CN101433593A - 一种治疗心血管疾病的复方中药制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种主要由绞股蓝和荷叶组成的复方中药制剂及其制备方法。其特征在于该制剂主要是由下述按重量份计的各原料药组成：荷叶40～60份、绞股蓝30～50份、决明子30～50份和苦丁茶5～15份。经药理实验表明本发明制剂可用于治疗心血管疾病，特别适用于降脂减肥。

Description

一种治疗心血管疾病的复方中药制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于中药领域，具体涉及一种主要由绞股蓝和荷叶组成的复方中药制剂及其制备方法。该制剂可用于治疗心血管疾病，特别适用于降脂减肥。

背景技术

心血管疾病是严重危害人类健康及生命的常见病，是导致人类死亡的首要病因。现代医学的研究认为：中老年人常患的高脂血症和肥胖症，与心血管疾病有着密切的关系，是心血管疾病临床前期的常见病。有效地利用药物降脂、减肥对于防治心血管疾病具有十分积极的意义。

目前用于临床的降脂西药大致有以下几类：他汀类、贝特类、烟酸类和多不饱和脂肪酸胆酸等类型。然而这些药的副作用非常突出，常见症状有头痛、失眠、恶心等，还有更严重的如损害肝肾功能，肾功能衰竭，甚至可以导致死亡或终生残疾。由此，西药的降脂药不适合长期服用。而已上市的降脂减肥中药或有较重的副作用不易为病人所接受；或因降脂减肥作用不显著而不能产生较好的疗效作用。因此研究开发高效安全的降脂减肥中药显得尤为重要。

经过发明人深入研究，发明人采用现代制药手段将绞股蓝和荷叶等药材组合，并摸索出较优的组分用量，制备成本发明药物。本发明药物可用于治疗心血管疾病，特别适用于降脂减肥，且具有药味精简，配伍适当，相对于西药毒副作用较小的特点，可望产生显著的社会和经济效益。

发明内容

本发明的目的旨在提供一种主要由绞股蓝和荷叶组成的复方中药制剂。

本发明的另外一个目的旨在提供该复方中药制剂的制备方法。

高脂血症，肥胖症属于中医学“痰湿”范畴，治疗应当以清肝理脾、利湿泄浊。发明人遵循上述治则，选取绞股蓝理脾，荷叶、决明子和苦丁茶清肝利湿泄浊。故四药合用可发挥协同作用，药效互补。本发明中药组合物具有清热解毒、清肝理脾、利湿泻浊的作用，可用于防治心血管疾病，尤其适用于降脂减肥。故发明人经过临床摸索出本发明药物制剂的各组分有较佳药效的用量。

本发明药物选择绞股蓝和荷叶进行组合。所选药材绞股蓝为葫芦科植物，又名七叶胆，味苦性寒，具有清热解毒、止咳祛痰、降脂减肥的功效，用于慢性支气管炎，高血脂症、肥胖症等。所选药材荷叶为睡莲科植物，味苦性平，入肝、脾、胃经。具有清热解暑，升发清阳，凉血止血的功能，主要用于暑热烦渴，脾虚泄泻等。二者合用，荷叶可增强绞股蓝清热解毒和降脂的疗效，同时由于荷叶能升发清阳，凉血止血，故能起到除热去烦的作用。因此本发明将绞股蓝与荷叶作为主要原料药使用，可以使二者起到互补的作用。为了达到更好的疗效，本发明还加入了苦丁茶和决明子两种原料药。苦丁茶为常用中药，具有清热凉血、滋肝养肾的功效，在我国南部和西部地区的各民族中作为一种植物药茶被广泛饮用。决明子味苦、甘，性凉，入肝、肾经，具有清肝明目、利水通便的作用。而现代医学表明决明子具有降压降脂的作用，其降脂作用主要表现在通过明显改善体内胆固醇的分布状况，从而对胆固醇最终转运到肝脏作最后处理。以上两味苦丁茶重在滋肝养肾，决明子重在利水通便。此二味药可助君臣药清热解毒的同时滋肝养肾。

