CN101384275A - 用于口服肽递送的包含双胍的溶解助剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物组合物，所述药物组合物包含下列的混合物：(a)活性大分子成分；(b)选自棓酸丙酯、丁基化羟基甲苯(BHT)和丁基化羟基苯甲醚(BHA)以及其类似物和其衍生物，或其混合物的芳香醇吸收促进剂；以及(c)能够增加所述芳香醇吸收促进剂在水介质中的溶解度的双胍或其药学上可接受的盐，其中所述芳香醇吸收促进剂存在的量按重量计大于或等于所述活性成分的量。

Description

用于口服肽递送的包含双胍的溶解助剂
本发明涉及使用某些芳香醇作为吸收促进剂以促进肽、蛋白质和其它大分子通过肠壁，以及特别地，使用新试剂辅助所述芳香醇的溶解，以便提高生物体液中这种试剂的利用率，如果在正常条件下，它们是极难溶解的。
先前在WO 2004/091584中已经报道，诸如棓酸丙酯、丁基化羟基苯甲醚和丁基化羟基甲苯的芳香醇可以作为肽和蛋白质通过诸如肠的粘膜表面的吸收促进剂，并且当与在水介质中增强它们溶解的其他试剂结合配制时这些试剂的作用是最大化的。先前引用的这类溶解助剂的实例是诸如脱氧胆酸钠以及鹅脱氧胆酸钠的胆盐。
在现有技术教导的基础上，本领域的技术人员会推断出，为了取得满意的结果，溶解助剂需要显示表面活性剂活性，优选如胆盐那样形成胶粒，并且实际上，胆盐在体内的生物学功能的一种就是辅助饮食成分，特别是脂类在肠内的溶解。
目前已经令人惊讶的发现，新的和非相关类的小分子也能作为溶解助剂用于难溶的芳香醇，尽管事实是这些分子没有显示表面活性剂特性且几乎没有形成胶粒的倾向。这类小分子包括取代的双胍，其中二甲双胍和苯丙双胍是典型实例。
双胍作为溶解助剂的作用似乎是特异针对芳香醇，且并没有扩展到诸如胆固醇或脂肪酸的其它类分子，对于所述胆固醇或脂肪酸，胆盐作为增溶剂是公知的。因此，技术人员可以推断出从结构或功能来看，胆盐不会引导技术人员假设双胍也可能作为溶解助剂分享它们的特性。
双胍可以与作为赋形剂的难溶性芳香醇一起配制以产生通过粘膜给予的含有一种或多种活性分子成分的药物制剂，由于与所述双胍/芳香醇混合物结合给予，所述活性分子成分经过所述粘膜屏障的通路被增强。
本发明提供包含下述混合物的药物组合物:
(a)活性大分子成分；以及
(b)选自棓酸丙酯(PG)、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚以及其类似物和其衍生物的芳香醇吸收促进剂，以及
(c)能够增加芳香醇吸收促进剂在水介质中的溶解度的双胍，其中所述芳香醇吸收促进剂存在的的量以重量计多于或等于所述活性大分子成分的量。
本发明也提供选自棓酸丙酯、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚以及其类似物和其衍生物的芳香醇与双胍或其药学上可接受的盐一起在药物组合物中的用途，所述双胍或其药学上可接受的盐能够增加所述芳香醇作为大分子吸收入体内的促进剂在水介质中的溶解度。
在另外的实施方案中，本发明提供选自棓酸丙酯、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚以及其类似物和其衍生物的芳香醇与能够增加所述芳香醇中在水介质中的溶解度的双胍或其药学上可接受的盐一起在制备含有活性大分子成分的药物中的用途，以促进所述活性大分子成分吸收入人体或动物体内。
本发明中描述的作为溶解助剂起作用的所述系列分子的共同特征是双胍核，并且所述双胍核内具有多种取代的分子显示了所需的活性。为了评估用作溶解助剂的双胍的适宜性，可以随后进行下述的操作。通常，在水中制备100mg/ml的浓度的所述双胍的溶液，同时如果需要，加热，以及如果溶液没有立即获得，对pH进行适当的调整。将25mg的棓酸丙酯加入1ml所述溶液中，并将所述混合物摇动加温多达半小时。如果获得清澈的溶液，所述取代的双胍可以被认为适合用作溶解助剂。
用于本发明的双胍会适合地具有下式:
Figure A200780005830D00071
其中R1、R2、R3和R4每一个分别选自氢、任选取代的烷基、任选取代的苯基、乙二醇、二甘醇、三甘醇和四甘醇，或R1、R2、R3和R4中的一个可以是
Figure A200780005830D00081
其中R5、R6和R7每一个分别选自氢、任选取代的烷基、任选取代的苯基、乙二醇、二甘醇、三甘醇和四甘醇。
所述烷基和苯基基团的取代基包括例如氯代、溴代、氟代或碘代的卤代，羟基和氨基。所述烷基基团优选具有1至6个碳原子，且可以是饱和的或不饱和的，直链或支链的。所述双胍可以作为药学上可接受的盐包括在本发明所述的组合物中。
用于本发明的优选双胍包括二甲双胍、苯乙双胍和双氯苯双胍己烷或其药学上可接受的盐。所述药学上可接受的盐适合是氯化物、溴化物、碘化物或诸如乙酸、丙酸、甲磺酸(甲基磺酸)或葡糖醛酸的有机酸的盐。
所述双胍以按重量计的至少50％、优选60％至95％且更优选80％至90％的量存在于所述组合物。
所述芳香醇吸收促进剂可以是棓酸丙酯或其类似物或其衍生物，并且优选是棓酸丙酯。棓酸丙酯的合适的类似物和衍生物包括棓酸酯类。所述酯类可以是直链或支链的C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12烷硫基或C2-12烯基的酯。所述化合物被任选用卤素、直链或支链C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12烷硫基或C2-12烯基的酯取代。所述芳香醇吸收促进剂还可以被选自BHT、BHA或其类似物和其衍生物。BHT或BHA的合适类似物和衍生物包括羟基甲苯或羟基苯甲醚的类似物和衍生物，其中连接到芳香环的甲基或甲氧基和/或所述羟基的邻位氢被在任一位置未被取代或被取代的，特别是被卤素原子取代的直链或支链的C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12烷硫基或C2-12烯基取代。优选地，所述芳香醇吸收促进剂选自棓酸丙酯、BHT和BHA。
作为抗氧化剂用于药学实践的上述公开的芳香醇以多达总制剂的0.1％重量/体积比的浓度被包含(参见entries for individual compoundsin the Handbook of Pharmaceutical Excipients(药物赋形剂手册中单体化合物条目)，Eds Wade & Weller，The Pharmaceutical Press，LondonUK，第二版1994)。通常认为增高的化合物浓度不会产生更多的抗氧化益处，因此将制剂中抗氧化剂的浓度限定在不超过0.1％是标准的药学实践。然而，当用作根据本发明所述的吸收促进剂时，这些化合物的功效是浓度依赖的，一直到高得多的水平都是这样，因此它们在药物制剂中的比例远高于现有技术中先前描述的。
例如，WO-A-0222158提供包含环孢菌素(非大分子)以及含有通常作为抗氧化剂的BHA、BHT和PG的组合物。尽管没有给出所述抗氧化剂的特定浓度，这些化合物作为抗氧化剂的应用建议水平不超过0.1％的重量。
所述醇可以按重量计的5％至30％、优选10％至20％的量存在于所述组合物。
属于本发明范围的活性大分子成分包括能够在被吸收入人或动物体内(特别是通过肠壁)时具有有益效果的所有分子。所述有益效果可以是，例如治疗性的、化妆用的或诸如预防疾病的或避孕的预防性的。所述活性大分子成分可以是天然的(生物的)、合成的或半合成来源。
大分子优选定义为具有超过1000Da、优选超过2000Da且最优选超过3000Da的分子量的分子。包括大分子活性的大分子成分的大分子的实例包括:
