CN101426928A - 评价和治疗白血病的方法 - Google Patents
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Abstract
治疗白血病患者的方法，包括分析患者的基因表达图以确定患者是否可能对法尼基转移酶抑制剂(FTI)治疗和可选择的其他治疗有反应。这些方法对监测患者的治疗和选择疗程也有用。提供对FTI治疗有反应的受调节的基因并且用于作图。
Description
背景
本申请声明要求以下美国临时申请的权益：60/340,938；60/338.997；60/340,081；和60/341,012。本发明涉及根据白血病细胞的基因表达图进行白血病的诊断、预后和治疗。
某些与癌症有关的分子，如Ras，必须被法尼基转移酶法尼基化，以便和细胞质膜的内侧小叶相互作用并且参与各种信号传递途径。Ras并非是唯一具有异戊二烯化的CAAX盒的与癌症有关的蛋白。法尼基转移酶抑制剂(FTIs)是抑制碳法尼基部分和各种蛋白质羧基端CAAX基序共价连接的治疗剂。它们用于癌症和诸如白血病的增殖性疾病的治疗中。急性髓细胞白血病(AML)是应用FTIs可能最受益的疾病之一。
某些患者对FTEs治疗有反应而另一些患者却没有，这在许多治疗方案中是事实。对不可能对其有反应的患者进行该治疗是不合适的。因此，在药物应用前了解如何能预测一个患者对该治疗有反应以便对无反应者不进行没必要的治疗和对那些对药物有最佳受益机会者进行适当治疗和监测是有用的。另外，那些对治疗有反应者，可能有不同程度的反应。用除FTIs之外的治疗剂进行治疗或治疗剂联合FTI一起治疗可能对那些不会对FTIs起反应的或对单独FTIs的反应不尽人意的患者有益。
发明概述
本发明是用FTI治疗白血病患者的一种方法。在一种这样的方法中，分析患者的基因表达图以确定患者是否可能对FTI起反应并且如果可能有反应则用FTI治疗患者。
在本发明的另一方面，对用FTI治疗的白血病患者进行监测，分析患者的基因表达图以确定患者是否对FTI有反应，并且如果它们可能以合乎要求的方式进行反应，则用FTI治疗患者。
在本发明的另一方面，如果基因表达图显示一种或多种提示FTI反应者的特别基因上调，治疗该患者。
在本发明的另一方面，提示FTI反应者的基因表达图是那些相对FTI非反应者而言显示至少1.5、1.7或2倍差别的基因表达图。
在本发明的另一方面，如果基因表达图显示一种或更多种提示FTI反应者的特别基因下调，治疗患者。
在本发明的另一方面，如果基因表达图显示调节选自下文中表1-3鉴别的基因组中的基因，则治疗患者。
在本发明的另一方面，FTI是喹啉或喹啉衍生物。
在本发明的另一方面，FTI是(B)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮)。
用于实施这些方法的制品也是本发明的一个方面。该制品包括基因表达图或固定于计算机可读介质上的它们的图像(representation)。符合本发明的其他制品包括用于确定本发明基因表达图的核酸阵列。
在本发明的另一方面，治疗白血病患者的方法包括：给予FTI和调节MAPK/ERK信号传递途径、TGFβ、WNT或凋亡途径的治疗组合物。
在本发明的另一方面，使用FTI和选自酪氨酸激酶抑制剂、MEK激酶抑制剂、PI3K激酶抑制剂、MAP激酶抑制剂、凋亡调节剂及其组合的治疗组合物治疗患者。
在本发明的另一方面，分析白血病患者的基因表达图以确定患者是否可能对FTI有反应和患者是否可能从FTI和另一种药物的组合受益。然后用该组合治疗患者，或者如果患者不可能对FTI有反应，用选自酪氨酸激酶抑制剂、MEK激酶抑制剂、PI3K激酶抑制剂、MAP激酶抑制剂、凋亡调节剂及其组合的药物治疗患者。
附图简述
图1是用于分析本发明基因表达图的基因表达方式的图示。
图2是MAPK/ERK途径的示意图。
图3是TGF β和Wnt途径的示意图。
图4是凋亡途径的示意图。
详细说明
本说明所指的治疗剂是FTIs。它们具有多种形式但共同具有阻碍或减少与癌症和增殖性疾病有关的蛋白法尼基化的基本抑制功能。优选是用于治疗诸如急性髓细胞白血病(AML)的白血病的FTIs。对FTI起反应的患者是指用FTI治疗后骨髓中母细胞减少50％以上的患者。
许多FTIs包括在本发明范畴内，并且包括那些描述于美国专利：Brown等的5976851；Anthony等的5972984；deSolms的5972966；Dinsmore等的5968965；Venet等的5968952；Venet等的6187786；Venet等的6169096；Venet等的6037350；Angibaud等的6177432；Graham等的5968578；Sebti等的5965539；Afonso等的5958939；Anthony等的5939557；Commercon等的5936097；Anthony等的5891889；Baudin等的5889053；Anthony等的5880140；deSolms等的5872135；deSolms等的5869682；Baudoin等的5861529；Graham等的5859015；Clerc等的5856439；Anthony等的5856326；Graham等的5852010；Marsters等的5843941；Doll等的5807852；Dinsmore等的5780492；Dong等的5773455；Kim等的5767274；Anthony等的5756528；Baudoin等的5750567；Bishop等的5721236；Doll等的5700806；Anthony等的5661161；Sebti等的5602098；Breslin等的5585359；Ciccar酮等的5578629；Ciccar酮等的5534537；Marsters等的5532359；Patel等的5523430；de Solms等的5504212；deSolms等的5491164；Brown等的5420245；Graham等的5238922中的FTI。以上每个专利被引入此文作为参考。优选非肽的、所谓的“小分子”治疗剂。更优选的FTIs是喹啉或喹啉衍生物，诸如：
