶剂/工艺溶剂选自乙醇、异丙醇、水及其组合。优选通过湿式粒化制备的稳定制剂含有至少占4％制剂重量的结合剂，优选约4％～约20％，更优选约5％～约10％。用于本发明方法中的适宜结合剂包括纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮(PCP)和它的衍生物、聚乙酸乙烯酯(PVA)或者聚乙烯醇。优选结合剂至少包含共聚维酮，和更优选结合剂以乙醇或者水溶液的形式使用。优选结合剂的乙醇或者水溶液含有约25％～约55％(w/w)的结合剂，优选共聚维酮，更优选约30％～约50％(w/w)的结合剂，优选共聚维酮。
此外，2006年6月2日提交的共同未决美国申请11/446,336，其在此引入作为参考，进一步描述了利用湿式粒化制备含有对水分敏感的活性药物成分的稳定药物组合物。其中描述了制备含有对水分敏感的活性药物成分和结合剂的润湿颗粒的方法。
本发明的方法可以进一步包括制备本发明药物组合物的片剂或者胶囊的步骤。在制备所述片剂中，该方法进一步包括以下步骤
f)混合得自于步骤e)的合并的颗粒与一种或者多种赋形剂，形成最终的混合物；
g)将最终的混合物压成片剂；和
h)任选用整饰包衣包覆片剂。优选所述整饰包衣具有防潮性能。所述整饰包衣的实例为基于聚乙烯醇的片剂包衣。
优选片剂的任选整饰包衣包括制备含有约10％～约25％整饰包衣粉化混合物的悬浮液，优选约12％～约15％，更优选约12％～约13％，和将该悬浮液施加到片剂上。整饰包衣悬浮液优选的制备能使得片剂含有约2％～约6％的片剂整饰包衣，优选约2.5％～约4.5％。在本发明中，优选片剂整饰包衣具有“防潮”功能。基于聚乙烯醇的可以由Colorcon获得的作为OpadryII 85F系列出售的用于包衣悬浮液的可市售获得粉末混合物系列是具有防潮性能的所述整饰包衣的实例。
可以制备包括硬或者软壳和含有本发明组合物的胶囊。所述壳可以由凝胶制备而成和任选含有比如甘油和山梨醇的塑化剂和遮光剂或者颜料。本发明的胶囊填料可以包含参考片剂所述的颗粒，与一种或者多种赋形剂混合然而它们并没有进行最终的压片步骤的本发明颗粒组合物的最终混合物。此外，所述胶囊可以通过药物领域熟知的任何方法进行制备。
此外，在优选的实施方案中，本发明提供了制备稳定药物组合物的方法，包括：
a)混合西拉普利、乳糖、滑石和淀粉；
b)将结合剂(优选共聚维酮)的溶液加入到步骤a)中获得的混合物中，从而形成润湿颗粒；
c)任选合并润湿颗粒与进一步的淀粉，和进行混合；
d)将HCTZ加入到润湿颗粒中和进行混合；
e)干燥和然后研磨颗粒；和
f)将硬脂基富马酸钠加入到步骤e)中获得的颗粒中和进行混合，从而获得最终的混合物。
本发明的组合物可以用于治疗学中。特别是，本发明的组合物可以用于治疗高血压中。
本发明还提供了治疗患有优选高血压的疾病的患者的方法，包括给药需要其的患者治疗有效量的稳定药物组合物，所述稳定的药物组合物包含对水分敏感的活性药物成分(优选西拉普利)、第二活性药物成分(优选双氢氯噻嗪)和至少一种药物赋形剂，其中所述活性药物成分用至少一种药物赋形剂的溶液进行湿式粒化。
为了进一步说明本发明，给出了以下实施例。不应当认为这些实施例以任何方式限制本发明。
实施例
实施例1.湿式粒化，羟丙甲纤维素(HPMC)为结合剂，一步粒化
在高剪切混合器中混合1分钟：7.8g西拉普利一水合物、178.8g乳糖一水合物、4.5g滑石超细粉、18.8g双氢氯噻嗪和75.0g淀粉。将60g20％(w/w)的羟丙甲纤维素水溶液加入其中和在高剪切混合器中将上述物质混合4分钟。将6g水加入其中和在高剪切混合器中将混合物混合1分钟。获得的颗粒使用流化床干燥器进行干燥，和在振动碎粒机中将干燥的颗粒研磨通过0.8mm筛。将研磨的颗粒与2.7g过筛的硬脂基富马酸钠合并，并且在Y-锥形混合器中将其混合5分钟。
片剂在旋转压片机上由最终的混合物进行压片。将片剂装入用铝箔覆盖的冷成型铝泡罩中。包装的片剂在55℃下贮存。主要的降解产品西拉普利拉使用HPLC方法进行检测。
