CN101478976B - 具有抗微生物活性、含有季铵基团的聚合物 - Google Patents

具有抗微生物活性、含有季铵基团的聚合物 Download PDF

Info

Publication number
CN101478976B
CN101478976B CN2007800243143A CN200780024314A CN101478976B CN 101478976 B CN101478976 B CN 101478976B CN 2007800243143 A CN2007800243143 A CN 2007800243143A CN 200780024314 A CN200780024314 A CN 200780024314A CN 101478976 B CN101478976 B CN 101478976B
Authority
CN
China
Prior art keywords
acid
polymer
group
mixture
quaternary ammonium
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN2007800243143A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101478976A (zh
Inventor
G·L·基斯
B·皮金
B·福贝尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Publication of CN101478976A publication Critical patent/CN101478976A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101478976B publication Critical patent/CN101478976B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N33/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic nitrogen compounds
    • A01N33/02—Amines; Quaternary ammonium compounds
    • A01N33/12—Quaternary ammonium compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/785—Polymers containing nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L101/00—Compositions of unspecified macromolecular compounds
    • C08L101/02—Compositions of unspecified macromolecular compounds characterised by the presence of specified groups, e.g. terminal or pendant functional groups
    • C08L101/025—Compositions of unspecified macromolecular compounds characterised by the presence of specified groups, e.g. terminal or pendant functional groups containing nitrogen atoms

