CN101472488A - 具有改进溶解度的混合氨基酸/无机物化合物 - Google Patents

Abstract

混合氨基酸/无机物化合物可包含至少两种与一个中心无机原子结合的氨基酸。氨基酸的组合可适合对无机物提供改进的溶解度、吸收性、和/或生物利用率。可任选的，可使有机酸与无机物结合，或使其与螯合物结合，以进一步改进溶解度、吸收性、和/或生物利用率。包含一种或多种混合氨基酸/无机物化合物的组合物可包括在治疗方法中，以用于可用无机物治疗和/或预防的一种病况或症状的适应症。

Description

具有改进溶解度的混合氨基酸/无机物化合物

背景技术

I.技术领域

本发明涉及包含与氨基酸络合的无机物的组合物。更具体的，本发明涉及含有具有提高的溶解度、吸收性、和/或生物利用率的氨基酸/无机物化合物(aminoacid/mineral compounds)的组合物。

II.相关技术

将螯合的无机物用作营养添加剂已经是熟知的。大量营养相关的无机物已与氨基酸螯合，以用于改进无机物的治疗潜能。部分而言，已显示氨基酸能在消化系统中提高无机物的溶解度，从而提高无机物的生物利用率。

氨基酸螯合物的结构、化学和生物利用率在文献中有详细记载，例如在Ashmead等，Chelated Mineral Nutrition(“螯合无机物营养物”)(1982)，Chas.C.Thomas Publishers，Springfield(C.C托马斯出版社，斯普林费尔德)，I11.；Ashmead等，Intestinal Absorption of Metal Ions(“金属离子的肠内吸收”)(1985)，Chas.C.Thomas Publishers，Springfield(C.C托马斯出版社，斯普林费尔德)，I11.；Ashmead等，Foliar Feeding of Plants with Amino Acid Chelates(具有氨基酸螯合物的植物叶片养料)，(1986)，Noyes Publications，Park Ridge，N.J.(诺伊出版社，派克里奇，纽约)；和美国专利号4,020,158；4,167,564；4,216,143；4,216,144；4,599,152；4,725,427；4,774,089；4,830,716；4,863,898；4,725,427；5,292,538；5,516,925；5,596,016；6,114,379；6,166,071；6,407,138；6,426,424；6,458,981；6,518,240；6,706,904；6,710,079；和6,716,814，在此全部引入以供参考。

铁是营养相关无机物的一个例子，它被各种生物过程利用。虽然铁存在于许多常规饮食的食物中，它并不能被身体充分吸收。因此，估计约500,000,000人可能有缺铁，虽然他们的饮食包括铁。与大众的观念相反，缺铁并不限于发展中国家，也存在于发达世界的相当部分。在美国，16-49岁之间约11％的妇女，和1-2岁之间约9％的儿童被归类为缺铁。缺铁，例如缺铁性贫血，已通过口服螯合铁形式的铁补剂(例如

购自Albion Advanced Nutrition澳尔滨先进营养)来进行治疗。

饮食中的铁可从来自牛肉、羊肉、猪肉、家禽的血红素铁，或来自植物、全谷粒、强化谷产品、和补充剂等作为非血红素铁获得。牛肉和鸡肝是最丰富的铁来源。一般说，红肉(牛肉、小牛肉、羊肉)的铁比白肉(例如家禽和鱼)要丰富。血红素铁比非血红素铁更容易生物吸收，因为它是一种通过内吞作用能完整吸收的可溶性络合物。非血红素铁可在小肠的碱性介质中形成不溶性络合物，使其不能被粘膜吸收。非血红素铁的吸收还取决于铁结合性粘膜运输蛋白(例如转铁蛋白)的可得性，以促进小肠吸收。

在饮食的两种非血红素铁的形式中，还原型(例如亚铁)比氧化型(例如三价铁)更能被生物利用。平均10％饮食中的铁能被粘膜吸收，但吸收效率在需要的时候能增加三倍，因为粘膜铁结合蛋白的合成增加。除了增加的需要，非血红素铁的小肠吸收在酸性pH和游离氨基酸存在下增强。和非血红素铁食物来源(例如意大利面或早餐谷)一起被摄取的酸性食物，例如番茄酱或橙汁可显著增加从膳食中吸收的铁量。

可用抗酸剂或高剂量的钙补剂降低非血红素铁吸收效率。植酸盐和草酸盐也可降低非血红素铁的生物可吸收率。高剂量的钙、锌、锰、镁、和/或铜补剂可通过竞争粘膜吸收而减少铁吸收。咖啡和茶中的鞣酸也可对铁吸收产生不良影响。在摄取非血红素铁饮食来源之前或之后一小时摄取咖啡或茶会减少该无机物的吸收达40％。

缺铁性贫血是世界范围内最常见的营养不良疾病。低成本来源的铁吸收相对效率低和饮食摄入不足导致铁不足状态。铁在食物来源中少量分布，在摄取的每1000千卡食物中平均提供10mg铁。有缺铁危险的人群包括儿童、孕妇和经期妇女、和重复献血者。由于任何原因导致的大量失血也可导致缺铁。

能量代谢和神经功能中的损伤也可能伴随着铁储量耗竭，甚至可能没有血液学上可检测的贫血。未被矫正的缺铁(>120日)可发展成缺铁性贫血，其特征是由于缺少足够的铁来合成而导致的血红蛋白水平低，以及由于缺少足够的铁来支持生长而导致的红血细胞的平均细胞容积减小。小红细胞低色素改变必然伴随着低血清铁蛋白，才能确认观察到的血液学改变是铁状态特异的，而不与铜或维生素B6状态相关。

具有或不具有临床上可检测的贫血的其它缺铁症状包括儿童中的精神集中时间短、情感淡漠、易怒、活动减退、和认知发育受损。在成年人群中，缺铁导致免疫活性低、不规则心跳、和疲劳。口腔粘膜组织苍白、凹陷和苍白的甲床、和行为改变也可表示缺铁的存在。

