CN101407373A - 锶强化生物活性玻璃,其制备方法以及在洁牙产品中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种锶强化生物活性玻璃组合物的制备方法以及在洁牙产品中的应用。该组合物含有具有SiO₂－CaO－P₂O₅－SrO体系的颗粒状生物活性和生物相容性玻璃。该生物活性玻璃的制备方法，可以是高温烧结法、溶胶－凝胶法以及水热法。该生物活性玻璃可以有效的起到抗牙本质过敏、牙龈出血以及抗牙菌斑等作用。另外本发明还涉及用于牙齿治疗的口腔卫生组合物，其中含有上述的生物活性玻璃，所述的组合物可以是牙膏、衬垫、基质、凝胶、修复材料、甘油凝胶、漱口剂、预防性糊剂或间接盖髓剂或其混合物。

Description

锶强化生物活性玻璃，其制备方法以及在洁牙产品中的应用

技术领域

本发明属于生物活性玻璃材料领域，具体说来涉及一种锶强化生物活性玻璃及制备方法及应用。

背景技术

1971年，Hench首次提出生物活性概念以来，生物活性玻璃的研究取得了引人注目的进展，是迄今为止唯一既能够与骨组织成键结合，同时又能与软组织相连接的人工生物材料。生物活性玻璃的降解产物能够促进生长因子的生成、促进细胞的繁衍、增强成骨细胞的基因表达和骨组织的生长。正是由于具有良好的生物相容性和生物活性，生物活性玻璃引起了相关业界的广泛关注，作为骨缺损修复材料，生物活性玻璃已经临床使用十多年；应用生物活性玻璃开发的洁牙产品诺瓦敏(Norvimin)牙膏，也已经上市并取得了巨大的成功。

Stoor等在US6190643中，描述了应用生物活性玻璃增白牙齿及降低口腔微生物存活力以预防和/或治疗相关疾病的方法。Low等人在US4815046中描述了使用90～710um的生物活性玻璃及生物相容粒子修复牙周病骨质缺陷。Litkowski在US6086374、US5735942、CN11033750、CN1149066中，格林斯潘在CN1917852中，凯斯勒等在CN1496244中，钟吉品等在CN1562075中，公开了各种生物活性玻璃在牙科相关领域的应用。

生物材料研究中，为克服已有各种生物材料的不足，对各种材料的改性是研究者的强有力手段之一，能够起到优化材料性能，增强其生物相容性和生物活性的作用。在羟基磷灰石研究中，发现锶的掺入会使羟基磷灰石原有晶格发生畸变从而改变材料的结晶性、溶解性以及生物降解性等生物特性。林英光等人则报道了纳米掺锶羟基磷灰石在牙膏中的应用(牙膏工业，2005年第四期)。

发明目的

本发明的目的，在于适应新一代生物材料发展的需要，提供一种锶强化生物活性玻璃及制备方法，以及该生物活性玻璃的应用。

发明内容

生物活性玻璃在本领域的特性已经为本领域技术人员所熟知。生物活性玻璃(bioactiveglass，BAG)在1969年由Hench发现，是一种生物活性材料。它是由SiO₂，Na₂O，CaO和P₂O₅等基本成分组成的硅酸盐玻璃。多数生物活性玻璃是A类生物活性材料，既有骨生成性(osteoproductive)，又有骨引导(osteoconductive)作用，与骨和软组织都有良好的结合性，BAG被认为是可应用在修复领域的良好生物材料。BAG在浸入生理液体中后，立即释放出硅离子，在其表面形成富含硅的凝胶层；BAG释放出钙离子和磷酸根离子的同时，也从体液中吸收钙离子和磷酸根离子，又在富含硅的凝胶层之外富集磷酸钙；磷酸钙再结晶成羟基碳酸化磷灰石，其在化学计量上与骨等同。然后，成骨细胞增生扩散，胶原质形成，并嵌入到硅凝胶层和正在生长的HCA层中，形成胶原质-玻璃界面间强有力的结合。BAG的优点在于具有高度的生物相容性、骨引导和骨生成性、与骨和软组织有良好的结合、良好的止血效果及抗菌潜力等。BAG最大的问题之一是其易脆性和较差的机械性能，影响了BAG的长期稳定性和广泛应用。

锶是一种人体必需微量元素，在骨中的含量约占骨质量的0.01％。锶的存在被认为具有增强骨强度的作用，在口腔保健中具有防龋作用。在BAG的制备过程中，锶的引入具有显著的优点：

