CN101444486B - 一种水溶性药物缓释微球及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种水溶性药物缓释微球及其制备方法和应用。所述微球由内部核区域和外部扩散区域构成，内部核区域由隔离油相包封水溶性药物组成，外部扩散区域为药用高分子辅料。本发明同时公开了所述水溶性药物缓释微球的制备方法：药用高分子辅料溶于有机溶剂中形成分散介质；水溶性药物粉末均匀分散于隔离层油相形成混悬液并缓慢加到分散介质中，乳化制成初乳；初乳制成复乳，挥发有机溶剂形成微球；将分散有微球的混悬液离心、过滤、洗涤、干燥和收集微球即得。本发明还公开了复乳-溶剂蒸发法制备水溶性药物缓释微球及制备方法在制备不同药物制剂中的应用。本发明微球制备工艺稳定、可行，微球的形态圆整，表面光滑，流动性好，粒度分布均匀。
Description
技术领域
本发明涉及一种水溶性药物缓释微球及其制备方法和应用，属于医药工程的药物制剂领域。
背景技术
微球(microsphere)是指药物分散或被吸附在高分子、聚合物基质中而形成的微粒分散体系。按制备微球的载体材料不同，主要分为天然高分子微球(如淀粉微球，白蛋白微球，明胶微球，壳聚糖等)和合成聚合物微球(如聚乳酸微球)。
自从上个世纪70年代以来，许多国家就开始研究各类载药微球的制备方法，并将其应用到包埋各种形式的药物。尽管这类微球制剂能提供持续药物释放形式，但仍然存在一些缺点。与这些缓释微球制剂有关的一个主要的问题是药物的突释现象，特别是当模型药物是亲水性药物的时侯。这是由于微球制备过程中，无论药物是否均匀分散在载体材料中，总会有部分药物分布在微球表面。第二个问题是传统的微球制备方法一个很大的缺点是在于对水溶性药物的包封率极低。其原因主要是在乳化过程中，水溶性药物易从内相中脱离并从粒子内部不断扩散至外相。这不仅降低药物的包封率，而且会在微球表面留下许多孔状通道，影响微球的体外释放。第三个问题是药物在制备微球的剧烈条件下，例如高温或溶剂蒸发过程中药物与有机溶剂长时间接触时的不稳定性。第四个问题在于这些微球剂型都无法提供速度恒定的释放模式，即零级释放规律。对于非溶蚀型材料而言，由于药物扩散通道无法在整个释放期间维持不变，导致药物释放速度的不一致；对于溶蚀型材料而言微球表面积在释放过程中是不断变化的，分散在其中的药物释放速度也无法恒定。
制备水溶性药物微球目前有三种方法，第一种方法是水包油(O/W)乳化溶剂挥发法，但这种方法制备水溶性药物缓释微球时，由于药物的水溶性导致在制备过程中大量损失，药物包封率很低。第二种方法是油包油(O/O)乳化溶剂挥发法，尽管得到包封率和载药量较高的微球，但制得微球突释现象显著，体外释放时间较短，达不到缓释的效果。近年来发展了另一种水包(油包水)(W/O/W)乳化溶剂蒸发法制备水溶性药物缓释微球。这种方法是使药物先溶于水，然后分散于有机相中，再进行二次乳化，由于药物由内水相扩散到外水相需经过一个有机层障碍，故制备过程中药物损失量减少。但是，在制备W/O/W乳液时，乳液可能存在油膜破裂，内水相聚集等原因使药物的包封率降低。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的困难，提供一种水溶性药物缓释微球。
本发明的另一目的是提供一种上述水溶性药物缓释微球的制备方法。
本发明还有一个目的是提供所述水溶性药物缓释微球的制备方法在制备微球制剂方面的应用。
本发明所述的水溶性药物缓释微球为贮库式，分为2个区域，内部是核区域，由隔离油相包封水溶性药物组成，外部是扩散区域，由药用高分子辅料组成。微球平均粒径在10～250μm。
本发明的水溶性药物缓释微球在水溶性药物的核区域与微球的外部扩散区域之间引入了疏水性的隔离层油相，在水溶性药物粉末的表面形成一层隔离油层，减缓微球外界溶媒的浸入，能明显减少药物的突释现象。本发明将水溶性药物粉末被包裹入隔离层的油相内，通过界面分子作用力包裹以及随后疏水性高分子溶液的第二次包囊，包封率都可接近于100％，不仅使水溶性药物在疏水性高分子微球中包封率大大提高，也使水溶性药物的泄漏和快速释放得以阻滞，从而更好地控制药物释放模式。
本发明所述的水溶性药物缓释微球的制备方法是采用复乳-溶剂蒸发法(S/O1/O2/O3型)制备水溶性药物缓释微球，所述的制备方法包括以下步骤：