即使氨基酸螯合物已被发现能有益促进无机物补剂的生物利用率，人们仍然继续寻找进一步的改进。一部分，这是由于产业回应消费者对于更有效、更能高效、成本更低的无机补剂的需要。因此，可获得广泛的制剂和给药形式的无机补剂，例如氨基酸螯合的无机物。然而，已认识到在制备和/或配制氨基酸螯合物中的额外改进能进一步促进无机补剂的治疗价值。

因此，有利的是获得一种能够提供提高的无机物溶解度和/或生物利用率的含氨基酸和无机物的组合物及其制备方法。另外，有益的是获得一种制成具有提高的溶解度和/或提高的吸收特征的含氨基酸和无机物的组合物。

发明内容

本发明一般涉及混合氨基酸/无机物化合物，含有混合氨基酸/无机物化合物的组合物，制备混合氨基酸/无机物化合物的方法，和利用含有混合的氨基酸/无机物化合物的组合物的治疗方案。本发明的混合氨基酸/无机物化合物的特征是具有与至少两种不同类型的氨基酸结合的无机物，在此称作“混合氨基酸/无机物化合物”。混合氨基酸/无机物化合物可通过提高溶解度、和/或提高胃肠(GI)道吸收而改进生物利用率。

在一个实施方式中，本发明包括一种混合氨基酸/无机物化合物。该化合物包括与第一种氨基酸结合的无机物，该第一种氨基酸与第二种氨基酸不同。一般第一和第二种氨基酸的摩尔比是约1:0.1-1:10，然而在某些情况下也可使用更大的比率。化合物的特征是与只有第一种氨基酸或第二种氨基酸的化合物相比，溶解度提高和/或GI道中吸收增强。无机物可以是任何营养相关的无机物。

在一个实施方式中，本发明包括一种含有混合氨基酸/无机物化合物的组合物，该化合物包括与无机物结合的至少两种不同氨基酸。组合物还可包括一种或多种有机酸和/或一种或多种有机酸的盐衍生物。有机酸可以是可形成药物可接受的盐的任何可食用的酸。可任选的，有机酸和/或盐可提高化合物的溶解度和/或提高GI道对化合物的吸收。

在一个实施方式中，本发明包括一种制备混合氨基酸/无机物化合物的方法，包括将第一种氨基酸、第二种氨基酸、无机物、和可任选的有机酸/盐引入反应容器，形成反应混合物。在反应容器中，有机酸被去质子化，以提高反应混合物的酸性。第一氨基酸和第二氨基酸与无机物结合，形成混合的氨基酸/无机物化合物。在某些情况下，结合是通过螯合。

在一个实施方式中，本发明包括一种制备混合氨基酸/无机物化合物的方法，包括将第一种氨基酸、第二种氨基酸、无机物、和可任选的有机酸/盐引入反应容器，形成反应混合物。在反应容器中，有机酸被去质子化，以提高反应混合物的酸性。第一氨基酸和第二氨基酸与无机物结合，形成混合的氨基酸/无机物化合物。在某些情况下，结合是通过螯合。

在一个实施方式中，本发明包括一种减缓人类或动物中缺铁的方法。该方法包括对患有由缺铁引起或作为症状的人或动物施用含有本发明混合氨基酸/无机物化合物的组合物。

下面的详细描述和附加权利要求，或下文中本发明的实施，将使得本发明的优点和特征更加清楚。

具体实施方式

本发明一般针对混合氨基酸/无机物化合物、含有混合氨基酸/无机物化合物的组合物、制备混合氨基酸/无机物化合物的方法，和/或含有混合氨基酸/无机物化合物的组合物的治疗或预防用途。含有混合氨基酸/无机物化合物的组合物能通过溶解度增加和/或提高化合物通过GI道的吸收而具有改进的生物利用率。掺入一种或多种无机物(例如但不限于铁)的含混合氨基酸/无机化合物的组合物可被小肠粘膜细胞吸收，随后在小肠粘膜内分解成无机物和氨基酸组分。

I.氨基酸/无机物化合物

本发明包括混合氨基酸/无机物化合物，其含有与至少两种不同氨基酸结合的无机物。通过使用两种不同的氨基酸，可将每种氨基酸的特定有益性质与一种或多种无机物结合。如此，能够组合所使用的特定氨基酸的溶解度、吸收、生物利用率、亲水性、疏水性、解离、和其它独特的性质，从而提供改良的化合物。改良的化合物可提高给定无机物的治疗价值，从而能获得更有效的疗法。

本发明的混合氨基酸/无机物化合物包括分别与无机物螯合的混合氨基酸(例如完全螯合的化合物)、分别与无机物络合的混合氨基酸(例如，完全络合的化合物)、和其中一种氨基酸与无机物螯合，而另一种氨基酸与无机物络合的混合氨基酸(例如螯合/络合化合物)。另外，含有混合氨基酸/无机物化合物的本发明的组合物可包括完全螯合的化合物、螯合/络合的化合物、完全络合的化合物、和/或其组合。例如，当多种可能不同的氨基酸与一种无机物络合时，存在完全络合的化合物，其中每种氨基酸与无机物仅有一个配位键。定义“螯合物”必须在一个分子(例如氨基酸或有机酸)内具有至少两个配位键。在任何情况下，与至少两种氨基酸络合的无机物可提供增强的溶解度和/或生物利用率。此外，与一种氨基酸络合的无机物也可与氨基酸螯合，从而实现特定的治疗目的(例如螯合和/或络合化合物)。

在一个实施方式中，无机物可与一种或多种氨基酸螯合物完全螯合。本文所用的术语“完全螯合”意味着无机物被最大数量的螯合物螯合。被称为“基本完全螯合”的化合物意味着大部分化合物具有完全螯合的无机物，而少部分化合物具有未完全螯合的无机物。在任何情况下，完全螯合的无机物与氨基酸之间键的数量与配位数相同。无机物的配位数确定配位排列，其可以是多面体排列(例如四面体、矩形平面、八面体等)。通常配位数定义为与氨基酸和中央无机原子之间的键数相同。同样，被螯合的无机物与氨基酸可具有无机物可能的最大数目的键数。这可包括2-8个键。

