CN101460260A - 平行微流体阵列的致动 - Google Patents
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Abstract
一种用于在微流体粒子分选系统中使用的致动器,该致动器利用多个致动器堆叠排列的方案以选择地使相联的分选通道中的粒子从通道流偏转。致动器块用来容纳二维阵列的致动器,每个致动器被构造成与相联的包含多个分选通道的分选芯片中的致动端口对准。所述致动器块可以包括内置应力部件以为每个由所述块容纳的致动器预加应力。包括压电堆叠的致动器可以采用接触式电连接而不是焊接的电线以提高排列密度。所述致动器可以是外部致动器。即,该外部致动器是位于其内形成有所述分选通道的基片外部。
Description
相关申请
本发明要求2006年5月5日提交的申请号为NO.60/798154、题为“Actuation of Parallel Microfluidic Arrays”的美国临时专利申请的优先权,该申请的内容通过引用结合入本文。
技术领域
本发明涉及一种在微流体粒子处理系统或装置中使用的致动器。具体来说,本发明涉及一种用于与平行阵列微流体分选装置一起使用的致动器,所述分选装置用于在多个平行通道内分选粒子。
背景技术
微流体装置可以在各种应用中用于对粒子执行任意次微流体处理。
在生物技术学领域,尤其是在细胞学和药物筛选领域,需要对粒子进行高流通量分选。需要分选的粒子例如是各种类型的细胞,诸如血小板、白细胞、肿瘤细胞、胚细胞等。这些粒子在细胞学领域尤其受人关注。其他粒子是诸如蛋白质、酶和多聚核苷酸等(大)分子种类。在新药物的研发过程中,这些粒子家族在药物筛选领域尤其受人关注。
用于粒子分选的方法和设备是已知的,并且现有技术中的大部分装置和方法都是在下面的条件下工作,即粒子悬浮在流动通过具有至少一个下游分支点的通道网络的流体中并根据检测-决定-偏转原则执行分选。首先分析所述运动粒子的具体特性,诸如吸光性、荧光强度、尺寸或其它适合的特性。根据该检测阶段的结果,决定如何进一步处理这些粒子。接着应用决定的结果,以使特定的粒子的方向朝所述通道网络的预定分支偏转。
重要的是分选设备的流通量,即单位时间能够分选出的粒子量。就单个分选装置而言,在密封通道中采用悬浮粒子流的分选器通常的分选率在每秒几百个粒子到每秒上千个粒子的范围之间。
在某些微流体处理中,例如粒子分选,用于启动一个工序的特定致动器有一些缺点,所述工序例如是将具有预定特性的粒子与不具有该预定特性的粒子分离。例如,某些致动器可能占用微流体芯片上的相当大的空间,限制了致动器组装到微流体芯片上的效率,从而也限制了平行通道阵列包装的密度和效率。
发明内容
本发明提供一种在微流体粒子分选系统中使用的改进的致动器。在一种实施方式中,本发明提供一种用于多个致动器的堆叠包装方案,所述多个致动器用来使粒子选择地从通道流向相关的分选通道偏转。在另一种实施方式中,提供一种致动器块用于容纳二维阵列的致动器,每个致动器被构造成与相联的包含多个分选通道的分选芯片中的致动端口对准。所述致动器块可以包括内置应力部件以为每个被所述块容纳的致动器预加应力。在另一种实施方式中,包括压电堆的致动器可以采用接触式电气连接而不是焊接线以提高包装密度。在一种实施方式中,所述致动器是外部致动器。也就是说,所述外部致动器位于其内形成有分选通道的基片的外部。
根据本发明的一个方面,用于分选粒子的系统包括微流体芯片,该微流体芯片含有:多个微分选器,每个微分选器具有与位移致动器接口连接的致动端口,所述位移致动器用于选择地致动所述微分选器以使具有预定特性的粒子从粒子流偏转,其中,第一微分选器的至少一个致动端口位于沿着所述芯片不同于第二微分选器的驱动端口的坐标上;和保持所述多个位移驱动器的块,使得当所述块和芯片组合在一起时,所述块中的每个致动器的位置与微分选器芯片中的致动端口对应。