实施例2.湿式粒化，共聚维酮为结合剂，一步粒化
在高剪切混合器中混合1分钟：5.2g西拉普利一水合物、115.3g乳糖一水合物、3.0g滑石超细粉、12.5g双氢氯噻嗪和50.0g淀粉。将33g36.4％(w/w)的共聚维酮水溶液加入其中和在高剪切混合器中将上述物质混合3分钟。获得的颗粒使用流化床干燥器进行干燥，和在振动碎粒机中将干燥的颗粒研磨通过0.8mm筛。将研磨的颗粒与1.6g过筛的硬脂基富马酸钠合并，并且在Y-锥形混合器中将其混合5分钟。
片剂在旋转压片机上由最终的混合物进行压片。将片剂装入用铝箔覆盖的冷成型铝泡罩中。包装的片剂在55℃下贮存。主要的降解产品西拉普利拉使用HPLC方法进行检测。
实施例3.湿式粒化，羟丙甲纤维素(HPMC)为结合剂，两步粒化
在高剪切混合器中混合1分钟：10.4g西拉普利一水合物、2384g乳糖一水合物、6.0g滑石超细粉和100.0g淀粉。将80g 20％(w/w)的羟丙甲纤维素水溶液加入其中和在高剪切混合器中将上述物质混合3分钟。将8.2g水加入其中和在高剪切混合器中将混合物混合1分钟。将25.0g双氢氯噻嗪加入到该润湿混合物中和在高剪切混合器中将上述物质混合2分钟。获得的颗粒使用流化床干燥器进行干燥，和在振动碎粒机中将干燥的颗粒研磨通过0.8mm筛。将研磨的颗粒与3.8g过筛的硬脂基富马酸钠合并，并且在Y-锥形混合器中将其混合5分钟。
片剂在旋转压片机上由最终的混合物进行压片。将片剂装入用铝箔覆盖的冷成型铝泡罩中。包装的片剂在55℃下贮存。主要的降解产品西拉普利拉使用HPLC方法进行检测。
实施例4.湿式粒化，共聚维酮为结合剂，两步粒化
在高剪切混合器中混合1分钟：10.4g西拉普利一水合物、2344g乳糖一水合物、6.0g滑石超细粉和100.0g淀粉。将66g36.4％(w/w)的共聚维酮水溶液加入其中和在高剪切混合器中将上述物质混合10分钟。将25.0g双氢氯噻嗪加入到该润湿混合物中和在高剪切混合器中将上述物质混合2分钟。获得的颗粒使用流化床干燥器进行干燥，和在振动碎粒机中将干燥的颗粒研磨通过0.8mm筛。将研磨的颗粒与3.9g过筛的硬脂基富马酸钠合并，并且在Y-锥形混合器中将其混合5分钟。
片剂在旋转压片机上由最终的混合物进行压片。将片剂装入用铝箔覆盖的冷成型铝泡罩中。
包装的片剂在55℃下贮存。主要的降解产品西拉普利拉使用HPLC方法进行检测。
实施例5.湿式粒化，共聚维酮为结合剂，两步粒化，淀粉和部分粒化溶液在第二粒化步骤中加入
在高剪切混合器中混合1分钟：5.2g西拉普利一水合物、115.3g乳糖一水合物和3.0g滑石超细粉。将27.5g 36.4％(w/w)的共聚维酮水溶液加入其中和在高剪切混合器中将上述物质混合1.7分钟。将50.0g淀粉加入到该润湿混合物中和在高剪切混合器中将上述物质混合2分钟。将12.5g双氢氯噻嗪加入到该润湿混合物中和在高剪切混合器中将上述物质混合20秒。将5.5g 36.4％(w/w)的共聚维酮水溶液加入其中和在高剪切混合器中将上述物质混合2分钟。获得的颗粒使用流化床干燥器进行干燥，和在振动碎粒机中将干燥的颗粒研磨通过0.8mm筛。将研磨的颗粒与1.7g过筛的硬脂基富马酸钠合并，并且在Y-锥形混合器中将其混合5分钟。
片剂在旋转压片机上由最终的混合物进行压片。将片剂装入用铝箔覆盖的冷成型铝泡罩中。包装的片剂在55℃下贮存。主要的降解产品西拉普利拉使用HPLC方法进行检测。
表2.含有西拉普利，对水分敏感的活性药物成分，和双氢氯噻嗪的药物组合物的实施例和对比实施例
实施例6.西拉普利和HCTZ的药物组合物的稳定性测试。
进行对比稳定性测试，比较在湿式粒化西拉普利和HCTZ(“一步湿式粒化工艺”)的方法中制备的西拉普利和HCTZ的药物组合物与在首先粒化西拉普利形成润湿颗粒，向其中加入HCTZ(“两步湿式粒化工艺”)的方法中制备的所述药物组合物的稳定性。表3显示了所述组合物(实施例1-5)在55℃的应激状态下存储4周的结果。表中结果表明，与一步湿式粒化方法相比，本发明的西拉普利和HCTZ的药物组合物的两步湿式粒化方法提供了稳定的药物组合物。