1可以提高生物活性玻璃的机械性能

BAG的脆性在一定程度上限制了它的应用，一定量的锶元素的掺入可以提高BAG的机械性能，尤其可以明显提高材料的硬度。

2增强生物降解性能

良好的生物降解率和合适的生物降解速率是影响生物材料修复骨缺损效果的主要因素。在保持生物材料良好的力学性能的前提下，生物降解率越大，引导产生的新生骨越多。锶强化BAG比原BAG具有更好的骨诱导性和生物降解性，并且成骨量也比原BAG纯羟基磷灰石明显提高。

3细胞毒性不明显

锶是人体必需的一种微量元素，锶强化BAG无明显细胞毒性，掺锶量的多少对细胞相对增殖影响也不明显。

本发明涉及一种锶强化生物活性玻璃组合物，该组合物含有具有如下重量比的颗粒状生物活性和生物相容性玻璃：

SiO₂     40～70％

CaO      10～36％

P₂O₅     2～8％

SrO      0.5～10％

Na₂O     10～35％

CaF₂     0～25％

B₂O₃     0～10％

K₂O      0～8％

MgO      0～5％

该颗粒状生物活性玻璃含有粒径小于200um，优选小于100um的颗粒。具有该组成的BAG提供了一种可与牙齿相互作用的更为有效的材料，且不会引发严重的不利免疫反应。

本发明还涉及该生物活性玻璃的制备方法，可以是高温烧结法、溶胶-凝胶法以及水热法。本发明另外还涉及该生物活性玻璃在牙科疾病预防及治疗中的应用，起到抗牙本质过敏症、牙龈出血以及抗牙菌斑等作用。

本发明另外还涉及用于牙齿治疗的口腔卫生组合物，其中含有上述的生物活性玻璃，所述的组合物可以是牙膏、衬垫、基质、凝胶、修复材料、甘油凝胶、漱口剂、预防性糊剂或间接盖髓剂或其混合物。这些口腔卫生组合物包含重量比0.1～50％、优选1～25％、更优选5～15％的BAG。适于本发明的口腔卫生组合物还可以含有各种常见载体、粘合剂、表面活性剂、保湿剂、着色剂、颜料、防牙菌斑剂、抗菌剂、研磨剂、增稠剂、调味剂等。

具体实施方式

用以下非限定性实施的例子进一步说明本发明的实质特点和进步，但不应被理解为对本发明的限制。

实施例1

取SiO₂ 4.0g，CaO 2.5g，Na₂O 2.5g，P₂O₅ 0.5g，SrO 0.5g，混合均匀后，于铂金坩埚中加热至熔化(约1450℃)，迅速将熔融物倾入纯净水中，分离固体物，于球磨机或研钵中粉碎，分样筛分离得符合粒径要求的生物活性玻璃粉末。

实施例2

取Ca(NO₃)₂·4H₂O 10g，Sr(NO₃)₂ 0.6g，以适量蒸馏水和乙醇溶解，并以氨水调节体系至碱性得液1；另取正硅酸乙酯18ml，磷酸三乙酯3ml，以适量乙醇溶解得液2；40-80℃下，将液2缓慢加入液1中，体系中出现大量白色固体物，分离，干燥，筛分，即得符合粒径要求的生物活性玻璃粉末。

实施例3

取Ca(NO₃)₂·4H₂O 8g，Sr(NO₃)₂ 0.5g，NaCl 1g，表面活性剂适量，以适量乙醇/水溶解，得液1；另取正硅酸乙酯20ml，磷酸三乙酯5ml，以适量乙醇溶解得液2；将液2缓慢加入液1中，加入适量硝酸或盐酸或氨水或氢氧化钠水解正硅酸乙酯等，得凝胶，陈化24小时；加入适量尿素混合均匀，点火燃烧得前驱体粉末；将前驱体粉末于球磨机或研钵中适当条件下粉碎，即得符合粒径要求的生物活性玻璃粉末。

实施例4

以如下所示重量比，分别取保湿剂、研磨剂、增稠剂、生物活性玻璃、表面活性剂等，依常规方法配制牙膏，具有抗牙本质过敏症、牙龈出血以及抗牙菌斑等作用。

甘油           55％

BAG            15％

PEG400         16％

卡波姆         0.5％

研磨剂         6％

增稠剂         6％

表面活性剂     1％

香精           0.5％

实施例5

对依实例4工艺所制顶盛健齿膏进行抗牙本质过敏症、牙龈出血以及抗牙菌斑临床测试。

试验组为含生物活性玻璃的顶盛健齿膏，阳性对照组为临床已证明抗过敏有效的市售冷酸灵牙膏，阴性对照组为不含生物活性材料的牙膏。所有试验牙膏为统一包装。所有受试者使用同一厂家生产的同一型号的普通牙刷。所有受试者每天至少使用牙膏刷牙两次，牙膏布满整个刷毛，连续使用6周。