在一个实施方式中，无机物与氨基酸部分螯合。这包括与至少一个氨基酸，或优选两个氨基酸螯合的无机物，其中无机物可具有能进一步配位的配位数，例如铁(III)。部分螯合的无机物可由不完全螯合得到，但当无机物与其它配体(例如有机酸)络合时，也可能存在。

在一个实施方式中，具有螯合物的化合物可包含具有至少第一种螯合的氨基酸和第二种非螯合(例如络合)的氨基酸的无机物。氨基酸必须与无机物通过至少两个键结合，以与无机物“螯合”。同样，本发明提供了一种具有至少一种螯合的氨基酸和非螯合或络合的氨基酸的无机物(即与无机物仅有一个键的氨基酸)。因此，化合物可包含一种无机物，其只有一个配位位点与单个氨基酸结合(例如非螯合或络合)。

在一个实施方式中，化合物可包括与第一种氨基酸螯合并与第二种非螯合氨基酸结合的无机物，和至少第一种络合的有机酸。同样，被单个氨基酸螯合的无机物还可以与氨基酸通过本文所述的一种键结合。另外，无机物还可与有机酸络合。这可包括与有机酸仅有一个键的无机物。在某些情况下，无机物具有多于一个键，从而能被有机酸螯合。

在一个实施方式中，化合物可包括与第一个氨基酸螯合并和至少一个有机酸络合的无机物。与上述实施方式类似，无机物被至少一个氨基酸螯合，并进一步与有机酸络合。当有机酸上存在两个结合位点时，这可包括与有机酸螯合的无机物。可任选的，无机物与至少两个有机酸结合，其中当可能时其中一种或两种有机酸都可能发生螯合。

在一个实施方式中，无机物可与至少第一种氨基酸和至少第一种有机酸络合。如此，无机物是非螯合的。这可包括与氨基酸通过仅一个键络合的无机物。这还可包括与有机酸通过仅一个键络合的无机物。在任何情况下，无机物可与氨基酸和有机酸稳定络合，从而获得合适的无机物生物利用率。

在一个实施方式中，无机物可与至少两种不同的氨基酸和至少第一种有机酸络合。在该实施方式中，无机物与两种不同氨基酸络合，其中两种氨基酸都与无机物仅有一个键。类似的，有机酸与无机物也仅形成一个配位键。

在一个实施方式中，本发明的化合物可配置成通过包括至少两种不同的氨基酸而提高溶解度。化合物的溶解度可以在约1.5mol/L(“M”)-7.5M的范围内，更优选是约2.25M-5M，最优选是约2.5M-3M。可任选的，可用其它增溶剂进一步提高化合物的溶解度。

A.无机物

本发明的组合物可用一种或多种营养相关无机物或其它金属制备。优选本发明组合物中的无机物可以是螯合物或络合物，或如上所述螯合和络合的。优选无机物是用于生物过程或推荐为营养或健康目的摄取的生理活性无机物。这些无机物可以是单、二、或三价阳离子金属。这些金属的例子包括但不限于钙、镁、锰、铁、铜、锌、钾、钴、铬、钼、钒、钠、磷、硒等。优选的无机物包括镁、锰、铁、铜、锌、钴、钼、锂、铷、铯、和钫。然而，可如本文所述制备的任何金属都可以制备成混合氨基酸/无机物化合物。

可选择合适的无机物用于治疗或预防人或动物病况。例如，包括缺铁作为影响因素或症状的病况可用包含两种不同类型氨基酸的混合氨基酸/铁化合物预防和/或治疗。另一个例子包括用于治疗骨质疏松等的混合氨基酸/钙化合物。另外，可用含有其它类型的螯合无机物的组合物来治疗和/或预防许多其它病况，在一个优选例中，无机物包括铁(II)，它也被称作Fe²⁺。

在一个实施方式中，组合物中的无机物含量可根据治疗或制剂需要改变。这可调节每剂的无机物量，以及与氨基酸螯合物和/或络合物相比的无机物量。如此，组合物的无机物量可在约5-50重量％的范围内。

B.氨基酸

本发明可包括使用与无机物络合的氨基酸。这可包括与无机物有单键的氨基酸。本发明还类似的包括使用氨基酸与无机物螯合。这可包括与无机物具有至少两个键的氨基酸。与无机物络合的氨基酸可对无机物赋予改进的溶解度，并可有助于提高GI道的吸收。氨基酸螯合的无机物也可实现该效果。虽然络合的氨基酸-无机物组合物可能是有益的，但螯合的氨基酸-无机物组合物是优选的。

可用各种标准来选择氨基酸之一来与无机物络合，包括使所需产物和/或官能团能的标准与能提供相同标准的氨基酸相匹配。例如，可用一种标准来选择氨基酸，以实现最小的粒径。通常氨基酸的大小与包括该氨基酸的化合物的大小成正比。例如，当第二个氨基酸不是甘氨酸时，可选择甘氨酸作为第一氨基酸，以提供最小的化合物大小。

另一个选择其中一种氨基酸的标准与成本有关。虽然成本不是功能性的指标，但它也是产品开发和生产中的一个重要因素。在功能更强的氨基酸也更贵的情况下，基于根据成本选择一种氨基酸也能使得第二种氨基酸的选择更加功能性。例如，可选择甘氨酸和/或天冬氨酸作为节约成本的氨基酸。

另一个选择其中一种氨基酸的标准可基于避免与一类氨基酸的外消旋混合物有关的化学问题。在某些情况下，氨基酸可以是L-异构体和D-异构体。然而，D-异构体通常在生物学系统中不如L-异构体那么重要。为了防止消旋问题，可选择甘氨酸作为氨基酸之一。还可仅选择L-异构体氨基酸来避免外消旋问题。

另一个选择其中一种氨基酸的标准可基于提高化合物从GI道吸收和/或提高在其它解剖学位置上的无机物运输。例如，天冬氨酸已显示通过乳铁蛋白和运铁蛋白提高含铁蛋白质的吸收。此外，丝氨酸和组氨酸在提高化合物的吸收中起到了重要作用。

另一个选择其中一种氨基酸的标准可基于提高化合物的溶解度。例如，可选择天冬氨酸和/或其它带电极性氨基酸以提高化合物的溶解度。更具体的，天冬氨酸所能提高化合物溶解度的量相当于增溶剂(例如苹果酸和/或琥珀酸)所提供的提高的溶解度。