Abstract

本发明涉及典型地显示抗微生物功效的新物质等，所述物质包含例如载体、与载体连接的间隔基和一个或多个直接或间接地与所述间隔基连接的季铵基团。

Description

具有抗微生物活性、含有季铵基团的聚合物
本发明涉及典型地显示抗微生物功效的新物质(article)，该物质含有例如载体、与载体连接的间隔基和一个或多个直接或间接地与所述间隔基连接的季铵基团。
药物组合物必须在无菌方面和/或生物负荷污染方面满足一定的标准，其中所述生物负荷污染一般在多重给药、特别是通过所谓的多剂量呈递时出现。这个问题在本领域已经通过向此类药物组合物添加防腐剂而解决。但是，经防腐的药物组合物常常因防腐剂而产生较差的耐受性。该问题可例如通过在给药前利用适当的措施除去此类防腐剂来解决。
然而，已经惊奇地发现：显示抗微生物功效且在此类组合物中不溶的物质可以以高效、简单的方式解决上述问题，例如通过使药物组合物与这类物质接触，且所述物质可部分或全部代表用于原始包装的材料。例如，由本发明物质组成的原始包装装置赋予其所容纳的药物组合物抵抗微生物、例如细菌和真菌等污染的保护。经配制，药物组合物一般具有不超过可接受数量的微生物，而且通常实际上不含任何防腐剂。
因此，本发明的第一方面涉及一种物质，其中包含载体、间隔基和一种或多种不同季铵基团，所述季铵基团直接或间接连接于所述间隔基。
本发明的物质一般不溶于药物组合物，特别是水溶性药物组合物。因此，通过简单的物理操作如过滤等，可容易地将药物组合物与所述物质分离，反之亦然。
本发明的重要方面在于：所述物质包含尽可能多的季铵基团，且所述季铵基团优选在所述物质表面。
本发明的另一方面涉及一种物质，该物质包含载体、至少一个连接基团、任选的连接元件(linking element)、一个或多个不同的间隔基和一个或多个直接或间接地例如通过连接元件连接于所述离子聚合物的相同或不同的季铵基团，其季铵基团含量以氮的重量计为基于所述间隔基总量为0.01-10％。
典型地，掺入本发明物质中的季铵基团的含量为例如经由接枝而连接至载体的大分子单体的总重量的0.01-10％氮、优选0.05-5％、优选0.1-3％。
本发明的另一方面涉及一种物质，该物质包含载体、任选的连接元件、连接基团、间隔基和季铵基团，
其中的载体定义了所述物质的开始部分，季铵基团定义了所述物质的末端部分，其中的间隔基、连接基团和任选的连接元件定义了所述载体和所述铵基团之间的中间区域，且其中所述载体、间隔基和所述任选连接元件通过连接基团彼此连接，且
其中所述季铵基团通过连接元件的碳原子连接到所述中间区域，或作为替代选择通过间隔基的碳原子连接到所述中间区域。
在上述段落的实施方式中，季铵基团的量以氮的重量计为基于所述中间区域总重量的0.01-25％、优选0.05-12％、也优选0.1-6％。
上述的另一方面，连接元件选自-A-，连接基团选自X1、X2和X3，间隔基选自离子聚合物、非离子聚合物和它们的混合物，且季铵基团的总量以氮的重量计为所述中间区域总重量的0.01-25％、优选0.05-12％、还优选0.1-6％。
另一方面，本发明涉及一种物质，包含载体和与其连接的大分子单体，
Figure G2007800243143D00021
其中所述大分子单体为式(I)，
Figure G2007800243143D00022
其中-A-彼此独立且代表连接元件，该连接元件具有m+1或o+1价，X1、X2和X3相同或不同且为连接基团，SP为具有n+1价的间隔基，且-N(R1R2R3)+代表带正电荷的季铵基团；
m、n和o彼此独立且代表整数1-10、优选1-7、更优选1-4，p彼此独立且为0或1，Y-代表带负电荷的无机或有机部分，且季铵基团含量以氮的重量计为基于所述大分子单体总量的0.1-10％。
这里所使用的术语“价”定义了连接于连接元件或间隔基的配体、结构单元、原子团、基团或原子的数量。例如，化学价2表示间隔基具有两个连接其上的配体。关于具有2个配体的间隔基的类似术语为二价间隔基。
因此，本发明还涉及以上定义的式(I)的新大分子单体，及其抗微生物用途，具体地但是不仅仅在上述物质中。
本发明的大分子单体可用于接枝方法，例如接枝到载体的功能化表面上，或者所述大分子单体可以与不饱和共聚单体共聚，以提供具有高季铵基团含量的新型共聚物。
存在于所述新型聚合物中的共聚单体可以是亲水性的或疏水性的或它们的混合物。合适的共聚单体特别是通常用于生产接触透镜和生物医学材料的那些。
疏水性共聚单体是指通常生成不溶于水或可吸收小于10重量％水的均聚物的单体。
类似地，亲水性共聚单体是指通常生成可溶于水或可吸收至少10重量％水的均聚物的单体。
合适的疏水性共聚单体的非穷举列表为丙烯酸和甲基丙烯酸的C1-C18烷基酯和C3-C18环烷基酯、C3-C18烷基丙烯酰胺和-甲基丙烯酰胺、丙烯腈、甲基丙烯腈、C1-C18链烷酸乙烯酯、C2-C18烯烃、C2-C18卤代烯烃、苯乙烯、(低级烷基)苯乙烯、低级烷基乙烯基醚、丙烯酸和甲基丙烯酸的C2-C10全氟烷基酯及相应的部分氟化的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯、丙烯酸和甲基丙烯酸的C3-C12全氟代烷基乙基硫代羰基氨基乙基酯、丙烯酰氧基-和甲基丙烯酰氧基烷基硅氧烷、N-乙烯基咔唑、马来酸、富马酸、衣康酸、中康酸等的C1-C12烷基酯。优选例如丙烯腈、具有3-5个碳原子的烯键(vinylically)不饱和羧酸的C1-C4烷基酯，或具有至多5个碳原子的羧酸的乙烯基酯。
合适的疏水性共聚单体的实例为丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯、丙烯酸异丙酯、丙烯酸环己酯、丙烯酸2-乙基己基酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丙酯、丙烯酸丁酯、乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、丁酸乙烯酯、戊酸乙烯酯、苯乙烯、氯丁二烯、氯乙烯、二氯乙烯、丙烯腈、1-丁烯、丁二烯、甲基丙烯腈、乙烯基甲苯、乙烯基乙基醚、甲基丙烯酸全氟代己基乙基硫代羰基氨基乙基酯、甲基丙烯酸异冰片基酯、甲基丙烯酸三氟乙酯、甲基丙烯酸六氟异丙酯、甲基丙烯酸六氟丁酯、甲基丙烯酸三三甲基甲硅烷氧基甲硅烷基丙基酯(TRIS)、3-甲基丙烯酰氧基丙基-五甲基二硅氧烷和二(甲基丙烯酰氧基丙基)四甲基二硅氧烷。
疏水性共聚单体的优选实例为甲基丙烯酸甲酯、TRIS和丙烯腈。
合适的亲水性共聚单体的非穷举列表为丙烯酸和甲基丙烯酸的羟基-取代的低级烷基酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、(低级烷基)丙烯酰胺和-甲基丙烯酰胺、乙氧基化的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯、羟基-取代的(低级烷基)丙烯酰胺和-甲基丙烯酰胺、羟基-取代的低级烷基乙烯基醚、乙烯基磺酸钠、苯乙烯磺酸钠、2-丙烯酰氨基-2-甲基丙磺酸、N-乙烯基吡咯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮、2-乙烯基噁唑啉、2-乙烯基-4，4′-二烷基噁唑啉-5-酮、2-和4-乙烯基吡啶、具有共计3-5个碳原子的烯键不饱和羧酸、丙烯酸和甲基丙烯酸的氨基(低级烷基)-(其中术语“氨基”还包括季铵)、单(低级烷基氨基)(低级烷基)和二(低级烷基氨基)(低级烷基)酯、烯丙基醇等。优选例如N-乙烯基-2-吡咯烷酮、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、丙烯酸和甲基丙烯酸的羟基-取代的低级烷基酯、羟基-取代的(低级烷基)丙烯酰胺和-甲基丙烯酰胺、具有共计3-5个碳原子的烯键不饱和羧酸。
合适的亲水性共聚单体的实例为甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)、丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟丙酯、甲基丙烯酸三甲基铵2-羟基丙基酯盐酸盐(Blemer/QA，例如来自Nippon Oil)、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯(DMAEMA)、二甲基氨基乙基甲基丙烯酰胺、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N，N-二甲基丙烯酰胺(DMA)、烯丙醇、乙烯基吡啶、甲基丙烯酸甘油酯、N-(1，1-二甲基-3-氧代丁基)丙烯酰胺、N-乙烯基-2-吡咯烷酮(NVP)、丙烯酸、甲基丙烯酸等。
优选的亲水性共聚单体为甲基丙烯酸2-羟基乙酯、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸三甲基铵2-羟基丙基酯盐酸盐、N，N-二甲基丙烯酰胺和N-乙烯基-2-吡咯烷酮。
所述的新型共聚物依照本身公知的方式由相应的单体(术语“单体”在这里还包括共聚单体和式(I)定义的大分子单体)通过本领域熟练技术人员常用的聚合反应合成。通常，加热添加自由基形成剂的上述单体的混合物。此类自由基形成剂的实例为偶氮二异丁腈(AIBN)、过硫酸钾、过氧化二苯甲酰、过氧化氢和过碳酸钠。例如，如果所述化合物经加热，形成自由基并均裂，然后可引发例如聚合反应。
聚合反应特别优选可使用光敏引发剂进行。在这种情况下，使用术语“光聚合”。在光聚合中，合适的是添加能够利用光引发自由基聚合和/或交联的光敏引发剂。其实例是本领域熟练技术人员常用的；合适的光敏引发剂为特别是苯偶姻甲醚、1-羟基环己基苯基酮、Darocur和Irgacur产品、优选Darocur1173/和Irgacur2959/。还合适的是反应活性光敏引发剂，其可以掺入例如大分子单体，或可以用作特殊的共聚单体。其实例在EP0632329中给出。然后可通过光化学辐射、例如光、特别是具有合适波长的UV光引发光聚合。如果必要，可通过加入适当的光敏剂适当地控制光谱条件。
聚合可在溶剂存在或不存在下进行。合适的溶剂原则上是溶解所用单体的所有溶剂，例如水、醇如低级链烷醇如乙醇或甲醇；此外还有羧酰胺，如二甲基甲酰胺；偶极非质子溶剂，如二甲基亚砜或甲乙酮；酮类，例如丙酮或环己酮；烃类，例如甲苯；醚类，例如THF、二甲氧基乙烷或二噁烷；卤代烃，例如三氯乙烷；以及合适溶剂的混合物，例如水和醇的混合物，例如水/乙醇或水/甲醇混合物。