本发明中药制剂各原料药组分的用量是经过发明人进行大量反复摸索总结才得到恰当的配比。各组分用量为在下述重量份范围内都有较好疗效：

荷叶40～60份、绞股蓝30～50份、决明子30～50份和苦丁茶5～15份。

本发明制剂各原料药较优的用量还可以是：荷叶45～50份、绞股蓝35～45份、决明子35～45份和苦丁茶8～12份。

发明人经过反复的工艺摸索得出本发明制剂的制备方法如下：

按所述的处方重量配比称取各原料药，酌予碎断洗净并混合均匀，加水或醇煎煮1～3次，煎煮0.5～2.5小时；合并各次煎液，过滤，滤液浓缩成膏状，就制备成了本发明药物的活性组分。

本发明中药组合物的活性成分可以加入制备不同剂型时所需的各种常规辅料，如pH调节剂、润滑剂、粘合剂等以常规的中药制剂方法制备成任何一种常用制剂，如口服制剂、外用制剂和注射制剂等。

本发明中药制剂的较优选的制备方法，包括以下步骤：

按所述的处方重量配比称取各原料药；酌予碎断洗净并混合均匀，加水或醇煎煮2次，煎煮1～2小时；合并两次煎液，过滤，滤液浓缩成膏状，就制成了本发明药物的活性组分。

本发明中药组合物的活性成分可以加入制备不同剂型时所需的各种常规辅料，如崩解剂、润滑剂、粘合剂等以常规的中药制剂方法制备成任何一种常用口服制剂，如合剂、丸剂、散剂、片剂、胶囊剂和口服液等。

本发明胶囊剂的制备方法，包括以下步骤：

按处方配比称取本发明药物的各原料药为：荷叶49份、绞股蓝41份、决明子41份和苦丁茶10份；酌予碎断洗净并混合均匀，加水煎煮2次。第一次加15倍于药材总重量的水，煎煮2小时；第二次加10倍于药材总重量的水，煎煮1.5小时；合并两次煎液，过滤，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.18(60～65℃)的浸膏，就制成了本发明药物的活性组分。

将上述所得活性组分加乙醇使含醇量达到60％，搅匀，于低温下放置24小时，取上清液，粗滤，滤液回收乙醇至药中无醇味，放冷，浓缩，干燥，粉碎后再加入适量的辅料，制粒，灌装明胶胶囊，即制成本发明胶囊剂。

发明人根据所选药材的特征，对药材在制备过程中的加水量、提取时间和醇沉浓度三个因素进行研究的情况如下：

本发明人采用正交试验法，选定加水量、提取时间和醇沉浓度为考察因素。每个因素取三个水平，利用L₉(3⁴)正交表安排实验，因素水平见表1。考察指标为人参皂甙Rb₁的含量。

表1、因素水平表

注：^*倍指加水量为药材总重量的倍数；

醇沉浓度*％：指整个药液的含醇量。

按正交试验设计(见表2)分别制得成品并测定人参皂甙Rb₁的含量，以Rb₁的含量来选择最佳工艺。

表2、提取工艺正交实验设计表及实验结果与数据分析

方差分析：用F检验

f_因＝因素水平-1＝3-1＝2

fc＝3-1＝2

查表得F_0，0.5(2，2)＝19，F_0，0.1(2，2)＝99。

表3、人参皂甙Rb₁含量的方差分析表

注：^*为差异显著

根据以上分析可知，提取工艺的最佳方案是A₂B₂C₂，因素A对结果影响最大，有显著性差异。其次是B，亦有显著性差异，C无显著性差异。最后确定最佳提取工艺是A₂B₂C₂。

本发明胶囊剂的最佳制备方法如下：

称取各原料药：荷叶490g、绞股蓝410g、决明子410g和苦丁茶100g；酌予碎断洗净并混合均匀，加水煎煮2次。第一次加15倍于药材总重量的水，煎煮2小时；第二次加10倍于药材总重量的水，煎煮1.5小时；合并两次煎液，过滤，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.18(60～65℃)的浸膏，就制备成了本发明药物的活性组分。

将上述所得浸膏加乙醇使含醇量达到60％，搅匀，于低温下放置24小时，取上清液，粗滤，滤液回收乙醇至药中无醇味，放冷，加水适量，搅匀，再加入适量的辅料，制粒，灌装明胶胶囊，即可制成本发明胶囊剂1000粒。

