CN101394863A - 小体积口腔经粘膜剂型 - Google Patents

Abstract

提供了包含预定量的药物活性药剂的小体积口腔经粘膜剂型或NanoTab^。示例性应用包括使用NanoTab^给予药物以治疗急性疼痛、手术后疼痛或爆发性疼痛。

Description

小体积口腔经粘膜剂型

对其它申请的交叉引用

本申请要求于2006年1月6日提交的美国临时申请第60/756,937号的优先权，其公开以其整体通过引用并入本文。

发明领域

本发明提供在此称为

的具有各种尺寸和特征的小体积口腔经粘膜药物递送剂型及其使用方法。

发明背景

目前，口服给药用于治疗许多疾病状态的标准治疗方案明显受疗效和毒性两方面的限制。在其它因素中，给药途径、制剂和剂量控制促成了这些限制。

可重现并且有效的药物递送技术是活跃的研究领域，而且受控制的药物递送系统与常规剂型相比具有许多优势，包括效果增强、毒性减少以及患者耐受性改善和更方便。这与疼痛尤其是急性、间歇性和爆发性疼痛的治疗特别相关。

用于治疗诸如疼痛的许多医学疾病状态的基于各种给药途径的药物和新的改善剂型的开发正在进行之中。仍然亟需开发没有在用目前可商购剂型的药物中见到的效果水平波动的更安全的药物剂型。目前可用的治疗疼痛的治疗方案通常由于起效慢、不稳定而且难以调控剂量而不能为患者提供充分或者稳定的治疗效果，使得医学疾病状态不能被有效地治疗。

美国专利第6,974,590号、第6,764,696号、第6,641,838号、第6,585,997号、第6,509,036号、第6,391,335号、第6,350,470号、第6,200,604号和美国专利公开第20050176790号、第20050142197号和第20050142198号描述了诸如芬太尼及其同类物的活性化合物与起泡剂联合的药物组合，所述起泡剂用作渗透增强剂以影响活性化合物经颊、舌下和齿龈粘膜的渗透性。

美国专利第6,761,910和6,759,059号和美国专利公开第20040213855号公开了通过舌下给予具有通过生物粘附和/或粘膜粘附促进剂粘附到载体颗粒表面的至少一种药物活性剂的微粒的基本无水的有序混合物治疗诸如疼痛的急性病症的药物组合物。美国专利第6,759,059号公开了使用尺寸大约100mg的药片舌下给予芬太尼或其药物可接受盐的组合物和方法。

美国专利第5,800,832号和第6,159,498号(Tapolsky等人)以及美国专利公开第20030194420号和第20050013845号公开了水溶性的、可生物降解的药物递送装置，如粘附于粘膜表面的具有粘附层和背衬层的双层薄膜盘，所述粘附层和背衬层均为水溶性的。

美国专利第6,682,716、6,855,310、7,070,762和7,070,764和(Rabinowitz，et al.)公开了经由吸入途径递送止痛剂，所使用的方法包括：a)将止痛药物在固体支持物上的薄层加热以形成蒸汽；和b)使空气流经所述加热的蒸汽以产生气溶胶颗粒。

美国专利第6,252,981号(Zhang et al.)公开了口腔粘膜药物递送作为全身药物递送制剂的可选方法以及口腔经粘膜递送药物的方法。该发明提供了在具有固体形式的助溶剂的固体溶液中包含固体药剂、并产生固体溶液的药物制剂。该固体溶液制剂还可以根据需要与与缓冲剂和其它赋形剂组合以有助于药物的制造、储存、给药和通过口腔粘膜组织的递送。该制剂能够与各种口腔经粘膜递送剂型一起使用，如片剂、锭剂、棒棒糖、口香糖以及颊或粘膜贴片。还可参见Zhang等人，Clin Pharmacokinet.2002；41(9)：661-80。

许多治疗疼痛的经粘膜剂型目前正在临床开发中，实例包括口腔吗啡喷雾剂和口腔芬太尼喷雾剂(Generex Biotechnology)和用于舌下给药的口服速溶芬太尼片(Rapinyl^TM；Endo Pharmaceuticals)。目前可商购的两种经粘膜芬太尼制剂是芬太尼颊片(FENTORA^TM；Cephalon)和作为棒棒糖给药的枸橼酸盐芬太尼的口腔经粘膜形式

(Cephalon)，两者都仅用于治疗患者的爆发性癌症疼痛，所述患者已经在接受并对其正在经受的持续癌症疼痛的类鸦片治疗耐受。

尽管已经描述了用于治疗各种医学病症和疾病状态的各种口服药物递送系统和剂型，仍然需要改进的剂型、制剂和治疗方案用于治疗这样的医学病症和疾病状态，例如，治疗急性和爆发性疼痛。

高生物利用度对于用各种药物包括类鸦片的有效治疗至关重要，因为必须在商业剂型中封装较高的剂量以对抗通常较低的生物利用度。例如，羟氢吗啡酮

的生物利用度为10％，因此对于口服片来说，必须封装比相当的IV剂型多九倍的药物。特别的问题是在完全使用药品后有大量残余药物留下的药物系统。实例有低效药物递送系统(经皮)IonSys^TM，该系统需要在经皮贴剂中封装比惯常使用期间向患者最多递送的量多三倍的药物量。这些低效系统，无论是口服药片还是贴剂，能够通过静脉内注射药物并获得过量药物的全部生物利用度而轻易地滥用。如果通过预期给药途径给药的给定剂型提供接近于完全的生物利用度，那么通过静脉内注射的药物滥用不会提供增加的生物利用度，而且因此这种剂型可以减轻药物滥用和偏移。

仍然需要口腔药物递送的改进剂型，其提供比目前可获得的剂型更快速和更稳定的起效、更稳定的血浆浓度以及更高更稳定的生物利用度。本发明即针对这一需要。

发明概述

本发明提供包含小体积口腔经粘膜药物递送剂型或者

的组合物和方法，所述

含有预定单位剂量的药物活性量的可以自身给药的药物，同时提供治疗效果以及可预测的安全药物动力学谱。

的小尺寸及其在舌下腔中的放置使得有效的亲脂性分子能够经粘膜吸收并使唾液响应和药物吞咽最小化。这种对胃肠(GI)摄取的避免使得起效更加快速和稳定、血浆浓度更稳定、生物利用度更高。这种给药途径使得经由胃肠途径的药物摄取最小化，经由胃肠途径的药物摄取是可变的而且会在胃和肠中发生明显的药物代谢。

本发明的具有生物粘附特性并能够粘附到口腔粘膜上，例如舌下膜和颊膜。这样的

可以是水凝胶形成型或者侵蚀型。

本发明的

质量小于100mg并且体积小于100μl。更特别地，本发明提供质量选自小于100mg、小于90mg、小于80mg、小于70mg、小于60mg、小于50mg、小于40mg、小于30mg、小于20mg和小于10mg和/或体积选自小于100μl、小于90μl、小于80μl、小于70μl、小于60μl、小于50μl、小于40μl、小于30μl、小于20μl和小于10μl的

本发明的

可以用于能够经由经粘膜途径吸收并且经受GI和首过代谢因此能够从这种剂型受益的任何药物的口腔经粘膜给药。

一方面，本发明的

包含0.25μg至99.9mg、1μg至50mg或者1μg至10mg的药物。

一方面，本发明提供

其中所述药物是选自舒芬太尼、阿芬他尼、芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、瑞芬太尼、曲芬太尼和米芬太尼的类鸦片。

本发明提供包含类鸦片药物的

所述类鸦片药的量选自约0.25mcg至200微克(mcg)的舒芬太尼、约2.5mcg至100mcg的舒芬太尼、约0.02mcg至5微克每千克(mcg/kg)的舒芬太尼，例如约2.5、5、10或15微克的舒芬太尼，约10mcg至10mg的阿芬太尼，约2mcg至1500mcg的芬太尼、约50mcg至1500mcg的芬太尼、约200mcg至1500mcg的芬太尼，约0.25mcg至99.9mg的洛芬太尼，约0.25mcg至99.9mg的卡芬太尼，约0.25mcg至99.9mg的卡芬太尼，约0.25mcg至99.9mg的瑞芬太尼，约0.25mcg至99.9mg的曲芬太尼，约0.25mcg至99.9mg的米芬太尼。

被设计用来由个体用或者不用装置自我给药，其中

的形状选自具有平面、凹面或凸面的圆盘形，椭圆体形，球形和具有三个或多个边缘和平面、凹面或凸面的多角形。

本发明的

可以通过从30秒至高达1分钟、2分钟、3分钟、4分钟、5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时或更长的侵蚀时间来表征。

向个体单次或者重复地口腔经粘膜给予本发明的

后药物的生物利用度大于65％、大于75％、大于85％、大于90％或大于94％。

本发明的还通过在向个体单次口腔经粘膜给药后C_max的波动系数小于30％或40％、AUC的波动系数小于30％或40％、T_max的波动系数小于40％、血浆半衰期约30分钟至约4小时、以及治疗时间比率大于0.07或者为约0.5至约2.0来表征。

中经由口腔经粘膜途径吸收的药物量为该剂型中药物总量的至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％。

本发明还提供通过给予本文所述的

使得药物能够有效地治疗症状性医学疾病状态来治疗显示症状性医学疾病状态的个体的方法。

在一实施方案中，症状性医学疾病状态是疼痛，例如急性疼痛、爆发性疼痛或手术后疼痛，并且

包含诸如舒芬太尼或其同类物的类鸦片。

附图简述

图1是用于实施例1中所描述的人体临床研究的舒芬太尼

制剂#46至#48的体外溶出动力学的图示。

图2是在健康人体志愿者(n＝12)中静脉内给药或舌下单一剂量给予三种不同强度的舒芬太尼

后舒芬太尼血浆浓度的图示。

图3是在健康、清醒的小猎犬模型中与静脉内舒芬太尼给药(n＝3)相比的舌下给予舒芬太尼制剂#44(相当于人体#47制剂；n＝3)后舒芬太尼血浆浓度的图示。误差条表示平均值周围的标准误差(SEM)。

图4是在健康、清醒的小猎犬模型中舌下给予缓慢崩解的舒芬太尼

制剂#58(n＝3)后舒芬太尼血浆浓度的图示。

图5是在健康、清醒的小猎犬模型中与静脉内给予舒芬太尼(n＝3)相比的舌下给予舒芬太尼溶液(n＝6)或者口服摄取舒芬太尼

(n＝6)后舒芬太尼血浆浓度的图示。误差条表示平均值周围的±标准误差(SEM)。

图6是在健康、清醒的小猎犬模型中与静脉内芬太尼给药(n＝3)相比的舌下给予中等崩解的芬太尼

制剂#60(n＝2)和缓慢崩解的芬太尼

制剂#62(n＝3)后芬太尼血浆浓度的图示。误差条表示平均值周围的±标准误差(SEM)。

图7是在健康、清醒的小猎犬模型中与静脉内阿芬他尼给药(n＝3)相比的舌下给予阿芬他尼

(n＝2)后阿芬他尼血浆浓度的图示。误差条表示平均值周围的±标准误差(SEM)。

详细描述

本发明提供口腔经粘膜剂型或者其提供高生物利用度、低T_max波动性、低C_max波动性和低AUC波动性。本发明的

还提供受控制的溶出度、溶解度和稳定性，引起药物随时间的控制释放，使得治疗窗口内的血浆水平延长。

本发明基于小的固体口腔经粘膜剂型或者

其某些实施方案在药物递送期间粘附到口腔粘膜上。经粘膜剂型使得唾液响应最小化并因此使得药物向胃肠(GI)道的递送最小化，使得大部分药物经过口腔粘膜递送。

以下的公开内容描述了构成本发明的

剂型。本发明不限于本文描述的具体剂型和方法学或医学疾病状态，因为这些是当然可以变化的。还应当理解，本文使用的术语学仅是为了描述具体实施方案的目的，而不是为了限制本发明的范围。

必须注意，如本文和所附的权利要求书中使用的那样，单数形式“a”、“an”和“the”包括复数含义，除非上下文有明确的相反表示。因此，例如，“药物制剂(a drug formulation)”的含义包括多个这样的制剂，“药物递送装置(a drug delivery device)”包括包含药物制剂以及容纳、储存和递送这样的制剂的装置的各种系统。

除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。尽管在本发明的实施或试验中能够使用任何类似于或等同于本文所述的方法、装置和材料，但现将描述优选的方法、装置和材料。

为了描述和公开可能与本发明结合使用的在出版物中描述的组合物和方法学，本文提及的所有出版物都以其整体通过引用并入本文。提供本文所讨论的出版物仅仅是因为其公开早于本申请的提交日。本文的任何内容均不应被解释为承认本发明由于在先发明而没有资格先于这样的公开。

定义

本文使用的

涉及体积为约0μl(微升)至约100μl、质量为约0mg(毫克)至约100mg的小体积剂型。本发明的

可以具有或不具有生物粘附特性，是可溶出的可以具有水凝胶形成或者侵蚀片特性的含药剂型。

本文所用的术语“制剂”或“药物制剂”或“剂型”指含有至少一种用于递送至个体的治疗剂或药物的物理实体(physical entity)。所述物理实体可以为糖锭、丸剂、片剂、胶囊、膜、条、液体、贴片、薄膜、凝胶、喷雾剂、口香糖或其它的形式。

术语“药物(drug)”、“药物(medication)”、“药理活性药剂”等在本文中可交换使用，并且通常指改变动物生理学的任何物质。本发明的

可以用于递送可以通过口腔经粘膜途径给药的任何药物，通过小尺寸的

即0.25μg至99.9mg、1μg至50mg或1μg至10mg，给药量可以改变。

提到本发明的

时所用的术语“药物(drug)”意为能够通过口腔经粘膜途径有效给药的任何“药物(drug)”、“活性剂”、“活性的”、“药物(medication)”或“治疗活性剂”。

应用于疼痛治疗(止痛术)的术语“药物”包括舒芬太尼、舒芬太尼同类物，例如阿芬他尼、芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、瑞芬太尼、曲芬太尼或米芬太尼，以及包含一种或多种治疗化合物的剂型。使用“药物”或短语“舒芬太尼或同类物”不意为限于使用这些所选的类鸦片化合物中的仅仅一种，或限于包含这些所选的类鸦片化合物中的仅仅一种的剂型。此外，单独提到舒芬太尼或单独提到所选的舒芬太尼同类物时，例如提到“芬太尼”时，其应被理解为仅为适于根据本发明的方法递送的药物的实例，而不意为任何限制。还应当理解，本发明的剂型可以包括超过一种治疗剂，其中示例性的治疗剂组合包括两种或多种类鸦片类似物的联合，例如舒芬太尼加上诸如阿芬他尼、芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、瑞芬太尼、曲芬太尼或米芬太尼的类鸦片，或诸如吗啡和可待因的鸦片碱，诸如海洛因和羟考酮的半合成类鸦片，或诸如哌替啶或美沙酮的结构与鸦片碱不相关的全合成类鸦片，或可以联合给药的任何其它药物。