本发明可用的氨基酸包括所有必需和非必需氨基酸和相应的盐。在本发明的范围内，氨基酸还可以化学修饰成氨基酸类似物。因此，氨基酸通常选择丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、羟脯氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、鸟氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。

在一个实施方式中，用于络合或螯合无机物的任何氨基酸的特征是具有非极性、中性极性、或带电极性残基。因此，可针对溶解度、吸收性和生物利用率参数来选择这些具有非极性、中性极性、或带电极性残基。此外，可用各种非极性、中性极性、或带电极性残基的组合来提供具有多官能性的化合物，因为本领域熟知的某些生理特征是由于所选的氨基酸引起的。因此，可组合氨基酸的特征以使得含有一种或多种这些化合物的组合物的治疗价值改进。

通常，非极性氨基酸包括丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、色氨酸、和脯氨酸。中性极性氨基酸包括丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺和酪氨酸。带电极性氨基酸包括赖氨酸、精氨酸、组氨酸、天冬氨酸(盐/酯)和谷氨酸(盐/酯)。

在一个实施方式中，优选组合物包括一种具有带电极性氨基酸螯合物的化合物，该螯合物能提高螯合的无机物的溶解度。另外，优选带电极性氨基酸是天冬氨酸盐/酯或天冬氨酸。

在一个实施方式中，优选螯合物包括具有第一种氨基酸和第二种氨基酸的化合物。通常，可调节第一种和第二种氨基酸的比例以使其适合提高组合物的生物利用率。在某些情况下，可调节所选氨基酸的比例以提高溶解度、吸收和/或生物利用率。在其它情况下，可使用所选氨基酸的任意比例。第一种氨基酸和第二种氨基酸的一般摩尔比可以是约1:0.2-1:7，更优选约1:0.5-1:5，最优选约1:1。这些摩尔比适合下列氨基酸组合：(a)甘氨酸和甲硫氨酸；(b)甘氨酸和天冬氨酸；(c)赖氨酸和甲硫氨酸；(d)赖氨酸和天冬氨酸；(e)甲硫氨酸和天冬氨酸等。然而，甘氨酸对赖氨酸的摩尔比是约1:0.09-1:15，更优选约1:0.1-1:10，最优选约1:1。

C.有机酸

在一个实施方式中，无机物可与有机酸(例如食用酸或相应的盐)一起配制，以提供提高的溶解度、吸收、和/或生物利用率。在一些情况下，有机酸或盐与无机物络合，而在其它情况下，有机酸或盐与无机物螯合。有机酸或盐还可与含混合氨基酸/无机物化合物的组合物联合。

食用酸的使用还使其能用于可摄取制剂。食用酸可以是任何类型的可用于药物、营养学或饮食补充配方的酸性化合物。因此，使用产生食品所用的产品或副产品的材料可大大简化合成方案，否则将需要额外的分离步骤来去除不良或多余的副产物。食用酸的例子包括但不限于苹果酸、富马酸、柠檬酸、乳酸、苯甲酸、酒石酸、己二酸、琥珀酸、乙酸、磷酸、丙酸、硫酸、庚二酸、马来酸、各种氨基酸、及其组合。另外，提到有机酸时还包括其相应的盐。

在一个实施方式中，琥珀酸或其相应的盐可与混合氨基酸/无机物化合物组合。琥珀酸可用于调节化合物的溶解度，并能提高从GI道的吸收。因此，琥珀酸可以是优选的有机酸。

在一个实施方式中，苹果酸或其相应的盐可与混合氨基酸/无机物化合物组合。苹果酸可用于提高化合物的溶解度，从而可提高生物利用率。如此，苹果酸可以是优选的有机酸。

在一个实施方式中，根据上文，可将琥珀酸和苹果酸或它们相应的盐与上述混合氨基酸/无机物化合物组合。琥珀酸和苹果酸或其相应的盐的组合能改善溶解度和吸收，以提高无机物的生物利用率。

在一个实施方式中，优选组合物包括具有第一种有机酸和第二种有机酸的混合氨基酸/无机物化合物。第一和第二种有机酸的比例可以适合提高组合物的生物利用率。如此，第一种有机酸和第二种有机酸的摩尔比可以是约1:0.1-1:25，更优选的约1:0.25-1:10，甚至更优选的约1:0.5-1:5，和最优选的约1:1。

II.氨基酸/无机物组合物

本发明包括一种新的混合氨基酸/无机物化合物的治疗组合物，这些化合物利用两种不同的氨基酸。即，混合氨基酸/无机物化合物包括第一种氨基酸和不同的第二种氨基酸，其中氨基酸可以特定摩尔比存在。因此，任何上述化合物，不论是螯合的、络合的(例如非螯合的)、或络合/螯合均可用于该主题治疗组合物。

另外，化合物还包括至少一种，优选两种有机酸或其盐衍生物，它们可呈特定比例。通常，存在于组合物中的有机酸与无机物螯合或不螯合；然而，存在有机酸与无机物螯合的例子。有机酸还可以相应的盐的形式存在。无机物总量与有机酸和/或第一种有机酸的盐衍生物的总量的重量比可以是约1:0.1-1:25。

可任选的，氨基酸的组合，和可任选的有机酸可产生基本完全螯合的化合物。可获得比先前可能的状态更纯状态的基本完全螯合的化合物，例如含铁的化合物。另外，基本完全螯合的化合物可提供改进的稳定性和/或溶解度，当以口服剂型施给人和动物时，可转变为改进的生物利用率。例如，Fe²⁺可完全被两个氨基酸螯合，而Fe³⁺可完全被三个氨基酸螯合。或者，基本完全螯合的无机物可用于包括氨基酸螯合物和络合物组合的组合物中。

因此，可改变制备本发明组合物的方法，以实现具有完全螯合的无机物的化合物。然而组合物还可包括具有不完全螯合的无机物的化合物。这可包括如下组合物，其中化合物中约90％以上的无机物被完全螯合，更优选约95％以上的无机物被完全螯合，最优选约98％以上的无机物被完全螯合。可用以铁作为无机物、以及其它无机物或无机物组合的化合物获得这些组合物。