表3.在“应激”状态(55℃，存储期4周)下，不同制剂和生产方法下显示的西拉普利和HCTZ的降解。
| 描述 | 一步粒化，HPMC为结合剂(实施例1) | 一步粒化，共聚维酮为结合剂(实施例2) | 两步粒化，HPMC为结合剂(实施例3) | 两步粒化，共聚维酮为结合剂(实施例4) | 两步粒化，共聚维酮为结合剂(实施例5) |
| 主要降解产品，西拉普利拉，时间“零”。西拉普利的标记要求量的％ | 0.3 | 0.2 | 0.1 | 0.1 | 0.1 |
| 主要降解产品，西拉普利拉，存储期4周，西拉普利的标记要求量的％ | 8.8 | 8.3 | 24 | 1.3 | 1.4 |
Claims (48)
1.一种稳定的药物组合物，包含：
a)对水分敏感的活性药物成分；和
b)第二活性药物成分；
其中对水分敏感的活性药物成分首先用在至少一种工艺溶剂中的至少一种药物赋形剂的溶液进行湿式粒化，然后与第二活性药物成分进行粒化。
2.根据权利要求1的稳定的药物组合物，其中对水分敏感的活性药物成分的量为组合物总重量的约0.1％～约25％。
3.根据权利要求2的稳定的药物组合物，其中对水分敏感的活性药物成分的量为组合物总重量的约0.5％～约15％。
4.根据权利要求3的稳定的药物组合物，其中对水分敏感的活性药物成分的量为组合物总重量的约0.6％～约2.7％。
5.根据权利要求1的稳定的药物组合物，其中对水分敏感的活性药物成分为西拉普利。
6.根据权利要求1的稳定的药物组合物，其中第二活性药物成分的量为组合物总重量的约1％～约25％。
7.根据权利要求6的稳定的药物组合物，其中第二活性药物成分的量为组合物总重量的约5％～约10％。
8.根据权利要求1的稳定的药物组合物，其中第二活性药物成分为双氢氯噻嗪。
9.根据权利要求1的稳定的药物组合物，其中至少一种药物赋形剂为结合剂。
10.根据权利要求9的稳定的药物组合物，其中结合剂选自纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮和它们的衍生物、聚乙酸乙烯酯和聚乙烯醇。
11.根据权利要求10的稳定的药物组合物，其中结合剂选自共聚维酮和羟丙甲纤维素。
12.根据权利要求9的稳定的药物组合物，其中结合剂的量至少为组合物总重量的约4％。
13.根据权利要求12的稳定的药物组合物，其中结合剂的量为组合物总重量的约4％～约20％。
14.根据权利要求13的稳定的药物组合物，其中结合剂的量为组合物总重量的约5％～约10％。
15.根据权利要求1的稳定的药物组合物，其中对水分敏感的活性药物成分具有主要的降解产品，和其中在存储之后，组合物包含按重量计不超过药物组合物中的对水分敏感的活性药物成分的总初始重量约3％的量的该主要降解产品。
16.根据权利要求15的稳定的药物组合物，其中在药物组合物中的对水分敏感的活性药物成分的主要降解产品的量按重量计不超过对水分敏感的活性药物成分的总初始重量的约2％。
17.根据权利要求16的稳定的药物组合物，其中在药物组合物中的对水分敏感的活性药物成分的主要降解产品的量按重量计不超过对水分敏感的活性药物成分的总初始重量的约1％。
18.根据权利要求15的稳定的药物组合物，其中存储在具有防潮功能至少与铝-铝冷成形泡罩等效的包装中进行。
19.根据权利要求18的稳定的药物组合物，其中存储在55℃下进行四周。
20.根据权利要求1的稳定的药物组合物，其中组合物为固体剂型。
21.根据权利要求20的稳定的药物组合物，其中剂型选自片剂和胶囊。
22.根据权利要求21的稳定的药物组合物，其中剂型为片剂。
23.根据权利要求22的稳定的药物组合物，其中片剂包括整饰片剂包衣。
24.根据权利要求23的稳定的药物组合物，其中整饰片剂包衣具有防潮性能。
25.根据权利要求24的稳定的药物组合物，其中具有防潮性能的整饰片剂包衣选自Opadry