具体实施方式

试验例

用本发明胶囊剂在湖南省中医研究院进行了相应的药理毒理研究预试验。

1、药效学试验：分别选取大鼠、家兔和小鼠造模试验。

试验方法和结果：选取清洁级健康Wista雄性大鼠60只，体重200±20g，分6组，每组10只。分笼饲养，5只一笼；雄性大耳白品系家兔，体重1860±170g，分6组，每组10只。分笼饲养，5只一笼；昆明种小鼠20±2g，分2组，每组10只。分笼饲养，5只一笼。实验采用给药组与高脂高热空白组对照的方法，以及用给药组与已知阳性药物组对照的方法，即各试验组用药前后的血脂水平和体重变化情况进行组间比较而证明由本发明制备方法所得药物的主要药效作用。由本发明制备方法所得药物分别设置低、中、高三个不同剂量组。大鼠低、中、高剂量组分别为5、10、20g/kg体重；家兔低、中、高剂量组分别为3、5、10g/kg体重；对照药物诺衡剂量组为：大鼠0.15g/kg体重，家兔0.08g/kg体重。耐力试验剂量39.54g/kg.d。采用与临床经口给药途径一致的灌胃法，每天给药一次，连续给药时间40天。耐力试验给药次数为三次，每天给药一次，连续3天。结果见下表。

表4、本发明药物对大鼠高脂高热模型降脂减肥作用的比较(n＝10，x±SD)

 

组别	剂量(g/kg)	TC(mmol/L)	TG(mmol/L)	HDL-C(mmol/L)	Wt增加值(g)
						对照组	------	2.51±0.06	1.16±0.05	0.65±0.03	124.9±23.4
高脂高热组	------	10.07±0.23#	3.28±0.07#	0.32±0.04#	162.5±28.7#
						本发明组(高)	20	4.59±0.04*	1.47±0.04*	0.93±0.04*	68.3±12.9*
本发明组(中)	10	4.92±0.73*	1.77±0.02*	0.84±0.02*	55.7±5.6*
						本发明组(低)	5	5.41±0.02*	1.89±0.01*	0.80±0.03*	85.4±8.1*
诺衡组	0.15	4.56±0.05*	1.66±0.05*	0.96±0.02*	71.6±10.3*

与对照组相比，^#P<0.01，与高脂高热组相比较^*P<0.01

由上表可知，本发明在降TC、TG、升高高密度脂蛋白和减肥4个作用上，均表现出明显的药物量效学关系。在TC、TG和HDL-C三项指标上，本发明高、中、低三个剂量互相单独比较均有显著性差异。

表5、本发明药物对家兔高脂高热饲料模型降脂减肥作用的比较(n＝10，x±SD)

 

组别	剂量(g/kg)	TC(mmol/L)	TG(mmol/L)	HDL-C(mmol/L)	Wt增加值(g)
						对照组	-----	1.37±0.02	0.56±0.05	0.41±0.03	418.5±156.9
高脂高热组	------	6.35±0.04	2.06±0.04	0.35±0.04	553.4±251.4
						本发明组(高)	10	3.15±0.04*	0.48±0.01*	0.56±0.02*	274.4±125.3*
本发明组(中)	5	3.58±0.07*	0.51±0.02*	0.51±0.02*	198.7±46.8*
						本发明组(低)	3	3.96±0.04*	0.56±0.05*	0.46±0.02*	446.1±32.6*
诺衡组	0.08	3.18±0.05*	0.48±0.02*	0.56±0.02*	327.4±61.8*

与对照组相比，^#P<0.01，与高脂高热组相比较^*P<0.01

由上表结果可知，本发明在以上降TC、TG、升高HDL-C和抑制体重增加的四项观察指标上均表现有明显的药物量效关系。在降TC上，高、中、低三个剂量组分别互相比较均有非常显著差异(P<0.01)。在降TG上，高与低剂量组有显著性差异(P<0.01)。在升高HDL-C上，高、中、低剂量组相互单独比较均有非常显著性差异(P<0.01)。在抑制体重增加上，高、中、低剂量组相互单独比较均无显著性差异(P>0.05)。

表6、本发明增加小鼠耐力作用的比较(n＝10，x±SD)