在一个实施方式中，组合物可包括具有完全螯合的无机物的化合物、具有络合无机物的化合物、和具有螯合/络合无机物的化合物。螯合无机物、络合无机物和螯合/络合无机物的组合可利用各自提供的益处，而不需要昂贵和耗时的纯化方案。虽然络合无机物可能不能提供螯合无机物所获得的生物利用率水平，它们仍然能对溶解度、吸收和生物利用率赋予有益的特征。如此，本文所述的任意化合物可配制成有益无机物治疗或补充组合物。

在一个实施方式中，组合物还可包括过量或游离氨基酸。氨基酸是在许多饮食补剂中常规存在的有益物质。如此，能将游离氨基酸掺入组合物，以提供额外的疗效。另外，制备氨基酸螯合无机物的方法可利用过量氨基酸，从而产生完全螯合的无机物。采用不同类型的氨基酸也能实现无机物的完全螯合。在任何情况下，可根据治疗用途和配方需要调整无机物与总氨基酸在组合物中的摩尔比(包括螯合的、络合的、和游离氨基酸)。例如，无机物对氨基酸的摩尔比可小于1:20，更优选小于约1:10，最优选小于约1:5。通常，无机物对氨基酸的比可与无机物特定还原态的配位数相关。

在某些情况下，有不同氧化态的无机物可以特定的氧化态优选使用。这种优选可以是由于特定氧化态对于获得生物活性非常重要。因此，对于化合物优选用具有优选氧化态的无机物制备。然而，存在组合物包括具有优选和非优选氧化态的螯合无机物的例子。例如，可认为Fe²⁺是优选氧化态，Fe³⁺可被认为是非优选氧化态。部分而言，包括Fe²⁺和Fe³⁺的组合物可能是从制造过程中存在的两种氧化态而来。还原的优选与非优选态之比可能与每种状态反应的速率以及一种状态(氧化或还原)变为另一种状态的速率成比例。

在一个实施方式中，本发明的组合物可制备成包含所含大部分无机物为优选氧化态的化合物。简单说，可用加入作为反应剂的酸性成分，例如有机酸来驱动反应朝优选氧化态的进行。另外，酸性成分可以抑制具有较低氧化态的无机物进一步氧化成更高的氧化态。例如，柠檬酸可抑制Fe²⁺氧化成Fe³⁺。或者，碱性组分可抑制具有较高氧化态的无机物还原成较低氧化态。

在无机物是铁的情况下，组合物可所包含的铁中约90％以上是Fe²⁺和少于10％的是Fe³⁺。更优选的，约95％以上的铁是Fe²⁺，而少于约5％的铁是Fe³⁺。更优选的，约98％以上的铁是Fe²⁺，而少于约2％的铁是Fe³⁺。最优选的，约99％以上的铁是Fe²⁺，而少于约1％的铁是Fe³⁺。另外，可根据本发明螯合的其它无机物也可制备成具有基本上相同百分数的优选和非优选氧化态。

在一个实施方式中，可制备组合物以至少基本不含碳水化合物。通常在饮食补剂中使用碳水化合物作为填充剂或为了其它理由而使用。然而，某些饮食可能限制碳水化合物摄取。如此，可制备不加入任何碳水化合物的组合物。

在一个实施方式中，可将组合物调配成动物和人摄取的口服剂型。口服剂型是本领域熟知的，其形式可以是固态、液态、凝胶、糊剂、胶囊、囊片、喷洒物(sprinkle)、片剂、软凝胶、酏剂、营养棒、可重建粉末、谷物、运动饮料或运动凝胶。

在一个实施方式中，组合物可包括额外成分，例如调味剂、营养剂、矿物剂、活性药剂、和吸收促进剂。这些类型的添加剂是本领域熟知的。

在一个实施方式中，包括混合氨基酸/无机物化合物的组合物的特征是其振实密度。这可包括粉末、颗粒、丸剂等形式的组合物的振实密度。例如，当含有粉末的容器在特定条件下，在装有样品的情况下被轻拍或振动时，可获得粉末的振实密度。在研磨、碾磨或加工后，固体材料(例如颗粒)的每个颗粒具有相同的真密度，但材料可占据更大的几何空间。换言之，几何密度可以比真密度少50％，如果颗粒是球形的话。处理或振动粉末可导致较小的颗粒被夹带入较大颗粒之间的空间内。当粉末占据的几何空间下降时，其密度通常上升。在不施加压力不能进一步测定到天然颗粒填充的情况下，实现最大颗粒填充(packing)。在轻敲速率(tap rate)、轻敲力、容积体积和/或容积直径受到控制的条件下，最大填充效率的条件是可高度重复的。本发明组合物的粉末形式的振实密度范围是约0.2-1.9g/mL，更优选约0.3-1.45g/mL，和最优选约0.4-0.95g/mL。

在一个实施方式中，包括混合氨基酸/无机物化合物的组合物的特征是其颗粒，该颗粒可包括广泛范围的粒径和形状。通常颗粒基本上是球形；然而，通过凝集作用可产生具有不同大小和形状的颗粒。另外，可控制凝集量，从而产生具有所需大小极限的颗粒。例如，凝集可产生具有通不过325筛目，更优选通不过220筛目，甚至更优选通不过180筛目，和最优选通不过80筛目大小的颗粒。或者，颗粒的特征可以是在约20筛目和约220筛目之间，更优选在约40-180筛目之间，甚至更优选约50-100筛目之间，和最优选在约60-80筛目之间。在最优选的实施方式中，组合物中的100％颗粒可通过60筛目的筛。

在一个实施方式中，颗粒可具有至少40μm的直径。优选直径为至少约80微米，更优选至少100微米，甚至更优选至少约200微米，和最优选至少约250微米。

例如，本发明组合物可包括甘氨酸天冬氨酸亚铁。如此，组合物可包括77％甘氨酸天冬氨酸亚铁螯合物、10％琥珀酸、7％苹果酸、4％水分、2％麦芽糖糊精、和少于0.1％二氧化硅，以重量计。