1.多肽和蛋白质，诸如胰岛素；降钙素；人类血清白蛋白；生长激素；生长激素释放因子；甘丙肽；甲状旁腺激素；肽YY；泌酸调节素(oxyntomodulin)；诸如kinogen、凝血酶原、纤维蛋白原、因子VII、因子VIII或因子IX的血液凝结蛋白；促红细胞生成素(EPO)和EPO模拟物；包括粒细胞集落刺激因子(GCSF)和粒细胞单核细胞集落刺激因子(GMCSF)的集落刺激因子；血小板衍生的生长因子；表皮生长因子；成纤维细胞生长因子；转化生长因子；胰高血糖素样肽-1(GLP-1)；毒晰外泌肽(exendin)；瘦素；GAG；细胞因子；胰岛素样生长因子；骨-和软骨-诱导因子；神经营养因子；包括IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12的白介素；包括干扰素γ、干扰素-1α、干扰素αs的干扰素；肿瘤坏死因子α(TNFα)；肿瘤坏死因子β(TNFβ)；转化生长因子-β(TGF-β)；霍乱毒素A和B片段；大肠杆菌肠毒素A和B片段；分泌素；包括组蛋白去乙酰化酶、超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、腺苷脱氨酶、胸苷激酶、胞嘧啶脱氨酶、蛋白酶、脂肪酶、糖酶、核苷酸酶、聚合酶、激酶和磷酸酶的酶；转运或结合蛋白，特别是结合和/或转运维生素、金属离子、氨基酸或脂的那些或诸如胆固醇酯转移蛋白、磷脂转移蛋白、高密度脂蛋白(HDL)结合蛋白的脂蛋白；诸如胶原、弹性蛋白或纤维粘连蛋白的结缔组织蛋白；诸如肌动蛋白、肌浆球蛋白、肌养蛋白(dystrophin)或迷你-肌养蛋白的肌肉蛋白；神经的、肝脏的、心脏的或脂肪细胞的蛋白；细胞毒素蛋白；细胞色素；能够导致细胞复制、生长或分化的蛋白；诸如细胞内信号蛋白或细胞外信号蛋白(例如，激素)的信号分子；诸如脑衍生神经营养因子(BDNF)、睫状神经营养因子(CNTF)、神经生长因子(NGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、神经胶质成熟因子(GMF)、酸性成纤维细胞生长因子(aFGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、神经营养素3(NT3)、三碘甲状腺原氨酸(T3)和HARP的营养因子；载脂蛋白；抗体分子；诸如T细胞受体和细胞因子、干扰素或趋化因子的受体的溶解形式的受体；含有抗原表位和片段的蛋白或肽；以及上述任一种的衍生物、偶联物和序列变体。这些和其它的蛋白可以来自人、植物、动物、细菌或真菌来源，且从天然来源中提取、通过发酵以重组体制备或化学合成。
2.诸如长链线性或环状单链、双链或三链DNA、单链、双链或三链RNA的多核苷酸，诸如反义DNA或RNA的寡核苷酸及其包括PNA和硫代磷酸酯(phosphothioate)衍生物的类似物。在一个实施方案中，用于本发明的多核苷酸优选含有CpG基序。所述多聚核苷酸的编码序列可以编码治疗性产物，特别是所述编码序列可以编码细胞外蛋白(例如分泌蛋白)；细胞内蛋白(例如胞浆的、核的或膜的蛋白)；存在于细胞膜的蛋白；诸如凝集蛋白(例如kinogen、凝血酶原、纤维蛋白原因子VII、因子VIII或因子IX)的血液蛋白；诸如分解代谢的、合成代谢的胃-肠的、新陈代谢的(例如糖酵解或三羧酸循环)的酶，或细胞信号酶，降解或修饰脂、脂肪酸、糖原、氨基酸、蛋白质、核苷酸、多核苷酸(例如DNA或RNA)或碳水化合物的酶(例如蛋白酶、脂肪酶或糖酶)，或诸如从蛋白添加或取下化学部分的酶的蛋白修饰酶(例如激酶或磷酸酶)；转运或结合蛋白(例如结合和/或转运维生素、金属离子、氨基酸或脂的转运或结合蛋白，诸如胆固醇酯转移蛋白、磷脂转移蛋白或HDL结合蛋白)；结缔组织蛋白(例如胶原、弹性蛋白或纤维粘连蛋白)；肌肉蛋白(例如肌动蛋白、肌浆球蛋白、肌养蛋白(dystrophin)或迷你-肌养蛋白)；神经的、肝脏的、心脏的或脂肪细胞的蛋白；细胞毒素蛋白；细胞色素；能够导致细胞复制、生长或分化的蛋白；辅助基因转录或翻译或调节转录或翻译的蛋白(例如结合转录因子或聚合酶的转录因子或蛋白)；诸如细胞内信号分子或细胞外信号分子(例如，激素)的信号分子；诸如抗体、T细胞受体、MHC分子、细胞因子(例如IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、TNF-、TNF-、TGF-)、干扰素(例如IFN-、IFN-、IFN-)、趋化因子(例如MIP-1、MIP-1、RANTES)、免疫受体(例如细胞因子、干扰素或趋化因子的受体，诸如任一上述细胞因子、干扰素或趋化因子的受体)或细胞表面标志物(例如巨噬细胞、T细胞、B细胞、NK细胞或树突细胞表面标志物)(例如CD1、2、3、4、5、6、7、8、16、18、19、28、40或45，或其天然配体)、营养因子(例如BDNF、CNTF、NGF、IGF、GMF、aFGF、bFGF、VEGF、NT3、T5、HARP)或载脂蛋白的免疫系统蛋白；肿瘤抑制子(例如p53、Rb、Rap1A、DCC或k-rev)；自杀蛋白(胸苷激酶或胞嘧啶脱氨酶)；或基因阻遏物。用于本发明的由多核苷酸编码的所述蛋白和肽可以是免疫原性的，即包含对所述蛋白的活性特异的抗原，针对所述抗原的抗体由免疫系统产生。
所述多核苷酸可以具有可操作连接到编码序列的调控序列。所述调控序列通常可以是任一真核细胞的或感染所述真核细胞的病毒的那些。所述多核苷酸可以包括复制原点。
所述多核苷酸可以被化学修饰。这可以提高它们对核酶的抗性或可以提高它们进入细胞的能力。例如，可以使用硫代磷酸寡核苷酸。其它脱氧核苷酸类似物包括甲基膦酸酯、氨基磷酸酯、二硫代磷酸酯、N3′P5′-氨基磷酸酯和寡核糖核苷酸硫代磷酸酯及它们的2′-O-烷基类似物和2′-O-甲基核糖核苷酸甲基膦酸酯。可选地，可以使用混合的骨架寡核苷酸(MBO)。MBO包含硫代磷酸寡脱氧核苷酸的片段和修饰的寡脱氧核糖核苷酸或寡核糖核苷酸的适当放置的片段。MBO具有硫代磷酸连接片段和诸如甲基膦酸酯或2′-O-烷基寡核糖核苷酸的其它修饰的寡核苷酸的其它片段，所述甲基膦酸酯是非离子的且对核酸酶有很强的抗性。
适于本发明的多核苷酸优选其中它基本上游离于或结合于细胞或细胞的、原核的、真核的、核的、染色质的、组蛋白的或蛋白的物质的形式。它可以是基本分离的形式，或它可以是基本纯化的形式，在所述情况下，在所述制备物中它通常会包括超过90％，例如(超过或至少)95％、98％或99％的多核苷酸或干物质(dry mass)。因此所述多核苷酸可以是“裸DNA”的形式。
3.诸如肝素、低分子量肝素、聚甘露糖、环式糊精和脂多糖的多聚糖。
4.单独的或相互结合的(例如以复共扼对配合物(heteroconjugate)的形式)，或与其它试剂结合的上述的任何一种或全部。
在本发明的优选的实施方案中，所述要被吸收的活性大分子成分选自降钙素、胰岛素、低分子量肝素、促红细胞生成素、包括粒细胞集落刺激因子(GCSF)和粒细胞单核细胞集落刺激因子(GMCSF)的集落刺激因子、干扰素、C-肽、胰高血糖素样肽1(GLP-1)、人类生长激素和甲状旁腺激素以及其类似物和其片段。
在本发明所述的组合物中，所述芳香醇吸收促进剂存在的量(依重量计)高于或等于所述活性大分子成分的量。这在肠细胞屏障层(肠壁)提供了有效浓度的芳香醇吸收促进剂以致在合适量的活性大分子成分共存在下，吸收增加。所述活性大分子成分当被吸收时，会发挥它正常的有益效果。基于其对治疗功效必需的所关注的活性大分子成分的量，很容易选择所述芳香醇吸收促进剂和活性大分子成分的量。包含在胶囊内的混合物中的芳香醇吸收促进剂与活性大分子成分的重量比适合至少1:1，优选至少5:1，例如从1:1至100:1，优选从3:1至50:1，最优选从5:1至20:1。
双胍与芳香醇吸收促进剂的比例依重量计适合至少2:1，优选从2:1至10:1，且最优选从2:1至5:1。
所述活性大分子成分的绝对量可以基于发挥正常的有益效果所需的所述物质的剂量来选择，所述有益效果与使用的给药方案和所关注的患者有关。这些量的确定在本发明的实践者的覆盖范围内。
在口服给药的组合物中，胶囊的内容物优选包含以达到它的正常治疗效应的适宜量的所述活性大分子成分。例如，基于所述胶囊内容物的重量(不包含胶囊本身)，所述组合物可以包含依重量计的0.05％至50％、优选0.1％至25％、更优选0.1％至10％的所述活性大分子成分。
本发明所述的组合物还可以包含一种或多种其它吸收促进剂化合物，例如中链脂肪酸和中链甘油一酸酯。
本发明所述的组合物还可以任选地包含在药物产品制剂中使用的任何常规添加剂，例如抗氧化剂、抗菌剂、悬浮剂、填充剂、稀释剂、分解剂、膨胀剂、粘度调节剂、增塑剂和酸性调节剂(特别是将肠内环境调节到7至7.5的那些)以及诸如抑肽酶、大豆胰蛋白酶抑制剂或甲磺酸加贝酯的蛋白酶抑制剂。
本发明所述的组合物还可以任选地包括可以以协同方式增强所述组合物所需作用的其它活性成分。例如，如果所述的活性大分子成分是胰岛素，所述组合物还可以包含能够增加机体对吸收的胰岛素的反应的胰岛素增敏剂。可以用于该方式的增敏剂的实例是曲格列酮、吡格列酮、罗格列酮以及格列酮类分子的其它成员。
在本发明所述的组合物中，其中所述混合物包含在包含芳香醇吸收促进剂和活性大分子成分的胶囊或片剂中，所述制剂优选基本上无水。在本发明的更优选的实施方案中，整个组合物都是基本无水的。本发明的上下文中所述的基本无水指按重量计少于所述混合物的5％，优选少于1％，更优选少于0.5％的水。
