CN101463048A - 诱导dna构象转换的钌配合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了诱导DNA构象转换的钌配合物，由阳离子和阴离子构成，所述配合物的阳离子部分由主配体、辅助配体和钌(II)构成；所述主配体为8－甲氧基－3－(2－吡啶基)－5－氢－[1，2，4]－三嗪并[5，6－b]吲哚或8－硝基－3－(2－吡啶基)－5－氢－[1，2，4]－三嗪并[5，6－b]吲哚；所述辅助配体为2，2－联吡啶或1，10－邻菲罗啉；所述阴离子为高氯酸根。本发明还提供了上述钌配合物的制备方法，是先制备主配体；再将二(2，2′－联吡啶)－二氯－二水合钌(II)或二(1，10－邻菲罗啉)－二氯－二水合钌(II)和主配体在乙醇与水的混合溶液中反应，然后加入NaClO4水溶液，析出固体即得。本发明提供了新型的DNA构象探针，结构稳定，可以特异性地调控和稳定序列为poly(dA－dT).poly(dA－dT)的DNA构象，具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种诱导DNA构象转换的钌配合物及其制备方法和应用，尤其是一种对poly(dA-dT).poly(dA-dT)具有特异性识别作用的诱导B-DNA和Z-DNA构象之间转换的钌配合物及其制备方法。
背景技术
自20世纪70年代末被首次报道以来，Z-DNA逐渐受到人们关注，并成为研究的热点[1]。Z-DNA在人类基因表达中发挥着重要作用，参与DNA的处理事件和基因的不稳定性；Z-DNA的形成序列会增加细胞系统的重组频率、基因的缺失、易位。虽然Z-DNA生物功能及其相关的蛋白还没有被充分理解，但各种实验及临床证据表明许多生物过程都需要Z-DNA的参与，Z-DNA的形成与癌症等疾病发生有关，为相关疾病的预防及治疗提供了新的靶点[2]。因此，研究Z-DNA的形成及其功能具有十分重要的理论意义及应用价值。
许多化合物已经被研究证明可以使DNA由B型转换为Z型并与Z-DNA特异性结合。如：一价的碱金属离子在高盐浓度下(Na+～2.3M，Cs+～4.7M)可以使DNA由B型转换为Z型，Mg2+，Ca2+，和Ba2+可以使poly(dG-dC).poly(dG-dC)形成Z-DNA。而二价的过渡金属Zn2+，Cu2+，Mn2+，Co2+，和Ni2+由于容易和鸟嘌呤上的N7配位，在较低的浓度就可以导致DNA由B型转换为Z型[3-6]。抗癌药物(+)-daunorubicin可以选择性的结合右手螺旋B-DNA，并将Z-DNA转换为B-DNA，而(-)-daunorubicin(WP900)可以选择性结合Z-DNA，也可将B-DNA转换为Z-DNA[7]。然而迄今为止，多数化合物都是可以导致poly(dG-dC).poly(dG-dC)形成Z-DNA，因为poly(dG-dC).poly(dG-dC)由B→Z的构象转换能垒较低，而能使poly(dA-dT).poly(dA-dT)形成Z-DNA的化合物还鲜有报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是弥补已有技术的不足，目的在于提供对poly(dA-dT).poly(dA-dT)具有特异性识别作用的诱导DNA构象转换的钌配合物，可以选择性控制使poly(dA-dT).poly(dA-dT)可逆地由B-DNA转换为Z-DNA。
本发明的另一个目的是提供工艺简单、产率高的上述钌配合物的制备方法。
本发明通过如下技术方案实现上述目的：
本发明提供的诱导DNA构象转换的钌(II)[Ru(II)]配合物，是一种含吡啶和1，2，4-三嗪并吲哚基团的多吡啶类衍生物配体的单核钌(II)配合物，所述配合物的阳离子部分由配体和钌(II)配合构成，阴离子部分为高氯酸根(ClO4 -)；所述配体为主配体和辅助配体，所述主配体为8-甲氧基-3-(2-吡啶基)-5-氢-[1，2，4]-三嗪并[5，6-b]吲哚(用英文表示为mphti)或8-硝基-3-(2-吡啶基)-5-氢-[1，2，4]-三嗪并[5，6-b]吲哚(用英文表示为nphti)；所述辅助配体为2，2-联吡啶(用英文表示为bpy)或者1，10-邻菲罗啉(用英文表示为phen)。
