BRPI0707866A2 - composiÇço farmacÊutica, uso de um Álcool aromÁtico juntamente com uma biguanida ou um sal farmaceuticamente aceitÁvel da mesma, mÉtodos para intensificar a absorÇço de um princÍpio ativo macromolecular em um paciente e para tratar um paciente sofrendo de uma condiÇço ou doenÇa, e, usos de um princÍpio ativo macromolecular e uma biguanida ou um sal farmaceuticamente aceitÁvel da mesma, de um princÍpio ativo macromolecular, um intensificador de absorÇço de Álcool aromÁtico e uma biguanida ou um sal farmaceuticamente aceitÁvel da mesma e de calcitonina, um intensificador de absorÇço de Álcool aromÁtico e uma biguanida ou um sal farmaceuticamente aceitÁvel da mesma - Google Patents

composiÇço farmacÊutica, uso de um Álcool aromÁtico juntamente com uma biguanida ou um sal farmaceuticamente aceitÁvel da mesma, mÉtodos para intensificar a absorÇço de um princÍpio ativo macromolecular em um paciente e para tratar um paciente sofrendo de uma condiÇço ou doenÇa, e, usos de um princÍpio ativo macromolecular e uma biguanida ou um sal farmaceuticamente aceitÁvel da mesma, de um princÍpio ativo macromolecular, um intensificador de absorÇço de Álcool aromÁtico e uma biguanida ou um sal farmaceuticamente aceitÁvel da mesma e de calcitonina, um intensificador de absorÇço de Álcool aromÁtico e uma biguanida ou um sal farmaceuticamente aceitÁvel da mesma Download PDF

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biguanide
acceptable salt
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Abstract

COMPOSIÇçO FARMACÊUTICA, USO DE UM ALCOOL AROMATICO JUNTAMENTE COM UMA BIGUANIDA OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DA MESMA, METODOS PARA INTENSIFICAR A ABSORÇçO DE UM PRINCIPIO ATIVO MACROMOLECULAR EM UM PACIENTE E PARA TRATAR UM PACIENTE SOFRENDO DE UMA CONDIÇçO OU DOENÇA, E, USOS DE UM PRINCÍPIO ATIVO MACROMOLECULAR E UMA BIGUANIDA OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DA MESMA, DE UM PRINCÍPIO ATIVO MACROMOLECULAR, UM INTENSIFICADOR DE ABSORÇçO DE ALCOOL AROMÁTICO E UMA BIGUANIDA OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DA MESMA E DE CALCITONINA, UM INTENSIFICADOR DE ABSORÇçO DE ALCOOL AROMATICO E UMA BIGUANIDA OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DA MESMA. Uma composição farmacêutica composta de uma mistura de:(e) um princípio ativo macromolecular; (d) um intensificador de absorção de álcool aromático escolhido de galato de propila, hidróxi tolueno butilado (BHT), e hidróxi anisol butilada (BIJA) e análogos e derivados dos mesmos, ou misturas dos mesmos; e (d) uma biguanida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, capaz de aumentar a solubilidade do intensificador de absorção de álcool aromático em um meio aquoso, onde o intensificador de absorção de álcool aromático está presente em uma quantidade por peso maior do que ou igual àquela do princípio ativo.

Description

"COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UM ÁLCOOLAROMÁTICO JUNTAMENTE COM UMA BIGUANIDA OU UM SALFARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DA MESMA, MÉTODOS PARAINTENSIFICAR A ABSORÇÃO DE UM PRINCÍPIO ATIVOMACROMOLECULAR EM UM PACIENTE E PARA TRATAR UMPACIENTE SOFRENDO DE UMA CONDIÇÃO OU DOENÇA, E, USOSDE UM PRINCÍPIO ATIVO MACROMOLECULAR E UMA BIGUANIDAOU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DA MESMA, DEUM PRINCÍPIO ATIVO MACROMOLECULAR, UM INTENSIFICADORDE ABSORÇÃO DE ÁLCOOL AROMÁTICO E UMA BIGUANIDA OUUM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DA MESMA E DECALCITONINA, UM INTENSIFICADOR DE ABSORÇÃO DE ÁLCOOLAROMÁTICO E UMA BIGUANIDA OU UM SALFARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DA MESMA"
Esta invenção refere-se ao uso de certos álcoois aromáticoscomo intensificadores de absorção para facilitar a passagem de peptídeos,proteínas e outras macromoléculas através da parede intestinal, eespecialmente, ao uso de novos agentes para auxiliarem na dissolução dosreferidos álcoois aromáticos, para melhorar a disponibilidade de tais agentesem fluidos biológicos, onde sob circunstâncias normais eles sãoextremamente pobremente solúveis.