例如，本发明的另一种组合物可包括甘氨酸天冬氨酸亚铁。如此，组合物可包括84.5％甘氨酸天冬氨酸亚铁螯合物、8％琥珀酸和7％苹果酸。

III.制备氨基酸/无机物组合物

在一个实施方式中，本发明包括制备混合氨基酸/无机物化合物的方法。该方法可包括将第一种氨基酸和第二种氨基酸引入反应容器，其中第一种氨基酸和第二种氨基酸不同。还在反应容器中，任意时间下引入至少一种有机酸。还可将任何合适形式的无机物在任意时间被引入反应容器。优选无机物是粉末状金属形式。此外，可用合适的溶剂，例如水来溶解和/或悬浮试剂。

当无机物与任一种氨基酸接触时，反应开始。另外，有机酸可变得去质子化，从而提高反应混合物的pH。酸度增加可提高氨基酸与无机物络合和复合的速率，并可提高完全螯合的无机物的百分数。此外，当无机物是铁(II)时，酸度增加可抑制氧化成铁(III)。

在一个实施方式中，制备混合氨基酸/无机物化合物的方法可提高无机物的生物利用率。部分而言，无机物的溶解度和吸收可通过选择氨基酸和/或选择用于驱动反应的有机酸来提高。如此，该方法可包括确定利用可提高GI道对化合物吸收的氨基酸(例如天冬氨酸)。这可包括选择可提高无机物从内腔吸收到肠细胞的能力的氨基酸，和/或增强氨基酸/无机物化合物在肠细胞内的结合和转移的氨基酸。

在一个实施方式中，制备混合氨基酸/无机物化合物的方法可包括选择至少一种氨基酸的类型和/或量。这可包括使用任何上述标准来选择其中至少一种氨基酸，优选至少两种氨基酸。例如，可基于至少下列选择标准之一来选择氨基酸：(a)大化合物；(b)小化合物；(c)成本；(d)消旋问题；(e)提高吸收；(f)提高溶解度；或(g)提高生物利用率。

在一个实施方式中，制备混合氨基酸/无机物化合物的方法可包括选择有机酸的类型和/或量来提高溶解度。如此，可选择苹果酸，以提高氨基酸/无机物化合物的溶解度。类似的，可选择有机酸的类型和/或量以提高化合物的吸收，可包括选择琥珀酸。还可选择有机酸的类型和/或量(例如琥珀酸)来提高无机物(例如铁)跨越基底外侧(basolateral)膜的转移。此外，可选择苹果酸和琥珀酸等氨基酸的组合，以提高化合物中无机物的生物利用率。

在一个实施方式中，制备混合氨基酸/无机物化合物的方法可包括确定使得无机物的优选氧化态相对于非优选氧化态为所需比例的反应方案。该确定可用以下(方法)之一进行：(a)调节优选氧化态无机物对非优选氧化态无机物的起始量；(b)调节有机酸量以驱动螯合；(c)调节有机酸类型以驱动螯合；和(d)调节反应混合物的pH。

例如，可通过在琥珀酸和苹果酸的存在下，将铁(II)与甘氨酸和天冬氨酸混合，制备甘氨酸天冬氨酸亚铁。在化学平衡时，大于约97％的铁(II)离子可以与甘氨酸和天冬氨酸螯合。得到的产物不经过预先除去琥珀酸或苹果酸而喷雾干燥。化合物可以是高度吸湿的，可以含有不同量的水。

IV.施用氨基酸/无机物组合物

可用混合氨基酸/无机物化合物和含有它的组合物预防和/或治疗各种无机物缺乏的病况、疾病状态或其它与无机物缺乏有关的医学状态。然而，包括氨基酸/无机物化合物的饮食补剂优选用作预防措施，以预防和/或抑制无机物缺乏和/或其成因或症状。例如，本发明的混合氨基酸/无机物(例如铁)化合物可用于预防和/或治疗缺铁和导致缺铁或缺铁导致的相关医学症状。

铁涉及在能量代谢中作为血红蛋白的氧载体，并在电子转移中作为细胞色素的结构组分。另外，铁是与大量不同的代谢功能有关的许多酶催化位点的结构组分。这些包括神经递质合成和功能、噬菌细胞抗微生物活性、肝脏解毒系统、和DNA、胶原和胆酸的合成。在人体内，铁是与氧运输有关的蛋白质的必需组分。它还是细胞生长和分化调控的必需组分。缺铁限制了氧传递到细胞，导致疲劳、工作成效低、和免疫力下降。因此，混合氨基酸/无机物化合物能以本文所述目的和其它本领域熟知的目的用于补充铁。

在一个实施方式中，可用含有混合氨基酸/无机物化合物和至少一种有机酸的组合物预防和/或治疗任何缺铁。例如，组合物可预防和/或治疗任何本文所述的与缺铁有关的病况。如此，具有内在铁吸收促进剂的更纯、更可溶、稳定的混合氨基酸/铁化合物可比传统螯合铁，例如二甘氨酸亚铁更有效。

因此，减缓缺铁的方法可包括对患有以缺铁为成因或症状的病状的人或动物施用含有一或多种混合氨基酸/铁化合物的组合物。可以有效量施用含有一种或多种混合氨基酸/铁化合物的组合物，以预防和/或治疗与缺铁有关的医学终末点(medical endpoint)。这可包括施用含有混合氨基酸/无机物化合物的组合物作为食物强化剂。

在一个实施方式中，可在预防和/或治疗由生理或病理状态导致的医学状态的方法中使用包含一种或多种混合氨基酸/铁化合物的组合物，在这些生理或病理状态中无机物补充是有益的。如此，本发明可被用于预防和/或治疗生理或病理状态，其中无机物补充矫正或改善特定症状、综合症、临床征兆、和/或一组征状或临床征兆。本发明还通过竞争性吸收、吸收抑制、和/或防止吸收其它有毒物质，抑制与有毒物质有关的并发症。