根据本发明的另一方面,用于提供密集阵列的位移致动器的系统包括:块组件,该块组件保持用于选择地致动固定的二维阵列中的相关分选器的致动器;所述块组件中的层,该层使每个致动器压靠在独立的挠性部件上以提供预应力,以及安装在块中的多个致动销。
根据本发明的又一方面,位移致动装置包括压电堆叠,连接到所述压电堆叠一端的用于与待偏转的表面接触的致动销,用于保持连接到所述压电堆叠的第二端的位移致动装置支架的安装销和设置在所述安装销上并至少部分延伸到所述压电堆叠上以向压电堆叠提供电气连接的导电涂膜。
附图说明
图1示出了根据本发明的一种所示实施方式的微流体粒子分选系统;
图2是图1的微流体粒子分选系统区域的详细视图;
图3示出了根据本发明的微流体粒子分选系统中的粒子分选模块的一种实施方式;
图4示出了适于在本发明的粒子分选系统中使用的粒子分选模块的另一种实施方式;
图5a-5d示出了在基于预定特性分选粒子流的过程中的粒子分选模块的另一种实施方式;
图6示出了在二维阵列中与图1的粒子分选系统一起使用的用于容纳多个外部致动器的致动器块的实施方式;
图7示出了致动器块的另一种实施方式;
图8示出了用于选择地致动图1的粒子分选系统中的分选转换器的致动器的一种实施方式;
图9示出了致动器的另一种实施方式;
图10示出了图9的致动器,包括导电弹簧加载的接触器以为致动器提供电气连接;
图11A-11D示出了图8的致动器。
具体实施方式
本发明提供一种用于在微流体粒子分选系统中使用的改进的致动系统,该微流体粒子分选系统分选液体中悬浮的粒子。所述粒子分选系统基于预定的特性提供粒子的高流通量、低失误的分选。以下接合示意性的实施方式对本发明进行描述。本领域的技术人员将会理解本发明可以以许多不同的应用和实施例实现,其应用并不具体限于这里描述的特定实施方式。
图1示出了根据本发明的一种所示实施方式的微流体粒子处理系统10。所示的粒子处理系统10包括用于分选粒子的粒子分选系统,该粒子分选系统基于一个或多个预定特性分选流动通过多个平行通道的粒子。所示的粒子处理系统10形成在基片12上并包括用于处理平行输入的样本流的多个处理通道,该处理通道表示为分选通道160。所述处理系统10包括用于将样本输入到该系统的多个样本输入口130。在所示的实施方式中,样本输入口130与入口通道132相交,该入口通道中流动处理液体,例如流动通过该系统的鞘流。所述的样本输入口130和入口通道132形成了流动通过平行处理通道160的携带有待由所述系统处理的粒子的鞘流。
2004年11月1日提交序列号为NO.10/979848的美国专利申请中描述了一种合适的鞘流系统,该申请的内容通过引用结合入本文。然而,本发明并不限于以这种方式将样本和/或鞘流输入到粒子处理系统,任何合适的方式都可以应用。
检测区域120接收包含待处理粒子的鞘流流动通过平行通道110并对这些粒子进行分析。在所示的实施方式中,所述检测系统观察粒子以确定粒子是否具有预定的特性,所述检测区域包括用于感应流经通道160的目标粒子的预定特性的一个或多个检测器。
序列号为NO.10/915016的美国专利申请中描述了一种用于分析粒子的合适的检测系统,该申请的内容通过引用结合入本文。本领域的技术人员将会认识到可以使用任何分析粒子的合适方法。
在处理区域140,处理系统10对流经通道110的粒子执行选定的处理。在所示的实施方式中,该处理区域包含一系列转换器150,这些转换器用于将经过检测区域120中的检测器确定的具有一种或多种预定特性的粒子与不具有这些预定特性的粒子分离。
图2是图1的粒子处理系统10中的区域D的详细视图。
图3示出了本发明的一种所示实施方式的处理区域中采用的合适转换器151。每个分选通道160都相联有专用的转换器151以在该通道内对粒子进行分选。如所示出的,分选通道160将悬浮在携带液体中的粒子运送通过所述转换器区域。在所述分选区域,分选通道160在分支点21处分成第一支路22a和第二支路22b。所述转换器151通过对通道160中的由所述检测区域120确定的选定粒子18b选择地施加压力脉冲以使这些具有预定特性的粒子偏转到通道的第一出口22a中,而不具有所述预定特性的粒子18a流入通道160的第二出口22b中,从而实现了粒子分离。所述检测区域120限定在转换器区域上游的分选通道中并如上面所述的与检测器相联以在检测区域120中感应粒子的预定特性。