本文所用的术语“同类物”指共同的化学结构的多种变化或构型中的一种。

术语“个体”包括任何个体，通常为哺乳动物(如人、犬科动物、猫科动物、马科动物、牛科动物、有蹄哺乳动物等)，其中期望治疗病症，如处理疼痛或麻醉。

术语“粘膜”一般地指身体中任何被粘液包裹的生物膜。特别关注经由口腔粘膜的吸收。因此，本发明尤其考虑颊、舌下、齿龈和上颚吸收。在优选实施方案中，使用本发明的渗透增强剂以促进经由这些在其细胞结构方面最类似于皮肤的口腔组织、即齿龈和上颚的吸收。

术语药物的“经粘膜”递送等意为包含经过或通过粘膜的所有递送形式。特别地，药物的“口腔经粘膜”递送包括经过口、咽、喉、气管或上胃肠道的任何组织、尤其包括舌下、齿龈和上颚粘膜组织的递送。

术语“口腔剂型”、“口腔经粘膜剂型”在本文中可以互换地使用，指用于实践本发明的剂型。

口腔剂型通常是“舌下剂型”，但是在某些情况下可以使用其它口腔经粘膜途径。本发明依靠这样的剂型来持续递送药物穿过口腔粘膜。

本文所用的术语“口腔经粘膜药物递送”指这样的剂型，其中药物递送基本经由经粘膜途径发生，而不经由吞咽然后通过GI吸收。本发明的剂型被设计用来提供允许经由口腔粘膜、通常经由将所述剂型置于舌下腔中的最大递送的药物溶出速率。

本文所用的“舌下”字面意思是“舌的下面”，并且指将物质经由口给药的方法，给药的方式使得该物质被迅速经由舌下面的血管吸收，而不是经由消化道吸收。由于舌下粘膜的高度血管化性质以及与其它粘膜相比较低的上皮细胞层数目，治疗物质的吸收迅速发生，从而允许直接进入体循环并且从而能够实现作用的快速起效，同时避免了口服给药的所有并发症。

本文所用的术语“水凝胶形成制剂”意为基本不含水的固体制剂，当其与体液接触时，尤其是与口腔粘膜中的体液接触时，能够吸收诸如水的水溶液，吸收的方式使得其膨胀，同时保持结构基质并原位形成水合凝胶。凝胶的形成遵循独特的崩解(或侵蚀)动力学，同时允许控制治疗药物随时间的释放，这主要是通过扩散而发生。

本文所用的术语“T_max”意为观察到最大血浆浓度的时间点。

本文所用的术语“C_max”意为观察到的最大血浆浓度。

本文所用的术语“AUC”意为在药物的血浆浓度对时间的图中“曲线下方的面积”。通常对于零至无限的时间间隔内给出AUC，然而，对于患者很明显血浆药物浓度不能被测量“至无限”，因此使用数学近似从有限数目的浓度测量来估算AUC。在实践意义上，AUC(由零至无限)表示被身体吸收的药物总量，而不考虑吸收速率。这在试图确定两种相同剂量的制剂是否向身体释放相同剂量的药物时是有用的。将与静脉内给予相同剂量的AUC相比较的经粘膜剂型的AUC作为测量生物利用度的基础。

本文所用的术语“F”意为“百分比生物利用度”并且表示从被测物质吸收的药物与相同药物在静脉内给予时相比较的分数。它是由经预期途径递送后被测物质的AUC_∞相对于相同药物在静脉内给药后的AUC_∞计算而得。它是由下列方程计算而得：F(％)＝AUC_∞(被测物质)/AUC_∞(静脉内途径/物质)。这是一重要的术语，其建立了经由被测途径(或物质)吸收的药物相对于可经由静脉内途径获得的最大可能量的相对分数。

术语“治疗时间比率”或“TTR”表示药物以治疗水平存在的平均时间，定义为药物血浆浓度保持超过用药物消除半衰期进行校正的C_max的50％的时间，并且它通过下式计算而得：TTR＝(超过C_max的50％的时间)/(药物的最终静脉内消除半衰期)。后一术语得自所关注的药物在适当物种中的文献数据。

本文所用的术语“崩解”意为片剂分解的物理过程并且仅涉及片剂的物理完整性。这能够以多种不同的方式发生，包括破碎成更小的块并且最终破碎成细的和大的颗粒，或者从外部向内侵蚀直至片剂消失。

本文所述的术语“溶解”意为在体外溶剂的存在下或在体内诸如唾液的生理液体的存在下活性成分从片剂中溶解的过程，而不考虑释放、扩散或侵蚀的机理。

本文所用的术语“膨胀比”意为剂型充分暴露于水后与其暴露前的干状态相比的质量比。膨胀比(SR)能够基于暴露于水的特定时间来定义并被表示为比值或百分数，如表示为百分数的SR＝(暴露于水后的质量-初始干质量)/(初始干质量)×100。

或者，这样的“膨胀比”可以被定义为本发明的剂型在接触水之后的体积与相同剂型在接触水之前的体积的比。膨胀比(SR)能够基于暴露于水的特定时间来定义并被表示为比值或百分数，如表示为百分数的SR＝(暴露后片剂的体积-暴露前片剂的体积)/(暴露前片剂的体积)×100。当很好地控制这样的实验的径向尺寸时，同一膨胀比能够根据诸如厚度的可变尺寸来定义，如表示为百分数的SR＝(暴露后片剂的厚度-暴露前片剂的厚度)/(暴露前片剂的厚度)×100。

本文所用的术语“生物粘附”指对生物表面的粘附，所述生物表面更通常地包括粘膜。

术语“治疗有效量”意为有效促进期望治疗效果如疼痛缓解的治疗剂的量，或递送治疗剂的速率(如随时间的量)。精确的期望治疗效果(如疼痛缓解的程度以及被缓解的疼痛的来源等等)会根据待治疗的疾病状态、个体的耐受性、待给药的药物和/或药物制剂(如治疗剂(药物)的效力、药物在制剂中的浓度等等)以及本领域普通技术人员理解的多种其它因素而变化。

“持续药物递送”涉及在延长的时间段内，例如在1分钟或更长的时间内，从来源(例如药物制剂)中的药物释放或给药。持续药物递送实际上与推注药物递送相对。

如本文所使用的那样，当谈到药物制剂“粘附”到表面如粘膜时，意思是该制剂与该表面接触并保持在该表面上而无需施加外力。粘附不是旨在暗示粘合或结合的具体程度，也不是旨在暗示任何持久程度。

术语“活性剂”或“活性”在本文中可以与术语“药物”互换地使用并在本文中用来涉及任何治疗活性剂。

本文以其最广泛的意义使用术语“非封闭的”，指在使用长时间保留在应用位置的皮肤上的贴片装置、固定储库、应用室、带、绷带、粘性石膏等等的时候并没有挡住或隔绝皮肤与空气接触。

本文以其最广泛的意义使用术语“粘膜储库(mucosal-depot)”，指在粘膜中或者紧邻粘膜下方的活性剂储库或沉积。

本文所用的措辞“粘膜粘附”指对被粘液覆盖的粘膜如口腔粘膜的粘附，并且在本文中与对任何生物表面粘附的术语“生物粘附”互换使用。

术语“药物递送装置”在本文中与术语“分散装置”互换地使用，并指分散包括本文进一步描述的制剂的诸如本发明的

的口腔经粘膜剂型的装置。

口腔经粘膜药物递送剂型

本发明提供口腔经粘膜剂型或者

其与其它口腔剂型相比能够使唾液响应减少，从而提高穿过口腔粘膜的剂型中的药物活性物质的吸收速率，以及减少经由胃肠道的摄取并因此提供更稳定和可重现的药物递送方式。

口腔剂型或者

通常为“舌下剂型”，但在某些情况下可以使用其它口腔经粘膜途径。本发明依赖这样的口腔剂型以便经口腔粘膜持续递送药物。所述剂型为基本均匀的组合物，其包含一种或多种活性成分，并可以包含一种或多种提供对患者的口粘膜的粘附性的粘膜粘附剂(本文中也称为“生物粘附剂”)、一种或多种在单一片剂中提供与赋形剂的粘合的粘合剂、一种或多种水凝胶形成赋形剂、一种或多种填充剂、一种或多种润滑剂、一种或多种吸收促进剂、一种或多种缓冲赋形剂，以及调节和控制药物的溶解时间和动力学或防止活性成分降解的包衣和其它赋形剂和因素。

优选舌下递送，因为对于药品来说舌下粘膜比诸如颊粘膜的其它粘膜区域更容易渗透，从而使摄取更加快速(Shojaei AH，et al.Buccalmucosa as a route for systemic drug delivery：a review(颊粘膜作为全身药物递送的途径：综述).Journal of Pharmacy and PharmaceuticalSciences.1：15-30，1998)。

本发明的

与传统的口腔剂型或者临床使用的口腔经粘膜剂型相比使得更大百分比(以及量)的药物经由口腔粘膜递送，并使得经由胃肠道的递送相应减少。

口腔经粘膜药物递送的优选位置是舌下区域，但是在某些实施方案中，该剂型位于面颊内或者粘附到口腔顶部或者齿龈上会比较有利。

本发明的剂型适合于药物的口腔经粘膜(例如舌下)递送，并且溶出时间通常高达约60分钟，在某些情况下高达120分钟，在其它情况下长达若干小时。

通常，剂型中药物的30％以上、50％以上、75％以上或者95％至99％以上经由口腔粘膜被吸收。

本发明的药物递送剂型的应用不限于任何具体的治疗性适应症。本文提供了本发明的药物递送剂型用于治疗疼痛的应用实例，但是，本发明的

能够用于治疗许多疾病状态和疾病中的任意一种，而且不限于任何具体的药物或者患者人群。这样，本发明的用来给药的

能够用于对小儿和成年人群给药并治疗人类和非人类哺乳动物。

当使用本发明的

来治疗疼痛时，本发明能够用于对小儿和成年人群给药并治疗人类和非人类哺乳动物以及类鸦片耐受和首次接受类鸦片的患者人群。

剂型的特征

在一实施方案中，本发明的剂型或者

通常适合于在药物递送期间粘附到口腔粘膜上(即生物粘附)，直到大部分或者全部药物已经从剂型递送到口腔粘膜上。在其它实施方案中，本发明的剂型或者

不具有生物粘附性。

本发明

体积约为0μl(毫升)至约100μl，质量为约0mg(毫克)至约100mg，厚度为约0.1mm至约10.0mm，例如约0.5mm至约3.0mm；并且直径为约1.0mm至约30.0mm，约1.0mm至约10.0mm，例如约3.0mm。

更特别地，本发明的

的质量选自少于100mg、少于90mg、少于80mg、少于70mg、少于60mg、少于50mg、少于40mg、少于30mg、少于20mg和少于10mg。

本发明的的体积还可以选自少于100μl、少于90μl、少于80μl、少于70μl、少于60μl、少于50μl、少于40μl、少于30μl、少于20μl和少于10μl。

形状：本发明的

剂型基本上可以具有匹配本文记载的关于

尺寸的参数的任何形状。示例性形状选自具有平面、凹面或凸面的圆盘形，椭圆体形，球形，以及具有三个或更多边缘和平面、凹面或凸面的多角形。

形状可以对称或者不对称，并且具有能够使储存、加工、包装或者服用受控制、方便或者容易的特征或几何学。

口腔与GI摄取：通常，本发明的

中高于30％、高于50％、高于75％或者高于95％至99％的药物经由口腔粘膜摄取。

在本发明的某些实施方案中，

适合于经由口腔粘膜向个体递送单个药物剂型所含药物总量的30％或更多的药物。在其它实施方案中经粘膜递送的单个药物剂型所含药物总量的百分比可以大于30％至40％、40％至50％、60％至70％、70％至80％、80％至90％并且优选大于95％。在示例性的实施方案中，单个药物剂型所含药物总量的至少35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或99％经由口腔粘膜递送。

更大百分比(及量)的药物经由口腔粘膜的递送和经由GI道递送的相应缺乏提供了比药物递送的现有方法的显著改进。

唾液响应减少：本发明的

药物剂型被设计用来并适合于减少唾液响应，减少被吞咽的药物量，从而经由口腔粘膜向个体递送大量药物。本发明的

也为口腔经粘膜剂型提供与前述口腔或口腔经粘膜剂型相比的改善的溶出曲线，经由口腔粘膜的高效药物递送，以及治疗窗口内的稳定血浆浓度。

侵蚀时间：本发明的剂型设计用来提供能够通过口腔，典型地通过将该剂型置于舌下位置，的最大递送的侵蚀速率。本发明的

的舌下给药的侵蚀时间通常为约30秒至高达1分钟、2分钟、3分钟、4分钟、5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时和8小时。

溶出时间：本发明的口腔经粘膜制剂通常被设计用来达到30秒至高达1分钟、2分钟、3分钟、4分钟、5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时或更长的药物溶出时间，这取决于患者和给药情形以及药物固有的药物动力学。应当理解，可以调节本发明的口腔经粘膜制剂的组合物以提供一系列剂量和一系列溶出时间以符合具体的临床状况。

制剂：用于口腔经粘膜递送的本发明的药物剂型可以为固态或非固态。在一优选的实施方案中，该剂型为在与唾液接触后转变成水凝胶的固态。在另一优选实施方案中，该剂型为在与唾液接触后侵蚀而不形成水凝胶的固态。

本发明的剂型是基本上均一的制剂，其包含0.01％至99％w/w的活性成分(药剂、药品等)并且还含有一种或多种：提供与患者口腔粘膜的粘附的粘膜粘合剂(本文中也称为“生物粘合剂”)；一种或多种在单个药片中提供赋形剂结合的结合剂；一种或多种形成水凝胶的赋形剂；一种或多种填充剂；一种或多种润滑剂；一种或多种吸收促进剂；一种或多种缓冲赋形剂；一种或多种包衣；一种或多种控释调节剂；以及一种或多种调节和控制药物的溶出或崩解时间和动力学或防止活性药物降解的其它赋形剂和因素。

赋形剂不限于上述物质。许多用于口腔剂型的适当的无毒药物可接受载体能够发现于Remington’s Pharmaceutical Sciences(雷明顿制药学)，17th Edition，1985。

用于口腔经粘膜药物递送的本发明的剂型可以包括至少一种生物粘附剂(粘膜粘附剂)或多种生物粘附剂的混合物以便在药物递送期间促进对口腔粘膜的粘附。此外，当所述剂型被唾液润湿时，生物粘附剂或粘膜粘附剂还可以有效地控制所述剂型的侵蚀时间和/或药物随时间的溶出动力学。此外，本发明列举的某些粘膜粘附剂还可用作制剂中的粘合剂，以提供对所述剂型的必要的结合。