在一个实施方式中，包括一种或多种混合氨基酸/铁化合物的组合物可用作补血药。这可用于预防和/或治疗缺铁和由以下任一项引起的相关并发症：可能导致血液学后果的病理疾病；慢性病，例如慢性肾衰竭；HIV；结缔组织病：免疫相关和自身免疫病；慢性病；癌症；类风湿性关节炎；导致或引起失血的病况，例如GI出血；GI病；消化性溃疡病；胃炎；结肠癌；结肠息肉；炎性肠病；热带口炎性腹泻；乳糜泻；传染病；寄生虫；钩虫；疟疾；由于施用药物例如促红细胞生成素(erythropoetin)、NSAID、类固醇、导致血小板功能下降的药物、质子泵抑制剂、H2拮抗剂引起的医原性并发症；诸如胃切除术、胃旁路术、迷走神经切断术等手术的术后并发症；为血库献血或为选择性外科手术，例如矫形手术、关节置换、妇科手术、子宫肌瘤等准备。

在一个实施方式中，可对与分娩年份(childbearing years)，例如产前、怀孕时、月经期、哺乳期、怀孕后有关的病况使用包含一种或多种混合氨基酸/铁化合物的组合物，其中已普遍认识到在这些年份相关的病症中，妊娠期和神经发育对后代的影响。

在一个实施方式中，包含一种或多种混合氨基酸/铁化合物的组合物可用于神经学病况，例如下肢不宁综合症、认知并发症、神经发育并发症、慢性疲劳、运动和峰值生理性能优化(exercise and peak physiologic performance optimization)。

在一个实施方式中，包含一种或多种混合氨基酸/铁化合物的组合物可用于如下病况，其中竞争性吸收将减少导致中毒的毒性水平重金属的吸收；汞中毒；砷摄入和镉摄入或从吸烟吸入。

在一个实施方式中，可用常规和相对直接的生物化学标志来测定将用作补血药或预防和/或治疗缺铁和相关疾病的包含混合氨基酸/铁化合物的组合物施给人类或动物的效力，这些标志是本领域技术人员目前熟知能显示有效给药的，例如血清铁、血清铁蛋白、铁结合能力、转铁蛋白、和转铁蛋白饱和。这些经典量度可帮助显示许多熟知指标的适应症的有效剂量，例如缺铁性贫血中血红蛋白、铁或铁蛋白水平上升，但可能并不能充分反映更精细的缺铁状态，包括但不限于下肢不宁综合症，其中仅可能测定所述化合物给药的临床反应。这种临床反应的例子包括减少所观察到的肌肉不宁，以及用神经肌肉刺激试验、睡眠研究等测定的不自主肌肉活动。对与铁吸收和代谢有关的复杂代谢过程更好的理解导致更新的生物医学标志，它们是，且能更有效的检测铁吸收、运输、代谢及其临床含义中的改变，例如红细胞和网状细胞指标、血浆细胞因子和铁代谢调节蛋白，例如铁调素(hepeidin)、铁调节蛋白、铁运输蛋白(例如转铁蛋白受体)、铁转运蛋白(ferroportin)和二价金属转运蛋白(“DMT”)、十二指肠细胞色素、海法斯汀(hephaestin)，这些仅仅是少量能在生物化学试验中有用的生物标记类型。已显示血清转铁蛋白受体(“sTFR”)与血清铁蛋白之比(“R/F比”)是显示铁储藏水平的卓越生物化学方法。其它相关试验和试验的组合可有助于更精密和临床上有意义的测量法。这些和其它生物标记还能用于测定体内铁过量所产生的毒性或其它损伤效应是否存在或会发生，例如细胞损伤或氧化压力的标志。

在一个实施方式中，可制备和施用混合氨基酸/无机物化合物，以实现铁的日常参考摄取(“DRI”)。见下文表1中的铁DRI。

表1

                铁的日常参考摄取

                生命阶段铁(mg/日)

婴儿            0-6个月                0.27

                7-12个月               11

儿童            1-3岁                  7

                4-8岁                  10

男性            9-13岁                 8

                14-18岁                11

                19-30岁                8

                           31-50岁                   8

                           51-70岁                   8

                           >70岁                     8

女性                       9-13岁                    8

                           14-18岁                   15

                           19-30岁                   18

                           31-50岁                   18

                           51-70岁                   8

                           >70岁                     8

孕期                       <18岁                     27

                           19-50岁                   27

哺乳期                     <18岁                     10

                           19-50岁                   9

在另一方面，过量的铁导致中毒，甚至死亡。由于非血红素铁吸收效率随剂量增加而降低，食物来源摄取引起的铁中毒非常稀少。然而摄入大量酒精提高粘膜铁摄取，特别是在患有血色素沉着或携带该隐形性状的个体中，其特征是不能调节铁吸收。该遗传疾病的症状包括慢性疲劳、体重下降、关节炎、口腔疼痛、心悸和抑郁。

当摄取200-250mg/kg体重剂量时，铁补剂可能对于成年人是致命的。铁中毒也能发生在服用了甚至低剂量的成人补剂的儿童中。接受重复输血的个体最有铁中毒的危险。医学会的食品和营养委员会建立的铁的安全上限是成年人每天约45mg。更多年龄和性别特异的指南见下文表2。

表2

                铁的可耐受摄入上限水平

                生命阶段铁(mg/日)

婴儿            0-6个月                    40

                7-12个月                   40

儿童            1-3岁                      40

                4-8岁                      40

男性，                     9-13岁               40

女性                       14-18岁              45

                           19-70岁              45

                           >70岁                45

孕期                       <18岁                45

                           19-50岁              45

哺乳期                     <18岁                45

                           19-50岁              45

因此，可制备和施用本发明的混合氨基酸化合物，以提供低于毒性水平和/或低于铁的可耐受摄入上限水平的铁。类似的，含有铁以外的其它无机物的混合氨基酸/无机物化合物可用于预防和/或治疗与这些无机物有关的并发症。

在另一个实施方式中，混合氨基酸/钙化合物可用于治疗能从有效施用钙获益的疾病状态。这些疾病状态包括但不限于：影响肌肉骨骼系统的病况，例如骨质疏松、骨质减少、肌肉兴奋过度和张力减退，心血管系统病况，例如高血压和中风，神经精神病况，例如经前综合症，结肠癌和任何原因，例如甲状旁腺过低、维生素D缺乏或内分泌或治疗原因导致的低血钙症。