本发明所述的组合物依赖于其中使用的活性大分子成分可以被用于通过疗法治疗人体或动物体的多种病症和疾病，或可选地，可以被用于导入诊断人体内或动物体内疾病和病症所必需的大分子。本发明所述的组合物优选是药物组合物或化妆品组合物。
本发明所述的药物组合物对治疗糖尿病特别有用，当所述组合物可以包含胰岛素、C-肽或GLP-1或其混合物作为活性成分时；对治疗骨质疏松症特别有用，当所述组合物可以包含降钙素或PTH或其混合物时；对治疗骨关节炎特别有用，当所述组合物可以包含降钙素时；对治疗肥胖特别有用，如果所述组合物可以包括肽YY或泌酸调节肽或其混合物；或对治疗癌症特别有用，如果所述组合物中可以包含促红细胞生成素、GCSF、GMCSF或其混合物。
在本发明所述的组合物中，包含在胶囊中的混合物可以是液体、半固体或凝胶，所述混合物可以是溶液或微粒分散(microparticulatedispersion)的形式。也就是说，用于吸收的所述活性大分子成分以溶液的形式或作为微粒分散并入所述制剂中。可选地，所述组合物可以是固体形式。
通过制备所述活性大分子成分和所述芳香醇吸收促进剂的基本无水混合物，然后任选地用所述混合物填充未包覆的胶囊以及任选地用适当的聚合体混合物包覆它们以达到所需的可渗透性质来合适地生产本发明所述的组合物。
取决于使用的其它赋形剂的特性，本发明所述的药物组合物可以是液体、固体、半固体或凝胶形式。本发明所述的药物组合物适合经由可进入诸如口腔粘膜和舌下粘膜、鼻颚、肺、直肠、肠道(包括大肠和小肠)以及阴道的不同粘膜组织的任何途径给予。在液体、半固体或凝胶制剂的情况下，这些可以是无水的或是含水的。
如果本发明所述组合物的目的作用部位是肠，将所述组合物封闭于肠衣内是理想的，所述肠衣能够经受住胃部，以使制剂的成分保持在一起，不被冲淡且紧密结合，直至它们到达小肠或结肠组织。这些制剂适宜是无水的。液体形式的组合物适宜作为肠衣胶囊给予，而固体制剂可以在肠衣胶囊内给予，或者以片剂形式给予。
所述肠衣被适当选择以抵抗胃的天然条件及在肠的所需位置变为可渗透的。这优选由沿着肠道长度调节的pH条件确定。如果作用部位是小肠，肠衣在pH为3至7，优选5.5至7时变得可渗透且释放它的内容物是优选的。如果作用的目的部位是结肠，肠衣在pH为6.8或以上时变得可渗透且释放它的内容物是优选的。
合适的肠衣在本领域是公知的，且包括诸如选自丙烯酸树脂(Eudragits)的L和S系列，特别是丙烯酸树脂L12.5P、L12.5、L100、L100-55、L30 D-55、S12.5P、S12.5和S100的那些的聚甲基丙烯酸酯。用于优选是明胶胶囊的胶囊的合适包衣的选择可以由本领域的技术人员基于他们的知识和支持丙烯酸树脂产物的可利用的文献容易地做出。
如果目的作用部位是鼻粘膜，所述制剂可以是水溶液的形式或作为干粉，其能够以喷雾给予。
如果目的作用部位是直肠，给予的适当方法是作为封闭在胶囊壳内的无水液体或固体，或并入可蚀栓剂的基质。
对于阴道应用，所述制剂的给予也是以凝胶的形式。
下面的实施例用于说明本发明且不应该被解释为限制的。
实施例
实施例1 包含二甲双胍和棓酸丙酯的制剂的制备
将1.83g蒸馏水加入到1g二甲双胍。然后在约60℃轻摇加热所述混合物直至所有的固体溶解。将250mg棓酸丙酯加入到清液。再次在约60℃轻摇加热所述混合物直至所有的固体溶解。通过加入约25μl的氢氧化钠将pH调整到5.5。获得在室温保持清澈的均相溶液。
实施例2 包含苯乙双胍和棓酸丙酯的制剂的制备
如实施例1中描述的那样制备苯乙双胍/棓酸丙酯的制剂，除了二甲双胍由苯乙双胍替代。获得在室温保持清澈的均相溶液。
实施例3 包含双氯苯双胍己烷双葡糖酸盐和棓酸丙酯的制剂的制备
用蒸馏水将200mg/ml的双氯苯双胍己烷双葡糖酸盐溶液稀释2×，得到100mg/ml的溶液。将250mg的棓酸丙酯加入到10ml的该溶液。然后在约60℃轻摇加热所述混合物直至所有的固体溶解。通过加入约25μl的1M氢氧化钠将pH调整到5.5。获得在室温保持清澈的均相溶液。
实施例4 包含二甲双胍和丁基化羟基甲苯(BHT)的制剂的制备
将4.0g蒸馏水加到400mg的二甲双胍。然后在约70℃轻摇加热所述混合物直至所有的固体溶解。将40mg BHT加入到清液。随后在约70℃轻摇加热所述混合物直至所有的固体溶解。获得在室温保持清澈的均相溶液。
实施例5 包含苯乙双胍和丁基化羟基甲苯(BHT)的制剂的制备
将4.0g蒸馏水加到400mg的苯乙双胍。然后在约70℃轻摇加热所述混合物直至所有的固体溶解。将100mg BHT加入到清液。随后在约70℃轻摇加热所述混合物直至所有固体溶解。获得在室温保持清澈的均相溶液。
实施例6 包含苯乙双胍和丁基化羟基苯甲醚(BHA)的制剂的制备
二甲双胍/BHT制剂的制备方法与实施例5中描述的方法一样，除了BHT由BHA替代。获得在室温保持清澈的均相溶液。
实施例7 包含二甲双胍、棓酸丙酯和胰岛素的制剂的制备
如实施例1中描述的那样制备二甲双胍/棓酸丙酯溶液。然后将获得的溶液冷却到37℃，且加入28.1mg的胰岛素。然后在37℃下搅拌孵育所述混合物直至所述的胰岛素完全溶解。将所述溶液在-20℃迅速冷冻，在-20℃再孵育1小时，且然后通过将其暴露于1毫巴(mbar)的真空，冷冻干燥过夜。然后将干燥粉末块过筛，这样就获得精细粉末。
实施例8 包含二甲双胍、棓酸丙酯和胰岛素的制剂的溶解
将244mg的二甲双胍/棓酸丙酯/胰岛素粉末称入到8ml的小瓶，所述小瓶随后被转入37℃水浴。将1ml预热到37℃的pH 5.5的模拟肠液加入随后在37℃孵育的样品中。所述粉末在10分钟内溶解。100μl的所述溶液被转移到微板孔，且在620nm和492nm处测量吸光度。所述溶液的光密度与单独的模拟肠液的光密度相似，表明所述溶液是清澈的且无颗粒，并且没有观测到散射。
 
样品 492nm处的吸光度 620nm处的吸光度
粉末 0.064 0.038
肠液 0.038 0.043
实施例9 盐酸二甲双胍/棓酸丙酯(PG)/胰岛素混合物在幼年猪的体内功效。
将如实施例7制备的制剂与膨胀剂和助流剂混合，并且将干粉填入胶囊，每粒胶囊具有下面所示的比例的组分。制备了含有代替二甲双胍的鹅脱氧胆酸盐，和代替胰岛素的鲑鱼降钙素的制剂用于比较。所有制剂在每粒胶囊内具有相同量的棓酸丙酯。
 
41B 90A 88E
胰岛素 3.75mg 3.75mg
降钙素 1.00mg
二甲双胍 133.4mg 133.4mg
鹅脱氧胆酸盐 70.60mg
棓酸丙酯 33.35mg 33.35mg 33.35mg
羧甲淀粉钠 9.69mg 15.15mg 15.15mg
气相二氧化硅 1.08mg 1.67mg 1.67mg
大豆胰蛋白酶抑制剂(SBTI) 10.00mg
给予的所述胶囊以胶囊的形式经由胃进入8只幼年猪(每只约40kg体重)的空肠。在6小时的时间段内间隔测量血糖水平，且以h.mmol/l计算血浆葡萄糖的曲线下面积(AUC)的平均变化。从下述总结的数据中可以看到，包含二甲双胍/棓酸丙酯组合的制剂的功效显示出等于或大于鹅脱氧胆酸盐/棓酸丙酯的功效。
                                   6小时后血浆葡萄糖变化的
                                         AUC(h.mmol/l)
41B     胰岛素/鹅脱氧胆酸盐/PG             -2.25
90A     胰岛素/二甲双胍/PG                 -4.02
88E     降钙素/二甲双胍/PG+SBTI(阴性对照)  -0.21
实施例10 盐酸二甲双胍/棓酸丙酯(PG)/降钙素混合物在幼年猪的体内功效。
将如实施例9制备的制剂(含有6000iu鲑鱼降钙素、133mg盐酸二甲双胍和33mg棓酸丙酯或6000iu鲑鱼降钙素和单独的盐酸二甲双胍)作为胶囊内的干粉给予，通过胃进入8只幼年猪(每只约40kg体重)的空肠。每粒胶囊的内容物的组成显示在下表。包括含有鹅脱氧胆酸盐的制剂用于比较。
 
90A 81A 81B 82A 82B 84A 84B
降钙素 1mg 1mg 1mg 1mg 1mg 1mg
胰岛素 3.75mg
二甲双胍 133.4mg 133.4mg 133.4mg 133.4mg 133.4mg
鹅脱氧胆酸盐     70.6mg 70.6mg