所述配体mphti的结构如式I：
所述配体nphti的结构如式II：
所述配体bpy的结构如式III：
所述配体phen的结构如式IV：
本发明钌配合物的阳离子部分的配体与钌(II)的配合结构有四种：
阳离子A记为[Ru(phen)2mphti]2+，结构如式V：
阳离子B记为[Ru(phen)2nphti]2+，结构如式VI：
阳离子C记为[Ru(bpy)2mphti]2+，结构如式VII：
阳离子D记为[Ru(bpy)2nphti]2+，结构如式VIII：
本发明还提供了上述钌配合物的制备方法，是先制备主配体；再将二(2，2′-联吡啶)-二氯-二水合钌(II)或二(1，10-邻菲罗啉)-二氯-二水合钌(II)和主配体在乙醇与水的混合溶液中反应，然后加入NaClO4水溶液，析出固体即得。
所述制备主配体，其中制备主配体8-甲氧基-3-(2-吡啶基)-5-氢-[1，2，4]-三嗪并[5，6-b]吲哚的方法是将吡啶甲酰腙和5-甲氧基靛红在冰醋酸中加热反应，然后冷却到室温，再用氨水中和，即得；制备主配体8-硝基-3-(2-吡啶基)-5-氢-[1，2，4]-三嗪并[5，6-b]吲哚的方法是将吡啶甲酰腙和5-硝基靛红在冰醋酸中加热反应，然后冷却到室温，再用氨水中和，即得。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明提供了新型的DNA构象探针，提供的含吡啶和1，2，4-三嗪并吲哚基团的多吡啶类衍生物配体的单核钌(II)配合物，结构稳定，可以特异性地调控和稳定具有poly(dA-dT).poly(dA-dT)序列的DNA构象。
本发明提供的钌(II)配合物不仅可以引起DNA构象转换，而且对poly(dA-dT).poly(dA-dT)具有特异性识别作用，可以使poly(dA-dT).poly(dA-dT)由B-DNA转换为Z-DNA。更为重要的是由B—Z的这一DNA构象转换过程是可逆的，在加热的条件下又可以使Z→B-DNA，冷至室温仍可恢复Z构象，因此可以将这类配合物称为DNA的构象转换开关，这种选择性调控poly(dA-dT).poly(dA-dT)构象的化合物目前在国内外还未见相关文献报道，在本专业技术领域中是极前沿的，有着广阔的应用前景。
附图说明
图1至图13为本发明实施例7中钌配合物引起DNA构象转换的CD光谱图：
图1为向50μM的poly(dA-dT).poly(dA-dT)中滴加化合物Ru(phen)2(mphti)](ClO4)2的CD光谱图；图中显示，随着配合物的加入，poly(dA-dT).poly(dA-dT)的CD信号逐渐发生变化，由B型转换为Z型；
图2为向50μM的poly(dA-dT).poly(dA-dT)中滴加化合物Ru(phen)2(nphti)](ClO4)2的CD光谱图；图中显示，随着配合物的加入，poly(dA-dT).poly(dA-dT)的CD信号逐渐发生变化，由B型转换为Z型；
图3为向50μM的poly(dA-dT).poly(dA-dT)中滴加化合物Ru(bpy)2(mphti)](ClO4)2的CD光谱图；图中显示，随着配合物的加入，poly(dA-dT).poly(dA-dT)的CD信号逐渐发生变化，由B型转换为Z型；
图4为向50μM的poly(dA-dT).poly(dA-dT)中滴加化合物Ru(bpy)2(nphti)](ClO4)2的CD光谱图；图中显示，随着配合物的加入，poly(dA-dT).poly(dA-dT)的CD信号逐渐发生变化，由B型转换为Z型；
图5为向50μM的poly(dG-dC).poly(dG-dC)中滴加化合物Ru(phen)2(mphti)](ClO4)2的CD光谱；图中显示，随着化合物的加入，poly(dG-dC).poly(dG-dC)的CD信号有稍稍降低，但没有出现明显的构象变化；
