CN101475567A - 2,3-脱氢水飞蓟宾23-酯及其制备方法和药物用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及2,3-脱氢水飞蓟宾23-酯及其制备方法和药物用途,具体而言,涉及一个23位对甲氧基苯甲酰基取代的2,3-脱氢水飞蓟宾酯类衍生物的制备方法及其医药用途。该化合物具有抑制自由基诱导的脂过氧化物生成的活性,可以预期发展成为防治由自由基引起的疾病包括炎症、自身免疫性疾病、放射治疗后遗症、肿瘤、心肌缺血、心肌肥厚、衰老、变态反应、动脉粥样硬化的药物用途。该化合物还表现出很强的对抗自由基引起的PC12细胞损伤作用,即对模拟脑神经细胞有抗氧化损伤保护作用,可以预期发展成为保护脑神经抗氧化、防治老年性痴呆症的药物。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,具体而言,本发明涉及一个23位对甲氧基苯甲酰基取代的2,3-脱氢水飞蓟宾酯类衍生物的制备方法及其医药用途,该化合物具有抑制自由基诱导的脂过氧化物生成的活性,可以预期发展成为防治病变过程中产生自由基的疾病包括炎症疾病、自身免疫性疾病、放射治疗后遗症、肿瘤、心肌缺血、心肌肥厚、衰老、变态反应、动脉粥样硬化等疾病的药物用途。该化合物还表现出很强的对抗自由基引起的大鼠肾上腺嗜铬瘤PC12细胞损伤作用,即对模拟脑神经细胞的PC12细胞有抗氧化损伤保护作用,说明其对保护脑细胞组织抗氧化和脑神经抗氧化、防治老年性痴呆症有积极作用,可以预期用于制备该类药物的用途。
背景技术
在众多抗自由基天然产物中,水飞蓟是少数几个在临床上广泛应用的药物之一。三十多年的临床实验证明该药具有确切的疗效和低毒性(参阅Flora K.等人,Am.J.Gastroenterol,1998,93,139-143;Saller R.等人,Drugs,2001,61(14),2035-2063)。水飞蓟中水飞蓟宾含量最多,活性也相对最高。故关于水飞蓟宾之药效学研究最为广泛。国家药品监督管理局制订的国家药品标准水飞蓟素一栏中,要求含水飞蓟素以水飞蓟宾计算,不得少于68%。该天然药物作用主要有以下几点:(一)抗自由基活性:水飞蓟素对于由四氯化碳CCl4、半乳糖胺、醇类和其他肝毒素造成的肝损害具有保护作用。1990年Lotteron等人报道了在小鼠肝微粒体内,水飞蓟素能减少由四氯化碳代谢引起的体外脂质过氧化及由还原型辅酶单独引起的过氧化作用,这些都表明水飞蓟素为链中断抗氧化剂或为自由基清除剂;(二)保护肝细胞膜:通过抗脂质过氧化反应维持细胞膜的流动性,保护肝细胞膜。还能阻断真菌毒素鬼笔毒环肽和α-鹅膏蕈碱等与肝细胞上特异受体的结合,抑制其对肝细胞的攻击及跨膜转运,中断其肝肠循环,从而增强肝细胞膜对于多种损害因素的抵抗力;(三)促进肝细胞的修复和再生:水飞蓟宾进入细胞后可以与雌二醇受体结合,并使之激活,活化的受体可以增强肝细胞核内RNA聚合酶1的活性,使RNA转录增强,促进酶及蛋白质的合成,并间接促进DNA的合成,有利于肝细胞的修复和再生;(四)抗肿瘤作用:各种活性氧能氧化鸟嘌呤形成8-羟基鸟嘌呤,造成DNA损伤,进而引起肿瘤,水飞蓟宾作为一个有效的抗自由基物质也显示了预防和治疗肿瘤的作用。
水飞蓟宾类化合物具有确切的疗效,但是由于其水溶性和生物利用度上的一些不足限制了该药物的市场。故寻找水飞蓟宾类新的衍生物,使其能够具有更高或者更新的药理活性,以期获取自主知识产权的新药,实属必要。
综上所述,本发明设计并合成出一个23位对甲氧基苯甲酰基取代的2,3-脱氢水飞蓟宾酯,测试了其抑制自由基诱导的脂质过氧化物生成的活性及其对抗自由基引起的大鼠肾上腺嗜铬瘤PC12细胞损伤作用,发现其有强效抑制自由基诱导的脂质过氧化物生成的活性,并且对模拟脑神经细胞的PC12细胞有抗氧化损伤有保护作用,说明其不仅对保护脑细胞组织抗氧化和脑神经抗氧化、防治老年性痴呆症有积极作用,从而可以预期用于制备该类药物的用途,还可以预期发展成为防治病变过程中产生自由基的疾病包括炎症疾病、自身免疫性疾病、放射治疗后遗症、肿瘤、心肌缺血、心肌肥厚、衰老、变态反应、动脉粥样硬化等疾病的药物或药物组合物。由此完成了本发明。