7-(3-氯苯基)-9-[(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-基甲基]-2，3-二氢-1H，5H-苯并[ij]喹嗪-5-酮，
7-(3-氯苯基)-9-[(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-基甲基]-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮，
8-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)，甲基]-6-(3-氯苯基)-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮，和
8-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-6-(3-氯苯基)-2，3-二氢-1H，5H-苯并[ij]喹嗪-5-酮。
最优选的FTI是(B)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮)。
本发明的一方面包括用FTI和其他治疗剂治疗白血病，本说明书所指的治疗剂是那些对接受基于喹啉的FTIs治疗的白血病细胞的基因表达分析过程中被阐明的生物学途径有影响的治疗剂。
具有表达蛋白或肽的能力的核酸序列(“基因”)仅仅在基因组中存在并不能决定蛋白或肽在指定细胞中是否表达。能够表达蛋白或肽的指定基因是否表达并且能表达到何种程度，如果有的话，是由多种复杂因素决定的。不考虑理解和测定这些因素的困难，测定基因表达可以提供有关细胞对诸如加入药物或其它治疗剂的给定刺激的反应的有用资料。可以在基因表达图中找到基因活化或灭活程度的相关指标。使用本发明的基因表达图鉴定和治疗那些可能得益于给定治疗的患者或将那种对药物或治疗产生很少或没有有益反应的患者从指定治疗中剔除出来。
建立基因表达图的优选方法(包括那些用于说明相关生物学途径的方法)包括确定编码蛋白或肽的基因产生的RNA数量。这由逆转录PCR(RT-PCR)，竞争RT-PCR，实时RT-PCR，差别显示(differentialdisplay)RT-PCR，RNA印迹分析和其他相关的检测完成。尽管可以使用各个PCR反应进行这些技术，最好扩增来自mRNA的拷贝DNA(cDNA)或拷贝RNA(cRNA)并通过微阵列进行分析。许多不同的阵列构型和生产方法是本领域技术人员知道的，并描述于美国专利如：5445934；5532128；5556752；5242974；5384261；5405783；5412087；5424186；5429807；5436327；5472672；5527681；5529756；5545531；5554501；5561071；5571639；5593839；5599695；5624711；5658734和5700637，将其公开内容引入此处作为参考。
微阵列技术允许同时测定数千种基因的稳定状态的mRNA水平，因此提供了一种鉴定FTIs对细胞生物学的效应和基于这些效应分析的可能的治疗效果的有力工具。目前广泛应用两种微阵列技术。第一种是cDNA阵列，第二种是寡核苷酸阵列。尽管这些芯片构建存在差别，基本的所有下游数据分析和结果是一样的。这些分析的产物典型地是接收自标记探针的信号强度的测定结果，标记探针用于检测与微阵列已知位点的核酸序列杂交的样品中的cDNA序列。典型地，信号强度与cDNA，并且因此是与表达于样品细胞中的mRNA数量成比例。大量的这些技术是可得到的和有用的。检测基因表达的优选方法可以在美国专利：Linsley的6271002；Friend等的6218122；Peck等的6218114；Wang等的6004755中找到，将每个专利的公开内容引入此处作为参考。
通过比较这些强度进行表达水平的分析。通过形成检测样品相对于对照样品的基因表达强度比率矩阵可以最好地做到这一点。例如，可以将用药物处理过的组织的基因表达强度和未用药物处理的同样组织的基因表达强度进行比较。这些表达强度的比率提示检测和对照样品之间的基因表达倍数改变。
基因表达图可以用许多方式显示。最常见的方法是将比率矩阵排列成直方图(graphical dendogram)，其中列代表检验样品，行代表基因。排列数据以便具有相似表达图的基因相互靠近(例如，图1)。每种基因的表达比率用一种颜色表示。例如，小于1的比值(提示下调)可以出现在图谱的蓝色部分，而大于1的比值(提示上调)可以以一种颜色出现在图谱的红色部分。可以用商业可获得的计算机软件程序显示这些数据，包括来自Batelle的“OMNIVIZ PRO”软件和来自Stanford的“TREE VIEW”软件。
差别表达的基因在用FTI治疗后的病变细胞中或者上调或者下调。上调和下调是相对的概念，指相对某种基线的基因表达数量存在可检测出的差别(在检测系统的噪量之上的)。本文中，基线是未治疗的病变细胞的基因表达检测值。使用同样的检测方法，在受治疗的病变细胞中基因表达相对于基线水平或者上调或者下调。优选地，根据杂交微阵列探针测量强度的倍数改变鉴别上调或下调水平。优选1.5倍的差别造成如此区别。即在称一种基因在接受治疗的病变细胞中相对于未治疗的病变细胞为差别表达前，发现接受治疗的细胞比未治疗细胞至少产生多1.5倍，或产生少1.5倍强度。1.7倍的差别更优选，2倍或更多倍数的基因表达测量差别更优选。表3列出了在所有细胞系和反应者样品中普遍受调节的基因。
基因夹(a portfolio of genes)是一组基因，组合在一起以便得到关于它们的信息，为制定诸如诊断、预后，或治疗选择的临床相关判断提供基础。本文中，被基因夹支持的判断包括用FTIs治疗白血病。基因夹表达图可以由表1-3显示的基因组合构成。
本发明的一种方法包括比较各种基因的基因表达图以确定某个人是否可能对治疗剂的应用起反应。已经建立了鉴别反应者和非反应者的基因表达图之后，将每个基因表达图固定在介质上，例如下文所述的计算机可读介质。然后获取含病变细胞的患者样品(例如AML情况下的造血母细胞)。从有病患者细胞获取和扩增样品RNA并获取适当基因夹中的基因的基因表达图，优选通过微阵列。然后将样品的表达图与以前确定为反应者与非反应者的表达图进行比较。如果样品表达模式与FTI反应者的表达模式一致，那么用FTI治疗就有指征(在没有相反的医学指征时)。如果样品表达模式与FTI非反应者表达模式一致，那么没有指征用FTI治疗。优选地，根据上文所述的用微阵列读数进行强度测量确定表达模式的一致性。
