CN101386616A - 1,4-氧硫杂环己烷亚磺酰亚胺类化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种式(I)代表的1，4－氧硫杂环己烷亚磺酰亚胺类化合物,其中R1，R2，R3和R4分别代表氢、C1～C10烷基或取代烷基、C1～C10烷氧基、卤素X(X＝F、Cl、Br、I)、硝基(NO2)、氨基(NH2)、取代氨基、羟基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的五元或六元杂环、取代或未取代的5－6或6－6稠环；以及该化合物的制备方 法。
Description
技术领域
本发明涉及一种新型亚磺酰亚胺类化合物及其制备方法。
背景技术
亚磺酰亚胺类化合物是一种重要的有机化学中间体，在医药和农药合成中都有广泛的应用，其终产物例如巯基修饰剂BSO(丁胱亚磺酰亚胺)可用作肿瘤放射治疗的增效剂(《中国药理学通报》2004年第10期)；乙酰氨基苯基亚磺酰亚胺化合物可提高肿瘤放疗、化疗的疗效(中国专利第97106533号)；N-取代亚磺酰亚胺可作为蚜虫和其他吸虫的杀虫剂；24-亚磺酰亚胺维生素D3显示对酶CYP24选择性抑制性；大环亚磺酰亚胺能用于癌症的治疗；四唑取代苯亚磺酰亚胺具有很好的抗菌活性，可以用于很多炎症如风湿性性关节炎，骨关节炎、痛经、肾炎和低血压、心血管等疾病的治疗。
由于该类化合物的性质活泼，稳定性比较差，所以制备过程中的难度比较大。中国专利CN1151397中公开了一种烷基亚磺酰亚胺的制备方法，中国专利第0280603.6中公开了手性亚磺酰亚胺化合物的制备方法，Hayashik：Chen pharmacolBull 1960；8(3)：177和Kolenbrander HM：Can J Chem 1969，47：3271中报道了亚磺酰亚胺类化合物的制备方法。但上述方法反应要求条件高，使用危险原料，难于在产业上应用。
发明内容
为解决现有技术中的上述问题，本发明提供一组新型亚磺酰亚胺类化合物及改进的亚磺酰亚胺类化合物制备方法。
本发明的内容包括一种式(I)代表的1，4-氧硫杂环己烷亚磺酰亚胺类化合物：
其中R1，R2，R3和R4分别代表氢、C1～C10烷基或取代烷基、卤素、硝基、氨基、取代氨基、羟基、C1～C10烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的五元或六元杂环、或者取代或未取代的5-6或6-6稠环；
其中该取代基选自C1～C10烷基、卤素、硝基、氨基、酰氨基、苯基或羟基。
上述的1，4-氧硫杂环己烷亚磺酰亚胺类化合物，其中，该五元或六元杂环可选自呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、异噻唑、吡唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、吡啶、吡喃、噻喃、哒嗪、嘧啶、吡嗪或噁嗪。
上述的1，4-氧硫杂环己烷亚磺酰亚胺类化合物，其中，该5-6或6-6稠环可选自茚、氧茚、硫茚、吲哚、异吲哚、氮茚、萘、喹啉、异喹啉、苯并噻嗪、苯并噁嗪或苯并异噁嗪。
上述的1，4-氧硫杂环己烷亚磺酰亚胺类化合物，其中，该亚磺酰亚胺类化合物可包括：
1，4-氧硫杂环己烷亚磺酰亚胺；
2-甲基-[1，4]氧硫杂环己烷亚磺酰亚胺；
2-甲氧基-[1，4]氧硫杂环己烷亚磺酰亚胺；
trans-2，6-二甲基-[1，4]氧硫杂环己烷亚磺酰亚胺；
trans-2，6-二苯基-[1，4]氧硫杂环己烷亚磺酰亚胺；
cis-2，3-二甲基-[1，4]氧硫杂环己烷亚磺酰亚胺。
另一方面，本发明还包括上述1，4-氧硫杂环己烷亚磺酰亚胺类化合物的制备方法，其步骤如下：
a、将式(II)代表的1，4-氧硫杂环己烷溶于溶剂中，于0～4℃加入1～2当量的氧化试剂，于0～30℃反应5～48小时，反应液用碱性溶液中和至PH>8，萃取，干燥，浓缩，层析纯化得亚砜化合物；