如果期望的话，聚合物网络可通过加入交联剂、例如多不饱和共聚单体来增强。在这种情况下，优选使用术语“交联聚合物”。
因此，本发明进一步涉及一种交联聚合物，其包含式(I)大分子单体与如果期望的话至少一种烯键共聚单体和至少一种多不饱和共聚单体的聚合产物。
典型的多不饱和共聚单体的实例为(甲基)丙烯酸烯丙酯、二(甲基)丙烯酸低级烷撑二醇酯、聚二(甲基)丙烯酸低级烷撑二醇酯、二(甲基)丙烯酸低级亚烷基酯、二乙烯基醚、二乙烯基砜、二-和三乙烯基苯、三(甲基)丙烯酸)三羟甲基丙烷酯、四(甲基)丙烯酸季戊四醇酯、二(甲基)丙烯酸双酚A酯、亚甲基-二(甲基)丙烯酰胺、邻苯二甲酸三烯丙基酯和邻苯二甲酸二烯丙基酯。
多不饱和共聚单体的使用量表示为基于总聚合物的重量比例，一般为20-0.05％、尤其为10-0.1％、优选为2-0.1％。
因此，另一种实施方式还涉及一种共聚物，其包含基于聚合物总重量为以下重量百分比的组分的聚合产物：
(1)45-65％式(I)大分子单体，
(2)15-30％疏水性单体，和
(3)10-35％亲水性单体，和
(4)任选地0.1-10％多不饱和共聚单体。
载体：
本文所用的载体一般指聚合材料，如均聚物、共聚物、天然和合成橡胶和它们与其他材料如无机填料的共混物(blend)与合金(alloy)，以及基体复合物(matrix composites)。此类聚合材料可以以其本身或者作为替代选择作为多层层压层叠物(laminated sandwich)整体和最上层部分使用，其中所述层压层叠物包含任何材料，如聚合物、金属、陶瓷或任何类型基体材料上的有机涂层。
适合用于表面改性的聚合材料的实例包括：聚烯烃，如低密度聚乙烯(LDPE)、聚丙烯(PP)、高密度聚乙烯(HDPE)、超高分子量聚乙烯(UHMWPE)；聚烯烃与其他聚合物或橡胶或无机填料的混合物；接枝聚烯烃，如PP或PE，其与亲水性共聚单体如乙烯基醇和共反应剂如二异氰酸酯接枝官能化；聚醚，如聚甲醛(缩醛)；聚酰胺，如聚己二酰己二胺(尼龙66)；卤代聚合物，如聚聚偏1，1-二氟乙烯(PVDF)、聚四氟乙烯(PTFE)、氟化乙烯-丙烯共聚物(FEP)和聚氯乙烯(PVC)；芳族聚合物，如聚苯乙烯(PS)；酮聚合物，如聚醚醚酮(PEEK)；甲基丙烯酸酯聚合物，如聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)；聚酯，如聚对苯二甲酸乙二酯(PET)；聚氨基甲酸酯；环氧树脂；和共聚物，如ABS和三元乙丙橡胶(ethylenepropylenediene)(EPDM)。本专利中涉及的天然和合成橡胶包括纯橡胶、橡胶共混物的混合物或橡胶与聚合物的合金。橡胶可以是原始的或硫化的或交联的，其中优选硫化橡胶。适合用于本发明的橡胶和橡胶基材料包括但不限于天然橡胶、三元乙丙橡胶、合成顺-聚异戊二烯、丁基橡胶、丁腈橡胶、1，3-丁二烯与其它单体的共聚物，如苯乙烯、丙烯腈、异丁烯或甲基丙烯酸甲酯，和乙烯-丙烯-二烯烃三元共聚物(ethylene-propylene-diene terpolymer)。本文所使用的术语“硫化橡胶”包括硫化橡胶和与填料、添加剂等混合的硫化橡胶。填料和添加剂的实例包括碳黑、二氧化硅、纤维、油和氧化锌。
优选的载体为聚烯烃、接枝聚烯烃、聚醚、聚酰胺、聚苯乙烯、甲基丙烯酸酯聚合物和它们的混合物。特别优选的是聚乙烯、聚丙烯、接枝聚乙烯、接枝聚丙烯和它们的混合物。
连接基团X 1 、X 2 、X 3
X1、X2和X3相同或不同且代表选自-O-、-S-、-CO-、-COO-、-OCO-、-NHCO-、-CONH-、-NHCOO-、-OCONH-的二价基团，或键。
优选地，X1为-O-、-S-、-CO-、-NHCO-、-CONH-、-NHCOO-或-OCONH-，更优选-O-、-S-、-NHCO-、-NHCOO-或-OCONH-。
连接元件-A-：
连接元件存在或不存在，且代表亚烷基、亚烷基-亚芳基、亚芳基-亚烷基、亚芳基或亚烷基-亚芳基-亚芳基，具有至多50个碳原子。
亚烷基A可以是环状、线性或支化的，或者它们的组合。
连接元件A至少是二价的，但是一般为多价的，例如，A可以具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或至多50价，或在大分子单体(I)的情况下，A的价为2-10。
亚芳基优选为未取代或者被低级烷基或低级烷氧基取代的亚苯基或亚萘基，尤其是1，3-亚苯基、1，3，4-三取代的苯基或甲基-1，4-亚苯基；或者1，2，5-三取代的萘基或1，2，7，8-四取代的萘基。
亚烷基亚芳基和亚芳基亚烷基具有至多50个碳原子且为至少二价，亚烷基亚芳基和亚芳基亚烷基的价为2-10。实例为亚苄基或任选被1-3个亚甲基取代的亚苄基。
这样的连接元件一般可通过使携带2、3或4个异氰酸盐/酯基团的分子与聚合物例如聚乙烯醇和/或与官能化的携带羟基的载体反应而获得。这样的反应将提供氨基甲酸酯连接元件，即与所述载体或所述异氰酸酯分子连接的-OCONH-或-NHCOO-。因此，在优选的方面，连接元件衍生自可选自下组的二异氰酸酯：异氟尔酮二异氰酸酯(IPDI)、甲苯-2，4-二异氰酸酯(TDI)、4，4′-亚甲基双(异氰酸环己酯)、1，6-二异氰酰-2，2，4-三甲基-正己烷(TMDI)、亚甲基双(异氰酸苯酯)、亚甲基双(环己基-4-异氰酸酯)和1，6-己二异氰酸酯(HMDI)。连接元件还可以选自三异氰酸酯，此类三异氰酸酯的实例为式(T1)、(T2)或(T3)化合物，
Figure G2007800243143D00081
其中的每个A’彼此独立地为-(CH2)6-NCO或
Figure G2007800243143D00091
这些化合物尤其是以商标
Figure G2007800243143D00092
L、
Figure G2007800243143D00093
N或
Figure G2007800243143D00094
N-3000市售可得的公知的三异氰酸酯，商标
Figure G2007800243143D00095
CB的三异氰酸酯的实例为式(T1)、(T2)或(T3)化合物，
Figure G2007800243143D00096
其中的每个D彼此独立地为-(CH2)6-NCO或
Figure G2007800243143D00097
这些化合物尤其是以商标
Figure G2007800243143D00098
L、
Figure G2007800243143D00099
N或
Figure G2007800243143D000910
N-3000和
Figure G2007800243143D000911
CB市售可得的公知三异氰酸酯。
间隔基：
本文所用的间隔基可选自离子聚合物、非离子聚合物或它们的混合物。
离子聚合物可以是阳离子性或阴离子性。合适的阴离子聚合物为例如包含羧基、磺基、硫酸根(sulfato)、膦酸根(phosphono)、磷酸根(phosphato)基团或它们混合物的合成聚合物、生物聚合物或改性生物聚合物，或它们的盐，例如它们的生物医学可接受盐，特别是它们的眼科可接受的盐。
合成阴离子聚合物的实例为：线性聚丙烯酸(PAA)、支化聚丙烯酸，例如来自Goodrich Corp.的或
Figure G2007800243143D000913
型聚丙烯酸；聚甲基丙烯酸(PMA)、聚丙烯酸或聚甲基丙烯酸的共聚物，例如丙烯酸或甲基丙烯酸与其他的乙烯基单体例如丙烯酰胺、N，N-二甲基丙烯酰胺或N-乙烯基吡咯烷酮的共聚物、马来酸或富马酸共聚物、聚(苯乙烯-磺酸)(PSS)；聚酰胺酸，例如二胺和二或多羧酸的羧基封端聚合物，例如羧基封端的StarburstTM PAMAM枝状(dendrimer)聚合物(Aldrich)，聚(2-丙烯酰胺基-2-甲基丙烷磺酸)(聚-(AMPS))，或多聚磷酸亚烷基酯、多聚膦酸亚烷基酯、碳水化合物多聚磷酸酯(carbohydrate polyphosphate)或碳水化合物多聚膦酸酯((carbohydrate polyphosphonate))，例如磷壁酸质。
阴离子生物聚合物或改性生物聚合物的实例为：透明质酸、糖胺聚糖如肝素或硫酸软骨素、岩藻多糖、聚天冬氨酸、聚-谷氨酸、羧甲基纤维素、羧甲基葡聚糖、藻酸盐、果胶、吉兰糖胶(gellan)、羧烷基壳多糖，羧甲基脱乙酰壳多糖、硫酸化多糖。
优选的阴离子聚合物为线性或支化的聚丙烯酸或丙烯酸共聚物。更优选的阴离子聚合物为线性或支化的聚丙烯酸。在本发明范围内，支化的聚丙烯酸应理解为通过在合适(少)量的二或多乙烯基化合物存在下聚合丙烯酸可获得的聚丙烯酸。
合适的阳离子聚合物为例如包含伯、仲或叔氨基在主链上或作为取代基的合成聚合物、生物聚合物或改性生物聚合物或它们的合适的盐，优选它们的眼科可接受的盐，例如它们的氢卤酸盐如其盐酸盐。优选包含伯或仲氨基的阳离子聚合物或其盐。
合成阳离子聚合物的实例为：
(i)聚烯丙胺(PAH)的均聚物或共聚物，任选包含改性单元；
(ii)聚乙烯亚胺(PEI)；
(iii)聚乙烯胺均聚物或共聚物，任选包含改性单元；
(iv)聚(乙烯基苄基-三-C1-C4-烷基铵盐)，例如聚(乙烯基苄基-三-甲基氯化铵)；
(v)脂族或芳脂族(araliphatic)二卤代物和脂族N，N，N′，N′-四-C1-C4-烷基-亚烷基二胺的聚合物，例如(a)亚丙基-1，3-二氯化物或-二溴化物或对-亚二甲苯基二氯化物或二溴化物和(b)N，N，N′，N′-四甲基-1，4-四亚甲基二胺的聚合物；
(vi)聚(乙烯基吡啶)或聚(乙烯基吡啶鎓盐)的均聚或共聚物；
(vii)包含下式单元的聚(N，N-二烯丙基-N，N-二-C1-C4-烷基-卤化铵)：
Figure G2007800243143D00111
其中R2和R2′各自独立地为C1-C4-烷基，特别是甲基，An-为例如卤化物阴离子如氯阴离子；
(viii)季铵化的丙烯酸或甲基丙烯酸二-C1-C4-烷基-氨基乙基酯的均聚物或共聚物，例如聚(2-羟基-3-甲基丙烯酰基丙基-三-C1-C2-烷基铵盐)均聚物如聚(2-羟基-3-甲基丙烯酰基丙基-三甲基氯化铵)，或季铵化的聚(甲基丙烯酸2-二甲氨基乙基酯)或季铵化的(乙烯基吡咯烷酮与甲基丙烯酸2-二甲氨基乙基酯)共聚物；
(ix)如EP-A-456，467中公开的