以相似方式，可以进行基因表达图分析以监测治疗反应。在本方法的一个方面，对用FTI治疗的患者在全治疗过程的各个阶段进行上文所述的基因表达分析。如果基因表达模式与反应者的一致，那么继续治疗。如果不一致，那么将患者的治疗改变为增加诸如酪氨酸激酶抑制剂的其他治疗，改变剂量，或取消FTI治疗。这样的分析允许在可检测的临床指标(indicia)之前或面临其他模棱两可的临床指标时进行干预和治疗调整。
可能得到模棱两可的结果，在这种情况下记录到一些在某些方面提示反应者而在其他方面提示非反应者的基因表达图。例如，图型可能显示与反应者一致的三种基因上调，但另一种通常在反应者的情况下应上调的基因不上调。在这种情况下，可以应用统计运算确定患者对药物反应或不反应的可能性。适合此目的的统计运算是熟知和可获得的。
本发明的制品是对治疗、诊断、预后评价、分期和其他评价疾病有用的基因表达图的表示，被制作成可以被自动读取的介质，诸如计算机可读介质(磁学、光学等)。制品也可以包含在该介质中评价基因表达图的说明书。例如，制品可以包含具有计算机说明书用于比较上文所述的基因夹的基因表达图的CD ROM。制品也可以具有数字化记录于此的基因表达图以便它们可以与来自患者样品的基因表达数据比较。另外，可以用不同的表示格式(representational format)记录分布图。图画记录是这样的一种格式。图1显示了用图表示这样一种记录的例子。诸如包含于上文提到的“OMNIVIZ”和“TREE VIEW”计算机程序的聚簇运算(clustering algorithm)可以最好地帮助显现该数据。
符合本发明的其他制品是如上文所述的核酸阵列(例如，cDNA或寡核苷酸阵列)，被构造用于鉴别本发明的基因表达图。
使用聚簇分析(clustering analysis)(包括上文提到的运算)可以比较患者样品的表达水平以在一定的统计置信度上建立基因间的调节关系。根据这样的表达数据构建动态图谱。该基因网络图对药物发现有用。例如，一旦感兴趣的基础基因被识别，使用该基因网络图可以发现一系列可能的上游调节基因。然后可以分析如此鉴别的基因或它们的表达产物作为药物靶的作用。在某些实施方案中，使用鉴别的特殊基因的调节功能以鉴别治疗白血病的治疗方法。
转录调节、RNA加工和RNA编辑都通过由它们自己的基因编码的蛋白完成。另外，通过位置效应DNA序列可以对其他基因的表达施加长距离控制。因此，基因表达常常受其他基因的表达调控。相对于被调节的或下游基因，这些调控基因被称作上游基因。在一个简单的调控途径中：
A++>B-->C++>D
其中：A、B、C、D是基因
++上调
--下调
基因A是基因B的上游基因，B是C的上游基因。本领域的技术人员可以理解网络经常连接成环和内部连接。在某些情况下，基因表达受自己的表达产物正或者负反馈调控。
对表达水平相关的成组基因应用聚簇分析方法。聚簇分析的方法详细描述于Harfigan(1975)Clustering Algorithms，NY，John Wile andSons，Inc，and Everritt，(1980)Cluster Analysis 2nd.Ed.LondonHeineman Educational books，Ltd.，引入此处作为参考。使用途径分析以解析变量之间的关系并检验基因网络的原因模型。识别白血病细胞中药物的多个主要靶，以及对治疗该细胞有效的药物/药物类别。根据本发明，药物是扰乱生物学系统的具有任意复杂程度的任何化合物。
药物的生物学效应可能是药物介导的一种或多种RNA转录或降解的速率、一种或多种多肽的翻译或翻译后加工的速率或程度、一种或多种蛋白降解的速率或程度、一种或多种蛋白作用或活性受抑制或刺激等等的改变的结果。除了优选的FTIs，本发明的优选药物是那些调节MAPK/ERK信号传递途径、TGFβ、WNT或凋亡途径的药物。这些无限制条件地包括酪氨酸激酶抑制剂、MEK激酶抑制剂、P13K激酶抑制剂、MAP激酶抑制剂、凋亡调节剂及其组合。其中最优选的示例药物是Novartis的“GLEEVEC”酪氨酸激酶抑制剂，U-0126MAP激酶抑制剂、PD-098059 MAP激酶抑制剂、SB-203580 MAP激酶抑制剂和反义、核酶和DNA酶Bcl-XL抗凋亡剂。其他有用药物的例子无限制条件地包括美国专利6306897的calanolides；美国专利6284764的取代双环物；美国专利6133305的indolines和美国专利6271210的反义寡核苷酸。
正如注意到的，本发明的药物可以是定位于基因治疗或反义治疗的治疗剂。可以将含有与mRNA序列互补的序列的寡核苷酸导入细胞以阻断mRNA的翻译，因此阻断编码mRNA的基因的功能。使用寡核苷酸阻断基因表达描述于，例如，Strachan and Read，HumanMolecular Genetics，1996，引入此处作为参考。
这些反义分子可以是DNA、DNA稳定衍生物如硫代磷酸酯或甲基膦酸酯、RNA、RNA稳定衍生物如2’-O-烷基RNA，或其他反义寡核苷酸模拟物。可以通过微量注射、脂质体包囊或通过包含反义序列的载体的表达将反义分子导入细胞。
对于基因治疗，可以将感兴趣的基因连接到通过感染受体宿主细胞介导治疗DNA转移的病毒载体。合适的病毒载体包括逆转录病毒、腺病毒、腺伴随病毒、疱疹病毒、牛痘病毒、脊髓灰质炎病毒等。另外，可以通过非病毒技术将治疗DNA转移进细胞用于基因治疗，非病毒技术包括使用配体-DNA偶联物或腺病毒-配体-DNA偶联物的受体介导的靶向DNA转移、脂质转染膜融合或直接微量注射。这些程序及其变化既适于体内的也适于离体的基因治疗。适于使用的基因治疗的分子方法学流程描述于Gene Therapy Protocols，edited byPaul D.Robbins，Human press，Totawa NJ，1996.