85F系列片剂包衣。
26.根据权利要求23的稳定的药物组合物，其中整饰片剂包衣的量为片剂重量的约2％～约6％。
27.根据权利要求26的稳定的药物组合物，其中整饰片剂包衣的量为片剂重量的约3％～约3.5％。
28.一种制备含有对水分敏感的活性药物成分和第二活性药物成分的药物组合物的方法，包括以下步骤：
a)提供对水分敏感的活性药物成分；
b)混合对水分敏感的活性药物成分与至少一种药学上可接受的赋形剂，形成混合物；和
c)用溶于一种或者多种工艺溶剂中的结合剂赋形剂溶液湿式粒化该混合物，形成润湿颗粒；
d)提供含有第二活性药物成分和任选一种或者多种药物赋形剂的材料；和
e)将步骤d)中的材料加入到步骤c)的润湿颗粒中，形成合并的颗粒，
其中当步骤d)的材料包含第二药物成分和一种或者多种药物赋形剂时，任选所述材料是通过混合第二药物成分与一种或者多种药物赋形剂获得的。
29.根据权利要求28的方法，其中对水分敏感的活性药物成分的量为组合物总重量的约0.1％～约25％，和第二活性药物成分的量为组合物总重量的约1％～约25％。
30.根据权利要求29的方法，其中对水分敏感的活性药物成分的量为组合物总重量的约0.6％～约2.7％，和第二活性药物成分的量为组合物总重量的约5％～约10％。
31.根据权利要求28的方法，其中对水分敏感的活性药物成分为西拉普利和第二药物成分为双氢氯噻嗪。
32.根据权利要求28的方法，其中结合剂选自纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮和它们的衍生物、聚乙酸乙烯酯和聚乙烯醇。
33.根据权利要求32的方法，其中结合剂选自共聚维酮和羟丙甲纤维素。
34.根据权利要求28的方法，其中结合剂的量至少为组合物总重量的约4％。
35.根据权利要求34的方法，其中结合剂的量为组合物总重量的约5％～约10％。
36.根据权利要求28的方法，其中所述工艺溶剂选自乙醇、异丙醇、水及其组合。
37.根据权利要求28的方法，其中结合剂以水或者乙醇溶液的形式应用。
38.根据权利要求37的方法，其中结合剂的水或者乙醇溶液含有约25％～约55％(w/w)的结合剂。
39.根据权利要求38的方法，其中结合剂的水或者乙醇溶液含有约30％～约50％(w/w)的结合剂。
40.根据权利要求28的方法，其中所述方法进一步包括以下步骤
f)混合合并的颗粒与一种或者多种赋形剂，形成最终的混合物；
g)将最终的混合物压成片剂；和
h)任选用整饰包衣包覆片剂。
41.根据权利要求40的方法，其中包衣片剂的步骤包括制备含有约10％～约15％的整饰包衣粉末混合物的悬浮液，和将该悬浮液施加到片剂上。
42.根据权利要求41的方法，其中所述悬浮液含有约12％～约13％的整饰包衣的粉末混合物。
43.根据权利要求41的方法，其中整饰包衣具有防潮性能和用于整饰包衣的粉末混合物选自Opadry85F系列的粉末混合物。
44.根据权利要求28的制备药物组合物的方法，其中所述方法进一步包括混合颗粒与一种或者多种赋形剂从而形成最终混合物，和将最终混合物装填在胶囊中。
45.一种治疗患有疾病的患者的方法，包括给药需要其的患者治疗有效量的稳定药物组合物，所述稳定的药物组合物包含对水分敏感的活性药物成分、第二活性药物成分和至少一种药物赋形剂，其中所述活性药物成分用至少一种药物赋形剂的溶液进行湿式粒化，和其中对水分敏感的活性药物成分首先用不含有第二活性药物成分的在工艺溶剂中的至少一种药物赋形剂的溶液进行湿式粒化，然后与第二活性药物成分进行粒化。
46.根据权利要求45的方法，其中疾病为高血压。
47.根据权利要求45的方法，其中对水分敏感的活性药物成分为西拉普利，第二活性药物成分为双氢氯噻嗪，和至少一种药物赋形剂为结合剂。
48.根据权利要求47的方法，其中结合剂选自共聚维酮和羟丙甲纤维素。
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