其中R1，R2，R3和R4分别代表氢、C1～C10烷基或取代烷基、C1～C10烷氧基、卤素、硝基、氨基、取代氨基、羟基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的五元或六元杂环、取代或未取代的5-6或6-6稠环，
其中所述取代基选自C1～C10烷基、卤素、硝基、氨基、酰氨基、苯基、羟基。
b、将亚砜化合物溶于溶剂中，加入1～10当量的2，4，6-三甲基苯磺酰羟胺，于20～80℃反应5小时～10天，反应液用碱性溶液调至PH>8，萃取，浓缩，层析纯化得1，4-氧硫杂环己烷亚磺酰亚胺。
上述的1，4-氧硫杂环己烷亚磺酰亚胺类化合物的制备方法，其中，该溶剂可选自冰醋酸、乙腈、氯仿、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
上述的1，4-氧硫杂环己烷亚磺酰亚胺类化合物的制备方法，其中，该碱可选自三乙胺、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、哌啶或吡啶。
上述的1，4-氧硫杂环己烷亚磺酰亚胺类化合物的制备方法，其中，该氧化试剂可选自间氯过氧苯甲酸、双氧水或过氧乙酸。
本发明的化合物可以作为一种或多种立体异构体存在。各种异构体包括几何异构体、非对映异构体和对映异构体。因此本发明的化合物包括外消旋混合物、各种立体异构体和光学活性化合物。具有不同的构型可能改变后续产品的生物活性，异构体的分离可通过不同的拆分方法获得。
本发明的有益效果在于，制备了一种新型亚磺酰亚胺类化合物，其可作为医药和农药合成中的中间体原料。同时，本发明提供新的亚磺酰亚胺类化合物合成方法，其步骤简单，原料易得，且具有较高的产率。
具体实施方式
以下通过具体实施例更详细地描述本发明，而这些实施例并不限制本发明。
实施例1：制备1，4-氧硫杂环己烷亚磺酰亚胺
(1)将1，4-氧硫杂环已烷25.0g(240.0mmol)溶于500mL的氯仿中，搅拌30分钟后，冷却至0℃，分批加入间氯过氧苯甲酸41.4g(240.0mmol)，加料完毕，升至室温下反应6小时后，其后依次加入200mL10％硫代硫酸钠溶液和100mL10％的氢氧化钠溶液，溶液至碱性(PH>8)，搅拌30分钟后，分液，水层用氯仿萃取，合并有机层，浓缩得17.4g，收率60.4％。
(2)将上述产品20g(166mmol)溶于400mL的氯仿中，滴加MSH氯仿溶液(50g溶于300mL氯仿中)(MSH：o-2，4，6-三甲基苯磺酰羟胺，制备方法参见文献：Journal of Organic Chemistry；English；38；6；1973；1239-1241)，搅拌48小时，停止反应。浓缩，残余物加入200mL的三乙胺，搅拌，减压蒸馏，残余物柱层析得产品9.7g，收率42.2％。1H(CDCl3)：3.2(4H，m)，4.1(4H，m)。计算值(C4H9NO2S)：C，35.54；H，6.71；N，10.36；测定值：C，35.46；H，6.89；N，10.45；MS：135。
实施例2 制备2-甲基-[1，4]氧硫杂环己烷亚磺酰亚胺
(1)将2-甲基-[1，4]氧硫杂环己烷4.8g(40.6mmol)溶于20mL的冰醋酸中，搅拌10分钟后，冷却至0℃，缓慢滴加30％H2O2 40mL，加料完毕，TLC监控反应，升至室温下反应5小时，其后依次加入60mL10％的硫代硫酸钠和100mL10％的氢氧化钠溶液，溶液至碱性(PH>8)，搅拌30分钟后，分液，水层用乙醚萃取，合并有机层，浓缩得产品2.8g，收率51.3％。
(2)将上述产品2.5g(18.6mmol)溶于200mL的氯仿中，滴加MSH氯仿溶液(30g溶于100mL氯仿中)，搅拌17小时，停止反应。浓缩，残余物加入50mL的三乙胺，搅拌，减压蒸馏，残余物柱层析得产品1.85g，收率66.5％。元素分析：计算值(C5H11NO2S)：C，40.25；H，7.43；N，9.39；测定值：C，40.32；H，7.59；N，9.30；MS：149。
实施例3 制备2-甲氧基-[1，4]氧硫杂环己烷亚磺酰亚胺