(1)配制药用高分子溶液O2：将药用高分子辅料溶于有机溶剂中形成分散介质，药用高分子辅料在溶液中的重量g/体积ml百分比浓度为2％～20％；
(2)配制亲水性药物混悬液S/O1：将水溶性药物粉末均匀分散于隔离层油相形成混悬液并缓慢加到分散介质中，使用超声破碎法、高速搅拌法或均质乳化法的一种或两种方法联用，制成S/O1/O2型乳剂，乳化条件为：室温，超声时间为0.5～10min；水溶性药物的平均粒径为1～100μm的粉末，隔离层油相中含有表面活性剂，药物粉末与隔离油相的重量比为1∶1～5；
(3)初乳再乳化制得S/O1/O2/O3复乳：搅拌下，将上述S/O1/O2初乳缓慢滴入含乳化剂的油性扩散介质O3中，制成S/O1/O2/O3型乳剂，乳化条件为：温度为10～50℃，搅拌速度为100～2000rpm，乳化剂浓度为重量g/体积ml百分比0.1～10％，在该条件下再完全挥发有机溶剂形成微球；
(4)将分散有微球的混悬液离心、过滤、洗涤、干燥和收集微球，即得水溶性药物缓释微球。所述的收集微球是将分散有微球的混悬液以离心速度2000～5000rpm离心10～30min，然后弃去上清液，用正己烷、环己烷或石油醚淋洗，洗去微球表面油迹，再用真空干燥、冷冻干燥或室温风干得到水溶性药物缓释微球。
所述的药用高分子辅料是选自丙烯酸树脂、乙基纤维素、醋酸纤维素酞酸酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素、聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚-3-羟基丁酸酯、聚乳酸-聚羟乙酸、聚乳酸-乙醇酸、聚邻酯、聚内酯、聚酐、聚羟基丁酸酯-羟基戊酸酯共聚物、聚乙醇酸、聚丙烯葡聚糖、羟基乙酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚羟乙酸-聚乙二醇其中的一种、两种或两种以上混合物。
所述的丙烯酸树脂为Eudragit RS PO、Eudragit RL PO、EudragitL100或Eudragit S100中的一种或两种以上的混合物。
所述的有机溶媒是既不与隔离油相(O1)互溶，也不与油性扩散介质(O3)互溶，是能满足药用高分子辅料能溶解于其中的有机溶剂，选用乙醇或乙睛的一种或其混合物，在蒸发条件下沸点比水低15～60℃。
所述的水溶性药物是按照中国药典2005版二部凡例规定的在水中略溶、溶解、易溶、极易溶解的药物。
所述的表面活性剂是HLB值在1.8～4.8之间的非离子表面活性剂司盘65、司盘80或司盘85中的一种或两种以上的混合物。
所述的油相是花生油、棉子油、麻油、茶油或大豆油中的一种或两种以上的混合物。
所述的油性扩散介质是液体石蜡、硅油或蓖麻油的一种或两种以上的混合物。
本发明所述的制备方法原理为油包(油包(油包粉末))(S/O1/O2/O3)复乳-溶剂蒸发法，将药用高分子辅料溶于有机溶媒中形成分散介质(O2)，并将水溶性药物干燥粉末均匀分散于隔离层油相形成S/O1混悬液，然后缓慢加到分散介质(O2)中，乳化后，再倾入到油性扩散介质(O3)中挥发有机溶媒，然后离心、过滤、干燥，即得包埋水溶性药物微球。
本发明还提供了上述水溶性药物缓释微球的制备方法在制备盐酸二甲双胍缓释微球制剂、胰岛素缓释微球制剂或干扰素-α缓释微球制剂中的应用。
本发明所述的复乳-溶剂蒸发法(S/O1/O2/O3型)制备水溶性药物缓释微球的制备方法可以应用于制备各种微球形成的药物制剂，包括注射剂和口服制剂，如注射用无菌粉末、胶囊剂、混悬剂和乳剂等。
本发明提供的技术方案与现有技术相比具有如下有益效果：(1)采用S/O1/O2/O3复乳-溶剂蒸发法制备水溶性药物缓释微球，微球制备工艺稳定、可行，微球的形态圆整，表面光滑，流动性好，粒度分布均匀；(2)一方面可使水溶性药物在疏水性的隔离油相-高分子微球环境中得到很好的保护，另一方面可使水溶性药物缓释微球的包封率提高到90-100％；(3)本法制得的缓释微球的释放相对于其他普通微球更接近于零级释放，并且不出现初期突释(30min累积释放百分数小于5％)；(4)微球平均粒径可在10～250μm之间调控以满足不同的使用要求。
附图说明