示例性的粘膜粘附材料或生物粘附材料选自天然、合成或生物聚合物、脂质、磷脂等等。天然和/或合成聚合物的实例包括纤维素衍生物(如甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素等)，天然树胶(例如瓜尔胶、黄原胶、槐豆胶、刺梧桐树胶、veegum等)，聚丙烯酸酯(例如卡波普、聚卡波菲等)，藻酸盐，聚氧乙烯，所有分子量的聚乙二醇(PEG)(优选1000Da至40,000Da，可以为直链或支链的任何化学结构)，所有分子量的葡聚糖(优选1000Da至40,000Da，可以为任何来源)，嵌段共聚物，例如那些通过乳酸和乙醇酸的组合而制备的嵌段共聚物(各种粘度、分子量和乳酸对乙醇酸比率的PLA、PGA、PLGA)、具有重复单元的任意数目和组合的聚乙二醇-聚丙二醇嵌段共聚物(如Pluronics、Tektronix或Genapol共聚物)，上述共聚物物理或化学连接单元的组合(例如PEG-PLA或PEG-PLGA共聚物)混合物。优选地，所述生物粘附赋形剂选自聚乙二醇、聚氧乙烯、诸如卡波普(例如卡波普71G、934P、971P、974P)和聚卡波菲(例如Noveon AA-1、Noveon CA-1、Noveon CA-2)的聚丙烯酸聚合物、纤维素及其衍生物，并且其最优选为聚乙二醇、卡波普和/或纤维素衍生物或它们的任意组合。

粘膜粘附剂/生物粘附剂的量通常为1％至50％w/w，优选为1％至40％w/w或者最优选为5％至30％w/w。本发明的制剂可以含有任意组合的一种或多种不同的生物粘附剂。

本发明用于口腔经粘膜药物递送的剂型还包括粘合剂或两种或多种粘合剂的混合物，其有助于将赋形剂结合入单一的剂型。示例性粘合剂选自纤维素衍生物(如甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素等)、聚丙烯酸酯(例如卡波普、聚卡波菲等)、聚维酮(所有等级)、照射或未照射的任意分子量或等级的Polyox、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、Avicel等等。

粘合剂的量通常为0.5％至60％ w/w，优选为1％至30％ w/w并且最优选为1.5％至15％ w/w。

本发明用于口腔经粘膜药物递送的剂型还可以包括至少一种或多种水凝胶形成赋形剂。示例性的水凝胶形成赋形剂选自聚乙二醇和其它具有乙二醇骨架的聚合物，不论其为乙二醇单元的均聚物或交联的杂聚物、嵌段共聚物，如聚氧乙烯均聚合物(如PolyoxN10/MW＝100,000；Polyox-80/MW＝200,000；Polyox 1105/MW＝900,000；Polyox-301/MW＝4,000,000；Polyox-303/MW＝7,000,000；Polyox WSR-N-60K；所有这些均为Union Carbide的商品名)、所有分子量和等级的羟丙基甲基纤维素(HPMC)(如Metolose 90SH50000、Metolose 90SH30000，均为Shin-Etsu化学品公司的商品名)、泊洛沙姆(Poloxamer)(例如Lutrol F-68、Lutrol F-127、F-105等，均为BASF化学品公司的商品名)、Genapol、聚乙二醇(PEG，例如PEG-1500、PEG-3500、PEG-4000、PEG-6000、PEG-8000、PEG-12000、PEG-20,000等)、天然树胶(黄原胶、槐豆胶等)和纤维素衍生物(HC、HMC、HMPC、HPC、CP、CMC)、游离的或交联的基于聚丙烯酸的聚合物及其组合、诸如聚乳酸、聚乙醇酸及其通过物理混合或交联的任意组合的可生物降解的聚合物。在实施方案中，所述水凝胶成分可以是交联的。所述水凝胶形成赋形剂的量通常为0.1％至70％w/w，优选为1％至50％w/w或最优选为1％至30％w/w。

本发明用于口腔经粘膜药物递送的剂型还可以包括至少一种控释调节剂，其为这样的物质：当所述剂型发生水合作用时，该物质会优先粘附到药物分子上从而降低药物从口腔剂型的扩散速率。这样的赋形剂还可以降低所述制剂摄取水的速率并从而能够实现更延长的药物溶出和从片剂的释放。在一实施方案中，这样的控释调节剂能够经由物理(并且因此是可逆的)相互作用与活性剂发生分子结合，从而增加活性剂的有效分子量并且因此进一步调节其通过舌下粘膜的上皮和基底膜的渗透(扩散)特征。这样的结合实际上是可逆的并且不涉及活性剂的任何化学修饰，因此对其药理作用不产生任何影响。在另一优选实施方案中，这样的控释调节剂在发生水合作用时可以形成不连续结构，其可自发地捕获活性剂并因此进一步延长其作用。示例性的控释调节剂选自脂质、磷脂、固醇、表面活性剂、聚合物和盐。通常所选的赋形剂是亲脂性的并能够与疏水性或亲脂性药物自然形成配合物。能够通过改变制剂中调节剂对药物的比率而改变释放调节剂和药物的缔合程度。此外，可通过在制造过程中将释放调节剂与活性药物适当组合而适当增强这样的相互作用。或者，所述控释调节剂可以是带有正或负的净电荷的合成的或生物聚合的带电聚合物，并且其能够通过静电相互作用与活性剂结合从而调节其通过片剂的扩散和/或其通过粘膜表面的渗透动力学。与上述其它化合物类似，这样的相互作用是可逆的并且不涉及与活性剂的永久化学键。

控释调节剂的量通常可以为0至80％ w/w，优选为1％至20％ w/w，最优选为1％至10％ w/w。

本发明用于口腔经粘膜药物递送的剂型还通常包括至少一种填充剂。示例性的填充剂选自乳糖USP、淀粉1500、甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇或其它非还原性糖；微晶纤维素(如Avicel)、脱水磷酸氢钙、蔗糖或其混合物。填充剂的量通常为20％至99％ w/w，优选为40％至80％ w/w。

本发明用于口腔经粘膜药物递送的剂型还可以包括至少一种润滑剂。示例性润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、滑石、stearowet和terotex等。润滑剂的量通常为0.01％至8％，优选0.1％至3％。

所述制剂还可以含有调味剂或甜味剂和着色剂如天冬甜素、甘露醇、乳糖、蔗糖、其它人造甜味剂；铁氧化物及FD&C色淀。

所述制剂还可以含有添加剂以有助于稳定药物物质不发生化学或物理降解。这样的降解反应可以包括氧化、水解、聚集、脱酰胺等。能够使药物稳定的适当赋形剂可以包括抗氧化剂、抗水解剂、聚集阻滞剂等。抗氧化剂可以包括BHT、BHA、维生素、柠檬酸、EDTA等。聚集阻滞剂可以包括表面活性剂、氨基酸等。

所述制剂还可以含有表面活性剂以增加药片的水分，尤其是需要更快的释放动力学时，这会导致膜粘附更快地启动。这样的表面活性剂应当占组合物重量的0.01％至3％。示例性表面活性剂选自离子型(月桂醇硫酸钠等)、诸如聚山梨醇酯(吐温和司盘表面活性剂系列)的非离子型、胆汁盐(如牛磺胆酸钠、牛磺脱氧胆酸钠、脱氧甘胆酸钠、甘胆酸钠等)、各种烷基糖苷和它们的混合物。

本发明的剂型还可以包含一种或多种可以影响药片崩解动力学和药物从药片中的释放从而影响药物动力学的赋形剂。这样的添加剂是崩解剂，如本领域技术人员已知的那些，并可以选自淀粉、羧甲基纤维素型或交联聚乙烯吡咯烷酮(如交联聚维酮、PVP-XL)、藻酸盐、基于纤维素的崩解剂(如纯化的纤维素、甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol)和羧甲基纤维素)、微晶纤维素如(Avicel)、离子交换树脂(如Ambrelite IPR 88)、树胶(如琼脂、槐豆、刺梧桐、果胶和黄芪胶)、瓜尔胶、刺梧桐树胶、壳多糖和壳聚糖、思密达、结冷胶、卵叶车前草果壳、波拉克林钾(Tulsion³³⁹)、放出气体的崩解剂(如柠檬酸和酒石酸与碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸钙)、羟基乙酸淀粉钠(如Explotab和Primogel)。与不含崩解剂相比，加入这样的添加剂有助于剂型快速破裂或者崩解，成为溶出速度更快的更小颗粒。在本发明的剂型中加入这样的本文描述的含有生物粘附物质的添加剂的另一好处在于，崩解时形成的更小的含药颗粒由于大大增加的与口腔粘膜接触的表面积具有更好的生物粘合性能。另外，表面积增加还可以促进活性物质的快速释放从而进一步加速药物吸收并达到全身所需的治疗水平。然而，如上所述，这样的崩解剂在固体剂型中以低水平使用，通常为剂量单位总重量的1％至20％ w/w。

在本发明的一方面，所述剂型包含至少一种任何类型的生物可降解的聚合物用于增加药物释放。示例性聚合物组合物包括乳酸和乙醇酸的聚酸酐和共聚物、聚(dl-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚(乳酸)(PLA)、聚(乙醇酸)(PGA)、聚原酸酯、蛋白和多糖。

本发明用于口腔粘膜药物递送的剂型还可以包括一种或多种吸收促进剂、一种或多种缓冲赋形剂和/或一种或多种包衣以改善例如硬度和脆性。

在本发明的另一方面，可以对活性成分进行化学修饰以显著改善其在血浆中的药物动力学。这可以例如通过与聚乙二醇(PEG)结合来实现，包括位点特异性PEG化。可以通过优化药物动力学来改善药物性能的PEG化减少了免疫原性和给药频率。

本发明的

以多种剂型提供，所述剂型在保持本发明在口腔中受控制地溶出的

的特征的同时，根据活性成分的性质和量而定。因此，更大百分数的药物吸收经由口腔粘膜途径进行而非GI途径，引起药物随时间的控制释放，从而延长治疗窗口内的血浆水平。本发明的

还具有生物利用度高、T_max的波动性低、C_max的波动性低、AUC的波动性低的优点。

在本发明的一方面，在将包含根据本发明的制剂的均一剂型置于舌下腔中，优选在舌小系带任意一侧的舌下方时，一接触即粘附。由于该剂型暴露在舌下空间的水分中，该剂型吸收水，从而形成包含小孔隙和大孔隙(或通道)的水凝胶网。药物的水化通过该剂型的多孔网影响溶出及随后的扩散。本发明的水凝胶剂型通过与水溶液接触后膨胀至初始体积的至少110％来表征。

本发明剂型中的水凝胶形成在某些能够形成水凝胶的赋形剂的存在下发生，所述赋形剂能够吸收水并形成凝胶。这样的赋形剂包括如上文详述的所有等级的Polyox、聚乙二醇(所有等级)、不论是均聚物或杂聚物的基于PEG的共聚物(例如泊洛沙姆等)、葡聚糖、HPMC、淀粉等。此外，这样的赋形剂的任何组合在与体液接触时可有助于水凝胶形成。另外，这样的水凝胶形成赋形剂与诸如卡波普、某些纤维素等的有助于凝胶不形成(即不具有这样的膨胀能力)的赋形剂的组合会导致形成水凝胶结构，虽然具有修饰的性质。

本发明的另一方面提供了在本文中称为“侵蚀型”剂型的剂型。尽管这样的“侵蚀型”剂型可以吸收大量的水(取决于它们的组成)，但它们不具有相同的膨胀能力并因此不形成以上定义的水凝胶型制剂的凝胶。这些“侵蚀型”制剂一经接触即粘附于舌下腔中，与水凝胶制剂相似。然而，与水凝胶相反，它们遵循表面侵蚀机理而不先形成水凝胶。由于“侵蚀型”剂型暴露于舌下腔的水分中，药片表面与水化合并被侵蚀；随后的各层变得水合并被侵蚀，从而引起药片尺寸的持续减小。

这样的侵蚀型剂型通常以不包含水凝胶形成赋形剂为特征。然而，应当理解，该剂型中各种成分的重量与重量的百分比(w/w)组成会影响侵蚀机理。例如，少量的特别的能形成水凝胶的赋形剂不会引起水凝胶的形成，这样，可以将某些能形成水凝胶的赋形剂包括在侵蚀制剂中而不改变它们基于侵蚀的崩解机理。正是赋形剂的组合及其重量百分比组成使得水凝胶能够膨胀并在与水溶液接触后维持结构基质。换句话说，通常，所给制剂包括能形成水凝胶的赋形剂不一定会使得该剂型“膨胀”，如同水凝胶制剂通常的那样。变成水凝胶的剂型在与含水流体接触后膨胀至其初始体积的至少110％。

药物动力学(PK)

与目前可获得的大部分药物经由GI途径摄取的口腔经粘膜剂型相比，经由

的经粘膜药物的摄取使得各剂型和各患者之间的药物递送更加一致。

本发明的剂型被设计用来在口腔的独特环境中有效起作用，使得有限量的流体、用于药物溶出的相对短时间以及口腔内的pH水平不对药物的吸收产生相反的影响。所述制剂还被设计用来改善药物剂型的溶出度、溶解性和稳定性。本发明的优势包括能够提供经由口腔经粘膜途径的较高水平药物吸收以及恒定的剂量效应时间的能力，使得本制剂显著改进急性或爆发性疼痛的治疗。

本发明的口腔经粘膜制剂被设计用来通过利用舌下粘膜和通过独立控制片剂崩解(或侵蚀)以及药物溶出和从片剂中随时间的释放以提供更安全的递送谱而避免静脉内剂型的高峰值血浆水平。本发明的口腔经粘膜剂型提供含有给定量的活性剂的个体重复剂量，从而允许患者精确滴定所递送的药物的量并以安全有效的方式适当调节该量。

本发明所述的控释口腔经粘膜剂型的优点是，其具有更恒定的生物利用度，并能够使血浆药物浓度在靶向治疗窗口中维持的时间以明显更低的波动性比目前可获得的剂型更长，不论是固体剂型还是IV剂型。对于IV剂型通常观察到的高峰值血浆水平会在给予本发明的后被减弱，这可以通过药物在1至60分钟或更长时间内的控制释放来表征。此外，由于在片剂溶出的时间段或更长时间段期间药物会持续经口腔进入血流，因此避免了血浆水平的迅速下降，从而提供与IV给药途径相比具有延长的平台期的血浆药物动力学。此外，本发明所述的剂型可以通过使潜在有害的副作用最小化而改善治疗安全性，该副作用是由于血浆药物动力学中峰和谷的相对降低，其危及治疗安全性并在目前可获得的剂型中很典型。

固体舌下剂型相对于用于类鸦片的舌下或者鼻内给药的各种液体剂型的优点包括固体剂型的局部释放受控制和避免经由鼻腔或口腔吞咽液体药物。人体鼻内舒芬太尼液体给药(15mcg)的公开的药物动力学数据表明生物利用度为78％(Helmers et al.Comparison ofintravenous and intranasal sufentanil absorption and sedation(静脉内和鼻内舒芬太尼吸收和镇静的对比).Canadian Journal of Anaesthesia36：494-497，1989)。小猎犬中舌下舒芬太尼液体给药(5mcg)(参见下面的实施例4)的生物利用度为40％。前述生物利用度数据低于在人类志愿者中用舒芬太尼以本发明的