棓酸丙酯 33.35mg 33.35mg 33.35mg 33.35mg 33.35mg
羧甲淀粉钠 15.15mg 9.45mg 9.45mg 15.15mg 15.15mg 15.15mg 15.15mg
气相二氧化硅     1.67mg 1.05mg 1.05mg 1.67mg 1.67mg 1.67mg 1.67mg
大豆胰蛋白酶抑制剂   10.00mg 10.00mg
抑肽酶 10.00mg 10.00mg
在6小时的时间段内间隔测量血钙的水平，且以h.mmol/l计算血浆钙AUC的平均变化。从下述总结的数据中可以看到，作为降钙素从肠进入血流的结果，钙水平降低到基线以下。二甲双胍/PG组合是最有效的，超过PG不存在时的二甲双胍，说明促进吸收的效应不是由于二甲双胍本身，而是棓酸丙酯作用的结果，二甲双胍的存在引起了所述棓酸丙酯在肠内水介质中的溶解。通过在所述制剂内包含蛋白酶抑制剂可以引起活性的进一步促进。
                                              6小时后血浆钙变化
                                              的AUC(h.mmol/l)
90A  胰岛素/二甲双胍/PG(阴性对照)                   -0.51
81A  降钙素/鹅脱氧胆酸盐/PG                         -0.89
81B  降钙素/鹅脱氧胆酸盐/PG+SBTI                    -1.43
82A  降钙素/二甲双胍/PG                             -1.12
82B  降钙素/二甲双胍/PG+抑肽酶                      -2.04
84A  降钙素/二甲双胍-无PG                           -0.65
84B  降钙素/二甲双胍+抑肽酶-无PG                    -0.68
实施例11 盐酸二甲双胍/棓酸丙酯/降钙素混合物在幼年猪的体内功效。
给予如实施例9制备的制剂(每粒胶囊包含4mg甲状旁腺激素(PTH)、133.4mg盐酸二甲双胍、33.35mg棓酸丙酯、15.15mg羧甲淀粉钠、1.65mg气相二氧化硅和10.00mg大豆胰蛋白酶抑制剂)，其通过胃进入8只幼年猪(每只约40kg体重)的空肠。在6小时的时间段内间隔测量血钙的水平。从下述数据中可以看出，作为PTH从肠进入血流的结果，钙水平从基线变化。
                                          血浆钙的峰谷差(mmol/l)
缓冲盐中的PTH溶液，皮下给予(s.c)(0.4mg)         0.31
二甲双胍/PG制剂中的PTH，进入空肠(i.j.)(4.0mg)   0.27

Claims (28)

1.药物组合物，所述药物组合物包含下列的混合物:
(a)活性大分子成分；
(b)选自棓酸丙酯、丁基化羟基甲苯(BHT)和丁基化羟基苯甲醚(BHA)以及其类似物和其衍生物，或其混合物的芳香醇吸收促进剂；以及
(c)能够增加所述芳香醇吸收促进剂在水介质中的溶解度的双胍或其药学上可接受的盐，
其中所述芳香醇吸收促进剂存在的量按重量计大于或等于所述活性成分的量。
2.如权利要求1所述的组合物，所述组合物包含重量比少于5％的水。
3.如权利要求1至2中任一项所述的组合物，其中所述组合物用肠衣包覆，所述肠衣在pH3至7处变得可渗透。
4.如权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述混合物包含重量比为5％至30％的所述芳香醇吸收促进剂。
5.如权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中所述双胍选自二甲双胍、苯乙双胍和双氯苯双胍己烷以及其药学上可接受的盐。
6.如权利要求5所述的组合物，其中所述双胍选自二甲双胍、苯乙双胍和双氯苯双胍己烷以及其药学上可接受的盐。
7.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述混合物是溶液或微粒分散的形式。
8.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述混合物是固体形式。
9.如权利要求1至8中任一项所述的组合物，其中所述活性大分子成分是多肽或蛋白质、多核苷酸、多糖或其混合物。
10.如权利要求9所述的组合物，其中所述活性大分子成分选自降钙素、胰岛素、低分子量肝素、促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子、干扰素、C-肽、GLP-1、人生长激素和甲状旁腺激素或其类似物或其片段。
11.如权利要求9所述的组合物，其中所述活性大分子成分是胰岛素、降钙素或甲状旁腺激素或其类似物或其衍生物。
12.如权利要求11所述的组合物，其中所述活性大分子成分是胰岛素或其类似物或其衍生物。
13.如前述权利要求中任一项所述的组合物，所述组合物用于人体或动物体的治疗性或诊断性处理。
14.选自棓酸丙酯、BHT、BHA以及其类似物和其衍生物的芳香醇与双胍或其药学上可接受的盐在药物组合物中的用途，所述双胍或其药学上可接受的盐能够增加所述芳香醇作为大分子穿过肠壁吸收的促进剂在水介质中的溶解度。
15.选自棓酸丙酯、BHT、BHA以及其类似物和其衍生物的芳香醇与能够增加所述芳香醇在水介质中的溶解度的双胍或其药学上可接受的盐在制备含有活性大分子成分的药物中的用途，以促进所述活性大分子成分吸收入人体或动物体内。
16.如权利要求14或15所述的用途，其中所述欲被吸收的分子/活性大分子成分是多肽或蛋白质、多核苷酸、多糖或其混合物。
17.如权利要求16所述的用途，其中所述欲被吸收的分子/活性大分子成分选自降钙素、胰岛素、低分子量肝素、促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子、干扰素、C-肽、GLP-1、人生长激素和甲状旁腺激素或其类似物或其片段。
18.如权利要求17所述的用途，其中所述欲被吸收的分子/活性大分子成分是胰岛素、降钙素或甲状旁腺激素或其类似物或其片段。
19.如权利要求18所述的用途，其中所述要被吸收的分子/活性大分子成分是胰岛素或其类似物或其片段。
20.如权利要求14至19中任一项所述的用途，其中所述组合物包含重量比少于5％的水。
21.如权利要求14至19所述的用途，所述用途包括将欲被吸收的所述活性大分子成分以溶液的形式、作为微粒分散或作为固体并入所述芳香醇。
22.促进活性大分子成分在患者体内吸收的方法，所述方法包括给予所述患者如权利要求1至13中任一项所定义的组合物。
23.治疗患有能够通过给予如权利要求1至13中任一项所述的组合物治疗的病症或疾病的患者的方法。
24.选自胰岛素、C-肽、GLP-1或其混合物的活性大分子成分；选自棓酸丙酯、丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基苯甲醚(BHA)和其类似物和其衍生物，或其混合物的芳香醇吸收促进剂；以及能够增加所述芳香醇吸收促进剂在水介质中的溶解度的双胍或其药学上可接受的盐，在制备用于治疗糖尿病的药物中的用途。
25.选自降钙素和PTH的活性大分子成分；选自棓酸丙酯、丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基苯甲醚(BHA)和其类似物和其衍生物，或其混合物的芳香醇吸收促进剂；以及能够增加所述芳香醇吸收促进剂在水介质中的溶解度的双胍或其药学上可接受的盐，在制备用于治疗骨质疏松症的药物中的用途。
26.降钙素；选自棓酸丙酯、丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基苯甲醚(BHA)和其类似物和其衍生物，或其混合物的芳香醇吸收促进剂；以及能够增加所述芳香醇吸收促进剂在水介质中的溶解度的双胍或其药学上可接受的盐，在制备用于治疗骨关节炎的药物中的用途。
27.选自肽YY、泌酸调节素和其混合物的活性大分子成分；选自棓酸丙酯、丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基苯甲醚(BHA)和其类似物和其衍生物，或其混合物的芳香醇吸收促进剂；以及能够增加所述芳香醇吸收促进剂在水介质中的溶解度的双胍或其药学上可接受的盐，在制备用于治疗肥胖的药物中的用途。