试验方法：

抗牙本质过敏症试验方法：40名患有牙本质过敏症的人被平均分为试验组与阳性对照组。用两种不同的刺激方式刺激每颗受试牙齿，从而得出该牙齿的过敏性。首先用冷气刺激4颗牙暴露的根面，在室温条件下，用标准压力的空压气刺激牙齿。当自愿者报告由空气刺激而产生的牙过敏症状消失后，间隔时间大约是5-10分钟，再将10ul的冷水(0℃)放置在暴露的根面(不接触牙齿)。整个研究都采取同样的方法评估受试者固定的4颗牙的牙过敏症状。受试者在在每颗牙受到刺激后，记录疼痛/不舒适程度。试验包括对4次牙科检查和过敏测试(入选；0周时基线评估；2周时中期评估和6周时的末期评估)。每次牙齿过敏性检查的同时，还会检查口腔软组织情况，用以评价牙膏对口腔软组织的作用。

抗牙菌斑、牙龈出血试验方法：41名患有牙龈出血、牙菌斑的人被平均分为试验组与阴性对照组。在基线评价和最后评价前8小时不进行口腔清洁，研究期间不使用其它口腔卫生措施(牙线、口香糖等)。试验包括3次牙科检查和菌斑指数、牙龈出血指数的评价(入选；0周时基线评估和6周时的末期评估)。每次牙周检查的同时，还会检查口腔软组织情况，用以评价牙膏对口腔软组织的作用。

抗牙本质过敏症试验评价方法是数字化疼痛评判法记分，记录疼痛/不舒适程度。

抗牙菌斑、牙龈出血试验采用菌斑指数和牙龈出血指数评价牙周状况。牙菌斑染色，每人每次滴5滴染色剂，嘱咐受试者含漱15秒，使染色剂充分与牙面接触，清水漱口后菌斑指数记分。使用CPI探针评价牙龈出血指数。

采用方差分析(ANOVA)，评估试验开始后、2周、6周牙过敏情况及试验组和阳性对照组之间的改善牙过敏症状的效果差异。采用t检验分析评价使用牙膏6周后菌斑指数和牙龈出血指数的情况。

临床试验结果：

抗牙本质过敏试验结果

1空气刺激后牙本质过敏的情况

如表1显示，所有完成试验的受试者(40人)在空气刺激后，VAS记分的均数和标准差(SD)。可见，在使用产品六周后，试验组和阳性对照组的牙敏感性明显降低。六周后，牙敏感性试验组降低了14.8％，阳性对照组降低了12.0％，两组间无统计学差异。

试验组和对照组VAS记分在基线、两周、六周时无明显差异。

表1空气刺激后VAS记分均数(标准差)

2冷水刺激后牙本质过敏的情况

表2显示，所有完成试验的试验者(40人)冷水刺激后，VAS记分的均数和标准差(SD)。可见，在使用产品六周后，试验组和阳性对照组的牙敏感性明显降低。六周后，牙敏感性试验组降低了16.8％，阳性对照组降低了21.4％，两组间无统计学差异。试验组和对照组VAS记分在基线、两周、六周时无明显差异。

表2冷水刺激后均数(标准差)VAS记分

注：数字化疼痛评判法(Visual Analogue Scale，VAS)记分：采用数字化疼痛评判法记分，对疼痛的主观评价记录在一条被分成10等份的100mm长的直线上，线的起始端为0表示“无疼痛或者没有不舒适”，线的末端100表示“极其疼痛或者极其不舒适”。

抗牙菌斑和牙龈出血试验结果

表3显示，所有完成试验的受试者(41人)在菌斑评价后，菌斑指数记分的均数和标准差(SD)。试验前试验组和阴性对照组菌斑指数无显著性差异。在使用产品六周后，试验组菌斑指数明显降低。六周后，试验组菌斑指数降低了16.6％，在统计学上有显著差异。阴性对照组菌斑指数在统计学上无显著差异。

表3菌斑指数记分均数(标准差)