根据所示的实施方式,每个转换器151包括与转换区域中的分选通道160相交的侧通道152。诸如鞘流的一种流体部分填充所述侧通道152以在侧通道内形成弯月面153。所述侧通道152延伸到并终止于密封室154,该密封室优选填充诸如空气的流体而不是所述鞘流。弯月面153是鞘流和密封室154之间的界面并在两者之间形成屏障。密封室154优选包括柔性或可动壁,当该壁向内偏转或运动时会导致密封室154中的压力增加。如下文中所述,所述密封室154作为与形成在带有外部致动器的基片上的分选部件分界面的致动端口。
当检测区域中的检测器确定粒子具有预定特性时,致动器158也用于致动所述转换器151。在一些实施方式中,致动器158在转换器151外部。当致动器被致动时,其即时引起分选通道160中的流动扰动以使分选通道内的流动发生偏转。致动器158选择地增加密封室154内的压力,引起所述侧通道152附近的分选通道中的流动向内偏转,即基本上垂直于分选通道160中的正常流动。这种短暂的液体偏转具有垂直于分选的正常流动的分量,其能够被适用于使具有预定特性的粒子偏转以将它们与混合物中的剩余粒子分离。
致动器158优选是如下所述的位移致动器。
可以选择地具有用于吸收由致动器产生的压力脉冲的缓冲器。
优选地,致动器158在基片的外部,分选通道160形成在基片中。密封室154也可以形成在基片的外部。
图4示出了转换器的另一种实施方式,其适于产生压力脉冲以将感兴趣的粒子与粒子流中的其它粒子分离,和/或根据本发明的教导用作用于吸收压力脉冲的缓冲器。如图所示,转换器151’形成于基片12中的侧通道152’附近,侧通道通向分选通道160。所述侧通道152’包括由通道的侧壁中的孔形成的流体接口端口17。密封的压缩室154’位于侧通道152附近并通过所述流体接口端口与侧通道连通。示意性的室154’由密封件71和柔性膜72形成。侧通道152’中的载流流体在侧通道和所述室之间的交界处形成弯月面153’。致动器158’挤压柔性膜以增加所述室中的压力,使所述弯月面偏转并在携带流中产生压力脉冲。
图5a-5d示出了图1-4的粒子分选系统10中的转换器151的转换操作。在图5a-5d的实施方式中,转换器151包括缓冲器,该缓冲器用于吸收当致动器158使所述室154中的压力增加时产生的压力脉冲。该缓冲器包括相对于所述转换器侧通道154形成的终止于密封室154’中的第二侧通道。在图5A中,检测区域120中的检测器感应粒子的预定特性并产生信号以使致动器158致动。在将致动器致动后,转换器151的容器154内的压力增加,使弯月面153偏转并使流体如图5B中的箭头表示的从第一侧通道152短时排出。由于第二容器缓冲器的弹性特质,分选通道中该处压力的突然增加引起液体流入第二侧通道中形成缓冲器。流体进入缓冲器侧通道的这种运动用箭头表示。结果,如从图5C中可见的,经过分选通道的流动被偏转了,导致位于第一侧通道154和所述缓冲侧通道之间的选定的感兴趣的粒子18b向垂直于其正常状态的流动方向移动。这些偏转的感兴趣粒子由压力脉冲径向偏转,然后流入第一出口通道22a中,而没被选择的粒子不受压力脉冲影响,流入所述第二出口通道22b中,从而如图5A和5D中所示将具有预定特性的粒子与不具有预定特性的粒子分离。
当致动器158解除致动时,容器154,154’内的压力回到正常压力,从而允许粒子正常流入第二出口通道22b中。
该检测粒子和选择偏斜粒子的过程可以每秒钟重复很多次以用于高速率地分选粒子。采用上述流体转换,每秒钟可以执行最高大约几千次转换操作,从而产生每小时分选数百万个粒子的级别的分选速率。
美国专利6877528、6808075、6976590和7157274和序列号为11/295183的美国专利申请中描述了合适的转换机构,这些申请的内容通过引用结合入本文。