Foi relatado anteriormente na WO 2004/091584 que os álcooisaromáticos, tais como gaiato de propila, hidróxi anisol butilada e hidróxitolueno butilado, podem agir como intensificadores de absorção parapeptídeos e proteínas através das superfícies mucosas, tais como o intestino, ea ação destes agentes é maximizada quando formulados em combinação comoutros agentes que aumentam a sua dissolução em meio aquoso. Exemplos detais auxiliares de dissolução citados anteriormente são os sais de bílis, taiscomo o deoxicolato de sódio, e o quenodeoxicolato de sódio.Com base nos ensinamentos desta arte anterior, uma pessoaadestrada na arte concluiria que para se obter resultados satisfatórios, umauxiliar de dissolução necessita apresentar uma atividade de tensoativo, depreferência, formando micelas, conforme o fazem os sais de bílis, e narealidade, uma das funções biológicas dos sais de bílis in vivo é para auxiliara dissolução de componentes dietéticos, especialmente lipídios, no intestino.
Foi agora descoberto, com surpresa, que uma nova classe nãorelacionada de moléculas pequenas é também capaz de agir como auxiliar dedissolução para álcoois aromáticos pobremente solúveis, apesar do fato destasmoléculas não apresentarem propriedades de tensoativos, e terem umapequena tendência para a formação de micelas. Esta classe de moléculaspequenas é composta de biguanidas substituídas, das quais a metformina e afenformina são exemplos típicos.
A ação das biguanidas como auxiliares de dissolução pareceser específica para os álcoois aromáticos e não é estendida a outras classes demoléculas, tais como colesterol ou ácidos graxos, para os quais os sais de bílissão bem conhecidos como agentes solubilizantes. Em conseqüência, pode-seconcluir que não existe nada a respeito dos sais de bílis, do ponto de vistaestrutural ou funcional, que leve uma pessoa adestrada a supor que asbiguanidas também podem compartilhar as suas propriedades como auxiliaresde dissolução.
As biguanidas poderão ser formuladas em conjunto com osálcoois aromáticos pobremente solúveis como excipientes para produzirformulações farmacêuticas que são administradas através das mucosas,contendo um ou mais princípios ativos moleculares, cuja passagem através dabarreira da mucosa é aumentada como resultado de ser administrada emcombinação com uma mistura de biguanida/álcool aromático.
A invenção apresenta uma composição farmacêutica compostade uma mistura de:(a) um princípio ativo macromolecular; e
(b) um intensificador de absorção de álcool aromáticoescolhido de gaiato de propila, hidróxi tolueno butilado, hidróxi anisolbutilada e análogos e derivados dos mesmos, e
(c) uma biguanida capaz de aumentar a solubilidade dointensificador de absorção do álcool aromático em meio aquoso,onde o intensificador de absorção de álcool aromático está presente em umaquantidade por peso maior ou igual àquela do princípio ativo macromolecular.
A invenção também apresenta o uso, em uma composiçãofarmacêutica, de um álcool aromático escolhido de gaiato de propila, hidróxitolueno butilado, e hidróxi anisol butilada e análogos e derivados dosmesmos, em conjunto com uma biguanida ou um sal farmaceuticamenteaceitável da mesma, capaz de aumentar a solubilidade do álcool aromático emum meio aquoso como um intensificador para a absorção das macromoléculaspelo corpo.
Em uma outra realização, a invenção apresenta o uso de umálcool aromático escolhido de gaiato de propila, hidróxi tolueno butilado,hidróxi anisol butilada e análogos e derivados dos mesmos, em conjunto comuma biguanida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, capaz deaumentar a solubilidade do álcool aromático em um meio aquoso nafabricação de um medicamento contendo um princípio ativo macromolecular,para aumentar a absorção do princípio ativo macromolecular no corpohumano ou de animal.