可以根据已知方法，诸如通过与药物学可接受的载体混合，对包含发明药物的药物学有用组合物进行制剂化。该载体的例子和制剂化方法可以在Remington’s Pharmaceutical Sciences中找到。为制作适合有效给药的药物学可接受的组合物，该组合物应含有有效量的药物。药物的有效量可以根据诸如个体状况、重量、性别和年龄的多种因素变化。其他因素包括给药模式。可以通过多种途径，例如皮下、局部、口服和肌内方式将药物组合物提供给个体。
本发明的药物包括药物的基本分子的化学衍生物。即它们可以包含不是正常基本分子一部分的其他化学部分。该部分可以改善基本分子的溶解度、半衰期、吸收性等。另外该部分可以减轻基本分子不想要的副作用或降低基本分子的毒性。该部分的例子描述于多种文章中，例如Remington’s Pharmaceutical Sciences。
可以给予通过常规检测确定的合适的剂量，单独应用根据此处公开的方法鉴定的化合物以获得最佳抑制或活性而使任何可能的毒性最小化。另外，共同给药或序贯给药其他制剂也是可行的。
本发明的药物可以使用传统给药载体以大范围变化的治疗剂量形式给药。例如，可以通过诸如片剂、胶囊(每种包括定时释放和延迟释放制剂)、丸剂、粉剂、小颗粒、酏剂、酊剂、溶液、悬浮液、糖浆和乳剂的口服剂量形式或通过注射给药。相似地，它们可以通过静脉内(丸剂注射(bolus)和输液)、腹膜内、皮下、用或不用栓塞的局部，或肌内注射形式，所有这些使用方式对于药物学领域的普通技术人员是熟悉的。可以将希望的有效但无毒性数量的化合物作为调节剂。
产品的每日剂量可以在0.01到1000mg每人每日的很大范围内变动。对于口服给药，优选组合物以有刻痕的或无刻痕的含0.01、0.05、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0和50.0毫克活性成分的片剂形式提供，用于作受治疗患者剂量的症状调整。通常以每天约0.0001mg/kg体重到约100mg/kg体重提供有效量的药物。更具体的范围是每天约0.001mg/kg体重到约10mg/kg体重。当结合使用时调整剂量以达到需要的效果。另一方面，这些多种制剂的剂量可以独立优化并结合以达到协同结果，而与任何一种制剂单独使用相比，病理被改善的程度更多。
有利的是，本发明所用的化合物或调节剂可以以每日单次剂量给予，或将每日总剂量分成每日两次、三次或四次给予。另外，本发明的化合物或调节剂可以通过局部使用适当的鼻内载体以鼻内形式给予，或通过经皮途径，使用本领域一般技术人员熟知的经皮皮肤贴剂形式给予。以经皮递送系统形式给药，在剂量方案全过程中剂量给予当然将是持续性的而非间断性的。
对于使用一种以上的活性制剂进行的联合治疗，其中活性制剂在单独的剂量制剂中，可以将活性制剂同时给予，或者将每种制剂在分开的不同时间给予。
根据各种因子选择使用本发明化合物或调节剂的剂量方案，这些因子包括类型、物种、年龄、体重、性别和患者的医学状况；受治疗状况的严重程度；给药途径；患者的肝功能和肾功能；以及使用的特殊药物。一般技能的内科医生和兽医可以很容易地决定和开出有效剂量的用于预防、对抗或阻止情况进展的药物。达到有效而没有毒性的药物浓度范围的最佳精确度需要一个根据药物到达靶位点的动力学确定的方案。这包括考虑药物的分布、平衡和消除。
本发明的药物可以作为活性成分，并且典型地是与经过适当选择的合适的药用稀释剂、赋形剂和载体(此处统称“载体”材料)混合给予，它们是根据想要的给药形式，即口服片剂、胶囊、酏剂、糖浆等选择的并与传统的制药学实践一致。
例如，对片剂或胶囊形式的口服给药，活性药物成分可以与一种口服的、无毒性的药物学可接受的惰性载体结合，如乙醇、甘油、水等。另外，当需要或必要时，合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂也可以掺入混合物。合适的粘合剂无限制条件地包括淀粉、明胶、诸如葡萄糖或β-乳糖的天然糖类、合成甜味剂、天然或合成的树胶如阿拉伯树胶、西黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。用于这些剂量形式的润滑剂无限制条件地包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠等。崩解剂无限制条件地包括淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶等。
对于液体形式活性药物成分可以结合在合适的调味悬浮剂或分散剂中，诸如合成的或天然的树胶，例如，西黄蓍胶、阿拉伯树胶、甲基纤维素等。其他可以应用的分散剂包括甘油等。对胃肠外给药，需要无菌悬浮液和溶液。当需要静脉给药时使用有一般含适当防腐剂的等张制备物。
本发明药物也可以以脂质体递送系统形式给药，诸如小单层泡，大单层泡和多层泡。可以用各种磷脂，诸如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱生成脂质体。
也可以通过使用化合物分子偶联的单克隆抗体作为各个载体递送本发明药物。本发明药物可以与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。该聚合物可以包括聚乙烯-吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯基-酰胺酚、聚羟基-乙基天冬酰胺酚，或用棕榈酰取代的聚环氧乙烷聚赖氨酸。另外，本发明药物可以偶联到一类可用于实现药物控制释放的生物可降解性聚合物，例如，聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢-吡喃、聚氰丙烯酸盐和水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。
对口服给药，可以采用胶囊、片剂或丸剂形式给药，或另外它们可以和饲料混合起来使用。胶囊、片剂和丸剂由结合适当载体，诸如淀粉、滑石、硬脂酸镁或磷酸氢钙的活性成分组成。通过将活性成分和包括稀释剂、填充剂、崩解剂和/或粘合剂的合适的细粉末惰性成分紧密混合以便获得均一混合物来制备这些单位剂量形式。惰性成分是一种不和药物起反应并且对受治疗的动物无毒性的物质。合适的惰性成分包括淀粉、乳糖、滑石、硬脂酸镁、蔬菜胶和油等。这些制剂可以包含数量可大幅度改变的活性和非活性成分，这取决于许多因素，诸如受治疗动物物种的大小和类型及感染的类型和严重程度。可以简单地将化合物和饲料混合或通过将化合物置于食品表面的方式给予活性成分。
另外可以通过注射溶解在惰性液体载体中的活性成分组成的制剂胃肠外给予化合物或调节剂。注射可以是肌内、腔内、气管内或者皮下。可注射的制剂由与合适惰性液体载体混合的活性成分组成。可接受的液体载体包括诸如花生油、棉籽油、芝麻油等的植物油和诸如solketal、glycerol formal等的有机溶剂。作为替代品，也可以使用水溶液的肠外制剂。植物油是优选液体载体。通过将活性成分溶解或悬浮在液体载体中来制备制剂，以便最终的制剂包括0.005至10重量％的活性成分。
进一步通过下文的非限制性实施例说明本发明。
实施例1：细胞培养
AML样细胞系HL-60(早幼粒细胞)和U-937(早单核细胞)来自ATCC。AML-193(单核细胞)和THP-1(单核细胞)细胞来自RWJohnson Pharmaceutical Research Center，San Diego。细胞生长在含20％胎牛血清(FBS)的Roswell Park Memorial Institute培养基(RPMI)中。AML-193也用粒细胞-巨核细胞集落刺激因子(GM-CSF)(10ng/ml)、胰岛素(0.005mg/ml)和转铁蛋白(0.005mg/ml)补加。
实施例2：毒性剂量测定
在六孔平板中接种实施例1的细胞，初始浓度为1 X 105细胞/ml。将3μl DMSO中浓度范围为0.5至500nM的(B)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮)直接加入培养基。实施例1的对照细胞在单独的培养基或者在补加了载体(0.1％ DMSO)的培养基中生长。在第四天和第七天用血细胞计数器进行细胞计数并通过台盼兰排除测定确定细胞生存力。定义IC50值为第七天治疗样品中存活细胞数量是对照组的50％时的剂量。根据双份试验结果进行计算。在用FTI治疗7天后计算四种细胞系的IC50值。AML-193的IC50值为134nM，HL-60的IC50值为24nM，THP-1的IC50值为19nM，U-937的IC50值为44nM。这提示四种AML样细胞系对FTI治疗敏感。