根据本发明所示的实施方式,如图1和图2所示,用于分选通道160阵列的致动器158交错位于微流体基片12上以允许所述通道在基片12上紧密排列。例如,在所示的实施方式中,转换器的转换区域,即每个转换器中侧通道152与分选通道160相交的区域之间的间隔可以与区域140中的基本相等。转换器的侧通道152的长度可以变化以允许在侧通道152端部处的致动器158的位置相互错开。然而在本发明的另一种实施方式中,转换器区域中的转换器可以错开。使转换器错开需要从检测到致动(对每个长度来说)补偿时间差,并且由于并不是所有的分选的和未分选的通道(在转换接合点之后的y型通道)的流动阻力都内在匹配的事实可能需要补偿与其匹配的流动阻力。
在所示的实施方式中,致动器158沿所述基片以三个间隔在不同的坐标处交错。如在此应用的,术语“坐标”是指一个元件沿基片的纵向位置。例如,术语坐标可以指致动器和/或致动器端口距一排转换器或平行于基片的前端(输入端)或后端(输出端)的另一排转换器的距离。在此实施方式中,所述致动端口通过使用非对称致动器端口平叠长度(arm length)而交错在芯片上而使转换接合点位于线S上。例如,致动器158可以通过选择地延伸所述转换器的侧通道交错开以将所述致动器端口和室154定位在距所述转换区域的交错距离处。例如,在如图1和2所示的实施方式中,所述通道被分组成三个子系列。所述三个转换器系列中的第一转换器151a的第一侧通道152a具有第一长度A,终止于密封室154a在线X处形成致动器端口,从而使相应的致动器沿线X定位。第二转换器151b的第二侧通道152b具有第二长度B,终止于密封室154b在线Y处形成致动器端口,从而使相应的致动器沿线Y定位。第三转换器151c的第三侧通道152c具有第三长度C,终止于密封室154c在线Z处形成致动器端口,从而使相应的致动器沿线Z定位,这是距所述转换区域距离最远的地方,沿着线S对准。因此,每三个致动器和相联的室沿基片的同一坐标(例如,同一排)对准。以此方式,用于分选通道系列的致动器和转换器的三分之一沿线X定位,与转换线S距离最近。致动器的第二个三分之一沿线Y定位,与所述转换线S离得较远,最后三分之一的致动器沿线Z定位,与转换线S距离最远。
因此所述的排列方案能够使所述分选通道紧密排列。在一种实施方式中,所述分选通道可以排列成在通道之间具有900微米的小的间隔。相反,如果所述致动器沿同一条线对准,则需要有更大的间隔。
通过使用本发明示出的实施方式中的在每三个通道中的错开的致动端口能够使传统的通常太大而不能线性排列的压电堆叠的或电致收缩的或者其他种类的位移致动器线性排列。
尽管微流体粒子处理系统的致动器阵列和相应的致动端口是以交错的三排进行描述的,但是本领域的技术人员将会理解,本发明的微流体粒子处理系统的致动器阵列和相应的致动端口可以具有更少的排,例如两排或者多于三排,例如四排、五排、六排等。
替代地,区域140中的转换点也可以是或可选择是交错的,从而使线S包括若干交错的线。
在该实施方式中,所述致动器阵列和致动器端口阵列被设计成与间隔匹配并达到了新的最小通道间间隔。
根据本发明的另一种实施方式,所述粒子处理系统可以包括自对准致动器垫块,该自对准致动器垫块包括用于致动所述粒子处理系统中的多个转换器的多个致动器。图6示出了自对准致动器垫块400的一种实施方式,该自对准致动器垫块400适于当检测系统120检测出分选通道160中的粒子具有预定特性时致动转换器。当连接到基片12上时,块中的每个致动器158与转换器侧通道的终止处的密封室对准以将所述致动器与选择的转换器和分选通道160相联。在检测系统120的信号指示下,控制器选择地致动所述块中合适的致动器158以增加相联的转换室中的压力,使得相联的转换器侧通道中的弯月面偏斜进而使相联的分选通道中的目标粒子偏斜。如果适当,所述致动器块400可以一次致动所述致动器中的一个、多个或致动所有的致动器。
所示的致动器包括导电弹簧加载的接触器、弯曲部件或其它用于每个致动器、例如用于每个致动器销的合适的柔性装置。