28.选自促红细胞生成素、GCST、GMCSF和其混合物的活性大分子成分；选自棓酸丙酯、丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基苯甲醚(BHA)和其类似物和其衍生物，或其混合物的芳香醇吸收促进剂；以及能够增加所述芳香醇吸收促进剂在水介质中的溶解度的双胍或其药学上可接受的盐，在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
CN2007800058301A 2006-02-17 2007-02-16 用于口服肽递送的包含双胍的溶解助剂 Expired - Fee Related CN101384275B (zh)

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SI (1) SI1986678T1 (zh)
WO (1) WO2007093806A1 (zh)
ZA (1) ZA200807016B (zh)

Cited By (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104023740A (zh) * 2011-06-29 2014-09-03 拉尼医疗有限公司 用于使用可吞服药物递送装置递送到肠道内腔中的治疗药剂制剂
CN105168174A (zh) * 2010-03-10 2015-12-23 因卡伯实验室有限责任公司 用于利用可吞咽式药剂递送装置递送到肠道内腔中的治疗剂制剂
US9844505B2 (en) 2010-12-23 2017-12-19 Rani Therapeutics, Llc Methods for delivering etanercept preparations into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9844655B2 (en) 2010-12-23 2017-12-19 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9907747B2 (en) 2010-12-23 2018-03-06 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9956178B2 (en) 2010-12-23 2018-05-01 Rani Therapeutics, Llc Methods for delivering insulin preparations into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9987487B2 (en) 2009-08-03 2018-06-05 Incube Labs, Llc Swallowable capsule and method for stimulating incretin production within the intestinal tract
US10004783B2 (en) 2010-12-23 2018-06-26 Rani Therapeutics, Llc Method for delivering pramlintide into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US10029080B2 (en) 2010-12-23 2018-07-24 Rani Therapeutics, Llc Method for delivering exenatide into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US10039908B2 (en) 2009-12-24 2018-08-07 Rani Therapeutics, Llc Swallowable drug delivery device and method of delivery
US10314892B2 (en) 2010-12-23 2019-06-11 Rani Therapeutics, Llc Method of delivering a somatostatin compound into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US10322167B2 (en) 2010-12-23 2019-06-18 Rani Therapeutics, Llc Method of delivering gonadotropin releasing hormone or an analogue thereof into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US10335463B2 (en) 2010-12-23 2019-07-02 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US10350163B2 (en) 2010-12-23 2019-07-16 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US10487145B2 (en) 2010-12-23 2019-11-26 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US10632251B2 (en) 2010-12-23 2020-04-28 Rani Therapeutics, Llc Device, system and methods for the oral delivery of therapeutic compounds
US10639272B2 (en) 2010-12-23 2020-05-05 Rani Therapeutics, Llc Methods for delivering etanercept preparations into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US10752681B2 (en) 2010-12-23 2020-08-25 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
CN113209280A (zh) * 2021-03-07 2021-08-06 合肥天汇孵化科技有限公司 甲状旁腺激素组合物及其用途

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0817969D0 (en) * 2008-10-01 2008-11-05 Axcess Ltd Pharmaceutical composition
EP2515992B1 (en) * 2009-12-24 2018-10-10 Rani Therapeutics, LLC Swallowable drug delivery device
WO2011159100A2 (ko) * 2010-06-15 2011-12-22 한올바이오파마주식회사 항암 활성을 나타내는 약제학적 조성물
KR101275258B1 (ko) * 2010-06-15 2013-06-17 한올바이오파마주식회사 항암 활성을 나타내는 약제학적 조성물
US8764733B2 (en) 2010-12-23 2014-07-01 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US8809271B2 (en) 2010-12-23 2014-08-19 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations comprising liraglutide for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9149617B2 (en) 2010-12-23 2015-10-06 Rani Therapeutics, Llc Device, system and methods for the oral delivery of therapeutic compounds