Figure G2007800243143D00112
或
(x)聚氨基酰胺(PAMAM)，例如线性PAMAM或PAMAM枝状聚合物，如氨基封端的StarbustTM PAMAM枝状聚合物(Aldrich)。
如果没有具体指定，上面提及的聚合物在各种情况下均包括游离胺、它们的合适盐、例如生物医学可接受的盐或(尤其)眼科可接受的盐，以及任何季铵化形式。
任选掺入上述式(i)、(iii)、(vi)或(viii)聚合物的合适的共聚单体为例如丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N，N-二甲基丙烯酰胺、N-乙烯基吡咯烷酮等。
阳离子生物聚合物或改性生物聚合物的实例为：碱性肽、蛋白质或糖蛋白、例如聚-ε-赖氨酸、白蛋白或胶原，氨基烷基化的多糖，例如脱乙酰壳多糖、氨基葡聚糖。
优选的阳离子聚合物为聚烯丙胺均聚物；包含上述式(1)改性单元的聚烯丙胺；聚乙烯基胺均聚物或共聚物或聚乙烯亚胺均聚物，特别是聚烯丙胺或聚乙烯亚胺均聚物或乙烯基胺与丙烯酰胺的共聚物。
所用离子聚合物的分子量可以在宽范围内变化，这取决于期望的性能特征如涂层厚度等。通常，对于阴离子和阳离子聚合物，已经证实其有价值的重均分子量为约5000至约5000000，优选10000至1000000，更优选15000至500000，甚至更优选20000至200000，尤其为40000至150000。
非离子聚合物可选自脂族烃、聚烯烃如低密度聚乙烯(LDPE)、聚丙烯(PP)、高密度聚乙烯(HDPE)、超高分子量聚乙烯(UHMWPE)；聚醚，如聚甲醛(缩醛)；聚酰胺，如聚己二酰己二胺(尼龙66)；卤代聚合物，如聚偏1，1-二氟乙烯(PVDF)、聚四氟乙烯(PTFE)、氟化的乙烯-丙烯共聚物(FEP)和聚氯乙烯(PVC)；羟基化的聚合物如聚乙烯醇(PVA)、多糖如环糊精(CD)、芳香族聚合物如聚苯乙烯(PS)；酮聚合物，如聚醚醚酮(PEEK)；甲基丙烯酸酯聚合物，如聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)；聚酯，如聚对苯二甲酸乙二酯(PET)；聚氨基甲酸酯；环氧树脂；和共聚物如ABS和三元乙丙橡胶(EPDM)。
间隔基，无论是离子性或非离子性的，都可以与一种或多种交联剂如二-或三-异氰酸酯交联。
具体的间隔基包括分子量高至约6000道尔顿的聚(氧化乙烯)二胺系列，其可以以商标Jeffamine
Figure G2007800243143D00121
(Texaco Chemical Co.，Bellaire，TX)市售可得。Jeffamine聚(氧化乙烯)二胺树脂为脂族伯二胺结构，由以聚环氧丙烷封端的聚乙二醇衍生。这些产物以高的胺含量和高伯胺含量为特征。可以使用具有期望特征的其他对称性二胺。对于某些应用，可以使用具有大致相同总体结构的对称二羧酸官能化聚合物。
其他优选的间隔基包括分子量高至约6000道尔顿的聚(氧乙烯)二醇，或分子量高至约6000道尔顿的聚(氧化乙烯-氧化丙烯)二醇，或分子量高至6000道尔顿的PVA和它们的混合物。
通常，间隔基以载体总量的约0.1-40重量％存在，优选载体总量的约0.5至约20％，更优选约1至约15％，更优选5至约12％。优选地，每个间隔基基团包含平均至多4个季铵基团。
三烷基铵-基团
本发明的新型聚合物包含三烷基铵基团，其中三个(3)烷基基团相同或彼此不同，且其中式(I)的取代基代表：
R1为烷基，优选低级烷基；
R2为烷基，优选低级烷基；且
R3为烷基，优选具有至多25个碳原子烷基、更优选至多20个碳原子的烷基。
本文所用的烷基为线性或支化的且包含至多30个碳原子，更优选至多25个碳原子，特别为至多20个碳原子，特别至多15个碳原子。烷基的实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。优选至少1个烷基包含的碳原子多于其他的烷基，且优选具有10-20个碳原子，优选11-20个碳原子，优选11-18个碳原子，优选12-16个碳原子。
本文所用的低级烷基具有至多7个碳原子，优选至多4个碳原子，且特别代表甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基和仲丁基，尤其是甲基。
在优选的方面，两个烷基代表低级烷基，且一个烷基是具有至多30个碳原子、优选具有至多20个碳原子的烷基。
还优选两个烷基彼此独立地为甲基、乙基、丙基或丁基，优选彼此独立地为甲基、乙基或丙基，更优选彼此独立地为甲基或乙基。
高度优选的是彼此独立地代表下述基团的烷基：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和/或十二烷基，尤其是两个烷基基团为甲基且一个烷基为十二烷基。
在另一种优选的方面，季铵基团与本发明的任意工作实施例一致。
通常，基于聚合物中季铵基团总量的氮含量为聚合物总重量的0.01-10％，优选0.05-5％，优选0.1-3％。
除非另外说明，应该理解的是：所述氮含量基于季铵基团的总数量且基于没有所述载体的最终物质，原因在于载体量可从微小量变化为巨大量。
残基Y -
残基Y-通常是任意常规的无机或有机、带一个或多个负电荷的部分，带负电荷的部分包含至少一个原子。
这样的残基Y-是通过例如从有机或无机酸除去至少一个质子形成的。
合适的无机酸为例如卤酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸。
合适的有机酸为例如羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、羟基乙酸、乳酸、2-羟基丁酸、葡糖酸、葡萄糖单羧酸、富马酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、葡糖二酸、半乳糖二酸、氨基酸如谷氨酸、天冬氨酸、N-甲基甘氨酸、乙酰氨基乙酸、N-乙酰天冬酰胺或N-乙酰半胱氨酸、丙酮酸、乙酰乙酸、磷酸丝氨酸、2-或3-甘油磷酸、葡萄糖-6-磷酸、葡萄糖-1-磷酸、果糖-1，6-二-磷酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、环己烷甲酸、金刚烷甲酸、苯甲酸、水杨酸、1-或3-羟基萘-2-甲酸、3，4，5-三甲氧基苯甲酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、4-氨基水杨酸、邻苯二甲酸、苯乙酸、扁桃酸、肉桂酸、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、甲烷-或乙烷-磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘-二磺酸、2-、3-或4-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸，或其他有机质子酸，如抗坏血酸。
优选地，所述带负电荷部分由无机酸衍生，优选由盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸衍生。
优选的实施方式/现有技术的局限性：
US5,104,649描述了一种聚乙烯聚合物，其进一步包含通过磺胺基团接枝到所述聚合物表面的生物活性季铵基团。
在优选的方面，本发明物质不包含-SO2-或-SO2NH-基团，其尤其可以由基团X1和/或X2中的任何基团表示。
US5,683,709描述了交联氯甲基化聚苯乙烯与具有二甲基和高级烷基的叔胺如N，N-二甲基十二烷基胺反应以生成包含苯扎氯铵官能团的不溶性聚合物。本发明物质不包含与聚苯乙烯或多或少直接连接的季铵基团，所述聚苯乙烯代表载体，如例如US 5,683,709所述。
但是，此类现有技术聚合物可与本发明物质一起使用，即用作物理混合物、颗粒等或共挤出物等。已经惊奇地发现：所述公知聚合物与本发明物质的混合物典型地具有改进的功效。
制备化合物的方式：
本发明物质可通过各种方法获得，且可通过下面段落描述的方法制备：
环氧乙烷或表氯醇可以直接聚合至表面携带适当官能团如羟基的载体中。此类反应可通过引发剂引发，例如通过用于辐射诱导聚合的引发剂。这类引发剂为例如功能光敏引发剂，其具有光敏引发剂部分和除此之外通常与底物官能团、特别是与OH、-SH、-NH2、环氧基、羧酸酐、烷基氨基、-COOH或异氰酰共同反应的官能团。所述光敏引发剂部分可属于不同类型，例如噻吨酮类型，优选属于苯偶姻类型。与载体表面共同反应的合适官能团为例如羧基、羟基、环氧基或异氰酰基团。
此类聚合将例如将聚氧乙烯基团连接到载体的表面，且所述聚氧乙烯基团的大小可通过适当反应条件如溶剂、温度、浓度、压力、引发剂等控制且为本领域熟练技术人员公知。
表氯醇在载体表面的聚合通常产生包含氯基团的中间体。这样的氯化物能够与叔胺反应，一般生成例如式(I)所示的季铵化合物。
对本文具体描述的反应顺序、底物和试剂的改变将易于由本领域熟练技术人员所理解，因此所述具体反应和所述具体实施例不应理解为任何方式的限制。
作为替代选择，适当官能化的间隔基分子可通过本领域熟练技术人员公知的标准化学反应共价连接至载体的表面官能团。通常，表面官能团应优选与间隔基分子内包含的官能团共同反应。
其他方法：
聚合引发剂可键合在载体表面，其通常可以是引发例如乙烯键(ethylenically)不饱和化合物自由基聚合的那些。自由基聚合可以通过热的方式、化学方式或通过辐射诱导。
合适的热聚合引发剂是本领域技术人员公知的，包括例如过氧化物、氢过氧化物、偶氮-双(烷基-或环烷基腈)、过硫酸盐、过碳酸盐或它们的混合物。实例为过氧化苯甲酰、叔丁基过氧化物、二过氧邻苯二甲酸二叔丁酯、过氧化氢叔丁基、偶氮二异丁睛、1，1′-偶氮-二(1-环己烷甲腈)、2，2′-偶氮-二(2，4-二甲基戊腈)等。热引发剂可通过本身公知的方法连接到载体表面，如例如EP-A-0378511中所述。
辐射诱导聚合的引发剂特别是功能光敏引发剂，其具有光引发剂部分和与底物(载体)官能团、特别是OH、-SH、-NH2、环氧基、羧酸酐、烷基氨基、-COOH或异氰酰共同反应的官能团。所述光敏引发剂部分可属于不同类型，例如噻吨酮类型，优选属于苯偶姻类型。与载体表面共同反应的合适官能团为例如羧基、羟基、环氧基或异氰酰基团。