在所示的实施方式中,多个致动器158密集地排列在二维阵列中。每个所示的致动器158包括压电堆叠1581或在供以特定信号时扩张或收缩的其它合适的位移致动器。替代地,所述压电堆叠可以包括领域中公知的电致收缩位移致动器。致动销1582或其它合适装置以任何合适的方式安装到所述压电堆叠的前侧。致动销1582可以通过任何合适的方式、包括胶、接合剂或其它连接方法安装到所述压电堆叠上。在每个压电堆叠1581的后部上安装安装销1583。所述致动销1582被构造成从所述块400延伸并在所述压电堆叠扩张以产生必要的压力脉冲以选择地偏转分选通道中的目标粒子时与所述密封的转换室的可动壁接触。所述堆叠的致动销1582、压电堆叠1581和安装销1583合起来形成“压电销”单元。
用于容纳压电销阵列的块包括后板1585,所述压电销可以固定到所述块中。所述压电销优选固定到所述后板1585上,从而使安装销1583延伸通过形成于所述后板中的孔1591。所述安装销1583可以从电源导电以致动所述致动器。固定所述压电销之后,将所述后板安装到前部块1584中从而使压电销抵压位于前部块1584的顶部1587中的弯曲部件1586。可以使用任何合适的装置对压电销进行压缩并且本发明并与限于所述的弯曲部件1586。当将所述块连接到基片12上时,前部块1584的顶部1587面向分选系统的基片12。由致动销1582形成的所述压电销的末端穿过前部块中的孔1588伸出从而使它们可以与所述微分选系统的致动端口接触,而不会在所述基片12和致动器块系统400之间产生机械干涉。
在所示的实施方式中,致动器块400包括沿轴线R示出的三排压电销。每排与线X、Y和Z中的一个相应,沿着这些线在所述侧通道的终止处形成用于在基片上的转换器阵列中的每个转换器的密封室。在每排中,致动器沿所述致动器块的长度L间隔开从而与沿相关的线X、Y或Z设置的转换器子系列中的每个密封室对准。虽然所述的实施方式示出了在三个间隔处交错的致动器,但本领域的技术人员将会认识到,所述致动器侧通道和相联的致动器可以以任何合适的间隔错开。例如,为交替错开,可以在所述块中形成两排致动器。致动器块中的排数与交错的转换器子系列的数量对应。
所示的致动器块400实现了紧密排列的阵列从而节约了空间。在所示的实施方式中,每个致动器,例如压电销或其它合适的位移致动器,间隔成在致动器中心之间的间隔小于4mm,从而使所述致动销沿所述块的长侧呈线性且间隔小于2mm并优选小于1mm。
在所示的实施方式中,弯曲部件1586设置成将致动器保持在预加应力状态以促进长时间和多次循环上稳定的压电堆叠操作。在所述静止位置(在不施加电压的实施方式中)所述压电销或其它致动装置保持在压缩状态。当向所述安装销施加电压时,所述安装销1583将电压传递到所述压电堆叠1581以克服所述压缩力扩张所述致动器,从而致动相联的转换器151。
根据如图7所示的本发明的另一种实施方式,用于粒子处理系统的致动器块400’可以采用螺旋弹簧1596以在静止位置按压所述偏转致动装置、例如压电销,以提供内置预加应力。螺旋弹簧1596可以布置在每个压电销158或其它致动装置上方。所述弹簧加载的压电销然后压靠在刚性表面1597上,该刚性表面在所示的实施方式中位于所述致动器块400’的顶部中。所述刚性表面1597可以位于任何合适的位置。
参考图8-11d,本发明还可以通过具有接触式电气连接的压电销致动器来提供或替代地提供增强的性能,而不是采用焊接的或卷曲的电线,由此进一步提高排列密度。
压电堆叠通常在堆叠的相对侧具有焊接到电极的电线。在任何密集排列实践中必须将这些电线从所述块引出并一次将一个连接到压电驱动器电子仪上。在所示的压电销158中,在压电结构后部的安装销1583的侧部涂覆有带导电材料(例如铜等金属)的(或金属化的或者安装有导体的)涂层1593,其延伸到压电堆叠1581自身的侧部上面,以允许设计员使用安装到致动器块后板中或后板下面的导电弹簧1594来通过嵌入形成电气连接,类似于集成电路芯片的直插封装销插座。
