CN101444488A - 一种叶酸微丸及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种叶酸微丸制剂，它由叶酸、药用辅料制备而成，其特征在于药用辅料为赋形剂和粘合剂，其微丸制剂中叶酸的重量百分含量为0.02～20％，赋形剂的重量百分含量为75～99.98％，粘合剂的重量百分含量为1～5％。本发明微丸制剂溶出率高，生物利用度高，制备方法简单、方便、易于操作。

Description

一种叶酸微丸及其制备方法

技术领域：

本发明涉及医药食品技术领域，具体涉及一种叶酸制成的微丸及其制备方法。

背景技术：

叶酸对人体的重要营养作用早在1948年即已得到证实，人类或其他动物如缺乏叶酸可引起巨红细胞性贫血以及白细胞减少症。此外，研究还发现，叶酸对孕妇尤其重要。如在怀孕头3个月内缺乏叶酸，可导致胎儿神经管发育缺陷，从而增加裂脑儿，无脑儿的发生率。其次，孕妇经常补充叶酸，可防止新生儿体重过轻、早产以及婴儿腭裂等先天性畸形。

叶酸是由喋啶，对氨基苯甲酸和谷氨酸残基组成的一种水溶性B族维生素，亦称为维生素BC或维生素M；为机体细胞生长和繁殖所必需的物质。帮助蛋白质的代谢。并与维生素B12共同促进红细胞的生成和成熟。是制造红血球不可缺少的物质。在体内叶酸以四氢叶酸的形式起作用，四氢叶酸在体内参与嘌呤核酸和嘧啶核苷酸的合成和转化。在制造核酸上扮演重要的角色。人体在利用糖分和氨基酸时的必要物质。

近几年来，国内外学者陆续发现了叶酸有不少令人感举的新用途，其中包括：抗肿瘤作用；对婴幼儿的神经细胞与脑细胞发育有促进作用；缓解精神分裂症作用；治疗慢性萎缩性胃炎、抑制支气管鳞状转化以及防治因高同型半胱氨酸血症引起的冠状动脉硬化症、心肌损伤与心肌梗塞等。

总而言之，叶酸成为继维生素C、维生素E之后国际市场上新崛起的一种保健维生素产品，其市场前景十分广阔。美国食品与药物管理局(FDA)已批准叶酸可添加于婴儿奶粉中作为一种健康食品添加剂。目前开发的叶酸产品基本均为普通的片剂和胶囊剂，但上述剂型存在崩解时间长；在体内的某一部位点崩解，对胃粘膜有一定的刺激性；生物利用度低等缺点。基于上述问题，我们将在医药领域发展迅速的微丸技术引进到食品领域，将本品制成了在体内释放可控、且生物利用度高的微丸型产品。

微丸制剂的制备过程中一般要加入赋形剂、粘合剂、致孔剂、崩解剂、增塑剂等药用辅料【《缓释控释制剂的设计与开发》颜耀东等，中国医药科技出版社，2006年，257—258】，在微丸的研究过程中，需要对制剂制备进行深入的研究，才能制备出合格的微丸产品。

发明内容：

基于上述原因，我们通过对叶酸的物理和化学性质进行深入的分析，以溶出度为指标，通过科学的试验，确定药用辅料为赋形剂和粘合剂，并且对赋形剂和粘合剂进行重量百分含量的确定：“药用辅料为赋形剂和粘合剂，其中叶酸重量百分含量为0.02～20％，赋形剂的重量百分含量为75～99.98％，粘合剂的重量百分含量为1～5％”；通过这个完整的技术方案，本领域的技术人员按照现有技术的微丸的制备方法，就可以制备出符合要求的微丸制剂；将上述微丸制剂可以制备成符合要求的缓释制剂或肠溶制剂，有利于服用者的依从性。我们将叶酸与赋形剂进行了充分的粉碎，即微粉化粉碎，使叶酸很好地分散到了赋形剂中，使粒径达到了微粉级，用这样的物料制成微丸，在体内释放的过程中，主成分可以随着赋形剂的溶解而迅速释放出来，且本品是由几百粒小的微丸单元组成，在体内分散面积大，与吸收器官接触的比表面积也大，故使得本品服用后起效迅速，生物利用度高。