的形式舌下给药所获得的91％的平均生物利用度(参见下面的实施例1)。

由于尺寸小，能够重复地将

在舌下腔持续放置一段时间。小尺寸使得唾液产生和身体不适被最小化，这允许在数日至数周至数月内重复滴定。由于舌下腔的亲脂性，对于某些药物而言，这种途径也允许较慢地释放入血浆，这可能是因为利用了与颊递送相比进一步稳定血浆水平的“储库”效应。

本发明的口腔经粘膜剂型被设计用来令人舒服地置于舌下，使得该药物剂型充分而缓慢的崩解以避免现有技术制剂中见到的立即产生而随后又显著下降的血浆水平峰值，如美国专利第6,759,059号(Rapinyl)中所描述的那样，其中芬太尼经由含400mcg芬太尼的片剂给药，这引起了2.5ng/ml的血浆水平峰值，随后血浆水平立即降低。Fentora(芬太尼颊片)也存在没有平台期但有陡峭的斜坡直至C_max，随后血浆水平迅速降低(Fentora包装说明书)的问题。

评价

的试验

在为了支持本发明而进行的并描述于以下说明书和实施例1至6人体和动物中的舌下

的人体和动物研究之前，本发明人不知道动物或人体中从使用任何剂型的舌下舒芬太尼或者任何剂型的阿芬他尼中获得的任何公开的药物动力学数据。

体内评价

人体研究

人体临床研究用健康志愿者进行。在以下的实施例1中详述的研究用12名个体(6男6女)、使用含有2.5μg、5μg或10μg舒芬太尼碱(分别对应于3.7μg、7.5μg或15μg的枸橼酸舒芬太尼)的舌下舒芬太尼

进行。所有的赋形剂都无活性而且具有GRAS(“通常公认为安全”)的状态。

将设计用于舌下用途的舒芬太尼

与在10分钟内通过IV管持续输液给药的IV舒芬太尼相比较。从不同的IV管中在远端位置抽取血浆样品。分析证实了在高、中和低质量对照样品浓度下的良好日间精密度和准确度。

在所有个体中，该研究的在10至30分钟的时间段内侵蚀掉。在12名健康志愿者的每一舌下腔中放置舒芬太尼舌下

之后，得到了非常一致的药物动力学谱(参见附图2和表2)。与IV给药相比，所有三个剂量的单次给药的生物利用度的平均值为91％，这远远优于可商购的芬太尼经粘膜制剂Actiq和Fentora所测得的百分比(分别为47％和65％—Fentora包装说明书)。尽管这种高生物利用度可能由多种因素引起，但是很可能由于

尺寸小而导致的唾液缺乏明显限制了药物的吞咽，而且避免了经由GI途径的药物吸收常见的低生物利用度。Fentora和Actiq的包装说明书分别声称，至少50％和75％的药物剂量经由唾液被吞咽，并且生物利用度都比本发明的

低。用于临床试验的体积大约5微升(质量5.5mg)，仅占Actiq和Fentora锭剂尺寸的小部分。实施例4中描述的犬研究和以上所讨论的那些表明舒芬太尼的GI生物利用度非常低(12％)，因此，如果舒芬太尼

的生物利用度高，其中药物通过口腔经粘膜途径给予，则该数据支持大于75％的药物为经粘膜吸收的结论。因此，被吞咽的药物低于25％，这远低于Fentora和Actiq被吞咽的比例。

重要的是，这种高生物利用度还与递送给患者的总药物的高度一致性有关。例如，10mcg舒芬太尼

的曲线下的总血浆药物面积(AUC0-无穷大)是0.0705±0.0194hr*ng/ml(平均值±标准偏差(SD))。该SD仅为总AUC的27.5％。波动系数(CV)是描述平均值的SD百分数的术语。Fentora AUC的波动系数是45％，Actiq AUC是41％(Fentora包装说明书)。因此，递送给患者/个体的总剂量不仅对于舒芬太尼

更加生物可获得而且在各患者之间更加一致。

在给药后初期的药物血浆水平的一致性上，舒芬太尼舌下

也具有优越性。用10mcg舒芬太尼

获得的C_max为27.5±7.7pg/ml。因此，C_max的波动系数仅为28％。Fentora和Actiq的C_max存在GI药物摄取的波动性的问题。Fentora的C_max为1.02±0.42ng/ml，因此C_max的波动系数为41％。各种剂量的Fentora的波动系数的范围为41％至56％(包装说明书)。Actiq的C_max波动系数报告值为33％(Fentora包装说明书)。

除了更优的生物利用度和血浆浓度的一致性，到达C_max的时间(也被称为T_max)十分重要，因为在急性疼痛的治疗中疼痛缓解作用的迅速而一致的起效很重要。舒芬太尼

10mcg的T_max是40.8±13.2分钟(范围为19.8至60分钟)。Fentora的平均T_max报告值为46.8，范围为20至240分钟。Actiq的T_max是90.8分钟，范围为35至240分钟(Fentora包装说明书)。因此舒芬太尼

的止痛作用起效的一致性较Fentora和Actiq有显著改善，最慢的起始T_max减少400％。

在急性疼痛尤其是急性爆发性疼痛的治疗中，药物的半衰期一致而且较短十分重要。10mcg舒芬太尼

的血浆消除半衰期为1.71±0.4小时，这使得该药物对于各种水平疼痛是可滴定的。如果爆发性疼痛事件持续超过1.5小时，则患者可以服用另一

对于最低剂量，Actiq和Fentora的血浆消除半衰期分别为3.2小时和2.63小时。对于更高剂量，这些药物的半衰期基本上都增加，从而限制了这些药物的可滴定性。

尽管仍在开发之中，但是已公开的数据允许我们将本文提供的舒芬太尼

药物动力学数据与芬太尼舌下速溶锭剂Rapinyl的数据进行比较。如之前提及的那样，本发明的舒芬太尼所观察到的生物利用度平均为91％，而已公开的Rapinyl的生物利用度大约为70％(Bredenberg，New Concepts in Administration of Drugs in TabletForm(片剂形式给药中的新概念)，Acta Universitatis Upsaliensis，Uppsala，2003)。Rapinyl的AUC(0-无穷大)的波动系数范围为25％至42％，依剂量而定，而对于10mcg舒芬太尼

我们的值为27.5％。我们的高生物利用度可能表明，不管剂量是多少，舒芬太尼

将具有一致的AUC低波动性，但是对于Rapinyl而言不是如此。事实上，对于所有三种剂量的舒芬太尼

我们测得的AUC波动系数的平均值为28.6％，表明这种低波动性与剂量无关。

Rapinyl的C_max波动系数为34％至58％，依剂量而定。如本文给出的数据所示，10mcg舒芬太尼

剂量的C_max变异仅为28％，所有三种剂量强度(2、5和10mcg)的

的平均C_max波动系数为29.4％，表明与剂量有关的最小波动性。类似地，Rapinyl的T_max波动系数为为43％至54％，依剂量而定，而对于我们的舒芬太尼

所有三种剂量强度的这种T_max波动系数平均值仅为29％。与三种对比药物中的任意一种相比，用舒芬太尼

实现的这种一致的起效允许更安全的再给药窗口，因为升高的血浆水平被包含于更短的时间段内。

另外，对于Fentora和Actiq，Rapinyl比舒芬太尼具有更长的血浆消除半衰期(5.4至6.3小时，依剂量而定)。在人体中单次口腔经粘膜给药后，舒芬太尼

的血浆消除半衰期为1.5至2小时(表2)，这允许更多的可滴定性并避免剂量过大。本领域技术人员应当理解，本文描述的示例性的半衰期可以通过改变用来制备给定

的制剂中的赋形剂的成分和相对量来调节。在这种人体研究中，还测试了通过舌下舒芬太尼

的重复给药滴定至更高血浆水平的能力。每10分钟重复给予5mcg 

直至四剂量，得到的生物利用度为96％，表明能够通过重复给药实现更高的血浆水平而仍然维持高生物利用度。无论是治疗手术后疼痛还是癌症爆发性疼痛，能够有效地滴定至疼痛缓解的个体本身水平十分重要。

平台血浆水平

舌下舒芬太尼

生成的PK曲线的另一方面是平台期，所述平台期虑及血浆水平一致的时间段，对安全性和效能都很重要。无论是与IV推注给药(参见实施例2至6的动物研究)还是与我们的人体研究中IV输液10分钟(实施例1和附图2)相比，舒芬太尼

的PK谱明显更安全。快而高的C_max血浆水平得到避免。如果类鸦片能够产生呼吸抑制，那么在PK谱中避免这些高的峰值是有利的。

证实给药

后所测量的舒芬太尼的血浆水平的平台期延长的重要数学比是超过50％的C_max所用的时间除以药物已知的IV终末消除半衰期：

消除半衰期是分子的固有属性，并且可以使用IV途径进行最可靠的测量，避免舌下途径持续摄取药物的引起的污染。由于在这些低剂量下分析的检测限，在我们的人体研究中5mcg舒芬太尼的IV消除半衰期为71.4分钟。由于检测到经由代谢和分泌的重新分布的快速α-消除机制和较长时间的β-消除期，在高很多的剂量下舒芬太尼已公开的IV消除半衰期是148分钟。这种已公开的消除半衰期更准确且更适合于在上述方程式中使用。12名志愿者在2.5、5和10mcg剂量强度下超过50％的C_max平均花费的时间分别为110、111和106分钟。因此，这些具体的舒芬太尼

的治疗时间比率为0.72至0.75。由于

的制剂会变化，

的侵蚀时间会降低或增加，舒芬太尼的治疗时间比率可能大约为0.2至2.0。事实上，对于舒芬太尼，本发明的任何口腔经粘膜剂型的治疗时间比率都可以在这一范围内，因此我们不会将这种寻求保护的范围限定为具体的

属性。

这种治疗时间比率是短时间内起效的药物通过避免高峰值血浆C_max浓度多么成功地被配制使得治疗时间增加和安全性增加的量度。例如，作为比较，人体研究的舒芬太尼IV臂表明治疗时间比率为10min/148min＝0.067。因此，这种IV臂的低比值是通过舒芬太尼的IV输液产生的高峰值的量度，而且表明这种制剂不产生显著的平台期。表1(人体研究中所用的剂量)所列的舒芬太尼制剂的治疗时间比率比IV舒芬太尼高10倍，表明这些制剂的治疗平台曲线有所延长。

动物研究

在清醒、警觉的小猎犬(Beagle dog)中进行了一系列研究以便更充分地用各种药物和

制剂阐明

的性能。将使用本发明的

的口腔经粘膜药物递送与液体舌下给药和吞咽的

进行比较以便评价

的各种属性。结果支持我们的主张，即本发明的小的生物粘附性与其它口腔经粘膜剂型包括滴注的液体相比，在舌下的耐受性很好(如在清醒的犬中的使用所证实的那样)，并能够得到更高的生物利用度和更一致的药物动力学数据。

如以下的实施例2中更充分地描述的那样，进行第一小猎犬研究以便比较舌下5mcg舒芬太尼

与IV舒芬太尼。总共研究了3只小猎犬，结果如图3所示，并列于表3中。与IV相比，舌下舒芬太尼

的生物利用度是75％。因此，与人体数据相似，犬的这种生物利用度数据证实了

比更大剂型的优越属性。此外，与人体数据相似，AUC的波动系数比其它商业经粘膜剂型的波动低，为14％。舌下舒芬太尼

的治疗时间比率为0.28，而IV舒芬太尼的治疗时间比率为0.05(使用舒芬太尼已公开的犬的139分钟的IV消除半衰期)。因此，与人体相似，表1中的5mcg 

与在犬中的IV舒芬太尼相比，得到的治疗时间比率高很多(5.6倍)。

另外的研究确定了改变

制剂对药物动力学谱的影响。以下的实施例3对这一研究进行了更详细的解释。通过延长

的侵蚀时间，血浆半衰期从介质崩解的

的33分钟(实施例2中)被延长至205分钟。缓慢崩解的的治疗时间比率从0.28延长到了1.13。这一研究阐明了基于赋形剂的选择改变药物PK的

的灵活性。由于

的尺寸小，使得其与舌下粘膜的接触时间能够缩短或延长而不移去或产生会持续地将药物洗入GI道的过多唾液，这种灵活性是可能的。

在小猎犬中进行另一研究以便评价舌下

剂型相对于舌下液体给药的优点。以下的实施例4对这一研究进行了更详细的描述。结果表明尽管在滴注的液体剂型中的舒芬太尼(5mcg)向舌下腔中的递送使得T_max很快，但与舌下舒芬太尼

(75％)相比这种给药方法使得生物利用度很低(40％)。由于液体药物的吞咽，这是可能的。此外，AUC极其易变，如高波动系数所显示的那样(82％)。用这种给药方法的C_max的波动性也高，波动系数为72％。经计算，舌下滴注的液体舒芬太尼的治疗时间比率为0.06，与本研究的IV舒芬太尼臂的0.03的比率非常相似。因此，这种滴注的舌下液体曲线不具有用舌下

所观察到的有利的治疗平台。这些结果支持了从本申请要求保护的生物粘附制剂中观察到的舌下高生物利用度不是分子所固有的，而是该剂型及其制剂的独特设计的直接结果。

在舌下腔中的强粘附性使得可用于吸收的表面积的波动性最小化，如同液体溶液的情形，从而改善分子向全身循环的递送。此外，由于其独特的设计和小尺寸，

不诱导明显的唾液产生，从而减少所释放药物被摄取的可能性。两种因素都有助于从舌下腔的药物吸收更高更均一。

实施例4中的这种研究的另外部分是吞咽的舒芬太尼

的生物利用度测定。由于文献中关于舒芬太尼的GI生物利用度数据少到没有，重要的是进一步评价这种给药途径的低生物利用度以便进一步支持

的舌下使用的药物不会被吞咽并会维持高生物利用度的结论。如表7中的PK分析数据所示，来自被吞咽的的舒芬太尼的口腔生物利用度很低，大约12％。此外，如从芬太尼同源物已知的无规律GI摄取所预测的那样，这些被吞咽的

在所吸收的药物量(AUC)和吸收药物动力学(C_max、T_max)上都具有极高的波动性，如表7所示。这些数据支持的结论为本发明生物粘附的舌下

以使其不能移动的方式紧紧粘附在舌下腔中，从而避免口腔摄取并避免在药物经由GI途径吸收时常见的血浆水平的高度波动性。

还在小猎犬中进行了评价其它药物如配制到

的芬太尼和阿芬他尼的另外的研究，并更详细描述于以下的实施例5和6中。这些研究支持

能够有效地舌下递送具有高生物利用度的各种药物的结论。将芬太尼

制备成中度和缓慢崩解的

制剂(参见表8和表9)。两种制剂都得到了高生物利用度(分别为95％和90％)，远高于目前授予专利的任何其它芬太尼口腔经粘膜制剂。AUC的波动系数极低(分别为10.5％和4.5％)。这些数据支持的属性，并表明这些属性不限于具体的药物。与中度崩解的形式相比，较慢崩解的芬太尼