实施例3：时程测定
将实施例1的细胞的双份培养物接种在六孔平板中，初始浓度为1 X 105细胞/ml。将3μl DMSO中浓度为100nM的(B)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮)直接加入培养基。部分根据实施例2的结果，选择100nM的浓度进行下面的时程试验以标准化治疗方案。双份对照培养物生长在含0.1％ DMSO的培养基中。在总共6天时间里每天收集双份培养物。进行细胞计数，测定生存力和根据制造商的方案(Qiagen RNeasy)分离总RNA。分析显示来自不同细胞系的细胞在不同时间受影响。用DNA酶1(Qiagen DNase1试剂盒)处理RNA以去除任何残余的基因组DNA。根据Van Gelder等的美国专利5545522描述的程序进行RNA的线性扩增。制备等份的5μg aRNA用于与cDNA阵列杂交。
实施例4：骨髓加工
从已用FTI治疗的两位诊断AML的患者获取骨髓抽吸物。在21天内，将600mg(B)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮)，每日两次给予这些AML患者。在基线时和三周的治疗中每周一次进行骨髓抽吸。患者中的一位对FTI物无反应(RH)而另一位有反应(BS)。有反应是指骨髓抽吸物中的母细胞下降50％以上。用PBS将抽吸物稀释至15ml并进行Ficoll密度离心。用PBS洗涤白细胞两次，再悬浮在含10％ DMSO的FBS中，并立即冷冻在-80℃。低温保存细胞以维持细胞生存力。在37℃将样品解冻，在5分钟内将10X体积的含20％FBS的RPMI逐滴加入。在1600rpm下离心10分钟，再悬浮在含2mMEDTA和0.5％ BSA的10ml PBS中。然后将样品通过70μM过滤器以去掉任何细胞团块。通过台盼兰测定确定细胞生存力。如果样品生存力低于50％，使用Miltenyi死细胞去除试剂盒(Miltenyi Dead CellRemoval Kit)以富集活细胞比例。然后用CD33-FITC和CD34-PE抗体(Pharminigen)双重标记2 X 105存活细胞，并进行FACS分析。通过使用CD33或CD34抗体(Miltenyi)进行磁珠细胞分离对(B)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮)治疗后的骨髓样品进行白细胞富集。按实施例3所述对提取的细胞进行RNA提取。
实施例5：探针制备
根据以下程序制备实施例3和4得到的RNA样品用于与cDNA微阵列杂交。根据开始的材料数量对总RNA进行一到两轮的线性扩增。首先，使用Superscript cDNA转录试剂盒(Gibco BRL)逆转录1-10μg的总RNA。首先将10μl总RNA与1μl 0.5mg/ml T7-寡脱氧胸苷引物混合，在70℃孵育10分钟，然后在冰上冷却。接着，加入8μl5X第一链反应缓冲液、0.1M DTT、10mM dNTPs和1μl RNA酶阻断物，将溶液在42℃孵育5分钟。然后加入1μl Superscript II，将反应在42℃孵育2小时。将反应在70℃加热去活化10分钟，取出1ml用于PCR。接着，加入92μl无RNA酶的水、30μl 5X第二链反应缓冲液、3μl 10mM dNTP、4μl DNA多聚酶1、1μl大肠杆菌RNA酶H、1μl大肠杆菌DNA连接酶，将混合物在16℃孵育2小时。使用Ampliscribe T7-转录试剂盒(Ampliscribe T7-transcription kit)(Epicenter)进行cDNA线性扩增。如果需要，通过随机六聚体方法进行第二轮RNA扩增。通过用随机六聚体引发aRNA和在核苷酸混合物中包括Cy3-dCTP合成荧光标记的cDNA探针。使用QIAquickPCR纯化试剂盒(Qiagen)纯化反应物，使用相关荧光素(Cytofluor)将探针体积标准化，并重新悬浮在50μl含5％甲酰胺和人CotlDNA(Life Technologies)的第二种形式的杂交缓冲液(AmershamPharmacia Biotech，Pistcataway，NJ)中。
实施例6：阵列杂交和分析
阵列含有来自IMAGE consortium(Integrated Molecular Analysisof Genome and their Expression：Research Genetics，Huntsville，AL)和Incyte库(Incyte libraries)的7452个cDNAs。按下文所述制备微阵列，按实施例5所述进行探针杂交。通过第三代微阵列探测器(Spotter)(Molecular Dynamics)将cDNAs印迹到氨基硅烷包被的载玻片上(Corning)。将cDNAs进行PCR扩增、纯化(Qiagen PCR纯化试剂盒)并和10M NaSCN印迹缓冲液1:1混合。杂交之前将微阵列在室温下的异丙酚中孵育10分钟。将探针在95℃孵育2分钟，室温下5分钟，然后添加到三个复制载玻片。用DPX(Fluka)将盖玻片密封到载玻片上并在42℃孵育过夜。在GenIII阵列扫描仪(MolecularDynsmics)扫描之前在55℃下用1X SSC/0.2％ SDS和0.1X SSC/0.2％SDS洗涤载玻片5分钟，浸入0.1X SSC并干燥。用AUTOGENE软件(Biodiscovery，Los Angeles)分析每个点的荧光强度。
标准化每个微阵列的强度水平以便整个微阵列表达水平的第75百分位是相等的。将变异系数(CV)大于平均值50％的克隆自分析中排除。因为对于所有试验本底强度最高是32单位，将所有表达水平比其低的克隆阈值定为32。根据治疗和对照样品的逐对分析产生比率矩阵(ratio matrix)，并使用欧几里得公制(euclidean metric)和平均连锁(average linkage)(Omniviz ProTM)进行等级聚簇(Hierarchialclustering)。
将每个样品杂交到三个相同的阵列并通过散点图分析比较平均信号强度。当将来自同一天的对照样品和治疗样品对照时也观察到高的相关系数。这意味着没有因为用(B)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮)治疗在基因表达上产生显著变化。另外，检查不同天数的对照样品之间的差别。对细胞进行模拟处理，并在1、2、3、4、5和6天后分离RNA。在标记和杂交之后，计算双份样品的平均强度和每个克隆(每个克隆3点)的变异系数(CV)。将变异系数超过50％的数据点从进一步的分析中去掉。
实施例7：受治疗细胞系样品中的差别基因表达
在时程数据系列中使用OmniViz ProTM软件(Battelle)进行等级聚簇。首先，在时程的每一天使用1.5、1.7和2.0倍的改变作为治疗组相对对照组强度比率的过滤指标(filters)。分析超过这些阈值受调节的基因的基因表达图以检查这些在三个数据系列之间共同受调节的基因并鉴别拥有相似表达图的基因簇。结果显示在下面的表1-3中。
下表参考基因ID号码(内部产生)和该基因进入Genbank数据库的Genbank数据库编号鉴定根据本发明分析的基因。将所附的序列列表引入此处作为参考，显示对应于基因ID号码的序列并用这些基因ID号码命名。在某些情况下，所列的序列是编码蛋白或肽的产物的全长核酸序列。本领域的技术人员会认识到从分析的角度鉴别全长序列是不必要的。即可以根据熟知的可以设计探针以评价相应基因的基因表达的原则选择序列的一部分或ESTs(表达的序列标记片段)。另外，应该注意到列表中的一些序列含字母“N”，代替了核苷酸。本领域的技术人员会知道“N”指在序列的该部分放置任何核苷酸。
实施例8：鉴别基因网络
如上所述鉴别在2个或更多细胞系中的药物治疗细胞系中至少被1.5倍调节的基因(表1)。应用这些基因列表来鉴别正被最优选的FTI，(B)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮)调节的主要基因途径。如果克隆没有很好地符合一种已知基因，使用克隆序列的最佳BLAST结果的注释。因为在细胞系治疗的过程中这些基因的调节水平有变化，确定对FTI有反应的原代AML组织的基因表达图。