许多光敏引发剂是本领域熟练技术人员公知的且在例如美国专利No.5,527,925、PCT申请WO 96/20919或EP-A-0281941中描述。
使用共反应分子/聚合物的其他方法
经官能化的载体可容易地与二-或三-异氰酸酯和适当官能化的离子聚合物例如携带羟基和/或氨基的聚合物反应，该反应提供共价键将此类离子聚合物连接至此类载体。用羟基官能化的载体例如与二异氰酸酯和多元醇如聚乙烯醇(PVA)或多糖等反应，为所述载体提供共价键结的交联聚合物涂层。然后将所述带涂层载体的剩余官能团转化为与叔胺共同反应的基团，所述反应通常生成期望的最终产物。
载体的表面官能化：
合适的表面反应活性基团通常选自羧基、羟基、酸酐、酮、酯和环氧基团，其可通过本体改性(bulk modification)且与包含这些官能团的聚合物混合而引入。
举例说来，本体改性可包括但不限于用具有含不饱和基团的单体的聚合物的本体接枝或反应性挤出，所述不饱和基团如(甲基)丙烯酸缩水甘油基酯、马来酸酐、马来酸、(甲基)丙烯酸酯。优选的聚合物为用马来酸酐或马来酸接枝的聚烯烃和(甲基)丙烯酸缩水甘油基酯，如聚丙烯-接枝马来酸酐、聚乙烯-接枝马来酸酐、(乙烯-甲基丙烯酸缩水甘油基酯)共聚物的商购产品。典型的聚合物共混物包括与马来酸化聚烯烃共混的聚合物、(甲基)丙烯酸缩水甘油基酯或马来酸酐的均聚物或共聚物，如聚(乙烯交替马来酸酐)(poly(ethylene-alt-maleic anhydride)、聚(异丁基交替马来酸酐)、聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)-接枝-马来酸酐的商购产品。
备选载体表面官能化：
已知许多合适的方法改变至少部分聚合物表面以产生表面官能团。最普通的处理是氧化聚合物表面，但是其他的表面改性方法如用三氧化硫气体磺化或卤化可导致例如适合接枝多氨基化合物的表面官能化。可用于本发明的表面氧化技术包括例如在氧化气氛如空气、氧气(O2)、臭氧(O3)、二氧化碳(CO2)、氦气(He)、氩气(Ar)和/或这些气体的混合物存在下的电晕放电、火焰处理、大气等离子体(atmospheric plasma)、非-沉积(non-depositing)等离子体处理、化学氧化、UV辐射和/或准分子激光(excimer laser)处理。但是，优选目前的电子放电技术，如电晕放电或大气等离子体、火焰处理、铬酸处理、卤化或它们的组合。
合适的电晕放电能量范围为0.1-5000mJ/mm2，但是更优选2-800mJ/mm2。电晕放电处理可以在下述气氛存在下进行：空气、氧气(O2)、臭氧(O3)、二氧化碳(CO2)、氦气(He)、氩气(Ar)和/或这些气体的混合物。合适的处理时间和放电能量是本领域熟练技术人员公知的，且可以例如利用下述公式计算：t＝d/v1(或v2)，E＝Pn/lv1或E＝Pn/lv2，t＝在电极下单遍处理的时间，d＝电极直径，E＝放电能量，P＝动能(power energy)，n＝受处理的底物在电极下移动的循环数，I＝处理电极的长度，v1＝处理台的速度，v2＝传动带的速度(即连续处理)。当使用非沉积等离子辉光放电处理时，合适的能量范围为5-5000瓦，0.1秒至30分钟，但是更优选20-60Watts，1至60秒。优选的气体为空气、氧气、水或这些气体的混合物。
作为替代选择，任何公知的火焰处理可用于初始氧化聚合物或聚合物基材料的至少部分表面。火焰处理的合适参数范围是本领域熟练技术人员公知的，且可如下述：燃烧后可探测到的氧比例(％)为0.05％至5％，优选0.2％至2％；处理速度为0.1m/min至2000m/min，优选10m/min至100m/min；处理距离为1mm至500mm，优选5mm至100mm。许多气体适合火焰处理。这些包括但不限于：天然气、纯的可燃烧气体如甲烷、乙烷、丙烷、氢气等或不同可燃气体的混合物。燃烧混合物还包括空气、纯氧或含氧气体。
类似地，化学氧化至少部分聚合物表面是本领域熟练技术人员公知的且可例如用任何公知的标准蚀刻溶液进行，例如铬酸、氯酸钾-硫酸混合物、氯酸-高氯酸混合物、高锰酸钾-硫酸混合物、硝酸、硫酸、过硫酸盐水溶液、三氧化铬或重铬酸盐水溶液、溶于磷酸的三氧化铬和含水硫酸等。更优选地，使用铬酸处理。完成处理过程所用的时间在5秒至3小时之间变化，处理温度可以从室温至100℃。
作为替代选择，可以例如使用卤化剂卤化改性至少部分聚合物表面，以改善例如聚合物表面与含氨基化合物的相互作用。对于任何天然或合成橡胶聚合物来说，卤化处理通常是优选的处理方法。合适的卤化剂可以是在水性或非水性或混合溶剂中的无机和/或有机卤化剂。
合适的无机卤化剂包括但不限于氟、氯、碘和溴纯气体或它们与氮、氧、氩、氦的任意混合物或溶液以及酸化的次氯酸盐溶液。合适的有机卤化剂包括但不限于N-卤代乙内酰脲、N-卤代二酰亚胺、N-卤代酰胺、N-氯代磺酰胺和相关化合物、N，N′-二氯亚苯甲酰基脲和二氯异氰脲酸钠和钾。具体的实例为1，3-二氯-5，5-二甲基乙内酰脲；1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲；1，3-二氯-5-甲基-5-异丁基乙内酰脲；1，3-二氯-5-甲基-5-己基乙内酰脲；N-溴代乙酰胺、四氯甘脲、N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺、一-、二-和三-氯异氰脲酸。特别优选三氯异氰脲酸。卤化可以在室温或升高的温度、在气相或溶液中进行，期间使用或不使用超声能量。更具体的处理条件为例如US5,872,190所公开。
最终物质的处理
本发明物质可以用本身公知的方式处理，例如通过挤出、发泡、注模技术或吹-填充-密封(blow fill seal)技术，以生成模制品如珠粒。因此，本发明进一步涉及基本上包含本发明物质的模制品。本发明模制品的其他实例为瓶、分液管嘴(dispensing tip)、帽、小球、棒、薄膜、颗粒、胶囊，特别是微囊，和膏。
用途：
本发明物质通常不仅能有效地抵抗细菌和病毒，而且能够抵抗真菌、藻类和原生动物。本发明物质可作为抵抗此类细菌、真菌、病毒等的涂层，例如在包含药物组合物的瓶中；用作抵抗微生物污染的保护剂，例如在表面涂层中；用作基本上由本发明物质组成的小球、珠、薄膜或颗粒。接触透镜也可以用本发明物质或大分子单体涂覆或制备。在基本的方面，本文所述的物质基本上不溶于含水药物组合物。本发明物质可以与已知包含季铵基团的聚合物、例如聚苯扎氯铵(polybenzalkonium chloride)组合，所述组合例如物理混合物、共挤出体、共聚合产物通常显示出协同抗微生物功效。
因此，本发明提供根据给定公开内容和根据任意权利要求的物质、大分子单体或共聚物在制备下述产品中的用途：瓶、接触透镜、任何物品或任何装置的涂层、纺织品涂层、小球、珠、薄膜或任何尺寸的颗粒，上述产品不仅药理学有效地抵抗细菌和病毒，而且能够抵抗真菌、藻类和原生动物，或者在任何消毒方法中有效。
另一方面，本发明涉及保存药物组合物的方法，包括使所述药物组合物与根据任何前述权利要求的物质、大分子单体或共聚物接触，该方法的特征在于所述药物组合物基本上不溶于所述物质、大分子单体或共聚物。
在进一步的实施方式中，本发明描述了：
一种物质，其包含载体和与其连接的大分子单体，
Figure G2007800243143D00191
该大分子单体包含任选的连接元件、连接基团、间隔基和季铵基团。
一种物质，其中所述大分子单体是式(I)化合物
Figure G2007800243143D00201
其中-A-彼此独立且代表连接元件，该连接元件具有m+1或o+1价，X1、X2和X3相同或不同且代表连接基团，SP为具有n+1价的间隔基，且-N(R1R2R3)+代表带正电荷的季铵基团；
m、n和o彼此独立且代表整数1至10，优选1至7，更优选1至4，p为0或1，Y-代表带负电荷的无机或有机部分，且季铵基团的含量以氮的重量计为所述大分子单体总重量的0.01-25％，优选0.05-12％，还优选0.1-6％。
一种物质，其中所述大分子单体是共聚物，其通过以下基于聚合物总重量的重量百分比的组分的共聚合产物来定义：
(1)45-65％如权利要求2所定义的式(I)的大分子单体，
(2)15-30％疏水性单体，和
(3)10-35％亲水性单体，和
(4)任选地0.1-10％多不饱和共聚单体。
物质、大分子单体或共聚物，其中季铵基团含有三个(3)烷基基团，其彼此相同或优选不同，且其中所述烷基基团由R1、R2和R3组成，且其中
R1是烷基，优选低级烷基；
R2是烷基，优选低级烷基；且
R3是烷基，优选具有不超过25个碳原子的烷基，更优选具有不超过20个碳原子的烷基。
物质、大分子单体或共聚物在制备以下物品中的用途：瓶、接触透镜、任何物品或任何装置的涂层、纺织物的涂层、小球、珠、薄膜或任何尺寸的颗粒，其在药理学上对细菌和病毒、也对真菌、藻类和原生动物有效，或在任意消毒方法中有效。
保存药物组合物的方法，包括使所述药物组合物与所述物质、大分子单体或共聚物相接触，其特征在于所述药物组合物基本上不溶于所述物质、大分子单体或共聚物。
一种物质，其中所述载体包含聚烯烃如低密度聚乙烯(LDPE)、聚丙烯(PP)、高密度聚乙烯(HDPE)、超高分子量聚乙烯(UHMWPE)；聚烯烃与其他聚合物或橡胶或与无机填充剂的共混物；接枝聚烯烃如PP或PE，其经功能化后与亲水共聚单体如乙烯基醇和共反应剂如二异氰酸酯接枝；聚醚如聚甲醛(缩醛)；聚酰胺，如聚己二酰己二胺(尼龙66)；卤代聚合物，如聚偏1，1-二氟乙烯(PVDF)、聚四氟乙烯(PTFE)、氟化的乙烯-丙烯共聚物(FEP)和聚氯乙烯(PVC)；芳香族聚合物，如聚苯乙烯(PS)；酮聚合物，如聚醚醚酮(PEEK)；甲基丙烯酸酯聚合物，如聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)；聚酯，如聚对苯二甲酸乙二酯(PET)；聚氨基甲酸酯；环氧树脂；和共聚物，如ABS和三元乙丙橡胶(EPDM)，优选聚烯烃、接枝聚烯烃、聚醚、聚酰胺、聚苯乙烯、甲基丙烯酸酯聚合物和其混合物，更优选聚乙烯、聚丙烯、接枝聚乙烯、接枝聚丙烯和其混合物。
化学部分
实施例1
Figure G2007800243143D00211