具有较慢的T_max(50分钟对22分钟)和较长的半衰期(154分钟对121分钟)。这些数据进一步表明

基于赋形剂的选择调节PK的能力。

与IV阿芬他尼相比，阿芬他尼得到的生物利用度为94％，AUC的波动系数为5％，Cmax的波动系数为7％，T_max的波动系数为28％。经计算，治疗时间比率为0.33，而这一研究的IV阿芬他尼臂的治疗时间比率为0.04(用阿芬他尼公开的犬的104分钟的IV消除半衰期计算)。因此，阿芬他尼

制剂(如实施例6所述)产生8倍于IV阿芬他尼臂的改善的治疗时间比率。这种制剂的高生物利用度再次支持

的使用使得药物的吞咽最小化的断言。

体外

试验

生物粘附性

粘膜粘附强度通过将片剂粘到悬挂平台的底部并测量将该制剂从猪颊粘膜基质上分离所需的力来测定。粘膜粘附测试系统由精密加载单元(GS-500Tranducer techniques，Temecula，CA)和钩状附件组成。加载单元产生模拟信号，所述信号通过装有A/D转换器(Model 500A，Keithley Metrabyte，Taunton，MA)和IBM计算机的数据获取系统被转换成数字信号。用ELasyLx软件(Keithley Metrabyte)分析数据。将由顶部粘有塑料活塞(8cm)的玻璃片和在底部具有扁平表面的圆形钢凸出物(0.5cm)构成的悬挂平台粘附到加载单元上。平台表面的片剂模用作较低固定平台。使用螺丝-钳将粘膜组织安装在较低平台上。为了测定粘附力，在接下来的评价中使所述变量的最优水平保持恒定。在每一测量之间，用4mL纯化水清洗粘膜表面。将过量的水用柔软棉纸擦去并将粘膜用已知体积的pH为6.8的磷酸盐缓冲液润湿。将具有膜的悬挂平台降低并用已知的施加力放置在粘膜表面上方经历需要的时间。测量分离力并转换成N/cm²。该研究在室温下(23℃至25℃)进行三次。粘附力和峰值分离力能够用于评价包含本发明的各种制剂的剂型的生物粘附强度。

药物溶出动力学

药物溶出动力学通过标准的USP溶出仪测定，如I型、II型和/或IV型，对于给定剂型如含有非常少量的活性药物的剂型进行适当的改变。从剂型中的药物释放能够使用标准分析方法如UV分光光度计、HPLC或LC/MS之一进行。将溶出介质限定为生理缓冲液如pH为6.5至7.8的磷酸盐、Tris或其它。可以制备本发明的剂型使其具有从30秒至1分钟、2分钟、3分钟、4分钟、5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时或更长的溶出时间。

剂型侵蚀动力学

剂型侵蚀能够通过目测观察舌下随时间的消失来监测。完全的剂型侵蚀通过目测可以明显地是在约30秒至1分钟、2分钟、3分钟、4分钟、5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时或更长的时间内，取决于服药的患者和环境以及固有的片剂赋形剂。应当理解，可以调整本发明的口腔经粘膜制剂的组成以提供一系列剂量和一系列侵蚀时间以适应具体的临床状况。

药物活性成分

本发明提供了小体积剂型或

以便口腔经粘膜递送包含能够通过口腔经粘膜途径递送并且其量适合于小尺寸

的任何药物的制剂。本发明

的用途的实例之一是缓解疼痛的应用。当本发明的

被用于治疗疼痛时，它们会包含药物如类鸦片或类鸦片拮抗剂，用于治疗急性或爆发性疼痛。类鸦片是特效止痛剂并在全世界被用于治疗中等至剧烈强度的急性和慢性疼痛。然而，如果使用不当它们也能够具有严重的呼吸抑制作用，而且它们还存在可能被高度滥用的问题。1998年，总共有36,848例类鸦片染毒(纯的和混合制剂)上报至美国毒品控制中心，其中1227名(3.3％)引起严重中毒，161名引起(0.4％)死亡。来自纯类鸦片过量的发病率和死亡率的主因是通过呼吸综合症。

类鸦片仍然广泛用于治疗疼痛，而且通常经由静脉内、口腔、硬脑膜外、经皮、直肠和肌内递送。吗啡及其类似物通常为静脉内递送并有效用于严重、慢性和急性疼痛。

类鸦片通过μ类鸦片受体发挥它们的作用，所述μ类鸦片受体位于与知觉和疼痛处理有关的外周神经末端、脊髓中突触前和突触后、脑干、中脑和脑皮层区域。

这样的制剂中的这些活性剂可以包括舒芬太尼，或舒芬太尼同源物如阿芬他尼、芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、瑞芬太尼、曲芬太尼或米芬太尼。一优选的实施方案使用舒芬太尼作为活性剂。另一优选实施方案使用舒芬太尼同源物作为活性剂。另一优选实施方案组合使用舒芬太尼和治疗疼痛的至少一别的药剂作为活性剂。活性剂还可以包括任何类鸦片或类鸦片激动剂如吗啡或其衍生物。

本发明的剂型还可以包含至少0.001重量％的药物活性成分。所述药物活性药物通常以约0.25μg至99.9mg、约1μg至50mg或约1μg至10mg的治疗有效量存在。

优选地，该剂型包含约至少0.005重量％至高达99.9重量％，例如约0.25μg至99.9mg、约1μg至50mg或约1μg至10mg的舒芬太尼；舒芬太尼同源物如阿芬他尼、芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、瑞芬太尼、曲芬太尼或米芬太尼。

在可选的实施方案中，本发明的制剂包括两种或多种类鸦片类似物的组合，如舒芬太尼加诸如舒芬太尼、阿芬他尼、芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、瑞芬太尼、曲芬太尼或米芬太尼的类鸦片。各种类鸦片药物具有不同的药物动力学谱和与μ类鸦片受体接合变量的不同相互作用，因此可以组合使用以增强治疗效果。

在可选的实施方案中，本发明的药物剂型可以包括至少一类鸦片药物和一种或多种其它药物，其中所述其它药物可以是类鸦片或非类鸦片药物。可以将非类鸦片药物加入以增加止痛效果或帮助阻止滥用或避免类鸦片诱导的副作用。

在某些实施方案中，本发明的口腔给药制剂包括类鸦片拮抗剂如纳洛酮。在这样的实施方案中，纳洛酮以适当的浓度提供以便在注射时抑制制剂的类鸦片成分的活性。

本发明可以用于治疗首次接受类鸦片的患者和类鸦片耐受患者。

本文所用的术语“首次接受类鸦片的患者”指在数周至数月的时间段内未接受类鸦片物质重复给药的患者。

本文所用的术语“类鸦片耐受患者”意为这样的生理状态，其特征为持续给药后类鸦片物质作用的降低(如疼痛缺失、恶心或镇静)。类鸦片物质为药物、激素或其它具有类似于含有鸦片或其衍生物的物质的疼痛缺失、镇静和/或恶心作用的化学物质。若发生疼痛缺失耐受，则增加类鸦片物质的剂量至达到相同水平的疼痛缺失。该耐受性可能不延伸至副作用，并且副作用可能不随剂量增加而很好地耐受。

在某些实施方案中，本发明的剂量可以包含至少0.001重量％的活性成分，例如舒芬太尼、阿芬他尼、芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、瑞芬太尼、曲芬太尼或米芬太尼。优选地，该剂型包括0.005重量％至高达99.9重量％的舒芬太尼、阿芬他尼、芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、瑞芬太尼、曲芬太尼或米芬太尼。活性成分的百分比会随着剂型的尺寸和活性成分的性质而变化，对其进行优化以获得经由口腔粘膜途径的最大递送。在本发明的某些方面中，在单一剂型中可以包括一种以上的活性成分。

在各种实施方案中，本发明的制剂通常在所有类型的患者包括类鸦片耐受或首次接受的所有年龄的儿童、成人和非人类哺乳动物中都具有适当的疼痛缓解作用。本发明可以用于住院患者和门诊患者。

舒芬太尼的临床使用被主要限于手术室或加护病房中的IV给药。已有一些关于将液体舒芬太尼制剂用于低剂量鼻内给药的研究(Helmers et al.，1989；Jackson K，et al.，J Pain Symptom Management2002：23(6)：450-452)和舌下递送液体舒芬太尼制剂的病例报告(Gardner-Nix J.，J Pain Symptom Management.2001 Aug；22(2)：627-30；Kunz KM，Theisen JA，Schroeder ME，J ournal of Pain and SymptomManagement，8：189-190，1993)。在大多数这些研究中，成人中舒芬太尼的最小剂量在首次接受类鸦片患者中是5mcg。向口腔或鼻腔粘膜给药的液体存在生物利用度低和作用持续时间可能很短的问题，如我们的动物研究(舌下液体)以及文献所证实的那样(nasal liquid drops(鼻腔液体滴剂)-Helmers et al.，1989)。Gardner-Nix仅描述了液体舌下舒芬太尼产生的止痛数据(无药物动力学数据)并描述了6分钟之内发生的液体舌下舒芬太尼的止痛起效，但是疼痛缓解的持续时间仅维持大约30分钟。在这篇专利申请之前，没有公开关于以任何剂型使用舌下舒芬太尼的药物动力学数据。

长期使用类鸦片产生身体依赖性、可能产生成瘾性行为和耐受性是已知的。与类鸦片接触的细胞能够表现μ类鸦片受体内化(快速内吞作用)。一系列临床使用的类鸦片的体外μ-类鸦片受体内吞作用在人胚肾(HEK)293细胞中单独评价或与吗啡组合进行评价(Koch et al.，MoIPharmacol.67(1)：12-4，2005)。结果表明类鸦片药物的内吞潜能与引起受体在HEK 293细胞中的脱敏作用和类鸦片耐受性的能力呈负相关，并且具有高内吞效能的类鸦片可能引起类鸦片耐受性降低。在Koch等人，2005中所示的结果表明舒芬太尼是具有高内吞效能的类鸦片，因此与试验的相关类鸦片类似物相比引起类鸦片耐受性的可能性小。

舒芬太尼(N-[(4-(甲氧基甲基-1-(2-(2-噻吩基)乙基)-4-哌啶基)]-N-苯基丙酰胺)，用作主要的麻醉剂以便在心脏手术中、在分娩期间硬膜外给药和递送产生平稳的全身麻醉作用，并已经以鼻内和液体口服制剂试验性地给药。用于IV递送的舒芬太尼的商业形式是SUFENTA

制剂。这种液体制剂在水中含有0.075mg/ml的枸橼酸舒芬太尼(相当于0.05mg的舒芬太尼碱)和9.0mg/ml氯化钠。它的血浆半衰期是148分钟，80％的给药剂量在24小时内排泄。

芬太尼(N-(1-苯乙基-4-哌啶基)-N-苯基-丙酰胺)于20世纪50年代晚期首次在比利时合成，并具有约80倍于吗啡的止痛效果。芬太尼及其同源物是最初作为止痛剂开发的μ鸦片促效剂，并由于其止痛的快速开始而经常静脉内给药。静脉内给药后，芬太尼的止痛作用更快，持续时间比吗啡和度冷丁短。通过锭剂(例如

)经颊给药后，锭剂的消耗通常在30分钟内完成，生物利用度为50％，尽管200mg Actiq剂型的T_max为20至120分钟，显示由于75％的药物的吞咽引起的不稳定的GI摄取(

包装说明书)。关于Actiq的T_max的更近的出版物表明这些最初的时间倾向于更快速的起效(Fentora包装说明书表明Actiq的T_max范围被延长至240分钟)。Fentora的PK谱由于50％的药物的吞咽而稍有改善，生物利用度为65％。因此，这种疗法的一种主要缺点是大量以锭剂形式给药的芬太尼被患者吞咽。芬太尼和其它鸦片激动剂具有潜在的有害副作用，包括呼吸抑制、恶心、呕吐和便秘。由于芬太尼经由GI途径的生物利用度为30％，这种被吞咽的药物能够显著增加C_max血浆水平，使得用这些产品所观察到的C_max和T_max不稳定。

尽管舒芬太尼和芬太尼与潜在的μ类鸦片受体激动剂有许多相似之处，但是在许多关键方式上已经表现出不同。已有多个研究表明舒芬太尼的效能比芬太尼强7至24倍(包装说明书；Paix A，etal.Pain，63：263-69，1995；Reynolds L，et al.，Pain，110：182-188，2004)。因此，可以用较小的剂型给予舒芬太尼，避免较大剂型引起的唾液响应增加，从而使与较大剂型相关的药物的吞咽和最小、可变的GI摄取最小化。

另外，舒芬太尼(1778:1)的脂溶性(辛醇-水分配系数)大于芬太尼(816:1)。舒芬太尼的蛋白结合(91％至93％)也大于芬太尼(80％至85％)(分别见

和

包装说明书)。舒芬太尼的pKa为8.01，而芬太尼的pKa为8.43(Paradis et al.，Therapeutic Drug Monitoring(治疗药物监测)，24：768-74，2002)。这些差异能够影响多种药物动力学参数，例如，舒芬太尼已经显示出比芬太尼更快速的起效和更快速的恢复时间(Sanford et al.，Anesthesia and Analgesia(麻醉与止痛)，65：259-66，1986)。这对于可重复给药时治疗急性疼痛是有利的，例如在本发明中。舒芬太尼的使用能够由于滴定效果的能力使疼痛更快地缓解，并避免给药过多。

重要的是，已表明舒芬太尼产生比芬太尼强80,000倍的μ-类鸦片受体内吞作用(Koch et al.，Molecular Pharmacology(分子药理学)，67：280-87，2005)。这种受体内化的结果是神经元随着时间的流逝比芬太尼更强烈地继续响应舒芬太尼，表明临床上重复给药时舒芬太尼产生的耐受性会比芬太尼少。

如上所述，舒芬太尼已经以口服液(Gardner-Nix J.，2001；Kunz etal.，1993)的形式和作为滴鼻剂(Helmers et al.，1989)和鼻喷雾剂(Jackson et al.，2002)在成人中试验性地使用。尚未公布任何剂型的舌下舒芬太尼的药物动力学数据。

舒芬太尼和芬太尼的同源物可以用于本发明的组合物和方法，所述同源物的实例包括瑞芬太尼和阿芬他尼。

瑞芬太尼是比芬太尼和舒芬太尼的代谢快许多的有效的芬太尼同源物，但是在经由缓释制剂递送时可能适合于治疗急性疼痛。本发明的

通常包含约0.25mcg至99.9mg的瑞芬太尼。瑞芬太尼制剂的剂量范围可以包括在20分钟的时间段内0.1mcg/kg至50mcg/kg，例如对于成人和儿科患者。这些剂量可以以适当的时间间隔重复，所述时间间隔可以短于芬太尼或舒芬太尼。