图6为向50μM的poly(dG-dC).poly(dG-dC)中滴加化合物Ru(phen)2(nphti)](ClO4)2的CD光谱图；图中显示，随着化合物的加入，poly(dG-dC).poly(dG-dC)的CD信号有稍稍降低，但没有出现明显的构象变化；
图7为向50μM的poly(dG-dC).poly(dG-dC)中滴加化合物Ru(bpy)2(mphti)](ClO4)2的CD光谱图；图中显示，随着化合物的加入，poly(dG-dC).poly(dG-dC)的CD信号有稍稍降低，但没有出现明显的构象变化；
图8为向50μM的poly(dG-dC).poly(dG-dC)中滴加化合物Ru(bpy)2(nphti)](ClO4)2的CD光谱图；图中显示，随着化合物的加入，poly(dG-dC).poly(dG-dC)的CD信号有稍稍降低，但没有出现明显的构象变化；
图9为滴加了Ru(phen)2(mphti)](ClO4)2的poly(dA-dT).poly(dA-dT)的变温CD光谱图；图中显示，随着温度的升高poly(dA-dT).poly(dA-dT)的CD信号发生明显变化，由Z型变为B型；
图10为滴加了Ru(phen)2(nphti)](ClO4)2的poly(dA-dT).poly(dA-dT)的变温CD光谱图；图中显示，随着温度的升高poly(dA-dT).poly(dA-dT)的CD信号发生明显变化，由Z型变为B型；
图11为滴加了Ru(bpy)2(mphti)](ClO4)2的poly(dA-dT).poly(dA-dT)的变温CD光谱图；图中显示，随着温度的升高poly(dA-dT).poly(dA-dT)的CD信号发生明显变化，由Z型变为B型；
图12为滴加了Ru(bpy)2(nphti)](ClO4)2的poly(dA-dT).poly(dA-dT)的变温CD光谱图；图中显示，随着温度的升高poly(dA-dT).poly(dA-dT)的CD信号发生明显变化，由Z型变为B型；
图13为滴加了Ru(phen)2(mphti)](ClO4)2的poly(dA-dT).poly(dA-dT)在24°、94°、冷却至24°的CD光谱图；图中显示，被化合物饱和的poly(dA-dT).poly(dA-dT)在常温下(24°)呈现Z型，升温至94°时完全转变为B型，而冷却到室温(24°)又可以恢复Z型。
具体实施方式
以下通过具体的实施例进一步说明本发明的技术方案。
实施例1
主配体8-甲氧基-3-(2-吡啶基)-5-氢-[1，2，4]-三嗪并[5，6-b]吲哚(mphti)的制备：将计量摩尔比的吡啶甲酰腙和5-甲氧基靛红在冰醋酸中加热(130℃)回流5小时。冷却到室温，用25％氨水中和，得橘黄色沉淀，收集沉淀，真空干燥得黄色固体，产率77％。反应过程如下：
元素分析C15H11N5O，实验值：C，64.78；H，4.15；N，25.44.理论值：C，64.72；H，4.11；N，25.49).1H NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ 8.75(d，1H)，7.89(t，1H)，7.54(d，1H)，7.53(t，1H)，7.34(d，1H)，7.02(s，1H)，6.81(d，1H)，3.85(s，3H)，FAB-MS：m/z＝278[M+1](C15H11N5O 277).
实施例2
主配体8-硝基-3-(2-吡啶基)-5-氢-[1，2，4]-三嗪并[5，6-b]吲哚(nphti)的制备：
方法同实施例1，用适量吡啶甲酰腙与5-硝基靛红反应，得红色固体，产率67％。反应过程如下：
元素分析C14H8N6O2，实验值：C，57.51；H，2.72；N，28.30.理论值：C，57.54；H，2.76；N，28.25.).1H NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ 10.03(s，1H)，8.78(s，1H)，8.50(d，1H)，8.35(d，1H)，8.00(t，1H)，7.65(d，2H)，7.14(t，1H)，FAB-MS：m/z＝293[M+1](C14H8N6O2 292).