为了避免聚合物氧化，反应在氩气下进行。在装配有浆叶式搅拌器的反应烧瓶中，将49g TentaGel MB Br(Type MB 300001；Br-含量＝0.24mmol/g)悬浮于400ml THF中。该树脂强烈溶胀。然后加入97m1(353mMol)N，N-十二烷基二甲胺，将混合物先在60℃搅拌48小时，然后在70℃搅拌17小时。冷却到室温后，通过玻璃过滤器滤出聚合物珠粒，先用1升THF洗涤，然后再用1升MeOH洗涤。
将所述材料悬浮于200ml0.8n NaCl水溶液中，用刮刀轻微混合，然后使溶液通过玻璃过滤器。重复该操作5次，然后再用0.8n NaCl溶液(无MeOH)处理5次。最后，将材料用300ml水洗涤4次，用300ml 1:1水/MeOH洗涤三次，用250ml MeOH洗涤四次，用250ml THF洗涤四次，用250ml乙醚洗涤4次，在减压(50mbar)、50℃干燥过夜。获得44.5g聚合物珠粒。由于所述材料倾向于粘附到玻璃上，因此在从一个容器转移至另一个容器时存在部分损耗。
以该方法制备的材料具有约0.4％的氮含量和0.65％的氯含量。溴离子的含量<0.1％。
实施例2(现有技术聚合物)
Figure G2007800243143D00221
在具有浆叶式搅拌器的1升反应烧瓶中，将90g氯含量为1.76mMol/g的Merrifield树脂(Aldrich 56,408-7)悬浮于360ml THF中。然后加入16.5ml(60mMol)N，N-二甲基十二烷基胺和3.8ml(16mMol)33％三甲胺的乙醇溶液，将混合物先在50℃搅拌19小时，然后在60℃搅拌10小时。利用1H-NMR可粗略地估计N，N-二甲基十二烷基胺的转化率。为达到此目的，移出少量液相试样。加入另外3.5ml(12，7mMol)N，N-二甲基十二烷基胺后，在60℃继续搅拌16小时。冷却至50℃后，再加入81.5ml(344mMol)33％三甲胺的乙醇溶液，在该温度搅拌混合物24小时。之后，再加入40ml(170mMol)33％三甲胺的乙醇溶液，在50℃再搅拌30小时。冷却至室温后，通过玻璃过滤器滤出聚合物珠粒，用500ml THF洗涤。然后将它们转移至Soxhlet仪器，用THF萃取8小时，然后在玻璃过滤器上干燥，先通过抽气、然后在50毫巴、70Std.期间、50℃进行，获得101.2g产物(聚合物珠粒)。
以该方法制备的材料具有1.9％的氮含量和4.6％的氯含量。基于1H-NMR测量，估计该树脂被约1/3 N，N-二甲基十二烷基胺和约2/3三甲胺官能化。
在水中，该聚合物珠粒首先漂浮在表面，然后在不到4小时内完全沉降。它们在乙醇中轻微溶胀(体积增加约20％)。
实施例3(现有技术聚合物)
Figure G2007800243143D00231
在具有浆叶式搅拌器的1升反应烧瓶中，将60g氯含量为4.73mMol/g的Merrifield树脂(1％交联，Aldrich 47,451-7)悬浮于360ml THF中。该树脂强烈溶胀。然后加入29.5ml(107mMol)N，N-二甲基十二烷基胺和6.6ml(28mMol)33％三甲胺的乙醇溶液，将混合物先在50℃搅拌14小时，然后在60℃搅拌2小时。利用1H-NMR可粗略地估计N，N-二甲基-十二烷胺的转化率。为达到此目的，移出少量液相试样。加入另外3.5ml(12.7mMol)N，N-二甲基十二烷基胺后，在60℃再继续搅拌16小时。
冷却至50℃后，再加入90ml(382mMol)33％三甲胺的乙醇溶液，在该温度搅拌混合物15小时。之后再加入90ml(382mMol)33％三甲胺的乙醇溶液，在50℃再搅拌30小时。冷却至室温后，通过玻璃过滤器滤出聚合物珠粒，用500ml THF洗涤，通过抽气略加干燥。将所述材料转移至Soxhlet仪器，用乙醇萃取8小时。之后在玻璃过滤器上用THF(5 x 100ml)进一步洗涤，通过抽气、然后在50毫巴、70Std.期间、50℃干燥。获得93.5g产物(聚合物珠粒)。
以该方法制备的材料具有3.9％的氮含量和10.2％的氯含量。基于1H-NMR测量，估计该树脂被约1/3 N，N-二甲基十二烷基胺和约2/3三甲胺官能化。其溶胀性能显著不同于所使用的Merrifield树脂：该产物在THF中几乎不溶胀，但在乙醇和水中强烈溶胀。
实施例4(现有技术聚合物)
Figure G2007800243143D00241
在具有浆叶式搅拌器的1升反应烧瓶中，将60g氯含量为3.52mMol/g的Merrifield树脂(1％交联，Aldrich 47,451-7)悬浮于420ml THF中。该树脂强烈溶胀。然后加入90ml(382mMol)33％三甲胺的乙醇溶液，在50℃搅拌混合物。30小时后，再加入90ml(382mMol)33％三甲胺的乙醇溶液，在相同温度再搅拌混合物16小时。冷却至室温后，通过玻璃过滤器滤和出合物珠粒，用500ml THF洗涤，通过抽气略加干燥。将所述材料转移至Soxhlet仪器，用乙醇萃取8小时。之后将其进一步在玻璃过滤器上用THF(5x100ml)洗涤，通过抽气、然后在50毫巴、70Std.期间、50℃干燥。获得89g产物(聚合物珠粒)。
以该方法制备的材料具有4％的氮含量和9.8％的氯含量。其溶胀性能显著不同于所使用的Merrifield树脂：该产物在THF中几乎不溶胀，但在乙醇和水中强烈溶胀。
生物学部分
制备聚合物珠粒用于进一步的微生物学实验：
为了达到净化并洗掉剩余的化学合成原材料，以合适的方式用70％乙醇洗涤不同类型的聚合物或所选不同聚合物的混合物，以获得无色且无味的冲洗液。这利用无菌薄膜过滤装置(孔径：0.2μm)进行。通过抽吸材料并在采用无菌空气流的层流罩内储存2至3天，以完全除去任何残留溶剂，从而避免重新的微生物污染。
微生物学实验：
进行微生物实验以测试单个聚合物或其混合物的抗微生物活性。为此目的，采用典型的药典微生物进行试验，例如欧洲药典(Ph.Eur)5.1.3章、美国药典(USP)51章和日本药典(JP)第12章所描述的微生物(见下段)。
用于评估材料抗微生物活性的微生物：
微生物活性用下述类别微生物的合适代表测试：
细菌：             在下文称为
革兰氏阴性细菌：   大肠杆菌ATCC 8739         (E.coli)
                  绿脓杆菌ATCC 9027         (P.aeruginosa)
革兰氏阳性菌：    金黄色葡萄球菌ATCC 6538    (S.aureus)
真菌：
丝状真菌：        黑曲霉ATCC 16404           (A.niger)
酵母：            白色念珠菌ATCC 10231       (C.albicans)
为了进行测试，依照上述药典章节选取微生物的浓度，以使有机体在测试体系中的最终浓度为105至106CFU/ml(集落形成单位/ml)。
所有的测试材料如营养物等和孵育条件均如药典所述选择。
将预定量的经干燥的聚合物材料转移到无菌测试管中。将无菌山梨糖醇水溶液(5.0％[w:w])加至这些聚合物材料，直到材料达到饱和并完全溶胀。
为了用不同的单个微生物接种，以一定方式制备山梨糖醇水性混合物(5.0％[w:w])，以达到终浓度105至106CFU/ml。
添加体积与微生物测试需要的体积相关。
将样品机械混合。
为了确定相应的存活微生物的数量，从测试体系中取出每种受试有机体接种样品的等分试样。
这些测试在与聚合物材料接触下述时间后进行。
细菌：(大肠杆菌、绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌)：3小时、6小时、24小时、7天、14天和28天
真菌：(黑曲霉、白色念珠菌)：6小时、24小时、7天、14天和28天
除欧洲药典要求的接触时间之外，为了评估抗微生物活性，还对细菌进行了3小时后的测试，对真菌进行了6和24小时后的测试。
接触期间贮存在控制条件(22.5±2.5℃)下。
将抽取的等分试样以一定方式处理(例如稀释)，以使得每培养皿的微生物数量可计数。培养皿包含药典要求的培养受试微生物的合适营养介质。
将具有接种微生物的测试体系的溶剂等分试样铺至具有营养介质的培养皿上。然后在控制条件下将它们暴露于合适的生长温度，对于细菌为30℃至35℃达24小时，对于真菌为20℃至25℃。白色念珠菌培养48小时，黑曲霉培养72小时。
在此孵育期后，如果存活有机体可计数，计算样品中集落形成单位的数量。
在微生物的集落过小以至于不容易计数的情况下，延长孵育时间。
结果：
评估了受试聚合物和聚合物混合物的抗微生物活性。
在上述测试中观察到抗细菌和真菌的活性之间和不同的受试系统之间存在差异。
实施例1(前文)：
组分的抗微生物活性足以满足欧洲药典标准B以及USP和JP的抗微生物功效标准。
抗细菌活性不足以满足欧洲药典标准A。另一方面，真菌的减少适合于满足欧洲药典标准A。
实施例3(前文)：
实施例3的聚合物抗细菌的抗微生物活性适合于满足欧洲药典标准A的要求。在仅3小时的接触时间后，受试细菌无一可检测到。
抗真菌的活性低得多。可显示抗白色念珠菌的杀真菌能力和抗黑曲霉的抑制真菌活性(见图MB2)。
实施例3聚合物的抗细菌活性较实施例1聚合物高得多，但是后者抗真菌活性更高(见图MB1和图MB2)。
实施例1和实施例3聚合物的混合物(w:w/1:1)：
实施例1和实施例3聚合物组分的混合物(w:w/1:1)的抗微生物活性适合于满足欧洲药典标准A和B以及USP和JP的要求。可显示出非常好的抗细菌和真菌活性。(见图MB3)。
结果图MB1：
下述结果用实施例1(前文)聚合物获得。
攻击试验结果
Figure G2007800243143D00281
备注：0＝<10(即低于测量限)
结果图MB2：
下述结果用实施例3(前文)聚合物获得。
攻击试验结果
Figure G2007800243143D00291
备注：0＝<10(即低于测量限)
结果图MB3：
下述结果用实施例1和实施例3聚合物的混合物1:1(w:w)获得。攻击试验结果
备注：0＝<10(即低于测量限)
是否满足下述要求：
欧洲药典标准A：    是
欧洲药典标准B：    是
美国药典：         是
日本药典：         是
结论：
所有的受试聚合物都显示出一定的抗微生物活性。
受试聚合物针对细菌和真菌的抗微生物行为不同。
实施例1聚合物抗真菌更有效。
实施例3聚合物抗细菌更有效。
实施例1和实施例3的聚合物类型的混合物的抗微生物活性足以满足欧洲药典(满足标准A和B的要求)、美国药典和日本药典关于多剂量容器销售的胃肠外和眼科制剂的标准。