阿芬他尼也是快速代谢的有效的芬太尼同源物，但是可能适合于在缓释制剂中使用。本发明的

通常包含约10mcg至约10mg的阿芬他尼。阿芬他尼的适当剂量可以是20分钟内1mcg/kg至2000mcg/kg，例如对于成人和儿科患者。这些剂量可以以适当的时间间隔重复，所述时间间隔可以短于芬太尼或舒芬太尼。

患有慢性疼痛疾病状态的患者，其疼痛还可能会有间歇性加重，除了他们使用缓慢起效的定时释放类鸦片以治疗其基线慢性疼痛之外，需要紧急使用迅速起效的爆发性类鸦片。

爆发性疼痛或手术疼痛可以短期地加剧，短至1或2分钟或长至30分钟或更长，因此具有显著优势的是提供如下类鸦片制剂：其更快速地产生临床有效的、作用时间更恒定和可预测的血浆水平，但同时具有有限的半衰期以避免对于短时间疼痛事件而言的类鸦片给药过量。

类鸦片仍然是最有效的止痛剂形式，然而，人们需要副作用最小并能够以医生能够轻易地跟踪患者使用的方式提供的改进形式。

使用目前的治疗方法，尝试用多种干涉方法控制疼痛，所述干涉方法通常包括：静脉内患者控制的痛觉缺失(PCA)、连续硬膜外输注(CEI)、其它类型的急性疼痛控制、减轻护理疼痛控制以及家庭健康患者疼痛控制。这些方法在控制持续时间、治疗的方便性和安全性方面相对于副作用取得了不同程度的成功。

在许多不同的临床情况下需要快速治疗急性疼痛，这些临床情况包括手术后恢复、类风湿性关节炎、背部受损、晚期癌症等。例如，患者在手术后的最初数天中受严重疼痛的折磨，随后数天内受轻微至中等水平的疼痛折磨。

用于治疗中等至严重手术后疼痛的最普遍的止痛剂是IV吗啡。这或者是由护士基于“需要”通过IV注射递送给予患者或通常将吗啡注射器置于PCA泵中并且患者通过按动具有锁定特征的按钮而进行类鸦片的自身给药。诸如氢化吗啡酮和芬太尼的其它类鸦片也可以这种方式使用。

急性疼痛的治疗对于门诊病人安置中的患者也是必要的。例如，许多患者受慢性疼痛折磨，需要按周或按天使用类鸦片以治疗他们的疼痛。尽管他们可以使用长效口服或经皮类鸦片制剂以治疗他们正在遭受的慢性疼痛水平，但他们经常需要短效强效类鸦片以治疗其严重爆发性疼痛。

在极其欠佳的条件下，“现场”治疗急性疼痛也是必要的。护理人员和军事医师通常被要求在未消毒的情况下治疗严重的急性疼痛，其中用于IV或IM给药的针会引起不期望的针刺伤、感染风险等。口服类鸦片片剂通常需要60分钟以提供缓解作用，这对于严重疼痛的某些人来说太长。

在许多临床情形中，明确地需要以可滴定、可以安全方便地使用的方式有效地缓解疼痛并在适当长的时间内缓解严重的爆发性疼痛和间歇性疼痛的制剂。

本发明的药物递送剂型或制剂，每一口腔经粘膜递送剂型含有约0.25至约200mcg舒芬太尼。在本发明的一示例性实施方案中，每一剂型含有约0.25至约200mcg舒芬太尼，单独或与一种或多种其它治疗剂或药物组合。

本领域技术人员应当理解，儿童的剂量在范围的低端，成人的剂量在范围的高端，依体重而定，特别是对类鸦片耐受的成人长期给药时。舒芬太尼的小体积口腔经粘膜药物递送剂型尚未公开。

本发明用于儿童(儿科患者)给药的示例性制剂每一剂型含有约0.25mcg至约120mcg舒芬太尼。例如，本发明用于儿童给药的制剂可以含有约0.25、0.5、1、2.5、4、5、6、8、10、15、20、40、60或120mcg的舒芬太尼用于口腔经粘膜递送。儿科患者也是如此，示例性剂量范围为至少约0.02mcg/kg至约0.5mcg/kg，优选范围为约0.05mcg/kg至约0.3mcg/kg。

本发明用于成人给药的示例性制剂每剂型含有约2.5mcg/kg至约200mcg/kg。例如，本发明用于成人给药的制剂每剂型可以含有约2.5、3、5、7.5、10、15、20、40、60、80、100、120、140、180或200mcg或更多的舒芬太尼用于口腔经粘膜递送。

还在本发明另外的实施例中，每一剂型含有约2mcg至约1500mcg的芬太尼，单独或与一种或多种其它的治疗剂或药物组合。本领域技术人员应当理解，儿童的剂量在范围的低端，成人的剂量在范围的高端，依体重而定，特别是对类鸦片耐受的成人长期给药时。

本发明用于儿童(儿科患者)给药的示例性制剂每一剂型含有约2mcg至约900mcg的芬太尼。例如，本发明用于儿童给药的剂型可以含有约2、3.75、7.5、18.75、30、37.5、45、60、75、112.5、150、300、450或900mcg的芬太尼用于口腔经粘膜递送。

本发明用于成人给药的示例性剂型每剂型含有约18.75mcg/kg至约1500mcg的芬太尼。例如，本发明用于成人给药的剂型可以含有约18.75、22.5、37.5、56、75、112.5、150、300、450、600、750、900、1050、1350或1500mcg或更多的芬太尼用于口腔经粘膜递送。

在一示例性实施方案中，用于治疗疼痛的剂型可以含有约0.25mcg至约200mcg的舒芬太尼，约0.5mcg至约120mcg的舒芬太尼，约2.5mcg至约40mcg的舒芬太尼，约2.5mcg至约15.0mcg的舒芬太尼，约2.0mcg至约1500mcg的芬太尼，约20mcg至约1200mcg的芬太尼，或约100mcg至约900mcg的芬太尼。

本发明的剂型每剂型含有约10mcg至约10000mcg的阿芬他尼用于口腔经粘膜递送。本领域技术人员应当理解，儿童的剂量在范围的低端，成人的剂量在范围的高端，依体重而定，特别是对类鸦片耐受的成人长期给药时。

本发明用于儿童(儿科患者)给药的示例性剂型每一剂型含有约10mcg至约6300mcg的阿芬他尼。例如，本发明用于儿童给药的剂型可以含有约10、25、50、130、210、280、310、420、600、780、1050、2100、3000或6300mcg的阿芬他尼用于口腔经粘膜递送。

本发明用于成人给药的示例性剂型每剂型含有约70mcg至约10000mcg的阿芬他尼。例如，本发明用于成人给药的剂型可以含有约70、140、160、210、280、310、420、600、780、1050、2100、3000、6300或10000mcg或更多的阿芬他尼用于口腔经粘膜递送。

在不同的示例性实施方案中，用于治疗疼痛的剂型可以包含约0.25mcg至约200mcg的舒芬太尼与约2mcg至约1500mcg的芬太尼的组合，或约0.25mcg至约200mcg的舒芬太尼或约2mcg至约1500mcg的芬太尼与一种或多种其它药物的组合。

在向人类个体递送本发明的含有舒芬太尼、阿芬他尼或芬太尼剂型之后，舒芬太尼、阿芬他尼或芬太尼的血浆水平在给药后0至60分钟、5至50分钟或10至40分钟达到最大值。

口腔经粘膜剂型的递送方法

递送的装置可以使用各种机械或电化学方法以将

驱入口腔或舌下空间。例如，一旦触发，

可以通过弹簧、压缩空气或其它机械装置被强制推出。

口腔经粘膜剂型的制备方法

本发明还提供了含药的口腔经粘膜递送剂型如

的制备方法。例如，该方法包括如下步骤：称量药物和一种或多种生物粘附剂、粘合剂、凝胶形成赋形剂、填充剂、润滑剂或助流剂以及影响溶出时间的因子，可能的粉末研磨，干粉末混合和直接压缩的压片。

可选地，可以使用湿法制粒方法。这样的方法(如高剪切制粒方法)包括在混合器中混合活性成分和可能的某些赋形剂。粘合剂可以是在干燥混合状态下加入的赋形剂之一或溶解在用于制粒的流体中。在混合器中将制粒溶液或混悬液加入干粉末中并混合至达到期望的特性。这样产生的颗粒通常会具有适合于生产出具有足够的硬度、溶出度、含量均一性及其它物理特征的剂型的特性。在湿法制粒步骤之后，最通常将产品干燥和/或在干燥后研磨以使大多数产品在期望尺寸范围内。有时，在使用装置如振动碎粒机或研磨机湿法筛分之后将产品干燥。然后可以进行干法制粒以得到可接受的尺寸范围，首先用过筛装置筛分，然后研磨尺寸过大的颗粒。在某些情况下，加入适当的助流剂以改善颗粒的流动性能；适合的助流剂包括硅酸盐(如SILOID和SILOX silicas-Grace Davison Products的商标，Aerosil-DegussaPharma的商标)。

另外，该制剂可以通过本领域技术人员已知的所有可选制粒方法生产，如喷雾流化床制粒、挤出和滚圆或流化床旋转制粒。

应当理解，该制剂会被转化成用本领域技术人员常用的操作向个体递送的剂型。该剂型的制备方法被最优化以实现高剂量含量均一性，这对于通常以0.01％至10％w/w的质量比存在的强效化合物来说特别重要。

用于本发明的剂型的许多制备方法在本领域中是已知的并可以用于实践本发明，如直接压片、湿法制粒等。

本发明的

剂型在剂型外表面可以有或没有包衣膜。

本发明的小体积口腔经粘膜剂型的效用

本发明的剂型用于递送能够通过口腔经粘膜途径给药的任何药物。本发明的口腔经粘膜剂型或

的小体积能够提供高生物利用度、T_max的低波动性、C_max的低波动性和AUC的低波动性。本发明的

还提供受控制的溶出、溶解度和稳定性，使得药物随时间受控制地释放，从而延长治疗窗口内的血浆水平。

在本文详细描述的一示例性实施方案中，本发明的剂型可用于治疗患有疼痛的个体，所述疼痛可以与各种可鉴别或不可鉴别的病因学的任何一种相关。在这种实施方案中，本发明的剂型可用于抑制或缓解疼痛。关于疼痛的术语“治疗(treatment)”或“治疗(management)”通常在此用于描述疼痛的恢复、抑制或缓解，以使个体更舒服，如通过例如疼痛评分所确定的那样。

本文所用的术语“急性疼痛”指通常存在少于1个月的疼痛，然而在某些情况下，存在长至3个月的疼痛也可被认为“急性”。

本文所用的术语“慢性疼痛”指通常存在超过1个月的疼痛。

本发明的剂型尤其可用于治疗急性疼痛或“现场”的其它疾病状态，即在极其欠佳的条件下。护理人员和军事医师通常被要求在未消毒的情况下治疗严重的急性疼痛或其它伤口或疾病状态，其中用于IV或IM给药的针会引起不期望的针刺伤、感染风险等。口服类鸦片片剂通常需要60分钟以提供缓解作用，这对于严重疼痛的某些人来说太长。本发明的剂型可用于针对这种需要。

本发明的剂型还可用于儿科应用，因为所述剂型的舒适和安全性会允许年幼儿童易于接受这种模式的疗法，并会可靠地经粘膜递送药物。具体实例包括但不限于，在IV方法不能进行或不方便时治疗儿科急性疼痛，在儿童不能有效地由吸入途径给药时治疗儿科哮喘，在儿童不能或不愿意吞咽丸剂时治疗恶心，在儿童为NPO(不能口腔摄取)或需要更快速地起效时术前镇静。

本发明的剂型还可用于兽医应用。具体实例包括但不限于，IV给药不易进行或不方便时治疗任何急性疾病状态，如疼痛缓解、焦虑/紧张缓解、术前镇静等。

口腔经粘膜递送是简单、非侵入的，并能够由护理人员或患者以最小化的不适感给药。通常，药物的口腔经粘膜递送用固体剂型如锭剂或片剂完成，但是也可以使用液体、喷雾剂、凝胶剂、口香糖、散剂、膜等。

对于某些药物，如经由GI道生物利用度低的那些，如许多亲脂性类鸦片，口腔经粘膜递送可以提供比GI递送更好的递送途径。对于诸如亲脂性类鸦片的药物，口腔经粘膜递送具有比口腔GI递送更短的起效时间(即从给药到治疗作用的时间)，并且生物利用度有明显的改善。

以下实施例用于解释本发明而非意于限制如上所述或下面的权利要求所述的本发明的任何方面。

实施例

体内药物动力学

上述

的剂型能够在舌下给药后在人类和合适的动物模型中测试体内药物动力学。以下的实施例证实了

剂型在人类志愿者和清醒、警觉的小猎犬模型中舌下给药后获得一致的枸橼酸舒芬太尼吸收谱的能力。

实施例1.成年人类志愿者中舌下给药的舌下舒芬太尼

表1.人体临床研究中使用的舒芬太尼

制剂

用健康志愿者进行人体临床研究。该研究用12名个体进行(6男6女)，使用制成体积5μl、质量大约5.5mg并经过测定所有剂型强度都具有直径大约3mm、厚度大约0.8mm的均一尺寸的舒芬太尼(表1所示的制剂#46至#48)。舒芬太尼

含有2.5μg、5μg或10μg舒芬太尼碱，分别对应于3.7μg、7.5μg或15μg的枸橼酸舒芬太尼。所有赋形剂都没有活性并具有GRAS(“公认为安全”)的状态。舒芬太尼被测试用于舌下使用。研究人员通过用尖端很钝的镊子直接将它们放在小系带底部将单个

给予个体。

的属性

生物粘附性

生物粘附性如前所述用不含舒芬太尼成分的舒芬太尼临床试验制剂(#46至#48)进行测量。经测量，移开

所需的生物粘附力为0.046±0.01N/cm²。

体外溶出度评价

枸橼酸舒芬太尼自制剂#46、#47和#48的溶出度如前所述在II型体外溶出系统中评价，并如下面的图1所示。

对于生物利用度计算，5μg静脉内舒芬太尼在0.9％的生理盐水中被稀释至20mL的总体积，并通过IV管以持续输液的形式在10分钟内给药。用不同的IV管在远端位置抽取血浆样品。这种人体试验是交叉设计，在从较高至较低剂量的转变之间有清洗期。个体每天服用类鸦片拮抗剂纳曲酮进行阻断以避免类鸦片诱导的副作用。