实施例

提供下列实施例是为了说明本发明的实施方式，而不是为了限制。因此，通过实验进行了一些实施例，而另一些是基于本领域熟知的技术、标准、和结果预言的。另外，应理解本发明可包括没有由实施例所示的其它实施方式。

实施例1

根据本发明制备了含螯合物的组合物。用如下物质制备组合物：96g法龙尼(ferronyl)；218g甘氨酸；70g天冬氨酸；37g苹果酸；33g琥珀酸；和2.2g烟雾硅胶。得到的组合物如表3所述。

表3

 

成分	％组合物
		Ferronyl	21.39％

 

甘氨酸	47.91％
		天冬氨酸	15.36％
苹果酸	8.12％
		琥珀酸	7.23％
烟雾硅胶	0.48％
		总计	100.00％

实施例2

将含有混合氨基酸/铁化合物的组合物的溶解度与比较。更具体的，使用了如实施例1所述的方法制备的，具有相同配方的组合物的溶解度。将组合物置于独立的饱和溶液中，室温下维持过夜。收集溶液，滤去固体，并测定可溶性铁的量。含有

的溶液得到的溶解度是2.022摩尔/L(“M”)，混合氨基酸/铁化合物的溶解度是2.468M。因此，含有混合氨基酸/铁化合物的组合物具有提高的溶解度。

本发明还可以其它特定形式体现，而不违背其精神或必要特征。所述实施方式在所有方面应被认为是仅仅示范性，而非限制性的。因此，本发明的范围是由权利要求表示，而不是前面的描述。在权利要求等价意义和范围内的所有改变都被认为在其范围内。

Claims (28)

1.一种化合物，其特征在于，其含有：

无机物；

与无机物螯合的第一种氨基酸；和

与无机物螯合的第二种氨基酸，其中所述第一种氨基酸与第二种氨基酸不同，第一种氨基酸和第二种氨基酸的摩尔比是约1:0.2-1:7。

2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述第一种氨基酸和第二种氨基酸分别选自：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、羟脯氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、鸟氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。

3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述第一种氨基酸是天冬氨酸。

4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述无机物选自：钙、镁、锰、铁、铜、锌、钾、钴、铬、钼、钒、钠、磷、锂、铷、铯、钫和硒。

5.如权利要求4所述的化合物，其特征在于，所述无机物是铁(II)。

6.如权利要求5所述的化合物，其特征在于，所述第一种氨基酸是天冬氨酸，第二种氨基酸是甘氨酸。

7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，至少一种有机酸掺入所述化合物。

8.如权利要求7所述的化合物，其特征在于，所述有机酸选自：抗坏血酸、苹果酸、富马酸、柠檬酸、乳酸、苯甲酸、酒石酸、己二酸、琥珀酸、乙酸、磷酸、丙酸、马来酸、庚二酸和硫酸。

9.如权利要求8所述的化合物，其特征在于，所述有机酸是苹果酸或琥珀酸。

10.如权利要求7所述的化合物，其特征在于，第二种有机酸掺入所述化合物。

11.一种组合物，其特征在于，其含有：

混合氨基酸/无机物化合物，其含有：

无机物；

与无机物螯合的第一种氨基酸；和

与无机物螯合的第二种氨基酸，其中第一种氨基酸与第二种氨基酸不同，第一种氨基酸和第二种氨基酸的摩尔比是约1:0.2-1:7；和

第一种有机酸。

12.如权利要求11所述的组合物，其特征在于，所述第一种氨基酸和第二种氨基酸分别选自：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、羟脯氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、鸟氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。

13.如权利要求11所述的组合物，其特征在于，所述组合物还含有第二种有机酸的盐衍生物。

14.如权利要求13所述的组合物，其特征在于，所述至少一种第一有机酸或第二有机酸选自：抗坏血酸、苹果酸、富马酸、柠檬酸、乳酸、苯甲酸、酒石酸、己二酸、琥珀酸、乙酸、磷酸、丙酸、马来酸、庚二酸和硫酸。

15.如权利要求14所述的组合物，其特征在于，第一有机酸或第二有机酸之一是琥珀酸或苹果酸之一。

16.如权利要求15所述的组合物，其特征在于，第一有机酸或第二有机酸中至少一种是有机酸的盐形式。

17.如权利要求16所述的组合物，其特征在于，琥珀酸的盐衍生物是琥珀酸盐，所述琥珀酸盐以提高混合氨基酸/无机螯合物溶解度的有效量存在。

18.如权利要求16所述的组合物，其特征在于，苹果酸的盐衍生物是苹果酸盐，苹果酸盐以提高混合氨基酸/无机物化合物溶解度的有效量存在。

19.如权利要求11所述的组合物，其特征在于，所述无机物选自：钙、镁、锰、铁、铜、锌、钾、钴、铬、钼、钒、钠、磷、锂、铷、铯、钫和硒。

20.如权利要求19所述的组合物，其特征在于，所述无机物是铁(II)。

21.如权利要求11所述的组合物，其特征在于，第一有机酸和第二有机酸以约1:0.1-1:10的摩尔比存在。

22.如权利要求11所述的组合物，其特征在于，氨基酸与无机物的比是约1:1-1:10。

23.如权利要求11所述的组合物，其特征在于，无机物总量和第一有机酸的盐衍生物的总量的重量比约为1:0.1-1:25。

24.如权利要求11所述的组合物，其特征在于，所述组合物还含有至少一种游离氨基酸。

25.如权利要求11所述的组合物，其特征在于，所述组合物基本无碳水化合物。

26.如权利要求11所述的组合物，其特征在于，所述组合物配制成动物和人类摄取的口服剂型。

27.如权利要求26所述的组合物，其特征在于，口服剂型是固态、液态、凝胶、糊剂、胶囊、囊片、喷洒物、片剂、软凝胶、酏剂、营养棒、可重建粉末、谷物、运动饮料或运动凝胶。

28.如权利要求11所述的组合物，其特征在于，所述组合物还含有至少一种选自下组的添加剂：调味剂、营养剂、矿物剂、活性药剂、和吸收促进剂。