(1)将2-甲氧基-[1，4]氧硫杂环己烷14g(104.3mmol)溶于400mL的氯仿中，搅拌30分钟后，冷却至0℃，分批加入间氯过氧苯甲酸20g(115.9mmol)，加料完毕，升至室温下反应6小时后，其后依次加入120mL10％的硫代硫酸钠和150mL10％的氢氧化钠溶液，溶液至碱性(PH>8)，搅拌30分钟后，分液，水层用氯仿萃取，合并有机层，浓缩得亚砜10.6g，收率67.6％。
(2)将上述产品8.0g(53.3mmol)溶于200mL的氯仿中，滴加MSH的氯仿溶液(30g溶于100mL氯仿中)，搅拌17小时，停止反应。浓缩，残余物加入50mL的吡啶，搅拌，减压蒸馏，残余物柱层析得产品2.81g，收率31.9％。元素分析：计算值(C5H11NO3S)：C，36.35；H，6.71；N，8.48；测定值：C，36.41；H.，6.78；N，8.36；MS：165。
实施例4 制备trans-2，6-二甲基-[1，4]氧硫杂环己烷亚磺酰亚胺
(1)将trans-2，6-二甲基-[1，4]氧硫杂环己烷2.7g(20.4mmol)溶于100mL的二氯甲烷中，搅拌15分钟后，冷却至0℃，分批加入间氯过氧苯甲酸5.3g(30.7mmol)，加料完毕，升至室温下反应15小时，其后依次加入50mL10％的硫代硫酸钠和30mL10％的氢氧化钠溶液，溶液至碱性(PH>8)，搅拌20分钟后，分液，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，浓缩柱层析得亚砜1.88g，收率62.0％。
(2)将上述产品1.1g(7.42mmol)溶于60mL的二氯甲烷中，滴加MSH的二氯甲烷溶液(4g溶于35mL二氯甲烷中)，搅拌12小时，停止反应。浓缩，残余物加入40mL的哌啶，搅拌，减压蒸馏，残余物柱层析浓缩得产品0.37g，收率30.5％。元素分析：计算值(C6H13NO2S)：C，44.15；H，8.03；N，8.58；测定值：C，43.01；H，7.87；N，8.41；MS：163。
实施例5 制备trans-2，6-二苯基-[1，4]氧硫杂环己烷亚磺酰亚胺
(1)将trans-2，6-苯基-[1，4]氧硫杂环己烷4.1g(16.0mmol)溶于50mL的氯仿中，搅拌20分钟后，冷却至0℃，分批加入间氯过氧苯甲酸3.6g(20.9mmol)，加料完毕，升至室温下反应48小时，TLC监控反应，完毕依次加入其后依次加入60mL10％的硫代硫酸钠和30mL10％的氢氧化钠溶液，溶液至碱性(PH>8)，搅拌20分钟后，分液，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，浓缩柱层析得亚砜2.26g，收率51.8％。
(2)将上述产品1.3g(4.77mmol)溶于50mL的氯仿中，滴加MSH的氯仿溶液(5g溶于50mL氯仿中)，搅拌3天，停止反应。浓缩，残余物加入40mL的三乙胺，搅拌，减压蒸馏，残余物柱层析浓缩得产品0.37g，收率27.0％。元素分析：计算值(C16H17NO2S)：C，66.87；H，5.96；N，4.87；测定值：C，66.99；H，6.15；N，4.82；MS：287。
实施例6 制备cis-2，3-二甲基-[1，4]氧硫杂环己烷亚磺酰亚胺
(1)将cis-2，3-二甲基-[1，4]氧硫杂环己烷4.6g(34.7mmol)溶于100mL的二氯甲烷中，搅拌20分钟后，冷却至0℃，分批加入间氯过氧苯甲酸9.0g(52.2mmol)，加料完毕，升至室温下反应12小时，其后依次加入60mL10％的硫代硫酸钠和40mL10％的氢氧化钠溶液，溶液至碱性(PH>8)，搅拌10分钟后，分液，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，浓缩柱层析得亚砜3.31g，收率64.1％。