●第0天：IV舒芬太尼输液

○       收集17份样品：

-5.0(输液开始前)、2.5、5、7.5、10、12.5、15、20、30、45、60、90、120、160、320、480和640分钟

●第2天：舌下2.5μg舒芬太尼

○       17份样品：

-5.0(给予

前)、2.5、5、7.5、10、12.5、15、20、30、45、60、90、120、160、320、480和640分钟

●第3天：舌下5.0μg舒芬太尼

○       17份样品：

-5.0(给予前)、2.5、5、7.5、10、12.5、15、20、30、45、60、90、120、160、320、480和640分钟

●第4天：舌下10.0μg舒芬太尼

○       17份样品：

-5.0(给予前)、2.5、5、7.5、10、12.5、15、20、30、45、60、90、120、160、320、480和640分钟

●第7天：舌下5.0μg舒芬太尼

以10分钟为间隔重复4次

○       23份样品：

-5.0(第一次给予

前)、5、7.5分钟

10(第二次给予

前瞬间)、15、17.5分钟

20(第三次给予

前瞬间)、25、27.5分钟

30(第四次给予

前瞬间)、35、40、45、50、55、60、90、120、150、190、350、510和670分钟。

药物动力学取样所需的血液总体积大约是455mL。

血浆样品中的舒芬太尼浓度用有效的LC-MS/MS舒芬太尼人类血浆分析测定。该分析证实了在高、中和低质量对照样品浓度下的日间精密度和准确度。

侵蚀时间

在所有个体中，本研究

在10分钟至30分钟的时间内侵蚀。在将每一舒芬太尼舌下放置于12名健康志愿者的舌下腔中后，获得了三种剂量的明显一致的药物动力学谱(图2)。

表2.IV(5mcg)和人体临床研究中用三种剂量强度的舌下舒芬太尼

剂量臂(2.5mcg＝#46，5mcg＝#47，10mcg＝#48)的PK分析

¹代表药物达到治疗水平(超过C_max的50％)的相对时间，并由下式计算：TTR＝(超过C_max的50％花费的时间)/(IV终末消除半衰期)。分母自文献获得，在人体中对于舒芬太尼而言是148分钟。

实施例2.犬模型中舌下舒芬太尼

的体内评价

如下的实施例2至5使用小猎犬模型，而且的制剂都使用总质量为5.5mg的

舌下给予上述5mcg

(犬的制剂#44，与人体制剂#47相同)后舒芬太尼的体内药物动力学(PK)在健康的小猎犬中评价。简要地说，通过在舌下腔中直接放置将单一的上述5mcg 

在完全清醒的健康犬中舌下给药。总共评价三只犬。给药后，每隔5至15分钟肉眼观察

在舌下腔中的位置。在相同的剂量水平下比较舌下舒芬太尼PK与IV给药舒芬太尼的PK。

所有的犬经由头静脉插入导管用于给药后高达2小时的血液收集。整个给药后2小时的血液收集期间，所有的犬都装上伊莉莎白项圈以防止导管脱落。2小时的血液收集结束后移出导管。给药后4、8和24小时的血液收集从头或其它合适的静脉收集。在如下时间点将约2ml血液收集到含有EDTA钾的预冷却管中：给药前和给药后大约1、3、5、10、15、30分钟、1、2、4、8和24小时。用适当的经证实的LC/MS/MS方法分析样品以测定犬血浆中的枸橼酸舒芬太尼。舒芬太尼血浆浓度和药物动力学结果如图3和表3所示。

表3.小猎犬中与静脉内舒芬太尼相比的舒芬太尼舌下

的 PK分析

¹代表药物达到治疗水平(超过C_max的50％)的相对时间，并由下式计算：TTR＝(超过C_max的50％花费的时间)/(IV终末消除半衰期)。分母自文献获得，在小猎犬中对于舒芬太尼而言是139分钟。

实施例3：控制药物释放和体内药物动力学的示例性舒芬太尼剂型

为了解释的目的，用枸橼酸舒芬太尼制备持续期更长的

剂型(制剂#58)以评价长效剂型更慢的剂型释放速率和体内药物动力学。如表4所示的这种崩解更慢的舒芬太尼

用直接压缩法制备并如上所述进行测试。犬中的侵蚀时间范围为35至120分钟，安慰剂制剂的生物粘附性如上所述进行测试并被测定为0.18±0.08N/cm²。

用经证实的LC/MS/MS方法进行样品分析以分析犬血浆中的舒芬太尼。使用吸收的非房室模型进行药物动力学分析。舒芬太尼血浆浓度如图4所示。有限的PK分析的结果如表5所示。

表4.缓慢崩解的舒芬太尼剂型制剂

表5.小猎犬中缓慢崩解的舌下舒芬太尼

的PK分析

¹代表药物达到治疗水平(超过C_max的50％)的相对时间，并由下式计算：TTR＝(超过C_max的50％花费的时间)/(IV终末消除半衰期)。分母自文献获得，在小猎犬中对于舒芬太尼而言是139分钟。

实施例4.犬模型中舌下舒芬太尼溶液和舒芬太尼

的吞咽的体内研究

A.评价舌下给予溶液剂型后舒芬太尼的生物利用度

在健康、清醒的小猎犬动物模型中评价自溶液舌下给药后与静脉内给药后舒芬太尼的生物利用度，如表6所示。在研究的两臂中都使用枸橼酸舒芬太尼的可商购制剂(

 50μg/mL)并以5μg舒芬太尼碱的相同总剂量给药。静脉内给药(组1)通过经由适当大小的无菌针和注射器向头静脉推注注射单次给药(n＝3)

 50μg/mL进行。对于舌下给药(组2)，通过用0.9％w/w适当地稀释

 50μg/mL至5μg舒芬太尼碱的相同最终剂量制备测试样品，并舌下给药两次(总共n＝6)，每次给药通过至少2天的清洗期隔开。在小系带附近的舌下经由无菌注射器缓慢给药。血液样品经由颈静脉或其它合适的静脉在给药前和给药后大约1、3、5、10、15、30分钟、1、2、4、8和24小时收集。在每一时间点将大约2mL血液收集入含K₂EDTA的预冷却管中。在冷冻离心机中将样品在3,000xg下离心大约10分钟。在离心后的20分钟内收集血浆并在大约-70℃下冷冻，直到分析之前维持在相同的温度。用经证实的LC/MS/MS法进行样品分析以分析犬血浆中的舒芬太尼。

药物动力学分析用吸收的非房室模型进行。舒芬太尼血浆浓度如图5所示。PK分析的结果如表7所示。

B.口服摄取

后舒芬太尼的生物利用度评价

摄取5mcg舒芬太尼

(制剂#44，与上面的人体研究中所用的制剂#47相同)后，与静脉内舒芬太尼给药相比的舒芬太尼生物利用度在健康、清醒的小猎犬动物模型中进行评价，如前述实施例所述。单一的5mcg

口服给药两次，每一剂量用最少2天的清洗期隔开，总共的n＝6(表6)。将

人工尽可能远地往喉咙中放置并用水冲洗以促进动物中的吞咽反应。用吸收的非房室模型进行药物动力学分析。舒芬太尼血浆浓度如图5所示。PK分析的结果如表7所示。

表6.测试组的组织

a＝表达为游离碱

b＝组1至3会使用相同的动物，给药之间有最少2天的清洗期。

c＝组2和组3的动物给药两次，最少有2天的清洗期，总共n＝6。

d＝用生理(0.9％ w/w)盐水稀释测试样品(

 50μg/mL)至期望浓度。

表7.在小猎犬中与舌下滴注的舒芬太尼溶液和摄取的舒芬太尼

相比的静脉内给药的舒芬太尼的PK分析

¹代表药物达到治疗水平(超过C_max的50％)的相对时间，并由下式计算：TTR＝(超过C_max的50％花费的时间)/(IV终末消除半衰期)。分母自文献获得，在小猎犬中对于舒芬太尼而言是139分钟。

实施例5.犬模型中舌下芬太尼

的体内评价

为了证实所述

及其性能相比于其它商业芬太尼口腔经粘膜制剂的优越性的目的，用枸橼酸盐芬太尼制备芬太尼

剂型以便评价各种剂型的药物释放速率和体内药物动力学。中等(制剂#60)和缓慢(制剂#62)崩解的芬太尼

如表8所述，都用通过直接压片制备的剂型评价。制剂#60在犬中的侵蚀时间为5至20分钟，安慰剂制剂的生物粘附性被测定为0.056±0.01N/cm²。制剂#62在犬中的侵蚀时间为35至65分钟，安慰剂制剂的生物粘附性被测定为0.18±0.08N/cm²。

使用枸橼酸盐芬太尼的可商购制剂(Sublimaze50μg/mL)并IV给药70μg的芬太尼碱。静脉内给药通过经由适当大小的无菌针和注射器向头静脉推注注射单次给药(n＝3)

 50μg/mL进行。对于舌下给药，通过用镊子放置于舌下小系带附近，将

舌下给药(每组中n＝3)。这些参数如表9所示。芬太尼血浆浓度图示于图6。用非房室吸收模型进行PK分析。PK分析的结果如表10所示。血液取样和储存参照之前描述的条件；样品分析用经证实的LC/MS/MS方法进行以分析犬血浆中的芬太尼。

表8.示例性芬太尼

剂型

表9.小猎犬中芬太尼

的给药参数

^a表达为游离碱。

表10.与静脉内芬太尼给药相比的中等崩解(制剂#60)和缓慢崩解(制剂#62)芬太尼

的PK分析

¹代表药物达到治疗水平(超过C_max的50％)的相对时间，并由下式计算：TTR＝(超过C_max的50％花费的时间)/(IV终末消除半衰期)。分母自文献获得，在小猎犬中对于芬太尼而言是244分钟。

实施例6：犬模型中舌下盐酸阿芬他尼的体内评价

为了解释其它药物用于

的目的，用盐酸阿芬他尼制备另

剂型以便证实本申请中描述的剂型与IV给药途径相比有效地改善阿芬他尼的PK的能力。中等崩解

的制剂组成如表11所述。制剂#63在犬中的侵蚀时间是20分钟，安慰剂制剂的生物粘附性被测定为0.056±0.01N/cm²。

这种研究的剂量参数如表12所示。阿芬他尼血浆浓度如图7所示。用非房室吸收模型进行PK分析。PK分析的结果如表13所示。血浆取样和储存参照之前描述的条件；样品分析用经证实的LC/MS/MS方法进行以分析犬血浆中的阿芬他尼。

表11.示例性阿芬他尼

剂型

 

制剂#63	％组成
		盐酸阿芬他尼	5.00
甘露醇	52.00
		卡波普974	7.00
PEG8000	35.00
		硬脂酸镁	1.00
共计	100.00

表12.小猎犬中舌下阿芬他尼

和静脉内溶液的给药参数

a＝表达为游离碱。

b＝组1和组2使用相同的动物，给药之间有最少2天的清洗期。

表13.小猎犬中舌下阿芬他尼

相对于静脉内阿芬他尼的PK分析

¹代表药物达到治疗水平(超过C_max的50％)的相对时间，并由下式计算：TTR＝(超过C_max的50％花费的时间)/(IV终末消除半衰期)。分母自文献获得，在小猎犬中是104分钟。

Claims (167)

1.用于药物的口腔经粘膜给药的可溶解的小体积剂型，其包含预定单位剂量的药物活性量的药物，其中所述剂型是

2.如权利要求1所述的

其中所述剂型具有生物粘附特征。

3.如权利要求1所述的

其中所述剂型与口腔粘膜粘附。

4.如权利要求3所述的其中所述口腔粘膜是舌下膜。

5.如权利要求3所述的

其中所述口腔粘膜是颊膜。

6.如权利要求1所述的其中所述剂型的质量小于100mg。

7.如权利要求1所述的

其中所述剂型的体积小于100μl。

8.如权利要求4所述的其中所述剂型的质量小于100mg。

9.如权利要求4所述的

其中所述剂型的体积小于100μl。

10.如权利要求1所述的

其中所述剂型的质量选自小于100mg、小于90mg、小于80mg、小于70mg、小于60mg、小于50mg、小于40mg、小于30mg、小于20mg或小于10mg。

11.如权利要求1所述的

其中所述剂型的体积选自小于100μl、小于90μl、小于80μl、小于70μl、小于60μl、小于50μl、小于40μl、小于30μl、小于20μl或小于10μl。

12.如权利要求4所述的

其中所述剂型的质量选自小于100mg、小于90mg、小于80mg、小于70mg、小于60mg、小于50mg、小于40mg、小于30mg、小于20mg或小于10mg。

13.如权利要求4所述的

其中所述剂型的体积选自小于100μl、小于90μl、小于80μl、小于70μl、小于60μl、小于50μl、小于40μl、小于30μl、小于20μl或小于10μl。

14.如权利要求11所述的其中所述剂型的体积小于20μl。

15.如权利要求13所述的

其中所述剂型的体积小于20μl。

16.如权利要求10所述的

其中所述剂型的质量小于20mg。

17.如权利要求12所述的

其中所述剂型的质量小于20mg。

18.如权利要求10所述的

其中所述剂型是可溶解的水凝胶形成型的含药剂型。

19.如权利要求10所述的

其中所述剂型是可溶解的侵蚀型的含药剂型。

20.如权利要求12所述的

其中所述剂型是可溶解的水凝胶形成型的含药剂型。

21.如权利要求12所述的

其中所述剂型是可溶解的侵蚀型的含药剂型。

22.如权利要求11所述的

其中所述剂型是可溶解的水凝胶形成型的含药剂型。

23.如权利要求11所述的

其中所述剂型是可溶解的侵蚀型的含药剂型。

24.如权利要求13所述的

其中所述剂型是可溶解的水凝胶形成型的含药剂型。

25.如权利要求13所述的

其中所述剂型是可溶解的侵蚀型的含药剂型。

26.如权利要求1所述的

其中所述剂型的厚度为约0.5mm至约3.0mm。

27.如权利要求1所述的其中所述剂型的直径为约1.0mm至约30.0mm。

28.如权利要求1所述的

其中所述药物活性药剂的治疗有效量为约0.25μg至99.9mg。

29.如权利要求10所述的其中所述药物活性药剂的治疗有效量为约0.25μg至99.9mg。

30.如权利要求11所述的其中所述药物活性药剂的治疗有效量为约0.25μg至99.9mg。

31.如权利要求1所述的

其中所述药物活性药剂的治疗有效量为约1μg至50mg。

32.如权利要求10所述的

其中所述药物活性药剂的治疗有效量为约1μg至50mg。

33.如权利要求11所述的

其中所述药物活性药剂的治疗有效量为约1μg至50mg。

34.如权利要求1所述的

其中所述药物活性药剂的治疗有效量为约1μg至10mg。

35.如权利要求10所述的

其中所述药物活性药剂的治疗有效量为约1μg至10mg。

36.如权利要求11所述的

其中所述药物活性药剂的治疗有效量为约1μg至10mg。

37.如权利要求1所述的

其中所述药物活性药剂是选自舒芬太尼、阿芬他尼、芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、瑞芬太尼、曲芬太尼或米芬太尼的类鸦片。

38.如权利要求10所述的

其中所述药物活性药剂是选自舒芬太尼、阿芬他尼、芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、瑞芬太尼、曲芬太尼或米芬太尼的类鸦片。

39.如权利要求11所述的

其中所述药物活性药剂是选自舒芬太尼、阿芬他尼、芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、瑞芬太尼、曲芬太尼或米芬太尼的类鸦片。