本发明的目的是为了克服现有技术中的问题，提供一种叶酸的新制剂——微丸制剂。

本发明的另一目的在于提供一种叶酸微丸制剂的制备方法，该方法简单、方便、易于操作。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

一种叶酸微丸制剂，由叶酸、药用辅料组成，其特征在于药用辅料为赋形剂和粘合剂，其中叶酸重量百分含量为0.02～20％，赋形剂的重量百分含量为75～99.98％，粘合剂重的量百分含量为1～5％。

上述叶酸微丸制剂制备的缓释剂型。

或上述叶酸微丸制剂制备的肠溶剂型。

其中所述的赋形剂为选自蔗糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、乳糖、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素和明胶中的一种或几种的混合物。

其中所述的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、纤维素类、树脂类、糖类、动物酸中的一种或几种的混合物。

本发明微丸制剂可以按照上述技术方案，以现有技术微丸制剂的制备方法进行制备，也可以按照下述方法进行制备：

(1)取叶酸，加入赋形剂，粉碎到微粉化的级别，混匀；

(2)将粘合剂溶于水、无水乙醇或含水乙醇中的溶液中；

(3)采用微丸成型技术制成微丸。

传统技术中，药材或提取物的粉碎程度为粗粉(内服用、粒径850um±70um、过24目筛)、中粉(内服用、粒径250um±9.9um、过65目筛)、细粉(外伤用、粒径150um±6.6um、过100目筛)、最细粉(点眼用、粒径125um±5.8um、过120目筛)和极细粉(粒径75um±4.1um、过200目筛)，本发明则采用微粉化技术将叶酸粉碎成微粉，其平均粒径一般小于10um，主要分布在1～20um。微粉化方法可采用现有技术中的方法：物理粉碎法，例如机械冲击式粉碎机、气流粉碎机、球磨机、振动磨、搅拌磨、雷蒙磨、高压微粉磨机等；物理化学合成法，包括喷雾干燥、原位微粉化及超临界流体技术等。与传统粉碎技术相比，本工艺主要优势在于：增加有效成分吸收率，提高生物利用度。有效成分的溶出速度与其颗粒比表面积成正比，而比表面积与粒径成反比。因此，有效成分的粒径越细，则其比表面积越大，越有助于有效成分的溶出。据研究，肠胃对物质颗粒的最佳吸收粒度为15um左右，而微米成分的颗粒就达到了这个最佳吸收细度水平；由于微米级有效成分在胃肠道的溶解度明显增加，从而增加其生物利用度，加快了其起效时间。

本发明中的微丸成型技术可以采用现有技术中的任何微丸成型技术，这些技术包括但不限于：泛丸法、挤压—滚圆成丸法、或离心—流化造丸法等。

本发明的有益效果在于：

首先，我们将叶酸与赋形剂进行了充分的粉碎，使叶酸很好地分散到了赋形剂中，且粒径达到了微粉级，用这样的物料制成微丸，在体内释放的过程中，主成分可以随着赋形剂的溶解而迅速释放出来，且本品每粒胶囊是由几百粒小的微丸单元组成，在体内分散面积大，与胃液接触的比表面积也大，固使得本品服用后起效迅速，生物利用度高。

本发明微丸可以根据需要通过不同组方制成快速释放或慢速释放的微丸，属于多剂量剂型，可由不同释药速度的微丸组成。也可通过包衣技术，将微丸制成胃溶型、肠溶型等定位释放微丸。本微丸可以装胶囊制成胶囊剂，或压片制成片剂，或做成其他的各种包装形式。本发明微丸与单剂量剂型(如片剂)相比，辅料用量少，质量稳定，具有较好的疗效重现性，不良反应发生率低；本产品微丸在胃肠道表面分布的面积增大，使生物利用度提高而局部刺激较少或消除，为广大消费者提供了更多的消费选择。