由上表可得给药组耐受力较对照组明显提高，二者比较有显著性差异。(P<0.05)。

综上所述，本发明药物与诺衡药效相当，具有很强的降脂作用。

2、急性毒性试验

试验方法和结果：选取昆明种小鼠20只，体重18～22g，雌雄各半。以0.3ml/10g、3次/24h，给予200％浓度，给药后观察7天。实验期间，动物活动、饮食、大便均正常，毛有光泽，生长良好，体重普遍增加，无一动物死亡。7天后处死动物，系统尸解，未见形态与颜色的异常。小鼠一次性灌胃180ml/kg.d，未发现不良反应，其最大耐受量大于237.5g/kg.d(相当于临床剂量的300倍)，由此表明采用本发明制备方法所得的药物毒性极低，口服安全可靠。

3、长期毒性试验

试验方法和结果：选取清洁级健康Wistar大鼠60只，体重110±6g，雌雄各半，随机分为三组，每组20只。三组分别为对照组、给药高剂量组(相当于临床人用剂量的80倍，52g/kg)、低剂量组(相当于临床人用剂量的20倍，13g/kg)。按组别、雌雄分笼饲养，1只一笼。饲养室保持相对恒温恒湿。将本发明合剂根据口服给药剂量结合大鼠每日饮水量稀释成适当浓度的溶液，置于饮水瓶中，让大鼠自由饮用。每日新鲜配制药液，并随时调整药物浓度以保证动物每日服用规定剂量。80天连续给药。试验期间各组大鼠外观状况、行为活动、进食及饮水量、粪尿性状等方面均无异常表现，各组大鼠无一死亡。而给药组除总胆固醇的降低较对照组有显著性差异外，其余各项观察指标与对照组比较均无显著性差异，总胆固醇的降低是由于本药具有降脂药所致。即由本发明制备方法所得药物经口服对大鼠各方面均无不良影响。综上所述，由本发明制备方法所得药物为安全无毒的降脂药物。

实施例1、本发明合剂

称取绞股蓝300g、荷叶600g、决明子300g和苦丁茶50g。酌予碎断洗净并混合均匀，加水煎煮2次。第一次加15倍于药材总重量的水，煎煮2小时；第二次加10倍于药材总重量的水，煎煮1.5小时；合并两次煎液，过滤，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.10(60～65℃)的清膏，将所得清膏加药用乙醇使含醇量达到60％，搅匀，于低温下放置24小时，取上清液，粗滤，滤液回收乙醇至药中无醇味，放冷，加水适量，搅匀，再加入适量的辅料，搅匀，加水至1000ml，过滤，灌装封盖，高温高压下灭菌30分钟，即得本发明合剂1000ml。

实施例2、本发明片剂

称取绞股蓝450g、荷叶360g、决明子450g和苦丁茶135g，将二者碎断，加水8倍量煎煮1小时后，过滤，滤液备用。再将药渣加水5倍量煎煮1小时。合并煎液，过滤，将滤液浓缩至相对密度为1.10～1.12(65～70℃)的浸膏，加乙醇使含醇量为55％，搅匀，放置48小时，取上清液，回收乙醇至无醇味，放冷浓缩，再真空干燥，粉碎，加入辅料淀粉、乳糖、硬脂酸镁和甘露醇等适量，用90％乙醇制粒，整粒，混匀，干燥，压片，制备成片剂1000片。

实施例3、本发明胶囊剂

按处方配比称取本发明药物的各原料药为：荷叶490g、绞股蓝410g、决明子410g和苦丁茶100g；将以上各味药材粉碎，加水煎煮。第一次加水10倍量煎煮2小时后，过滤，滤液备用。再将药渣加乙醇3倍量煎煮1小时后，过滤，回收乙醇。合并两次所得煎液，过滤，将滤液浓缩至相对密度为1.10～1.18(60～65℃)的清膏，加乙醇使含醇量为60％，搅匀，于低温下放置24小时，取上清液，粗滤，滤液回收乙醇至药中无醇味，放冷，浓缩，再真空干燥，粉碎后加入辅料硬脂酸镁、淀粉、蔗糖和甘露醇等适量，用90％乙醇制粒，整粒，混匀，干燥，灌装明胶胶囊，制备成胶囊剂1000粒。