Claims (5)

1.如下所示的包含载体和与其连接的大分子单体的物质：
2.一种混合物，其包含
a)权利要求1的物质，和
b)如下所示的包含载体和与其连接的大分子单体的物质：
其中，所述b)物质被1/3N，N-二甲基十二烷基胺和2/3三甲胺官能化。
3.权利要求1所述的物质或权利要求2所述的混合物在制备以下物品中的用途：瓶、接触透镜、任何物品或任何装置的涂层、薄膜或任何尺寸的颗粒，其在药理学上对细菌和病毒、也对真菌、藻类和原生动物有效或在任意消毒方法中有效。
4.保存药物组合物的方法，包括使所述药物组合物与权利要求1所述的物质或权利要求2所述的混合物相接触，其特征在于所述药物组合物不溶于所述物质或所述大分子单体。
5.如权利要求3所述的用途，其用于制备小球、珠或纺织物的涂层。
CN2007800243143A 2006-06-26 2007-06-25 具有抗微生物活性、含有季铵基团的聚合物 Expired - Fee Related CN101478976B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06013109.1 2006-06-26
EP06013109 2006-06-26
PCT/EP2007/005619 WO2008000429A2 (en) 2006-06-26 2007-06-25 Polymers with antimicrobial activity containing quaternary ammonium groups