实施例3
配合物[Ru(bpy)2(mphti)](ClO4)2的制备：
将计量摩尔比的二(2，2′-联吡啶)-二氯-二水合钌(II)和主配体8-甲氧基-3-(2-吡啶基)-5-氢-[1，2，4]-三嗪并[5，6-b]吲哚在乙醇-水(3:1)中回流反应6小时后，加入NaClO4水溶液，析出红色固体。抽滤干燥的粗产品经过氧化铝柱色谱分离提纯后，得目标产物。
[Ru(bpy)2(mphti)](ClO4)2，产率82％。元素分析C35H27Cl2N9O9Ru，实验值：C，47.20；H，3.02；N，14.22，计算值：C，47.25；H，3.06；N，14.17，1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 8.84(m，4H)，8.20(m，5H)，8.12(d，1H)，8.05(t，1H)，7.88(m，4H)，7.78(m，4H)，7.56(m，2H)，7.50(t，1H)，7.22(d，1H)，7.04(s，1H)，ES-MS(CH3CN)：m/z 689([M-2ClO4-H]+)，345([M-2ClO4]2+)
实施例4
配合物[Ru(phen)2(mphti)](ClO4)2制备：
将计量摩尔比的二(1，10-邻菲罗啉)-二氯-二水合钌(II)和主配体8-甲氧基-3-(2-吡啶基)-5-氢-[1，2，4]-三嗪并[5，6-b]吲哚在乙醇-水(体积比＝3:1)中回流反应6小时后，加入NaClO4水溶液，析出红色固体。抽滤干燥的粗产品经过氧化铝柱色谱分离提纯后，得目标产物。
[Ru(phen)2(mphti)](ClO4)2，产率80％。元素分析C39H27Cl2N9O9Ru，实验值：C，49.89；H，2.96；N，13.39，计算值：C，49.96；H，2.90；N，13.44，1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 8.78(m，4H)，8.40(d，2H)，8.36(s，1H)，8.32(d，2H)，8.24(d，1H)，8.14(t，1H)，8.04(d，1H)，7.88(m，4H)，7.76(m，4H)，7.52(d，1H)，7.46(t，1H)，7.20(d，1H)，6.83(s，1H)，ES-MS(CH3CN)：m/z 738([M-2ClO4-H]+)，370([M-2ClO4]2+
实施例3和实施例4制备钌配合物的反应过程如下：
实施例5
配合物[Ru(bpy)2(nphti)](ClO4)2的制备：
将计量摩尔比的二(2，2′-联吡啶)-二氯-二水合钌(II)和主配体8-硝基-3-(2-吡啶基)-5-氢-[1，2，4]-三嗪并[5，6-b]吲哚在乙醇-水(体积比3:1)中回流反应6小时后，加入NaClO4水溶液，析出红色固体。抽滤干燥的粗产品经过氧化铝柱色谱分离提纯后，得目标产物。
[Ru(bpy)2(nphti)](ClO4)2，产率79％。。元素分析C34H24Cl2N10O10Ru，实验值：C，45.20；H，2.62；N，15.42，计算值：C，45.14；H，2.67；N，15.48，1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 8.82(m，4H)，8.74(d，1H)，8.38(s，1H)，8.34(d，1H)，8.24(d，1H)，8.19(m，2H)，8.12(t，1H)，8.06(t，1H)，7.96(t，2H)，7.90(t，1H)，7.79(t，2H)，7.69(d，1H)，7.57(m，3H)，7.50(t，1H)，7.42(t，1H)，ES-MS(CH3CN)：m/z 704([M-2ClO4-H]+)，353([M-2ClO4]2+)
实施例6
配合物[Ru(phen)2(nphti)](ClO4)2的制备：
将计量摩尔比的二(1，10-邻菲罗啉)-二氯-二水合钌(II)和主配体8-硝基-3-(2-吡啶基)-5-氢-[1，2，4]-三嗪并[5，6-b]吲哚在乙醇-水(3:1)中回流反应6小时后，加入NaClO4水溶液，析出红色固体。抽滤干燥的粗产品经过氧化铝柱色谱分离提纯后，得目标产物。