发明内容
本发明的目的是提供一种式(I)所示的23位对甲氧基苯甲酰基取代的2,3-脱氢水飞蓟宾酯即化合物对甲氧基苯甲酸[3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-6-(3,5,7-三羟基-4-氧代-苯并吡喃-2)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧六环-2]-甲基酯或其可药用盐用于制备与抗氧化机制相关疾病的药物的用途。
本发明还提供了一种制备式(I)化合物的方法,其特征是:水飞蓟宾脱水后形成的2,3-脱氢水飞蓟宾在缩合催化剂和膦盐存在下,与对甲氧基苯甲酸进行脱水缩合反应而得,此处缩合催化剂优选偶氮二甲酸二乙酯DEAD,膦盐优选三苯基膦。
本发明的另一目的是提供了式(I)化合物或其可药用盐用于制备保护神经细胞的药物用途,以及其用于制备有效抑制或减缓中枢神经系统细胞的凋亡、保护脑神经抗氧化、防治老年性痴呆症的药物用途。
本发明的再一目的是提供了式(I)化合物或其可药用盐用于制备防治肝脑脂质过氧化有关的其他生理改变或疾病药物的用途;尤其是用于防治自由基诱导之脂过氧化物生成引起的急慢性肝损伤类疾病、炎症,也包扩由脂质过氧化引起的自身免疫性疾病、放射治疗后遗症、肿瘤、心肌缺血、心肌肥厚、衰老、变态反应、动脉粥样硬化症药物的用途。
本发明的又一目的是提供了一种用于防治由氧自由基引起或与氧自由基有关的脑细胞组织氧化、脑神经氧化、老年性痴呆症,以及防治肝脑脂质过氧化有关的生理改变或疾病的药物或药物组合物,其含有治疗有效量的作为活性成分的式(I)所示之23位对甲氧基苯甲酰基取代的2,3-脱氢水飞蓟宾或其可药用盐和可药用辅料。
本发明的有益之处在于:半合成制备了23位对甲氧基苯甲酰基取代的2,3-脱氢水飞蓟宾酯,并用药理实验揭示了其具有防治肝、脑组织抗氧化能力,从而可预期发展成为抗氧化剂药物及防治老年性痴呆症药物的制药用途,具有潜在的巨大社会效益和经济效益。本发明中式(I)化合物由天然药物为母体制备而得,方法简单、步骤短,产率较高,成本低,污染小,适于节能减排大环境下的产业化。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的实质,下面首先用实施例的形式说明化合物制备的过程,实施例给出了化合物的部分物理和化学及波谱学数据。必须说明,本发明的实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
实施例1:式(I)化合物对甲氧基苯甲酸[3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-6-(3,5,7-三羟基-4-氧代-苯并吡喃-2)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧六环-2]-甲基酯的制备
1.1 2,3-脱氢水飞蓟宾的制备:
在干燥的反应瓶中加入1.0克水飞蓟宾,10克醋酸钾,再加入50毫升冰醋酸,冰浴下再加入溶有1克碘的冰醋酸50毫升。加热回流5小时。降温后加入50毫升冰水,醋酸乙酯提取(20毫升×4次),提取液有机层合并,水洗,无水硫酸钠干燥。过滤,滤液浓缩,得红棕色固体,加入含有6毫升盐酸的50毫升乙醇溶液。加热回流3小时。降温,析出黄色固体,醋酸乙酯重结晶得粗品2,3-脱氢水飞蓟宾黄色粉末0.96克,直接用于下一步反应。
1.2 式(I)化合物的制备:
在干燥的反应瓶中加入0.96克2,3-脱氢水飞蓟宾粗品,0.60克对甲氧基苯甲酸,1.57克三苯基膦,用20毫升无水四氢呋喃溶解后加入1.04克(0.8毫升)DEAD,室温搅拌6小时。减压蒸除溶剂,加入少量氯仿,滤去不溶物,母液浓缩后用6克200~300目硅胶拌样,用40克200~300目硅胶柱层析,石油醚/醋酸乙酯=2:1洗脱,薄层TLC检测合并,纯化得到式(I)化合物1.10克。
Rf(石油醚/醋酸乙酯=1:1):0.39;核磁共振氢谱1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ:1H NMR(400MHz,氘代丙酮)δ:3.73(单峰,3H),3.74(单峰,3H),4.82(多重峰,1H),4.89(多重峰,2H),5.08(多重峰,1H),6.25(双峰,J=1.2Hz,1H),6.46~6.58(多重峰,4H,芳香环Ar-H),6.77(双峰,J=8.4Hz,1H),6.86(双峰,J=8.4Hz,1H),7.82(双峰,J=8.4Hz,2H),7.92(双峰,J=1.2Hz,1H),7.96(双双峰,J=8.4,2.0Hz,1H),11.22(单峰,1H,5-OH);电喷雾质谱ESI-MS:613(M-1)+。
式(I)化合物对甲氧基苯甲酸[3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-6-(3,5,7-三羟基-4-氧代-苯并吡喃-2)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧六环-2]-甲基酯具有多种重要的生物活性,本发明人通过药效学试验,发现该化合物具有确切的体外抑制自由基诱导之脂过氧化物生成的活性。表明该化合物可以预期用于制备防治脂质过氧化物生成引起的急慢性肝损伤类疾病、肝炎、脑动脉粥样硬化症药物。此外,该化合物还表现出很强的对抗自由基引起的PC12细胞损伤作用,即对模拟脑神经细胞的PC12细胞有抗氧化损伤保护作用。说明其对保护脑神经抗氧化、防治老年性痴呆症有积极作用,可以用于制备保护脑神经抗氧化、防治老年性痴呆症药物的用途。
本发明的式(I)化合物对甲氧基苯甲酸[3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-6-(3,5,7-三羟基-4-氧代-苯并吡喃-2)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧六环-2]-甲基酯或其可药用盐可以与药学上常用的辅料或载体结合,制备得到具有抵御脂质过氧化物引起之损害作用的抗氧化药物或药物组合物,可用于治疗急慢性肝损伤类疾病、肝炎、脑动脉粥样硬化症等疾病。上述各类药物或药物组合物可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂等剂型。
本发明中所述剂型都可以根据现已公认的药剂学常识经由常规制备而得,在这些公知知识和技术基础上制备出的含有本发明权利要求化合物的药物或药物组合物之其他剂型都在本发明的保护范围内。
为了更好地理解本发明的实质,下面分别用药理相关实施例的形式列举式(I)化合物对甲氧基苯甲酸[3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-6-(3,5,7-三羟基-4-氧代-苯并吡喃-2)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧六环-2]-甲基酯抑制自由基诱导之脂质过氧化物生成的活性试验、对双氧水H2O2所致PC12细胞损伤的保护作用试验之结果,说明其在制药领域中的用途以及用于制备相关抗氧化疾病药物的根据。药理相关实施例给出了化合物的部分活性数据。同样必须说明,本发明列举的这些实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