A característica comum das séries de moléculas que agemcomo auxiliares de dissolução descrita nesta invenção é o núcleo debiguanida, e moléculas com uma variedade de substituições no núcleo debiguanida apresentam a atividade desejada. Para se avaliar a adequação deuma biguanida para uso como auxiliar de dissolução, poderá ser seguido oseguinte procedimento. Tipicamente, uma solução de biguanida é preparadaem água com uma concentração de 100 mg/ml, se necessário comaquecimento, e ajuste apropriado do pH, se não for obtida imediatamente umasolução. Em 1 ml de solução, são adicionados 25 mg de gaiato de propila, e amistura é aquecida com agitação durante até meia hora. Se é obtida umasolução clara, a biguanida substituída poderá ser considerada adequada parauso como auxiliar de dissolução.
As biguanidas para uso na invenção atual, adequadamente,terão a seguinte fórmula
<formula>formula see original document page 5</formula>
onde R1, R2, R3 e R4 cada um deles é escolhido independentemente dehidrogênio, opcionalmente alquila substituída, opcionalmente fenilasubstituída, etileno glicol, dietileno glicol, trietileno glicol e tetraetilenoglicol, ou um dos R1, R2, R3 e R4 poderá ser
<formula>formula see original document page 5</formula>
onde R5, R6 e R7 são cada um deles escolhidos independentemente dehidrogênio, opcionalmente alquila substituída, opcionalmente fenilasubstituída, etileno glicol, dietileno glicol, trietilenoglicol e tetraetileno glicol.
Os substituintes para os grupos alquila e fenila incluemhalogênio, por exemplo, cloro, bromo, flúor ou iodo, hidroxila e amino. Osgrupos alquila, de preferência, têm 1 a 6 carbonos, e poderão ser saturados ouinsaturados, de cadeia linear ou ramificada. A biguanida poderá ser incluídana composição da invenção como um sal farmaceuticamente aceitável.
As biguanidas preferidas para uso na invenção atual incluemmetformina, fenformina e clor-hexidina ou os sais farmaceuticamenteaceitáveis das mesmas. Os sais farmaceuticamente aceitáveis sãoadequadamente, cloreto, brometo, iodeto ou sais de ácidos orgânicos, taiscomo acetato, propionato, mesilato (sulfonato de metila) ou glucuronato.A biguanida poderá estar presente na composição em umaquantidade pelo menos de 50% em peso, de preferência, de 60 a 95%, e maisde preferência, de 80 a 90%.
O intensificador de absorção de álcool aromático poderá ser ogaiato de propila ou um análogo ou um derivado do mesmo, e, de preferência,é o gaiato de propila. Análogos e derivados de gaiato de propila adequadosincluem ésteres do ácido gálico. Os ésteres poderão ser alquila Ci.12 de cadeialinear ou ramificada, alquiloxila q.12, alquiltio Cm2 ou alquenil ésteres C2.n·Os compostos opcionalmente são substituídos com halogênio, alquila Cm2 decadeia linear ou ramificada, alquiloxila Cm2, alquiltio Cm2 ou alquenil ésteresC2-I2. O intensificador de absorção de álcool aromático poderá também serescolhido de BHR, BHA e análogos e derivados dos mesmos. Os análogos ederivados adequados de BHT ou BHA incluem análogos e derivados dehidróxi tolueno ou hidróxi anisol, onde o grupo metila ou o grupo metóxi éligado no anel aromático e/ou o orto hidrogênio no grupo hidroxila sãosubstituídos ou alquila Cm2 de cadeia linear ou ramificada, alquiloxila Cm2,alquiltio cm2 ou alquenila c2.i2 não substituídos ou substituídos em qualquerposição, especialmente por átomos de halogênio. De preferência, ointensificador de absorção de álcool aromático é escolhido de gaiato depropila, BHT e BHA.
Os álcoois aromáticos apresentados acima que são utilizadosna prática farmacêutica como antioxidantes são incluídos em concentraçõesde até 0,1%, peso/volume, da formulação total (ver entradas para compostosindividuais do Handbook of Pharmaceutical Excipients, Eds Wade & Weller,The Pharmaceutical Press, London UK, 2a. edição 1994). Geralmente éconsiderado que concentrações mais elevadas dos compostos não produzemnenhum benefício adicional antioxidante, e portanto, é prática farmacêuticastandard restringir a concentração dos antioxidantes nas formulações a nãomais do que 0,1%. No entanto, quando utilizados como intensificadores deabsorção de acordo com a invenção atual, a eficácia destes compostos édependente da concentração até um nível muito mais elevado, e as suasproporções em uma formulação farmacêutica são muito maiores do quepreviamente descrito na arte anterior.