40.如权利要求37所述的

其中所述

包含约0.25mcg至200微克(mcg)的舒芬太尼。

41.如权利要求38所述的

其中所述

包含约0.25mcg至200微克(mcg)的舒芬太尼。

42.如权利要求39所述的其中所述包含约0.25mcg至200微克(mcg)的舒芬太尼。

43.如权利要求37所述的

其中所述

包含约2.5mcg至100mcg的舒芬太尼。

44.如权利要求38所述的

其中所述

包含约2.5mcg至100mcg的舒芬太尼。

45.如权利要求39所述的

其中所述

包含约2.5mcg至100mcg的舒芬太尼。

46.如权利要求37所述的

其中所述

包含约0.02mcg每千克至约5mcg每千克(mcg/kg)的舒芬太尼剂量。

47.如权利要求38所述的其中所述

包含约0.02mcg每千克至约5mcg每千克(mcg/kg)的舒芬太尼剂量。

48.如权利要求39所述的

其中所述

包含约0.02mcg每千克至约5mcg每千克(mcg/kg)的舒芬太尼剂量。

49.如权利要求37所述的

其中所述

包含选自2.5mcg、5mcg、10mcg或15mcg的舒芬太尼剂量。

50.如权利要求38所述的其中所述

包含选自2.5mcg、5mcg、10mcg或15mcg的舒芬太尼剂量。

51.如权利要求39所述的其中所述

包含选自2.5mcg、5mcg、10mcg或15mcg的舒芬太尼剂量。

52.如权利要求37所述的

其中所述

包含约10mcg至10mg的阿芬他尼。

53.如权利要求38所述的

其中所述

包含约10mcg至10mg的阿芬他尼。

54.如权利要求39所述的

其中所述

包含约10mcg至10mg的阿芬他尼。

55.如权利要求37所述的

其中所述

包含约2mcg至1500mcg的芬太尼。

56.如权利要求38所述的其中所述

包含约2mcg至1500mcg的芬太尼。

57.如权利要求39所述的

其中所述

包含约2mcg至1500mcg的芬太尼。

58.如权利要求37所述的

其中所述

包含约50mcg至1500mcg的芬太尼。

59.如权利要求38所述的

其中所述

包含约50mcg至1500mcg的芬太尼。

60.如权利要求39所述的

其中所述

包含约50mcg至1500mcg的芬太尼。

61.如权利要求37所述的

其中所述

包含约200mcg至1500mcg的芬太尼。

62.如权利要求38所述的

其中所述

包含约200mcg至1500mcg的芬太尼。

63.如权利要求39所述的

其中所述包含约200mcg至1500mcg的芬太尼。

64.如权利要求37所述的

其中所述包含约0.25mcg至99.9mg的洛芬太尼。

65.如权利要求38所述的其中所述包含约0.25mcg至99.9mg的洛芬太尼。

66.如权利要求39所述的

其中所述

包含约0.25mcg至99.9mg的洛芬太尼。

67.如权利要求37所述的

其中所述

包含约0.25mcg至99.9mg的卡芬太尼。

68.如权利要求38所述的

其中所述

包含约0.25mcg至99.9mg的卡芬太尼。

69.如权利要求39所述的

其中所述包含约0.25mcg至99.9mg的卡芬太尼。

70.如权利要求37所述的

其中所述

包含约0.25mcg至99.9mg的瑞芬太尼。

71.如权利要求38所述的

其中所述

包含约0.25mcg至99.9mg的瑞芬太尼。

72.如权利要求39所述的

其中所述

包含约0.25mcg至99.9mg的瑞芬太尼。

73.如权利要求37所述的

其中所述

包含约0.25mcg至99.9mg的曲芬太尼。

74.如权利要求38所述的

其中所述

包含约0.25mcg至99.9mg的曲芬太尼。

75.如权利要求39所述的

其中所述

包含约0.25mcg至99.9mg的曲芬太尼。

76.如权利要求37所述的

其中所述包含约0.25mcg至99.9mg的米芬太尼。

77.如权利要求38所述的

其中所述

包含约0.25mcg至99.9mg的米芬太尼。

78.如权利要求39所述的

其中所述

包含约0.25mcg至99.9mg的米芬太尼。

79.如权利要求10所述的

其中所述剂型的形状选自具有平面、凹面或凸面的圆盘形，椭圆体形，球形或具有三个或多个边缘和平面、凹面或凸面的多角形。

80.如权利要求11所述的

其中所述剂型的形状选自具有平面、凹面或凸面的圆盘形，椭圆体形，球形或具有三个或多个边缘和平面、凹面或凸面的多角形。

81.如权利要求10所述的

其中所述

被设计用于个体的自我给药。

82.如权利要求11所述的

其中所述

被设计用于个体的自我给药。

83.如权利要求81所述的

其中所述自我给药是用装置来实现。

84.如权利要求82所述的其中所述自我给药是用装置来实现。

85.如权利要求1所述的

其中所述的侵蚀时间为从30秒至高达选自下列的时间：1分钟、2分钟、3分钟、4分钟、5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时或8小时。

86.如权利要求7所述的

其中所述

的侵蚀时间为从30秒至高达选自下列的时间：1分钟、2分钟、3分钟、4分钟、5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时或8小时。

87.如权利要求9所述的

其中所述

的侵蚀时间为从30秒至高达选自下列的时间：1分钟、2分钟、3分钟、4分钟、5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时或8小时。

88.如权利要求37所述的

其中向个体单次口腔经粘膜给予所述

导致大于65％的生物利用度。

89.如权利要求38所述的

其中向个体单次口腔经粘膜给予所述导致大于65％的生物利用度。

90.如权利要求39所述的

其中向个体单次口腔经粘膜给予所述

导致大于65％的生物利用度。

91.如权利要求37所述的

其中向个体单次口腔经粘膜给予所述

导致大于75％的生物利用度。

92.如权利要求38所述的其中向个体单次口腔经粘膜给予所述

导致大于75％的生物利用度。

93.如权利要求39所述的

其中向个体单次口腔经粘膜给予所述导致大于75％的生物利用度。

94.如权利要求37所述的

其中向个体单次口腔经粘膜给予所述

导致大于85％的生物利用度。

95.如权利要求38所述的

其中向个体单次口腔经粘膜给予所述

导致大于85％的生物利用度。

96.如权利要求39所述的

其中向个体单次口腔经粘膜给予所述

导致大于85％的生物利用度。

97.如权利要求37所述的

其中向个体单次口腔经粘膜给予所述

导致大于90％的生物利用度。

98.如权利要求38所述的

其中向个体单次口腔经粘膜给予所述

导致大于90％的生物利用度。

99.如权利要求39所述的

其中向个体单次口腔经粘膜给予所述导致大于90％的生物利用度。

100.如权利要求37所述的

其中向个体单次口腔经粘膜给予所述

导致大于94％的生物利用度。

如权利要求38所述的

其中向个体单次口腔经粘膜给予所述

导致大于94％的生物利用度。

如权利要求39所述的

其中向个体单次口腔经粘膜给予所述导致大于94％的生物利用度。

如权利要求37所述的

其中向个体单次口腔经粘膜给予所述

导致波动系数小于30％的AUC。

如权利要求38所述的

其中向个体单次口腔经粘膜给予所述

导致波动系数小于30％的AUC。

如权利要求39所述的

其中向个体单次口腔经粘膜给予所述导致波动系数小于30％的AUC。

如权利要求37所述的

其中向个体单次口腔经粘膜给予所述

导致波动系数小于40％的AUC。

如权利要求38所述的

其中向个体单次口腔经粘膜给予所述

导致波动系数小于40％的AUC。

如权利要求39所述的

其中向个体单次口腔经粘膜给予所述导致波动系数小于40％的AUC。

如权利要求37所述的

其中向个体重复地口腔经粘膜给予所述

导致大于65％的生物利用度。

110.如权利要求38所述的其中向个体重复地口腔经粘膜给予所述

导致大于65％的生物利用度。

111.如权利要求39所述的

其中向个体重复地口腔经粘膜给予所述

导致大于65％的生物利用度。

112.如权利要求37所述的

其中向个体重复地口腔经粘膜给予所述

导致大于75％的生物利用度。

113.如权利要求38所述的

其中向个体重复地口腔经粘膜给予所述

导致大于75％的生物利用度。

114.如权利要求39所述的

其中向个体重复地口腔经粘膜给予所述

导致大于75％的生物利用度。

115.如权利要求37所述的其中向个体重复地口腔经粘膜给予所述

导致大于85％的生物利用度。

116.如权利要求38所述的

其中向个体重复地口腔经粘膜给予所述

导致大于85％的生物利用度。

117.如权利要求39所述的其中向个体重复地口腔经粘膜给予所述

导致大于85％的生物利用度。

118.如权利要求37所述的

其中向个体重复地口腔经粘膜给予所述导致大于90％的生物利用度。

119.如权利要求38所述的

其中向个体重复地口腔经粘膜给予所述

导致大于90％的生物利用度。

120.如权利要求39所述的

其中向个体重复地口腔经粘膜给予所述

导致大于90％的生物利用度。

121.如权利要求37所述的其中向个体重复地口腔经粘膜给予所述

导致大于95％的生物利用度。

122.如权利要求38所述的

其中向个体重复地口腔经粘膜给予所述

导致大于95％的生物利用度。

123.如权利要求39所述的

其中向个体重复地口腔经粘膜给予所述

导致大于95％的生物利用度。

124.如权利要求37所述的

其中向个体单次口腔经粘膜给予所述药物剂型导致波动系数小于30％的C_max。

125.如权利要求38所述的

其中向个体单次口腔经粘膜给予所述药物剂型导致波动系数小于30％的C_max。

126.如权利要求39所述的

其中向个体单次口腔经粘膜给予所述药物剂型导致波动系数小于30％的C_max。

127.如权利要求37所述的

其中向个体单次口腔经粘膜给予所述药物剂型导致波动系数小于40％的C_max。

128.如权利要求38所述的

其中向个体单次口腔经粘膜给予所述药物剂型导致波动系数小于40％的C_max。

129.如权利要求39所述的

其中向个体单次口腔经粘膜给予所述药物剂型导致波动系数小于40％的C_max。

130.如权利要求40所述的

其中向个体单次口腔经粘膜给予所述药物剂型导致波动系数小于40％的T_max。

131.如权利要求41所述的

其中向个体单次口腔经粘膜给予所述药物剂型导致波动系数小于40％的T_max。

132.如权利要求42所述的

其中向个体单次口腔经粘膜给予所述药物剂型导致波动系数小于40％的T_max。

133.如权利要求37所述的

其中单次口腔经粘膜给予所述药物剂型导致约30分钟至约4小时的血浆半衰期。

134.如权利要求38所述的其中单次口腔经粘膜给予所述药物剂型导致约30分钟至约4小时的血浆半衰期。

135.如权利要求39所述的

其中单次口腔经粘膜给予所述药物剂型导致约30分钟至约4小时的血浆半衰期。

136.如权利要求37所述的其中单次口腔经粘膜给予所述药物剂型导致大于0.07的治疗时间比率。

137.如权利要求38所述的其中单次口腔经粘膜给予所述药物剂型导致大于0.07的治疗时间比率。

138.如权利要求39所述的

其中单次口腔经粘膜给予所述药物剂型导致大于0.07的治疗时间比率。

139.如权利要求37所述的其中单次口腔经粘膜给予所述药物剂型导致约0.5至约2.0的治疗时间比率。

140.如权利要求38所述的

其中单次口腔经粘膜给予所述药物剂型导致约0.5至约2.0的治疗时间比率。

141.如权利要求39所述的

其中单次口腔经粘膜给予所述药物剂型导致约0.5至约2.0的治疗时间比率。

142.如权利要求3所述的

其中所述

中经由口腔经粘膜途径吸收的药物量选自所述剂型中药物总量的至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％。

143.如权利要求7所述的

其中所述

中经由口腔经粘膜途径吸收的药物量选自所述剂型中药物总量的至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％。

144.如权利要求9所述的

其中所述

中经由口腔经粘膜途径吸收的药物量选自所述剂型中药物总量的至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％。

145.如权利要求142所述的

其中所述

中经由口腔经粘膜途径吸收的药物量为所述剂型中药物总量的至少75％。

146.如权利要求143所述的

其中所述

中经由口腔经粘膜途径吸收的药物量为所述剂型中药物总量的至少75％。

147.如权利要求144所述的

其中所述中经由口腔经粘膜途径吸收的药物量为所述剂型中药物总量的至少75％。

148.治疗表现出症状性医学疾病状态的个体的方法，其包括给予权利要求1所述的其中所述

包含有效减轻或消除所述个体中所述症状的药物活性量的药物。

149.治疗表现出症状性医学疾病状态的个体的方法，其包括给予权利要求4所述的

其中所述

包含有效减轻或消除所述个体中所述症状的药物活性量的药物。

150.治疗表现出症状性医学疾病状态的个体的方法，其包括给予权利要求10所述的

其中所述

包含有效减轻或消除所述个体中所述症状的药物活性量的药物。

151.治疗表现出症状性医学疾病状态的个体的方法，其包括给予权利要求11所述的

其中所述包含有效减轻或消除所述个体中所述症状的药物活性量的药物。

152.如权利要求148所述的方法，其中所述症状性医学疾病状态是疼痛。

153.如权利要求149所述的方法，其中所述症状性医学疾病状态是疼痛。

154.如权利要求150所述的方法，其中所述症状性医学疾病状态是疼痛。

155.如权利要求151所述的方法，其中所述症状性医学疾病状态是疼痛。

156.在个体中治疗疼痛的方法，其包括给予权利要求37所述的

其中所述

包含有效减轻或消除疼痛症状的药物活性量的药物，其中给予所述后，所述个体中的疼痛症状减轻或消除。

157.在个体中治疗疼痛的方法，其包括给予权利要求38所述的

其中所述

包含有效减轻或消除疼痛症状的药物活性量的药物，其中给予所述

后，所述个体中的疼痛症状减轻或消除。

158.在个体中治疗疼痛的方法，其包括给予权利要求39所述的

其中所述

包含有效减轻或消除疼痛症状的药物活性量的药物，其中给予所述

后，所述个体中的疼痛症状减轻或消除。

159.如权利要求156所述的方法，其中所述症状性医学疾病状态是急性疼痛。

160.如权利要求156所述的方法，其中所述症状性医学疾病状态是爆发性疼痛。

161.如权利要求156所述的方法，其中所述症状性医学疾病状态是手术后疼痛。

162.如权利要求157所述的方法，其中所述症状性医学疾病状态是急性疼痛。

163.如权利要求157所述的方法，其中所述症状性医学疾病状态是爆发性疼痛。

164.如权利要求157所述的方法，其中所述症状性医学疾病状态是手术后疼痛。

165.如权利要求158所述的方法，其中所述症状性医学疾病状态是急性疼痛。

166.如权利要求158所述的方法，其中所述症状性医学疾病状态是爆发性疼痛。

167.如权利要求158所述的方法，其中所述症状性医学疾病状态是手术后疼痛。

Images