实施例2:式(I)化合物对甲氧基苯甲酸[3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-6-(3,5,7-三羟基-4-氧代-苯并吡喃-2)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧六环-2]-甲基酯对双氧水H2O2所致PC12细胞损伤的保护作用
2.1 实验材料与样品
2.1.1 细胞:大鼠肾上腺嗜铬瘤细胞(PC12)购自中科院上海细胞所。
2.1.2 实验试剂:
2.1.2.1 双氧水(hydrogen peroxide,H2O2)、硝基四氮唑兰(nitroblue tetrazolium,NBT)、菲咯嗪(ferrozine)购自Sigma公司;
2.1.2.2 槲皮素(quercetin)由浙江大学药学院中药与天然药物研究室实验室提供(纯度为99%);水飞蓟宾(Silybin)购自辽宁盘锦天缘药业有限公司,HPLC检测纯度98%。
2.1.2.3 Tris碱,DMEM培养基购自Gibco公司;
2.1.2.4 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide(MTT)购自Amresco公司;
2.1.2.5 小牛血清购自杭州四季青生物工程材料有限公司;
2.1.2.6 青霉素和链霉素由石家庄制药集团有限公司生产;
2.1.2.7 其它试剂均为国产分析纯,购自杭州华东医药试剂有限公司。
2.1.3 仪器:
2.1.3.1 酶标仪:Synergy-HT型,BIO-TEK公司;
2.1.3.2 立式自动电热压力蒸汽灭菌器:LDZX-40BI型,上海申安医疗器材厂;
2.1.3.3 紫外分光光度计:UV-1201型,北京瑞利分析仪器公司;
2.1.3.4 超纯水系统:UPWS-I-60D型,杭州永洁达净化科技有限公司;
2.1.3.5 除菌过滤器:Sterifil500型,Millipore公司;
2.1.3.6 气浴恒温振荡器:THZ-C,江苏省金坛市医疗仪器厂;
2.1.3.7 CO2细胞培养箱:MMM,德国公司;
2.1.3.8 倒置显微镜:XD-2型,重庆光电仪器有限公司。
2.2 实验原理:
双氧水H2O2是一种主要的活性自由基的前体,它可引起中枢神经系统细胞的凋亡,PC12细胞(大鼠肾上嗜铬细胞瘤)可模拟脑神经细胞,因此常用它来作为研究药物与神经细胞之间关系的模型,用MTT测细胞的存活率,如果待测化合物有清除由H2O2引起的自由基,保护细胞抗氧化损伤的作用,则其细胞存活率就高,相应之OD值也高;反之细胞存活率和OD值均低。本发明之药理学试验采用对唐希灿所报道之方法(Xiaoqiu Xiao等,Neurosci Letter,1999,275:73-76.)加以改进来测定化合物对PC12细胞的保护作用。
2.3 细胞培养:PC12细胞用含10%小牛血清,100U/毫升青霉素和100U/毫升链霉素的DMEM培养基培养,于37℃、5% CO2细胞培养箱中孵育,常规方法传代培养。
2.4 实验方法:
2.4.1 细胞毒性的测定:首先用改良的MTT法测定了待测化合物对PC12细胞增殖的作用。PC12细胞用胰酶-EDTA消化液消化,收集细胞,计数,用含10%小牛血清的DMEM培养基稀释至8000个/毫升的密度,然后接种于96孔细胞板中,细胞培养箱中继续培养,24小时后,分别将新配的待测的二甲亚砜溶液以浓度梯度加入到各孔中,使孔中式(I)化合物的最终浓度分别为16、8和4微克/毫升。72小时后,加入10微升MTT(5毫克/毫升)的生理盐水溶液,继续在37℃,5% CO2潮湿空气的培养箱中培养3小时,弃去原液,每孔中加入150微升二甲亚砜,振荡溶解生成的MTT晶体甲臜,用酶标仪在570nm波长下比色,细胞生长抑制率计算公式如下:
%细胞生长抑制率=(OD溶剂对照—OD样品)/OD溶剂对照×100%。