图1是实施例1制备的盐酸二甲双胍缓释微球在光学显微镜下40倍的照片。
图2是实施例1制备的盐酸二甲双胍缓释微球在光学显微镜下100倍的照片。
图3是实施例1制备的盐酸二甲双胍缓释微球的扫描电子显微镜(SEM)1mm单位的照片。
图4是实施例1制备的盐酸二甲双胍缓释微球的扫描电子显微镜(SEM)100μm单位的照片。
图5为实施例1制备的盐酸二甲双胍缓释微球的差示扫描量热图谱。
图6为实施例1制备盐酸二甲双胍缓释微球的粒径分布图。
图7为实施例1制备盐酸二甲双胍缓释微球体外累计释药曲线图。
图8为实施例2制备胰岛素缓释微球体外累计释药曲线图。
图9为实施例3制备干扰素-α缓释微球体外累计释药曲线图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的描述，以便本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。
实施例1 模型药物盐酸二甲双胍缓释微球及其制备
盐酸二甲双胍缓释微球为贮库式，分为2个区域，内部是核区域，由水溶性药物和隔离油相组成，外部是扩散区域，由高分子物质组成，隔离油相处于水溶性药物与高分子物质之间。微球平均粒径在10～250μm。
其具体制备方法如下，所采用的试剂为制药技术领域常规使用的制剂(以下实施例同)：
(1)将药用高分子辅料溶于有机溶剂中形成分散介质；
将7g Eudragit RS PO溶于50ml乙醇中，配制丙烯酸树脂溶液(O2)。
(2)将水溶性药物粉末均匀分散于隔离层油相形成混悬液并缓慢加到分散介质中，乳化制成初乳；
将盐酸二甲双胍最细粉1g，均匀分散于在含有司盘804％(g/g)的花生油3.25g中，配制盐酸二甲双胍混悬液(S/O1)；
将上述亲水性药物混悬液(S/O1)缓慢加到丙烯酸树脂溶液(O2)中，超声2min(功率40W)，制成S/O1/O2型乳剂；
(3)初乳再乳化制得复乳，挥发有机溶剂形成微球；
在温度为30℃，搅拌速度为700rpm条件下，将上述S/O1/O2初乳缓慢滴入含有司盘80 0.5％(g/g)100ml液体石蜡(O3)中，制成S/O1/O2/O3型乳剂。；
在温度为30℃，搅拌速度为700rpm，搅拌24小时，至乙醇完全挥发，形成微球。
(4)将分散有微球的混悬液离心、过滤、洗涤、干燥和收集微球，即得水溶性药物缓释微球。
将分散有微球混悬液离心，离心速度为3500rpm，离心时间为15min，然后倾倒出上清液，用正己烷少量多次淋洗，洗去微球表面油迹；然后室温干燥而得。
所得微球的形态圆整，表面光滑，流动性，粒度分布均匀，平均粒径为182.25μm，载药量为11.58％，包封率为99.78％，突释量小于5％，体外释药性能接近于零级释放。制备的盐酸二甲双胍缓释微球在光学显微镜下40倍的照片见图1，100倍的照片见图2；扫描电子显微镜(SEM)1mm单位的照片见图3，100μm单位的照片见图4。制备的盐酸二甲双胍缓释微球的差示扫描量热图谱见图5，其中a线是盐酸二甲双胍原料药，b线是空白微球，c线是物理混合物，d线是盐酸二甲双胍缓释微球，粒径分布图见图6，体外累计释药曲线见图7。
实施例2 模型药物胰岛素缓释微球的制备
(1)将药用高分子辅料溶于有机溶剂中形成分散介质；
将200mg Eudragit RS PO和200mg Eudragit RL PO溶于10ml乙醇中配制丙烯酸树脂溶液(O2)；
(2)将水溶性药物粉末均匀分散于隔离层油相形成混悬液(S/O1)并缓慢加到分散介质中，乳化制成初乳；
将胰岛素粉末50mg，均匀分散于在含有司盘804％(g/g)的花生油100mg中；
将上述亲水性药物混悬液(S/O1)缓慢加到丙烯酸树脂溶液(O2)中，超声2min(功率40W)，制成S/O1/O2型乳剂；
(3)初乳再乳化制得复乳，挥发有机溶剂形成微球；
在温度为30℃，搅拌速度为1000rpm条件下，将上述S/O1/O2初乳缓慢滴入含有司盘80 0.5％(g/g)50ml液体石蜡(O3)中，制成S/O1/O2/O3型乳剂；
在温度为30℃，搅拌速度为1000rpm条件下，搅拌24小时，至乙醇完全挥发，形成微球；
(4)将分散有微球的混悬液离心、过滤、洗涤、干燥和收集微球，即得水溶性药物缓释微球。