已发现MAPK/EPK(图2)信号传递途径中的许多基因正被下调，TGFβ(图3)和WNT(图3)信号传递途径的基因通常上调，而凋亡途径也被激活(图4)。这允许鉴别其他对已知或新的药物复合物治疗敏感的基因靶。例如，FTIs与酪氨酸激酶、MEK激酶、PI3K和/或MAP激酶抑制剂结合使用可以导致有益的治疗以获得更有效的结果。另外，根据FTI治疗细胞中凋亡途径被激活的发现，可以预期当调节凋亡的药物与FTI结合使用时可能产生有益效果。这些类型的化合物的例子包括酪氨酸激酶抑制剂(例如Gleevec，Novartis)、MAP激酶抑制剂(例如U-0126、PD-098059、SB-203580)，和诸如Bcl-XL的抗凋亡基因的抑制剂(例如反义、核酶、DNA酶)。
表1：在6天时程中在两个或更多细胞系中受调节至少1.5倍的基因(根据Genbank编号)。
基因ID 编号
3434105F7 AB026898
3881595H1 AC000134
AI939481 AC005155
AA961061 AC005670
3918104H1 AC006023
AI025519 AC008427
5543360F8 AC009220
AA744682 AC009289
AA932129 AC009756
AI148008 AC011473
Y00052 AC013722
R52476 AC021078
AA864819 AC022087
AI815593 AC022150
AI141943 AC026448
AI300541 AC073585
2515486H1 AF161372
1731618H1 AJ003147
BE222911 AJ400879
R13802 AK022901
AI656222 AL021155
AI553823 AL022313
AA010251 AL034397
AA237071 AL035420
2445101F6 AL049824
AI638342 AL122004
AA779424 AL136980
H81171 AL137073
R77754 AL137790
AI209040 AL139082
6421806H1 AL139396
H61066 AL161787
R59209 AL355136
AA486141 AL355352
AI339252 AP001630
AW023438 BC009732
914979H1 BC013834
AA455969 D00015
T64335 D00017
X02308 D00596
X67098 D00596
X01023 D10493
D10493 D10493
Y00396 D10493
X69292 D10667
AA736561 D11094
S68252 D11139
M25315 D12592
AI186110 D13118
H84153 D13639
AA598561 D14043
D14695 D14695
2206642T6 D16889
AI878943 D17004
U38846 D17080
J03801 D21235
AI762926 D23660
D25215 D25215
U41078 D26512
AA485961 D30648
AA456408 D38441
AI311090 D38616
1869911H1 D42084
D43950 D43950
AW006368 D44467
U29092 D45050
D45887 D45887
W68193 D49489
3633286H1 D63874
N76967 D66904
AA985407 D82326
AI962797 D83260
M59829 D85730
3107995H1 D86322
AA279906 D86550
AI016874 D86586
556963H1 D86955
AI810687 D86997
AF045581 D87462
U41070 D89078
D90209 D90209
AA812265 D90767
2135769H1 J02763
1876511H1 J03072
J04088 J04088
AI590075 J04973
H30357 J05451
K00558 K03460
L10413 L00634
L01087 L01087
AI027898 L02426
L06139 L06139
U28936 L07914
M86400 L07955
AA428915 L08634
AA464627 L09604
M94859 L10284
R78541 L10717
L15189 L11066
L11284 L11284
T87908 L12387
T80827 L13802
L08044 L15203
AI278029 L16862
M60278 L17032
M60278 L17032
M65128 L18980
W49672 L20861
L22005 L22005
AI380522 L23822
AA988469 L25591
L26336 L26336
AI074564 L32866
M63175 L35233
2470939H1 L35848
AA190648 L36055
AI243166 L38716
L39833 L39833
M97347 L41415
2005142H1 L42324
M11723 L43615
U04045 L47574
AA284067 L76938
M13142 M13142
W68291 M15395
5560880H1 M19483
3171275H1 M20199
M22489 M22489
AA070627 M22810
H39560 M24736
M25897 M25897
M27492 M27492
AA570304 M29366
205581R6 M29696
M84739 M32294
M84739 M32294
M35857 M32315
3801801H1 M33680
M63904 M63904
AI091579 M63971
M69215 M69215
M74782 M74782
M80254 M80254
M80647 M80647
M84526 M84526
6805226H1 M84526
S93414 M86553
M91556 M91556
M95678 M95678
2017923F6 M96326
H73054 NM_000551
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AF031141 NM_004223
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AF053304 NM_004725
AF119815 NM_004885
AI816398 NM_004888
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AW630208 NM_014413
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1539060H1 NM_015343
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AA745592 NM_032844
AW612141 NM_033050
AI740538 NM_033280
U58522 S51016
M57703 S63697
AA873257 S73591
AA521213 S77359
N77754 S79873
AA984230 S80071
R79935 S81439
T71391 T71391
AA598776 U05340
U11053 U11053
T55353 U12597
AA456616 U14970
U18300 U18300
AF017306 U20657
AA459663 U25182
U27699 U27699
AI884916 U29171
U29171 U29171
1671033F6 U33429
AA017042 U40989
AI126520 U48405
U48807 U48807
U49395 U49395
AA186542 U50078
U51586 U51586
AW150605 U54558
AA455800 U55206