实施例4、本发明颗粒剂

称取绞股蓝495g、荷叶495g、决明子385g和苦丁茶88g。将以上按处方量称取的各味药材粉碎，加水煎煮。第一次加水12倍量煎煮2小时后，过滤，滤液备用。再将药渣加水8倍量煎煮0.8小时。合并煎液，过滤，将滤液浓缩至相对密度为1.12～1.14(65～70℃)的浸膏，加乙醇使含醇量为55％，搅匀，于低温下放置48小时，取上清液，粗滤，滤液回收乙醇至药中无醇味，放冷，浓缩，并采用真空干燥成细粉，再加入适量相应的辅料，按常规药剂方法制备成颗粒剂1000包。

实施例5、本发明洗液

称取绞股蓝840g、荷叶1200g、决明子1080g和苦丁茶288g。将上述按处方量称取的各味药材粉碎，加水煎煮。第一次加水12倍量煎煮1.5小时后，过滤，滤液备用。再将药渣加水5倍量煎煮1小时。合并煎液，过滤，将滤液浓缩至相对密度为1.03～1.04(65～70℃)的清膏。加入适量相应的辅料，按常规药剂方法制备成洗液1000ml。

实施例6、本发明注射液

称取绞股蓝120g、荷叶100g、决明子60g和苦丁茶10g。将上述按处方量称取的各味药材粉碎，加水煎煮。第一次加水15倍量煎煮1小时后，过滤，滤液备用。再将药渣加水5倍量煎煮1小时。合并煎液，过滤，将滤液浓缩至相对密度为1.03～1.04(65～70℃)的清膏。加入适量相应的辅料，按常规药剂方法制备成注射液1000ml。

实施例7、本发明丸剂

称取绞股蓝450g、荷叶350g、决明子450g和苦丁茶120g。将上述按处方量称取的各味药材粉碎，加水煎煮。第一次加水15倍量煎煮1小时后，过滤，滤液备用。再将药渣加水5倍量煎煮1小时。合并煎液，过滤，将滤液浓缩至相对密度为1.10～1.12(65～70℃)的浸膏，干燥粉碎成细粉并加入适量相应的辅料，按常规药剂方法制备成大蜜丸1000粒。

Claims (5)

1、一种用于治疗心血管疾病的复方中药制剂，其特征在于它主要是由下述重量份的各原料药制成：荷叶40～60份、绞股蓝30～50份、决明子30～50份和苦丁茶5～15份。

2、根据权利要求1所述，其特征在于该制剂是由下述方法制备：

A、将按处方配比称定的各原料药酌予碎断洗净并混合均匀，加水或醇煎煮1～3次，每次各煎煮0.5～2.5小时；

B、合并各次煎液，过滤，滤液浓缩成膏状，就制备成了本发明药物的活性组分；

C、将B步所得的活性组分与药学可以接受的辅料制备成相应的制剂，包括各种剂型，如口服制剂、外用制剂和注射制剂等。

3、根据权利要求1所述，其特征在于该制剂主要是由下述重量份的各原料药制成：荷叶45～50份、绞股蓝35～45份、决明子35～45份和苦丁茶8～12份。

4、根据权利要求3所述，其特征在于本发明制剂是由下述方法制备：

A、将按处方配比称定的各原料药绞股蓝、荷叶、决明子和苦丁茶，酌予碎断洗净并混合均匀，加水或醇煎煮2次，煎煮1～2小时；

B、合并两次煎液，过滤，滤液浓缩成膏状，就制备成了本发明药物的活性组分；

C、将B步所得的活性组分与药学可以接受的辅料制备成相应的制剂，包括各种剂型，如合剂、胶囊剂、注射剂和颗粒剂等。

5、根据权利要求1所述，本发明胶囊剂是由以下方法制备：

A、各原料药处方配比重量份为：荷叶49份、绞股蓝41份、决明子41份和苦丁茶10份；

B、将称定的各原料药酌予碎断洗净并混合均匀，加水煎煮2次，煎煮1～2小时；第一次加15倍于药材总重量的水，煎煮2小时；第二次加10倍于药材总重量的水，煎煮1.5小时；

C、合并两次煎液，过滤，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.18(60～65℃)的浸膏，就制备成了本发明药物的活性组分；

D、将C步所得浸膏加乙醇使含醇量达到60％，搅匀，于低温下放置24小时，取上清液，粗滤，滤液回收乙醇至药中无醇味，放冷，浓缩，干燥，粉碎后再加入适量的辅料，制粒，灌装明胶胶囊，即制成本发明胶囊剂。