将分散有微球混悬液离心，离心速度为5000rpm，离心时间为15min，然后倾倒出上清液，将用石油醚少量多次淋洗，洗去微球表面油迹；冷冻干燥即可。
所得微球的形态圆整，表面光滑，流动性，粒度分布均匀，平均粒径为82.25μm，载药量为8.85％，包封率为99.26％，突释量小于10％，缓释微球可在体外缓释36h以上，体外释药性能符合长效制剂特征。制备的胰岛素缓释微球体外累计释药曲线见图8。
实施例3 模型药物干扰素(IFN-α)缓释微球的制备
(1)将药用高分子辅料溶于有机溶剂中形成分散介质；
将50mgPLGA(LA∶GA＝50∶50，特异性粘度为0.19dl/g)溶于5ml乙腈中配制PLGA溶液(O2)；
(2)将水溶性药物粉末均匀分散于隔离层油相形成混悬液并缓慢加到分散介质中，乳化制成初乳；
IFN-α-Zn2+复合物微粉制备：将PEG6000 10mg和IFN-α4mg及保护剂碳酸锌2mg，分散于1ml重蒸馏水中，用旋涡混合3min左右，冷冻干燥后，用乙腈洗涤、离心，除去PEG6000，得到IFN-α-Zn2+复合物微粉。
干扰素混悬液(S/O1)的配制：将已冻干的锌离子稳定化的干扰素(IFN-α-Zn2+)粉末，分散于在含有司盘805％(g/g)的大豆油10mg中；
S/O1/O2初乳的制备：将上述干扰素混悬液(S/O1)缓慢加到PLGA溶液(O2)中，超声1min(功率40W)，制成S/O1/O2型乳剂；
(3)初乳再乳化制得复乳，挥发有机溶剂形成微球；
S/O1/O2/O3复乳的制备：在温度为30℃，搅拌速度为1200rpm，将上述S/O1/O2初乳缓慢滴入含有司盘800.4％(g/g)50ml液体石蜡(O3)中，制成S/O1/O2/O3型乳剂；
微球的形成：在温度为30℃，搅拌速度为1200rpm，搅拌12小时，至乙腈完全挥发，形成微球；
(4)将分散有微球的混悬液离心、过滤、洗涤、干燥和收集微球，即得水溶性药物缓释微球。
将分散有微球混悬液离心，离心速度为5000rpm，离心时间为15min，然后倾倒出上清液，将用石油醚少量多次淋洗，洗去微球表面油迹；冷冻干燥即可。
所得微球的形态圆整，表面光滑，流动性，粒度分布均匀，平均粒径为62.85μm，载药量为6.65％，包封率为99.36％，突释量小于5％，缓释微球可在体外缓释4周以上，体外释药性能符合长效制剂特征。制备的干扰素-α缓释微球体外累计释药曲线见图9。
Claims (1)
1.一种水溶性药物缓释微球的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)将药用高分子辅料溶于有机溶剂中形成分散介质；
(2)将水溶性药物粉末均匀分散于隔离层油相形成混悬液并缓慢加到分散介质中，乳化制成初乳；
(3)初乳再乳化制得复乳，挥发有机溶剂形成微球；
(4)将分散有微球的混悬液离心、过滤、洗涤、干燥和收集微球，即得水溶性药物缓释微球；
其中，步骤(1)所述有机溶剂为乙醇或乙腈的任意一种或两种任意比例的混合物；所述的高分子辅料是丙烯酸树脂；所述分散介质高分子辅料的重量g/体积ml百分比浓度为2％～20％；步骤(2)所述水溶性药物粉末的平均粒径为1～100μm；所述隔离层油相含有重量百分比为0.1～10％的表面活性剂；所述药物粉末与隔离油相的重量比为1∶1～5；所述的油相是花生油、棉子油、麻油、茶油或大豆油中的任意一种或两种以上的混合物；所述的表面活性剂是HLB值在1.8～4.8之间的非离子表面活性剂；步骤(2)所述乳化制得初乳是在室温下使用均质乳化法、高速搅拌法或超声破碎法乳化0.5～10min；步骤(3)所述乳化制得复乳是将初乳缓慢滴入含乳化剂的油性扩散介质中，乳化条件为温度为10～50℃、搅拌速度为100～2000rpm；所述油性扩散介质为液体石蜡、硅油或蓖麻油的任意一种或两种以上的混合物；所述乳化剂的重量g/体积ml百分比浓度为0.1～10％；步骤(4)所述离心速度为2000～5000rpm，离心时间为10～30min；所述洗涤是过滤后用正己烷、环己烷或石油醚淋洗微球，洗去微球表面油迹；所述干燥是采用真空干燥、冷冻干燥或室温风干；所述水溶性药物为盐酸二甲双胍、胰岛素或干扰素。
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