(2)将上述产品1.5g(10.12mmol)溶于50mL的二氯甲烷中，滴加MSH的二氯甲烷溶液(6g溶于40mL二氯甲烷中)，搅拌16小时，停止反应。浓缩，残余物加入50mL的三乙胺，搅拌，减压蒸馏，残余物柱层析浓缩得产品0.57g，收率34.5％。元素分析：计算值(C6H13NO2S)：C，44.15；H，8.03；N，8.58；测定值：C，44.27；H，8.21；N，8.50；MS：163。
Claims (10)
1.一种式(I)代表的1，4-氧硫杂环己烷亚磺酰亚胺类化合物：
其中R1，R2，R3和R4分别代表氢、C1～C10烷基或取代烷基、C1～C10烷氧基、卤素、硝基、氨基、取代氨基、羟基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的五元或六元杂环、或者取代或未取代的5-6或6-6稠环；
其中所述取代基选自C1～C10烷基、卤素、硝基、氨基、酰氨基、苯基或羟基。
2.根据权利要求1所述的1，4-氧硫杂环己烷亚磺酰亚胺类化合物，其特征在于，所述五元或六元杂环选自呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、异噻唑、吡唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、吡啶、吡喃、噻喃、哒嗪、嘧啶、吡嗪或噁嗪。
3.根据权利要求1所述的1，4-氧硫杂环己烷亚磺酰亚胺类化合物，其特征在于，所述5-6或6-6稠环选自茚、氧茚、硫茚、吲哚、异吲哚、氮茚、萘、喹啉、异喹啉、苯并噻嗪、苯并噁嗪或苯并异噁嗪。
4.根据权利要求1所述的1，4-氧硫杂环己烷亚磺酰亚胺类化合物，其特征在于，所述亚磺酰亚胺类化合物包括：
1，4-氧硫杂环己烷亚磺酰亚胺；
2-甲基-[1，4]氧硫杂环己烷亚磺酰亚胺；
2-甲氧基-[1，4]氧硫杂环己烷亚磺酰亚胺；
trans-2，6-二甲基-[1，4]氧硫杂环己烷亚磺酰亚胺；
trans-2，6-二苯基-[1，4]氧硫杂环己烷亚磺酰亚胺；
cis-2，3-二甲基-[1，4]氧硫杂环己烷亚磺酰亚胺。
5.根据权利要求1所述的1，4-氧硫杂环己烷亚磺酰亚胺类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
a、将式(II)代表的1，4-氧硫杂环己烷溶于溶剂中，于0～4℃加入1～2当量的氧化试剂，于0～30℃反应5～48小时，反应液用碱性溶液中和至PH>8，萃取，干燥，浓缩，层析纯化得亚砜化合物；
其中R1，R2，R3和R4分别代表氢、C1～C10烷基或取代烷基、C1～C10烷氧基、卤素、硝基、氨基、取代氨基、羟基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的五元或六元杂环、取代或未取代的5-6或6-6稠环，
其中所述取代基选自C1～C10烷基、卤素、硝基、氨基、酰氨基、苯基、羟基。
b、将亚砜化合物溶于溶剂中，加入1～10当量的2，4，6-三甲基苯磺酰羟胺，于20～80℃反应5小时～10天，反应液用碱性溶液调至PH>8，萃取，浓缩，层析纯化得1，4-氧硫杂环己烷亚磺酰亚胺。
6.根据权利要求5所述的1，4-氧硫杂环己烷亚磺酰亚胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自冰醋酸、乙腈、氯仿、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
7.根据权利要求5所述的1，4-氧硫杂环己烷亚磺酰亚胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述碱选自三乙胺、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、哌啶或吡啶。
8.根据权利要求5-7中任一项权利要求所述的1，4-氧硫杂环己烷亚磺酰亚胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述氧化试剂选自间氯过氧苯甲酸、双氧水或过氧乙酸。
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