AF029777 U57316
I19355 U58913
319095H1 U58913
AF027964 U59911
U60519 U60519
AI371158 U65378
U69883 U69883
H30148 U73641
R80718 U75283
U77180 U77180
U78180 U78180
U83115 U83115
AA938905 U86218
AI401546 U88844
2526581H1 U90904
AA773114 U95740
AA176596 U96781
X13274 V00543
I16618 V00595
R91899 X00226
AW519155 X00318
X87344 X00369
X02910 X01394
M15840 X02532
AA401046 X02592
X02812 X02812
X87344 X03066
X03084 X03084
M10901 X03225
X03225 X03225
R81823 X03742
X04011 X04011
K02400 X04076
X07036 X04408
X07036 X04408
Y00816 X05309
N20475 X05344
M11233 X05344
X02544 X05784
X52192 X06292
R33755 X06547
X06989 X06989
X07979 X07979
X14723 X08004
M20566 X12830
M20566 X12830
X13197 X13197
M21304 X13709
X00351 X13839
X60236 X14008
H57180 X14034
M33011 X14758
X14768 X14768
M31625 X14768
M31626 X14768
M30816 X14768
X52882 X14983
AA598758 X15187
X15606 X15606
K03515 X16539
AA868186 X17093
X51416 X51416
M23699 X51439
AA455222 X51675
X51757 X51757
X52195 X52195
U06434 X53682
J03198 X54048
M32304 X54533
AA487812 X56134
X56134 X56134
M16985 X56257
N31660 X56257
H27379 X57198
X57522 X57522
X57830 X57830
M57765 X58377
X58528 X58528
M81182 X58528
S60489 X60111
AI739095 X61157
R76314 X61587
M83665 X62534
X65921 X65921
M37722 X66945
AA453816 X69516
AA187162 X69654
X69819 X69711
X70070 X70070
X70697 X70697
S40706 X71427
T53775 X71874
X71877 X71877
X73458 X73458
X74801 X74801
AA454585 X75755
R43734 X76939
AI189206 X77303
2496221H1 X77303
H17504 X80692
R26434 X80910
X83688 X83688
U24231 X84709
3576337H1 X85030
X87212 X87212
T56477 X87212
AA464034 X89401
X89576 X89576
AA187458 X92396
M15887 X94565
X94991 X94991
X96427 X96427
X97058 X97058
AA425120 X98262
3283686H1 XM_005825
AW027188 XM_005958
1525902F6 XM_006646
R48796 XM_008099
AK000599 XM_027140
AA044653 XM_031608
AW665954 XM_035574
H86407 XM_037453
R00285 XM_038150
X57447 XM_039395
778372H1 XM_040459
R82530 XM_041024
AI580830 XM_042041
3097063H1 XM_044784
3038910H1 XM_046691
H53340 XM_048213
1654210F6 XM_048530
L42856 XM_054964
2707270F6 XM_056259
M23468 Y00062
Y00649 Y00649
Y00757 Y00757
M17017 Y00787
M28130 Y00787
L02932 Y07619
Y10256 Y10256
AA454813 Y12395
AA149850 Y12670
704183H1 Y13710
059476H1 Y13829
Y13834 Y13834
L11016 Y14768
3141315H1 Y17803
AI341167 Y18391
AI707852 Z12962
U51278 Z23115
AI686653 Z26876
AA043102 Z35102
AA136533 Z35481
U49083 Z49148
R70234 Z56852
257274R6 Z58168
U62027 Z73157
391237F1 Z73157
510997F1 Z73157
AI808621 Z82214
AA460801 Z98749
2673259F6 Z98752
R22977 Z98946
L03380 Z99995
AA425422
AA460392
AA508510
AA552028
AA576785
AA663307
AI015248
AI024468
AI086865
AI190605
AI203269
AI264420
AI333013
AI435052
AI671268
AI796718
AI990816
AW027164
AW167520
H24679
H66015
H91370
W07570
1274737F6
195337H1
2398102H1
2531082H1
264639H1
2794246F6
3290073H1
335737H1
4539942F8
6300669H1
938765H1
表2：在原代AML样品中受调节至少1.7倍的基因(根据Genbank编号)。
基因ID 编号
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<221>misc_特征
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<211>448
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<220>
<221>misc_特征
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<223>N＝任何碱基
<400>886
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<211>420
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<211>484
<212>DNA
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<221>misc_特征
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<223>N＝任何碱基
<400>888
<210>889
<211>6817
<212>DNA
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<210>890
<211>291
<212>DNA
<213>人
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<211>450
<212>DNA
<213>人
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<211>979