所述基于销(压电销)的压电堆叠上的集成导体表面能够使用导电弹簧形成电气连接,所述导电弹簧能够实现插入连接代替焊接。
如图8所示,致动销1582可以使用致动销后端的突起安装到压电堆叠1581上,所述突起由压电堆叠1581前端的凹陷1598接收。也可以使用任何合适的安装方式。
已经参照所示的实施方式对本发明进行了描述。由于在不脱离本发明的精神的情况下可以对上述的结构进行一些改变,因此包含在上面的描述中或者附图中示出的所有内容都应当被理解为示例性的而不是限制性的。
还应当理解下面的权利要求涵盖了这里描述的本发明的一般特征和具体特征,和由于语言的原因可能落入上述一般特征和具体特征之间的本发明范围内的所有陈述。
在描述了本发明后,寻求专利特许证保护的新的专利请求为。
Claims (20)
1.一种用于分选粒子的系统,包括:
包括多个微分选器的微流体芯片,每个微分选器具有用于与位移致动器接口连接的致动端口,所述位移致动器用于选择地致动所述微分选器以使具有预定特性的粒子从粒子流偏转,其中,第一微分选器的致动端口中的至少一个位于沿所述微流体芯片不同于第二微分选器的致动端口的坐标的位置处;和
保持多个位移致动器的块,使得在所述块与所述微流体芯片连接到一起时,所述块中的每个致动器的位置与所述微流体芯片中的相联的致动端口的位置对应。
2.根据权利要求1所述的系统,其中,所述块为处于未激发状态的每个位移致动器提供预压缩。
3.根据权利要求1所述的系统,其中,所述每个位移致动器包括压电堆叠
4.根据权利要求3所述的系统,其中,每个位移致动器包括安装到所述压电堆叠的电连接器。
5.根据权利要求1所述的系统,其中,每个所述位移致动器包括电压缩位移致动器。
6.根据权利要求1所述的系统,其中,所述致动端口和所述位移致动器形成在具有至少两排的阵列中。
7.根据权利要求5所述的系统,其中,所述致动端口和所述位移致动器形成在具有至少三排的阵列中。
8.根据权利要求1所述的系统,其中,每个微分选器包括分支的转换区域,所述转换区域包括主分选通道和两个出口通道,并且致动器端口臂从所述主分选通道延伸并终止于所述致动端口中。
9.根据权利要求8所述的系统,其中,所述第一微分选器的致动器端口臂的长度不同于所述第二微分选器的致动器端口臂的长度。
10.根据权利要求8所述的系统,其中,多个微分选器的所述分支的转换区域沿所述基片的水平方向对准。
11.根据权利要求1所述的系统,其中,每个致动器端口包括密封室。
12.一种用于提供位移致动器的紧密阵列的系统,包括:
保持致动器的块组件,所述致动器用于选择地致动固定的二维阵列中的相关分选器;
所述块组件中的层,该层使每个致动器压靠在独立的挠性部件上以提供预加应力;和
安装在所述块中的多个致动销。
13.根据权利要求12所述的系统,其中,每个所述位移致动器包括压电堆叠和安装到所述压电堆叠上的传动销。
14.根据权利要求12所述的系统,其中,每个所述位移致动器包括安装到所述压电堆叠上的电连接器。
15.根据权利要求12所述的系统,其中,所述位移致动器形成在具有至少两排的阵列中。
16.根据权利要求12所述的系统,其中,所述位移致动器形成在具有至少三排的阵列中。
17.根据权利要求12所述的系统,其中,所述挠性部件包括螺旋弹簧。
18.根据权利要求12所述的系统,其中,所述挠性部件包括弯曲部件。
19.一种位移致动器装置,包括:
压电堆叠;
致动销,用于与所述压电堆叠的第一端连接的待移动表面接触;
安装销,用于保持连接到所述压电堆叠的第二端的移动致动装置支架;和
导电涂层,该涂层设置在所述安装销上并至少部分地延伸到所述压电堆叠上以提供到所述压电堆叠的电连接。
20.根据权利要求19所述的位移致动器装置,还包括:
插座,包含导电弹簧加载的接触器,所述安装销-堆叠-致动销连接装置能够插入到所述接触器中,从而使它的插入为所述压电堆叠提供电连接。
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