我们将本品与市售的片剂和普通胶囊剂进行了体外释放对比试验(实验方法按照中华人民共和国药典2005年版溶出度检测分析方法)，结果如下：

普通胶囊剂(海南某厂家生产，批号：080407)在胃液中30分钟溶出率为68％；

片剂(天津某厂家生产，批号：071203)在胃液中30分钟溶出率为70％；

而本品在胃液中30分钟溶出率即达92％。

同时，我们还可以通过对微丸进行包衣的技术，通过不同的包衣材料，使产品成为缓释、控释、肠溶等不同规格的产品。

我们将本品制成缓释微丸后，具有12小时的缓释功能，因此能有效的控制叶酸的释放量，安全性、有效性较好；缓释微丸可使血药浓度迅速达到疗效浓度，并维持平稳、长时间的有效浓度，血药浓度波动小；同时本品比普通的剂型减少了服用的总剂量，减少了消费者的服用次数。我们将本品通过体外释放模拟试验发现，其释放曲线明显，在2h时，释放度为30％以上；5h时，释放度为50％以上；8h时，释放度为75％以上；12h时，释放度为90％以上。

对于一些存在胃部疾患的消费者，为了避免产品对胃的影响，同时使本品更好地被人体吸收，我们还可以将本品制成肠溶制剂，即通过对微丸进行包肠溶衣技术，使产品达到肠溶的目的。我们将本肠溶微丸进行体外释放模拟试验发现，微丸在人工胃液中2个小时没有任何的溶出，外观也没有任何变化，当我们将其取出放到人工肠液中溶出试验时，其30分钟释放度便达到了90％以上。

具体实施方式

实施例1

取以下配方的原料备用

 

叶酸	0.4g
		淀粉	96.6g
羟丙基甲基纤维素	3g

按照以下方法制备微丸制剂：

(1)取上述配方量的叶酸加入淀粉，用球磨机粉碎到微粉化级别，混匀；

(2)将羟丙基甲基纤维素溶于75％乙醇溶液；

(3)采用挤压—滚圆成丸法制成微丸。

实施例2

取以下配方的原料备用

 

叶酸	2.5g
		淀粉	93.5g
聚乙烯吡咯烷酮	4g

按照以下方法制备微丸制剂：

(1)取上述配方量的叶酸加入淀粉，用球磨机粉碎到微粉化级别，混匀；

(2)将粘合剂聚乙烯吡咯烷酮溶于水中；

(3)采用泛丸法制成微丸。

实施例3

取以下配方的原料备用

 

叶酸	5g
		维晶纤维素	93g
羟丙基甲基纤维素	2g

按照以下方法制备微丸制剂：

(1)取上述配方量的叶酸加入维晶纤维素，用球磨机粉碎到微粉化级别，混匀；

(2)将羟丙基甲基纤维素溶于适量70％乙醇中；

(3)采用离心—流化造丸法制成微丸。

Claims (7)

1.一种叶酸微丸制剂，由叶酸、药用辅料制备而成，其特征在于药用辅料为赋形剂和粘合剂，其中叶酸重量百分含量为0.02～20％，赋形剂的重量百分含量为75～99.98％，粘合剂的重量百分含量为1～5％。

2.根据权利要求1所述的一种叶酸微丸制剂制备的缓释剂型。

3.根据权利要求1所述的一种叶酸微丸制剂制备的肠溶剂型。

4.根据权利要求1所述的一种叶酸微丸制剂，其中所述的赋形剂为选自蔗糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、乳糖、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素和明胶中的一种或几种的混合物。

5.根据权利要求1所述的一种叶酸微丸制剂，其中所述的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、纤维素类、树脂类、糖类、动物酸中的一种或几种的混合物。

6.根据权利要求1～5任一项所述的一种叶酸微丸制剂的制备方法，其步骤为：

(1)取叶酸，加入赋形剂，粉碎到微粉化的级别，混匀；

(2)将粘合剂溶于水、无水乙醇或含水乙醇中的溶液中；

(3)采用微丸成型技术制成微丸。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其中所述的微丸成型技术包括选自泛丸法、挤压—滚圆成丸法或离心—流化造丸法。