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<210>895
<211>458
<212>DNA
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<220>
<221>misc_特征
<222>(1)..(458)
<223>N＝任何碱基
<400>895
<210>896
<211>556
<212>DNA
<213>人
<220>
<221>misc_特征
<222>(1)..(556)
<223>N＝任何碱基
<400>896
<210>897
<211>716
<212>DNA
<213>人
<220>
<221>misc_特征
<222>(1)..(716)
<223>N＝任何碱基
<400>897
<210>898
<211>439
<212>DNA
<213>人
<400>898
<210>899
<211>327
<212>DNA
<213>人
<400>899
<210>900
<211>450
<212>DNA
<213>人
<220>
<221>misc_特征
<222>(1)..(450)
<223>N＝任何碱基
<400>900
Claims (24)
1.一种通过分析FTI存在时被差别调节的基因的表达来确定患者是否会对FTI治疗有反应的方法。
2.权利要求1的方法，其中差别调节是至少1.5倍。
3.权利要求1的方法，其中差别调节是至少1.7倍。
4.权利要求1的方法，其中分析一种以上基因的表达。
5.权利要求1的方法，其中基因与一种或更多表1-3鉴别的核酸序列相关。
6.权利要求1的方法，用于监测患者的治疗。
7.权利要求5的方法，其中FTI是(B)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮)。
8.权利要求1的方法，其中分析与表1-3鉴别的核酸序列相关的一组基因的表达，并且其中FTI是(B)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮)。
9.一种治疗患者的方法，包括：
a)分析所述患者的基因表达图以确定患者是否会对FTI治疗有反应，和
b)如果分析显示患者会有反应，用FTI治疗患者。
10.权利要求9的方法，其中分析一种以上基因的表达。
11.权利要求9的方法，其中FTI选自喹啉或喹啉衍生物。
12.权利要求11的方法，其中FTI选自下组：
7-(3-氯苯基)-9-[(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-基甲基]-2，3-二氢-1H，5H-苯并[ij]喹嗪-5-酮，
7-(3-氯苯基)-9-[(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-基甲基]-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮，
8-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)，甲基]-6-(3-氯苯基)-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮，
8-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-6-(3-氯苯基)-2，3-二氢-1H，5H-苯并[ij]喹嗪-5-酮，和
(B)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)喹啉酮)。
13.权利要求12的方法，其中FTI是(B)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮)。
14.权利要求10的方法，其中基因与一种或更多表1-3中鉴别的核酸序列相关。
15.权利要求9的方法，其中治疗包括给予FTI和另一种治疗组合物。
16.权利要求15的方法，其中所述另一种治疗组合物调节MAPK/ERK信号传递途径、TGF β、WNT或凋亡途径。
17.权利要求16的方法，其中所述另一种组合物选自酪氨酸激酶抑制剂、MEK激酶抑制剂、PI3激酶抑制剂、MAP激酶抑制剂、凋亡调节剂及其组合。
18.评价用FTI治疗患者的有效性的制品，包含一种用于确定提示FTI反应的患者基因表达图的介质。
19.权利要求18的制品，其中基因表达图来自于与表1-3中鉴别的一种以上核酸序列相关的一组基因。
20.权利要求19的制品，其中核酸序列见表3。
21.权利要求18的制品，包含固定于介质的基因表达图的图像。
22.权利要求18的制品，其中介质是计算机可读取的。
23.包括用于获得基因表达图以确定对FTI治疗得反应性的制品的试剂盒。
24.权利要求23的试剂盒，进一步包括说明书。
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|---|---|---|---|
| US34093801P | 2001-10-30 | 2001-10-30 | |
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|---|---|
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNA028058089A Pending CN101426928A (zh) | 2001-10-30 | 2002-10-30 | 评价和治疗白血病的方法 |
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| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101426928A (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102533950A (zh) * | 2010-12-16 | 2012-07-04 | 广州益善生物技术有限公司 | 一种apoC3基因SNP检测特异性引物和液相芯片 |
| CN103088122A (zh) * | 2012-12-07 | 2013-05-08 | 周宏灏 | 一种检测 TYMS mRNA 基因表达量的试剂盒及方法 |
| CN108371711A (zh) * | 2015-08-17 | 2018-08-07 | 库拉肿瘤学公司 | 使用法尼基转移酶抑制剂治疗癌症患者的方法 |
| CN111575288A (zh) * | 2020-05-16 | 2020-08-25 | 扬州大学 | 抑制鸡c-myc基因表达和J亚群禽白血病病毒增殖的ch-MYC-AS1及其应用 |
-
2002
- 2002-10-30 CN CNA028058089A patent/CN101426928A/zh active Pending
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102533950A (zh) * | 2010-12-16 | 2012-07-04 | 广州益善生物技术有限公司 | 一种apoC3基因SNP检测特异性引物和液相芯片 |
| CN102533950B (zh) * | 2010-12-16 | 2014-07-23 | 益善生物技术股份有限公司 | 一种apoC3基因SNP检测特异性引物和液相芯片 |
| CN103088122A (zh) * | 2012-12-07 | 2013-05-08 | 周宏灏 | 一种检测 TYMS mRNA 基因表达量的试剂盒及方法 |
| CN108371711A (zh) * | 2015-08-17 | 2018-08-07 | 库拉肿瘤学公司 | 使用法尼基转移酶抑制剂治疗癌症患者的方法 |
| CN111575288A (zh) * | 2020-05-16 | 2020-08-25 | 扬州大学 | 抑制鸡c-myc基因表达和J亚群禽白血病病毒增殖的ch-MYC-AS1及其应用 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20090506 |