WO2014059522A1 (en) 2012-10-17 2014-04-24 Methylation Sciences International Srl Compositions comprising s-adenosylmethionine and a gallic acid ester
US11541015B2 (en) 2017-05-17 2023-01-03 Massachusetts Institute Of Technology Self-righting systems, methods, and related components
MX2019013747A (es) 2017-05-17 2020-07-20 Massachusetts Inst Technology Sistemas autoenderezables y componentes y métodos relacionados.
US11432545B2 (en) 2017-06-05 2022-09-06 Arxada, LLC Fast kill disinfectant wiping composition and premoistened wipes made from same
BR112020006587B1 (pt) * 2017-10-06 2024-01-09 Cargill, Incorporated Solução aquosa de glicosídeo de esteviol, composição de bebida, adoçante, e, método para solubilizar uma composição total de glicosídeo de esteviol
BR112020006798A2 (pt) 2017-10-06 2020-10-06 Cargill, Incorporated composição de glicosídeo de esteviol com prolongamento de doçura reduzido, e, método para reduzir o prolongamento da doçura a partir de um glicosídeo de esteviol em uma composição comestível.
WO2019222570A1 (en) 2018-05-17 2019-11-21 Massachusetts Institute Of Technology Systems for electrical stimulation
TR201820952A2 (tr) * 2018-12-28 2020-07-21 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Granülosi̇t koloni̇ uyarici faktör i̇çeren bi̇r kombi̇nasyon
US11771829B2 (en) 2019-02-01 2023-10-03 Massachusetts Institute Of Technology Systems and methods for liquid injection
WO2020210118A1 (en) 2019-04-06 2020-10-15 Cargill, Incorporated Sensory modifiers
US11541216B2 (en) 2019-11-21 2023-01-03 Massachusetts Institute Of Technology Methods for manufacturing tissue interfacing components

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3996355A (en) * 1975-01-02 1976-12-07 American Home Products Corporation Permanent suspension pharmaceutical dosage form
DE2946955A1 (de) 1979-11-21 1981-05-27 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zum anordnen von einbauten in gutfuehrungsrohre von waermebehandlungseinrichtungen fuer pulvirges bis koerniges, rieselfaehiges, ggf. angeschlaemmtes gut
US5756450A (en) 1987-09-15 1998-05-26 Novartis Corporation Water soluble monoesters as solubilisers for pharmacologically active compounds and pharmaceutical excipients and novel cyclosporin galenic forms
US5342625A (en) * 1988-09-16 1994-08-30 Sandoz Ltd. Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
JPH08505149A (ja) * 1992-12-28 1996-06-04 ジェイ． ベイリンク，デビッド 骨再吸収検定法
US20020004515A1 (en) * 1997-06-18 2002-01-10 Smith Stephen Alistair Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin
EP1520582A3 (en) * 1998-02-02 2009-07-01 Trustees Of Tufts College Use of dipeptidylpetidase inhibitors to regulate glucose metabolism
US6261844B1 (en) * 1998-12-17 2001-07-17 The United States Of America As Represented By The Administrator Of The National Aeronautics And Space Administration Urine preservative
BR0013813A (pt) 2000-09-18 2002-04-30 Rpg Life Sciences Ltd Formulação auto-emulsificável possuindo atividades bioabsorventes e imunossupressoras
GB2368792A (en) * 2000-10-06 2002-05-15 Roger Randal Charles New Absorption enhancers
GB0308732D0 (en) * 2003-04-15 2003-05-21 Axcess Ltd Absorption enhancers
GB0308734D0 (en) * 2003-04-15 2003-05-21 Axcess Ltd Uptake of macromolecules
FR2858232B1 (fr) * 2003-07-29 2006-03-03 Pierre Potier Utilisation d'un derive de biguanide pour proteger la peau des radiations uvb
CN1942194B (zh) * 2004-04-29 2010-05-26 伊莱利利公司 多杀菌素在制备用于伤口愈合的药物中的用途
AU2005271526B2 (en) * 2004-08-03 2011-12-08 Emisphere Technologies, Inc. Antidiabetic oral insulin-biguanide combination