2.4.2 式(I)化合物对H2O2所致PC12细胞损伤的保护作用的测定
PC12细胞用DMEM培养基培养,培养基中含10%牛血清,100U/毫升青霉素和100U/毫升链霉素。细胞以每孔8000个的密度加到96孔板中,在37℃,50% CO2潮湿空气的培养箱中培养36小时。用倒置显微镜观察细胞的形态变化以及用MTT法测定细胞的存活率。细胞经36小时的孵育后,分别将新配的式(I)化合物的二甲亚砜溶液以浓度梯度加入到各孔中。作用2小时后加入新配的H2O2(终浓度为600微摩尔/升)作用3小时,显微镜观察记录,弃去原培养液,加入新的培养液100微升,然后加入MTT10微升,3小时后,小心吸去培养液,加入150微升DMSO溶解甲臜,于570nm处读数。采用槲皮素为阳性对照药物,并与水飞蓟宾比较活性强度。
2.4.3 试验结果:见表一。
表一 式(I)化合物及对照品组对双氧水损伤PC12细胞保护作用
2.5 结论:试验结果表明,式(I)化合物具有较强的对抗自由基引起的PC12细胞损伤作用,即对模拟脑神经细胞的PC12细胞有抗氧化损伤保护作用。其对保护PC12细胞免受自由基损伤之能力大大强于水飞蓟宾达2倍以上,仅稍逊于槲皮素。说明该23位对甲氧基苯甲酰基取代的2,3-脱氢水飞蓟宾酯属于具有强效保护模拟脑神经细胞的PC12细胞作用的抗氧化物质。
测定化合物对H2O2所致PC12细胞损伤的保护作用可作为初步探讨其保护中枢脑神经细胞的作用机理之依据。故据该化合物表现出之对双氧水损伤所致PC12细胞的保护作用,可预期其对老年性痴呆症的治疗有积极作用。
实施例3:式(I)化合物对甲氧基苯甲酸[3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-6-(3,5,7-三羟基-4-氧代-苯并吡喃-2)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧六环-2]-甲基酯抑制自由基诱导之脂过氧化物生成
3.1 实验原理:脂质过氧化是自由基作用于多不饱和脂肪酸的产物,含量与自由基的生成正相关,由于机体有抗氧化的酶系及非酶系的保护作用,使自由基不断产生又不断被清除。随着年龄的增长,体内的抗氧化剂不断下降,清除自由基的能力逐渐减弱,脂质过氧化作用则增强,脂质过氧化产物增多。因此,测定样品抗脂质过氧化作用,是筛选抗氧化、抗衰老药物的重要指标之一。本研究用维生素C-Fe2+系统诱导大鼠肝匀浆产生脂质过氧化产物丙二醛(MDA),MDA能与硫代巴比妥酸(TBA)反应,产物在532nm处有最大吸收,通过MDA量的变化间接反映化合物对肝匀浆脂质过氧化的抑制作用。
3.2 实验材料与样品
3.2.1 试验动物:SD(sprague-dawley)大鼠购自浙江大学实验动物中心。合格证号:SCXK(浙2007-0029)。
3.2.2 实验试剂:
3.2.2.1 硫酸亚铁FeSO4(4微摩尔/升)溶液:国产FeSO4分析醇试剂,购自杭州华东试剂公司,使用前按照要求自配;
3.2.2.2 维生素C即Vc(50微摩尔/升)溶液:国产Vc分析醇试剂,购自杭州华东试剂公司,使用前按照要求自配;
3.2.2.3 三氯醋酸(20%)溶液:国产CCl3CO2H分析醇试剂,购自杭州华东医药试剂有限公司,使用前按照要求自配;
3.2.2.4 磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、硫代巴比妥酸及其它试剂均为国产分析纯(杭州华东医药试剂有限公司)。
3.2.2.5 槲皮素(quercetin)由浙江大学药学院中药与天然药物研究室实验室提供(纯度为99%);
3.3 实验材料与样品
3.3.1 酶标仪:Synergy-HT型,BIO-TEK公司;
3.3.2 立式自动电热压力蒸汽灭菌器:LDZX-40BI型,上海申安医疗器材厂;