表4显示，所有完成试验的受试者(41人)在牙龈出血评价后，牙龈出血指数记分的均数和标准差(SD)。试验前试验组和阴性对照组牙龈出血指数无显著性差异。在使用产品六周后，试验组牙龈出血指数明显降低。六周后，试验组牙龈出血指数降低了38.6％，阴性对照组牙龈出血指数降低了16.5％。

表4牙龈出血指数记分均数(标准差)

注：1.菌斑指数(Plaque Index，PLI)记分标准：0＝牙面无菌斑；1＝牙颈部有散在菌斑；2＝成片的薄层菌斑分布在牙颈部及牙面；3＝牙颈部菌斑覆盖广泛分布在牙颈部及牙面。

2.出血指数(Gingival Bleeding，PBI)记分标准：1＝探诊一定时间后，点状出血；2＝探诊后，立即有线状出血；3＝探诊后，立即有片状出血；4＝自发性出血，或流动性出血。

结论：

试验结果表明，使用六周后，试验组试验牙膏可明显减少牙本质过敏现象的发生；空气和冷水直接刺激试验者暴露的牙根面，其根面的敏感程度明显降低，分别降低了14.8％和16.8％。结果表明试验组试验牙膏和临床已验证有效的牙膏(阳性对照)间，无明显统计学差异。这表明顶盛健齿膏能有效减轻牙本质过敏症状。

试验结果表明使用六周后，试验组菌斑指数和牙龈出血指数分别降低了16.6％和38.6％，和阴性对照组相比，差异具有显著的统计学意义。试验表明顶盛健齿膏具有抗菌斑和牙龈出血的功效。

在六周的试验中没有发现与试验产品相关的副作用和牙膏对口腔软组织的副作用。

Claims (5)

1.一种粒状锶强化生物活性玻璃，以重量比计，其中含有

SiO₂40～70％

CaO10～36％

P₂O₅2～8％

SrO0.5～10％

Na₂O10～35％

CaF₂0～25％

B₂O₃0～10％

K₂O0～8％

MgO0～5％。

2.如权利要求1所述的粒状生物活性玻璃，其特征在于其粒径小于200um，优选小于100um的颗粒。

3.如权利要求1、2所述生物活性玻璃的制备方法，其特征在于可以应用如下所述方法制得：

(1)取SiO₂4.0g，CaO2.5g，Na₂O2.5g，P₂O₅0.5g，SrO0.5g，混合均匀后，于铂金坩埚中加热至熔化(约1450℃)，迅速将熔融物倾入纯净水中，分离固体物，于球磨机或研钵中粉碎，分样筛分离得符合粒径要求的生物活性玻璃粉末。

(2)取Ca(NO₃)₂·4H₂O10g，Sr(NO₃)₂0.6g，以适量蒸馏水和乙醇溶解，并以氨水调节体系至碱性得液1；另取正硅酸乙酯18ml，磷酸三乙酯3ml，以适量乙醇溶解得液2；40-80℃下，将液2缓慢加入液1中，体系中出现大量白色固体物，分离，干燥，筛分，即得符合粒径要求的生物活性玻璃粉末。

(3)取Ca(NO₃)₂·4H₂O8g，Sr(NO₃)₂0.5g，NaCl 1g，表面活性剂适量，以适量乙醇/水溶解，得液1；另取正硅酸乙酯20ml，磷酸三乙酯5ml，以适量乙醇溶解得液2；将液2缓慢加入液1中，加入适量硝酸或盐酸或氨水或氢氧化钠水解正硅酸乙酯等，得凝胶，陈化24小时；加入适量尿素混合均匀，点火燃烧得前驱体粉末；将前驱体粉末于球磨机或研钵中适当条件下粉碎，即得符合粒径要求的生物活性玻璃粉末。

4.如权利要求1、2所述的粒状生物活性玻璃，用于洁牙产品如牙膏的制造，可以明显起到抗牙本质过敏症、牙龈出血以及抗牙菌斑等症状的作用。

5.如权利要求1、2所述的粒状生物活性玻璃，用于牙齿治疗的口腔卫生组合物，所述的组合物可以是牙膏、衬垫、基质、凝胶、修复材料、甘油凝胶、漱口剂、预防性糊剂或间接盖髓剂或其混合物。这些口腔卫生组合物包含重量比0.1～50％、优选1～25％、更优选5～15％的BAG。适于本发明的口腔卫生组合物还可以含有各种常见载体、粘合剂、表面活性剂、保湿剂、着色剂、颜料、防牙菌斑剂、抗菌剂、研磨剂、增稠剂、调味剂等。