CN105641686A (zh) * 2005-09-19 2016-06-08 爱密斯菲尔科技公司 N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸的二钠盐的晶形

Cited By (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9987487B2 (en) 2009-08-03 2018-06-05 Incube Labs, Llc Swallowable capsule and method for stimulating incretin production within the intestinal tract
US11439817B2 (en) 2009-08-03 2022-09-13 Incube Labs, Llc Swallowable capsule and method for stimulating incretin production within the intestinal tract
US11872396B2 (en) 2009-08-03 2024-01-16 Incube Labs, Llc Swallowable capsule and method for stimulating incretin production within the intestinal tract
US10987499B2 (en) 2009-12-24 2021-04-27 Rani Therapeutics, Llc Swallowable drug delivery device and method of delivery
US11376405B2 (en) 2009-12-24 2022-07-05 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US11338118B2 (en) 2009-12-24 2022-05-24 Rani Therapeutics, Llc Swallowable drug delivery device and methods of drug delivery
US11253686B2 (en) 2009-12-24 2022-02-22 Rani Therapeutics, Llc Swallowable drug delivery device and methods of drug delivery
US10493253B2 (en) 2009-12-24 2019-12-03 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US10039908B2 (en) 2009-12-24 2018-08-07 Rani Therapeutics, Llc Swallowable drug delivery device and method of delivery
US10603475B2 (en) 2009-12-24 2020-03-31 Rani Therapeutics, Llc Swallowable drug delivery device and methods of drug delivery
US10179228B2 (en) 2009-12-24 2019-01-15 Rani Therapeutics, Llc Swallowable drug delivery device and methods of drug delivery
US10252039B2 (en) 2009-12-24 2019-04-09 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US10596359B2 (en) 2009-12-24 2020-03-24 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
CN105168174A (zh) * 2010-03-10 2015-12-23 因卡伯实验室有限责任公司 用于利用可吞咽式药剂递送装置递送到肠道内腔中的治疗剂制剂
CN105168174B (zh) * 2010-03-10 2019-01-08 拉尼医疗有限公司 用于利用可吞咽式药剂递送装置递送到肠道内腔中的治疗剂制剂
US10639272B2 (en) 2010-12-23 2020-05-05 Rani Therapeutics, Llc Methods for delivering etanercept preparations into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9844655B2 (en) 2010-12-23 2017-12-19 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US10314891B2 (en) 2010-12-23 2019-06-11 Rani Therapeutics, Llc Method for delivering pramlintide into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US10322167B2 (en) 2010-12-23 2019-06-18 Rani Therapeutics, Llc Method of delivering gonadotropin releasing hormone or an analogue thereof into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US10335463B2 (en) 2010-12-23 2019-07-02 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US10350163B2 (en) 2010-12-23 2019-07-16 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US10478396B2 (en) 2010-12-23 2019-11-19 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US10487145B2 (en) 2010-12-23 2019-11-26 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US10307579B2 (en) 2010-12-23 2019-06-04 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US10548850B2 (en) 2010-12-23 2020-02-04 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic composition comprising insulin prepared for delivery into an intestinal tract
US10300010B2 (en) 2010-12-23 2019-05-28 Rani Therapeutics, Llc Methods for delivering entanercept preparations into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9844505B2 (en) 2010-12-23 2017-12-19 Rani Therapeutics, Llc Methods for delivering etanercept preparations into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US10632251B2 (en) 2010-12-23 2020-04-28 Rani Therapeutics, Llc Device, system and methods for the oral delivery of therapeutic compounds