3.3.3 紫外分光光度计:UV-1201型,北京瑞利分析仪器公司;
3.3.4 超纯水系统:UPWS-I-60D型,杭州永洁达净化科技有限公司;
3.3.5 恒温水浴箱:上海森信试验科学仪器公司;
3.3.6 气浴恒温振荡器:THZ-C,江苏省金坛市医疗仪器厂;
3.3.7 台式高速冷冻离心机:TGL-16G,上海安亭仪器厂。
3.4 实验方法:抑制自由基诱导之脂过氧化物生成乃通过鼠肝微粒体检测。
3.4.1 肝微粒体的制备:取SD实验大鼠5只断头处死,迅速取出肝脏,用超速离心法制备肝微粒体。
3.4.2 样品对鼠肝脂质过氧化的抑制作用:在含FeSO4(4微摩尔/升)与Vc(50微摩尔/升)的1毫升缓冲液中加入200微克/毫升微粒体中,以诱导产生脂质过氧化,同时加入不同浓度的待测化合物样品,37℃孵育30分钟后加入1毫升三氯醋酸(20%)中止反应加入1.5毫升硫代巴比妥酸(0.76%),100℃沸水浴处理20分钟,离心去除蛋白沉淀,在532nm波长下测定上清吸光度。脂质过氧化以反应中生成的丙二醛表示,实验以槲皮素作为阳性对照药物。用缓冲液代替反应液作为空白对照组,加入同样体积DMSO的为溶剂对照组。样品对大鼠肝匀浆脂质过氧化抑制率的计算公式计算公式如下:
抑制率(%)=(OD样品管—OD空白管)/(OD标准管—OD空白管)×100%。
3.5 试验结果:试验结果见表二。
表二.式(I)化合物对大鼠肝微粒体脂质过氧化的抑制作用(半数抑制浓度IC50)
试验结果表明,化合物对甲氧基苯甲酸[3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-6-(3,5,7-三羟基-4-氧代-苯并吡喃-2)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧六环-2]-甲基酯具有确切的抑制自由基诱导之脂过氧化物生成能力,其半数抑制浓度IC50为63.96微克/毫升。
3.6 结论:该化合物属于具有比较强效的保护细胞抗氧化物质,虽然其抗脂质过氧化能力逊于阳性对照药物槲皮素,但属具有确切抗脂质过氧化活性的物质。提示该23位对甲氧基苯甲酰基取代的2,3-脱氢水飞蓟宾酯具有一定的保肝护肝功效以及可以预期用于制备预防或治疗急慢性肝损伤类疾病的作用,值得进一步优化结构,或与其他相关药物联合使用。
Claims (8)
2.一种制备式(I)化合物的方法,其特征是:水飞蓟宾脱水后形成的2,3-脱氢水飞蓟宾在缩合催化剂和膦盐存在下,与对甲氧基苯甲酸进行脱水缩合反应而得。
3.根据权利要求2的制备方法,其特征是所述之缩合催化剂是指偶氮二甲酸二乙酯DEAD,膦盐是指三苯基膦。
4.式(I)化合物或其可药用盐在制备一种氧自由基清除剂暨抗氧化剂药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的用途,其特征在于式(I)所示的23位对甲氧基苯甲酰基取代的2,3-脱氢水飞蓟宾或其可药用盐在制备防治肝脑脂质过氧化引起之疾病的药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的用途,其特征在于所述的肝脑脂质过氧化引起之疾病是指急慢性肝损伤类疾病、肝炎和/或脑动脉粥样硬化症。
7.根据权利要求4所述的用途,其特征在于式(I)所示的23位对甲氧基苯甲酰基取代的2,3-脱氢水飞蓟宾或其可药用盐在制备防治脑细胞组织氧化或脑神经氧化所致疾病药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的用途,其特征在于式(I)所示的23位对甲氧基苯甲酰基取代的2,3-脱氢水飞蓟宾或其可药用盐在制备防治老年性痴呆症药物中的应用。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20090708 |