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101478976A CN101478976A (zh) 2009-07-08
CN101478976B true CN101478976B (zh) 2013-11-13

Family

ID=37453122

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2007800243143A Expired - Fee Related CN101478976B (zh) 2006-06-26 2007-06-25 具有抗微生物活性、含有季铵基团的聚合物

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20100003212A1 (zh)
EP (1) EP2035017A2 (zh)
JP (2) JP5399896B2 (zh)
KR (1) KR20090025265A (zh)
CN (1) CN101478976B (zh)
AU (1) AU2007264041B2 (zh)
BR (1) BRPI0713986A2 (zh)
CA (1) CA2654506A1 (zh)
MX (1) MX2008016341A (zh)
RU (1) RU2474428C2 (zh)
WO (1) WO2008000429A2 (zh)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009148880A2 (en) * 2008-05-29 2009-12-10 Dsm Ip Assets B.V. Antimicrobial polymers and their uses
SE0850054A1 (sv) * 2008-10-24 2010-04-25 Gs Dev Ab Granul för diskmaskiner
US20110293522A1 (en) 2008-11-17 2011-12-01 Dsm Ip Assets B.V. Surface modification of polymers via surface active and reactive end groups
US8877170B2 (en) * 2009-02-21 2014-11-04 Sofradim Production Medical device with inflammatory response-reducing coating
GB2482653B (en) 2010-06-07 2012-08-29 Enecsys Ltd Solar photovoltaic systems
WO2012065610A1 (en) 2010-11-18 2012-05-24 Vestergaard Frandsen Sa Method and substrate with a quat coating
US8747534B2 (en) * 2010-12-29 2014-06-10 United States Gypsum Company Antimicrobial size emulsion and gypsum panel made therewith
US9950097B2 (en) 2011-02-07 2018-04-24 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Multifunctional chitosan grafted surfaces and uses thereof
DE102011080620B4 (de) * 2011-08-08 2014-06-05 Siemens Aktiengesellschaft Verfahren für die Beschichtung eines Isolationsbauteils und Isolationsbauteil sowie elektrisch leitfähiges Heizkabel
CN104968198B (zh) * 2013-02-01 2018-02-13 禾大国际股份公开有限公司 自消毒表面
US11052177B2 (en) 2013-09-06 2021-07-06 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Antimicrobial polymer layers
JP6018237B2 (ja) * 2014-02-14 2016-11-02 アークレイ株式会社 マイクロ流路を備えるチップの製造方法及びそれにより製造されるチップ
MX2017009079A (es) * 2015-01-13 2018-03-16 Biosyn Inc Composiciones antimicrobianas solidas con solubilidad mejorada.
US20170238542A1 (en) 2016-02-23 2017-08-24 Isoklean Llc Stabilized antimicrobial compositions and methods of use
CN108690390B (zh) * 2018-05-29 2020-04-21 中深建业建设集团有限公司 一种具有抗菌功能的环保涂料添加剂及其制备方法
PT3581706T (pt) * 2018-06-11 2022-05-16 Sanko Tekstil Isletmeleri San Ve Tic As Utilização de copolímeros para proporcionar um efeito antimicrobiano e um efeito antiborbotos e para melhorar a absorção de corantes por têxteis
CN113929809B (zh) * 2021-09-13 2023-05-23 浙江理工大学 一种季铵盐类聚合物及其制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3539684A (en) * 1968-11-21 1970-11-10 Calgon C0Rp Bactericidal polymers
US5300287A (en) * 1992-11-04 1994-04-05 Alcon Laboratories, Inc. Polymeric antimicrobials and their use in pharmaceutical compositions
WO1995010425A1 (en) * 1993-10-08 1995-04-20 J.C. Ludowici & Son Ltd. Pressure indicating tyre inflation valve
WO1995030425A1 (en) * 1994-05-05 1995-11-16 Ciba-Geigy Ag Poly(benzalkonium salt) as an anti-microbial agent for aqueous drug compositions
US6194530B1 (en) * 1996-11-14 2001-02-27 Roehm Gmbh Polymers with anti-microbial properties

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5104649A (en) * 1988-05-11 1992-04-14 Monsanto Company Surface-functionalized biocidal polymers
US4904825A (en) * 1988-11-08 1990-02-27 Ppg Industries, Inc. Quaternary ammonium antistatic compounds
JP3167071B2 (ja) * 1993-12-15 2001-05-14 伯東株式会社 ピッチコントロール剤およびピッチコントロール方法
US5536494A (en) * 1994-10-04 1996-07-16 Alcon Laboratories, Inc. Polyethylene oxide-containing quaternary ammunium polymers and pharmaceutical compositions containing an antimicrobial amount of same
US6034129A (en) * 1996-06-24 2000-03-07 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Ionic polymers as anti-infective agents
JP4341097B2 (ja) * 1999-01-29 2009-10-07 昭和電工株式会社 陰イオン分析液体クロマトグラフィー用架橋重合体粒子、その製造方法及びその用途
US20050106589A1 (en) * 2003-11-17 2005-05-19 Hashem Akhavan-Tafti Compositions and methods for releasing nucleic acids from solid phase binding materials
US7495743B2 (en) * 2005-09-30 2009-02-24 International Business Machines Corporation Immersion optical lithography system having protective optical coating
EP2213293A3 (en) * 2005-12-08 2011-09-28 The Polymer Technology Group Incorporated Self-assembling monomers and oligomers as surface-modifying endgroups for polymers
JP4843353B2 (ja) * 2006-04-07 2011-12-21 高知県 生物防汚剤、防汚処理方法および防汚処理物品

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3539684A (en) * 1968-11-21 1970-11-10 Calgon C0Rp Bactericidal polymers
US5300287A (en) * 1992-11-04 1994-04-05 Alcon Laboratories, Inc. Polymeric antimicrobials and their use in pharmaceutical compositions
WO1995010425A1 (en) * 1993-10-08 1995-04-20 J.C. Ludowici & Son Ltd. Pressure indicating tyre inflation valve
WO1995030425A1 (en) * 1994-05-05 1995-11-16 Ciba-Geigy Ag Poly(benzalkonium salt) as an anti-microbial agent for aqueous drug compositions
US6194530B1 (en) * 1996-11-14 2001-02-27 Roehm Gmbh Polymers with anti-microbial properties

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
El-Refaie Kenawy，et al.Biologically active polymers: synthesis and antimicrobial activity of modified glycidyl methacrylate polymers having a quaternary ammonium and phosphonium groups.《Journal of Controlled Release》.1998,第50卷第145-152页. *
H.C. PARREIRA,et al.Physical Chemical Properties of Solutions of Bis-Ouaternary Ammonium Bromides.《Journal of the American oil chemists" society》.1979,第56卷第1015-1021页. *
Harold R. Udseth，et al.Acid-Enhanced Field Desorption Mass Spectrometry of Zwitterions.《Analytical Chemistry》.1981,第53卷(第1期),25-29页. *

Also Published As

Publication number Publication date
RU2474428C2 (ru) 2013-02-10
RU2009102277A (ru) 2010-08-10
JP5399896B2 (ja) 2014-01-29
KR20090025265A (ko) 2009-03-10
AU2007264041A1 (en) 2008-01-03
WO2008000429A2 (en) 2008-01-03
MX2008016341A (es) 2009-01-16
JP2009541539A (ja) 2009-11-26
CA2654506A1 (en) 2008-01-03
JP2014058680A (ja) 2014-04-03
WO2008000429A3 (en) 2008-09-04
BRPI0713986A2 (pt) 2012-11-20
EP2035017A2 (en) 2009-03-18
CN101478976A (zh) 2009-07-08
US20100003212A1 (en) 2010-01-07
AU2007264041B2 (en) 2011-07-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101478976B (zh) 具有抗微生物活性、含有季铵基团的聚合物
Wang et al. Copolymer brushes with temperature-triggered, reversibly switchable bactericidal and antifouling properties for biomaterial surfaces
Cai et al. Facile and versatile modification of cotton fibers for persistent antibacterial activity and enhanced hygroscopicity
Muñoz-Bonilla et al. Poly (ionic liquid) s as antimicrobial materials
Druvari et al. Polymeric quaternary ammonium-containing coatings with potential dual contact-based and release-based antimicrobial activity
US8343473B2 (en) Hydrophilized antimicrobial polymers
Cerkez et al. N-halamine biocidal coatings via a layer-by-layer assembly technique
Cheng et al. Polymer microspheres with permanent antibacterial surface from surface-initiated atom transfer radical polymerization
US9199000B2 (en) Chitosan hydrogel derivatives as a coating agent with broad spectrum of antimicrobial activities
Xin et al. Antibacterial performance of polypropylene nonwoven fabric wound dressing surfaces containing passive and active components
Lee et al. Development of multimodal antibacterial surfaces using porous amine-reactive films incorporating lubricant and silver nanoparticles
Pappas et al. Self-sterilizing, self-cleaning mixed polymeric multifunctional antimicrobial surfaces
Kelly et al. Poly (2‐oxazoline)‐derived Contact Biocides: Contributions to the Understanding of Antimicrobial Activity
Gupta et al. Antimicrobial polymeric paints: An up‐to‐date review
Zhu et al. Novel antibacterial fibers of amphiphilic N‐halamine polymer prepared by electrospinning
Kanth et al. Recent advances in development of poly (dimethylaminoethyl methacrylate) antimicrobial polymers
Yin et al. A zwitterionic terpolymer based coating potentially for antibacterial and antifouling applications
Zhang et al. Dual Coordination between Stereochemistry and Cations Endows Polyethylene Terephthalate Fabrics with Diversiform Antimicrobial Abilities for Attack and Defense
KR20100017293A (ko) 생물불활성 코팅을 가지는 기재
Sisti et al. Antibacterial coatings on poly (fluoroethylenepropylene) films via grafting of 3-hexadecyl-1-vinylimidazolium bromide
Green et al. Immobilized antimicrobial agents: a critical perspective
TW200305586A (en) Microorganism-trapping agent
AU2011232810B2 (en) Polymers with antimicrobial activity containing quaternary ammonium groups
Lenoir et al. Antimicrobial activity of polystyrene particles coated by photo-crosslinked block copolymers containing a biocidal polymethacrylate block
Biswas et al. Structurally Heterogeneous Amphiphilic Conetworks of Poly (vinyl imidazole) Derivatives with Potent Antimicrobial Properties and Cytocompatibility

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: NOVARTIS CO., LTD.

Free format text: FORMER NAME: NOVARTIS AG

CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: Basel

Patentee after: Novartis Ag

Address before: Basel

Patentee before: Novartis AG

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20131113

Termination date: 20140625

EXPY Termination of patent right or utility model