US11844867B2 (en) 2010-12-23 2023-12-19 Rani Therapeutics, Llc Method of delivering insulin into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US10752681B2 (en) 2010-12-23 2020-08-25 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US10864254B2 (en) 2010-12-23 2020-12-15 Rani Therapeutics, Llc Method of delivering gonadotropin releasing hormone or an analogue thereof into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US10874840B2 (en) 2010-12-23 2020-12-29 Rani Therapeutics, Llc Preparation comprising exanatide for delivery into a lumen of the intestinal tract
US10888517B2 (en) 2010-12-23 2021-01-12 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US10926073B2 (en) 2010-12-23 2021-02-23 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US10953077B2 (en) 2010-12-23 2021-03-23 Rani Therapeutics, Llc Method of delivering a somatostatin compound into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US10967050B2 (en) 2010-12-23 2021-04-06 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US10980749B2 (en) 2010-12-23 2021-04-20 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic preparation comprising insulin for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US10029080B2 (en) 2010-12-23 2018-07-24 Rani Therapeutics, Llc Method for delivering exenatide into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US11814427B2 (en) 2010-12-23 2023-11-14 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US11229684B2 (en) 2010-12-23 2022-01-25 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US10004783B2 (en) 2010-12-23 2018-06-26 Rani Therapeutics, Llc Method for delivering pramlintide into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US11813314B2 (en) 2010-12-23 2023-11-14 Rani Therapeutics, Llc Method of delivering a somatostatin compound into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US11304895B2 (en) 2010-12-23 2022-04-19 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9956178B2 (en) 2010-12-23 2018-05-01 Rani Therapeutics, Llc Methods for delivering insulin preparations into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9907747B2 (en) 2010-12-23 2018-03-06 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US11419812B2 (en) 2010-12-23 2022-08-23 Rani Therapeutics, Llc Methods for delivering etanercept preparations into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US10314892B2 (en) 2010-12-23 2019-06-11 Rani Therapeutics, Llc Method of delivering a somatostatin compound into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US11555068B2 (en) 2010-12-23 2023-01-17 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US11638690B2 (en) 2010-12-23 2023-05-02 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US11654182B2 (en) 2010-12-23 2023-05-23 Rani Therapeutics, Llc Method of delivering gonadotropin releasing hormone or an analogue thereof into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US11684761B2 (en) 2010-12-23 2023-06-27 Rani Therapeutics, Llc Preparation comprising exanatide for delivery into a lumen of the intestinal tract
US11771879B2 (en) 2010-12-23 2023-10-03 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US11806504B2 (en) 2010-12-23 2023-11-07 Rani Therapeutics, Llc Device, system and methods for the oral delivery of therapeutic compounds
CN104023740A (zh) * 2011-06-29 2014-09-03 拉尼医疗有限公司 用于使用可吞服药物递送装置递送到肠道内腔中的治疗药剂制剂
CN104023740B (zh) * 2011-06-29 2018-10-02 拉尼医疗有限公司 用于使用可吞服药物递送装置递送到肠道内腔中的治疗药剂制剂
CN113209280B (zh) * 2021-03-07 2022-03-25 合肥天汇孵化科技有限公司 甲状旁腺激素组合物及其用途
CN113209280A (zh) * 2021-03-07 2021-08-06 合肥天汇孵化科技有限公司 甲状旁腺激素组合物及其用途

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