[Ru(phen)2(nphti)](ClO4)2，产率74％。元素分析C38H24Cl2N10O10Ru，实验值：C，47.87；H，2.50；N，14.75，计算值：C，47.91；H，2.54；N，14.70，1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 8.80(m，4H)，8.48(d，1H)，8.41(m，2H)，8.35(s，1H)，8.31(m，2H)，8.19(m，4H)，8.04(d，1H)，7.91(t，1H)，7.84(t，2H)，7.78(t，2H)，7.65(d，2H)，7.50(t，1H)，ES-MS(CH3CN)：m/z 753([M-2ClO4-H]+)，377([M-2ClO4]2+)
实施例5和实施例6制备钌配合物的反应过程如下：
实施例7
Ru(II)配合物调控DNA构象转换实验：
1.配制50μM的poly(dA-dT).poly(dA-dT)溶液10毫升，移取3毫升至1厘米比色皿中，测定DNA的CD光谱，然后向样品池中滴加配制好的2mM的Ru(II)配合物溶液，每次2微升，混匀静止几分钟，测定样品的CD光谱，依次反复滴加钌化合物，直到样品的CD信号不变为止，结果见图1至图4；
如上述，将poly(dA-dT).poly(dA-dT)换为poly(dG-dC).poly(dG-dC)，重复上述实验，实验结果见图5至图8；
实验结果表明配合物可以将poly(dA-dT).poly(dA-dT)由B型转换为Z型，在[poly(dA-dT).poly(dA-dT)]：[Ru]＝3:1时达到饱和，而对poly(dG-dC).poly(dG-dC)却没有表现出此效果。
2.配制浓度比为3:1的poly(dA-dT).poly(dA-dT)：Ru的混合溶液([poly(dA-dT).poly(dA-dT)]＝60μM，[Ru]＝20μM)，取3毫升至1厘米比色皿中，改变温度测定混合溶液的CD光谱。从24度到94度，升温速率为每分钟1度，每两度扫一次，观察样品CD信号的变化，见图9至图12；再将温度降至室温再次测量样品的CD信号，见图13。实验结果表明升温至50度后样品的CD信号发生明显变化，由Z型变为B型，至94度后完全转换为B型。而冷却至室温，仍可恢复Z构象。
Claims (4)
1.诱导DNA构象转换的钌配合物，由阴离子和阳离子构成，其特征在于所述配合物的阳离子部分由主配体、辅助配体和钌(II)构成；
所述主配体为8-甲氧基-3-(2-吡啶基)-5-氢-[1，2，4]-三嗪并[5，6-b]吲哚或8-硝基-3-(2-吡啶基)-5-氢-[1，2，4]-三嗪并[5，6-b]吲哚；
所述辅助配体为2，2-联吡啶或1，10-邻菲罗啉；
所述阴离子为高氯酸根；
所述阳离子的结构如式V或式VI或式VII或式VIII：
2.权利要求1所述钌配合物的制备方法，其特征是先制备主配体；再将二(2，2′-联吡啶)-二氯-二水合钌(II)或二(1，10-邻菲罗啉)-二氯-二水合钌(II)和主配体在乙醇与水的混合溶液中反应，然后加入NaClO4水溶液，析出固体即得。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述制备主配体8-甲氧基-3-(2-吡啶基)-5-氢-[1，2，4]-三嗪并[5，6-b]吲哚的方法是将吡啶甲酰腙和5-甲氧基靛红在冰醋酸中加热反应，然后冷却到室温，再用氨水中和，即得。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述制备主配体8-硝基-3-(2-吡啶基)-5-氢-[1，2，4]-三嗪并[5，6-b]吲哚的方法是将吡啶甲酰腙和5-硝基靛红在冰醋酸中加热反应，然后冷却到室温，再用氨水中和，即得。
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