Por exemplo, a WO-A-0222158 produz composiçõescompostas de ciclosporina (não uma macromolécula) e contendo BHA, BHTe PG geralmente como antioxidantes. Apesar de não serem apresentadasconcentrações específicas dos antioxidantes, o uso dos compostos comoantioxidantes sugere um nível não maior do que 0,1% em peso.
O álcool poderá estar presente na composição em umaquantidade de 5 a 30% em peso, de preferência, de 10 a 20%.
Os princípios ativos macromoleculares que se enquadramdentro do escopo da invenção incluem todas as moléculas capazes de teremum efeito benéfico quando absorvidas no corpo humano ou de animal,especialmente através da parede intestinal. O efeito benéfico poderá ser, porexemplo, terapêutico, cosmético ou preventivo, como profilático oucontraceptivo. Os princípios ativos macromoleculares podem ser de origemnatural (ou biológica), sintética ou semi- sintética.
As macromoléculas, de preferência, são definidas comomoléculas tendo um peso molecular acima de 1000 Da, de preferência, acimade 2000 Da, e mais de preferência, acima de 3000 Da. Exemplos demacromoléculas, incluindo princípios ativos macromoleculares, incluem:
1. Polipeptídeos e proteínas, tais como insulina; calcitonina;albumina de soro humano; hormônio do crescimento; fatores de liberação dohormônio de crescimento; galanina; o hormônio da para-tiróide; peptídeo YY;oxintomodulina; proteínas de coagulação do sangue, tais como quinogênio,protombina, fibrinogênio, Fator VII, Fator VIII ou Fator IX; eritropoietinas emiméticos EPO; fatores de estimulação de colônias, incluindo GCSF eGMCSF; fatores de crescimento derivados de plaquetas; fatores decrescimento epidérmicos; fatores de crescimento de fibroblastos; fatores decrescimento de transformação; GLP-1; exendina; leptina; GAG; citoquinas;fatores de crescimento semelhantes à insulina; fatores de indução de ossos ecartilagens; fatores neurotróficos; interleucinas incluindo IL-1, JL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12; interferons incluindointerferon gama, -la, interferon alfas; TNF alfa; TNF beta; TGF-beta;fragmentos de cólera toxina AeB; fragmentos de enterotoxina A e B de E.coli; secretina; enzimas, incluindo histona deacetilase, superóxido dismutase,catalase, adenosina deaminase, timidina quinase, citosina deaminase,proteases, lipases, carboidrases, nucleotidases, polimerases, quinases efosfatases; proteínas de transporte ou ligação, especialmente aquelas queligam e/ou transportam uma vitamina, íon metálico, aminoácido ou lipídio oulipoproteína, como proteína de transferência de éster de colesterol, proteína detransferência de fosfolipídeo, proteína de ligação HDL; proteínas de tecidoconectivo, tais como colágeno, elastina ou fibronectina; uma proteína domúsculo como actina, miosina, distrofina, ou mini-distrofma; uma proteínaneuronal, do fígado, cardíaca, ou adipocita; uma proteína citotóxica; umcitocromo; uma proteína que é capaz de causar replicação, crescimento oudiferenciação de células; uma molécula de sinalização, como uma proteína desinalização intracelular ou uma proteína de sinalização extracelular (porexemplo, hormônio); fatores tróficos, tais como BDNF, CNTF, NGF, IGF,GMF, aFGF, bFGF, VEGF, NT3, T3 e HARP; apolipoproteínas; moléculasde anticorpos; receptores na forma solúvel, tais como receptores de células Te receptores para citoquinas, interferons ou quimiocinas; proteínas oupeptídeos contendo epítopos e fragmentos antigênicos; e derivados,conjugados e variantes de seqüências de qualquer dos acima. Estas e outrasproteínas poderão ser derivadas de fontes humanas, de plantas, animais,bactérias ou fungos, e extraídas de fontes naturais, preparadas comorecombinantes através de fermentação ou sintetizadas quimicamente.2. Polinucleotídeos, tais como DNA5 com um só segmento,duplamente ou triplamente segmentado, longo, de cadeia linear ou circular,RNA com um só segmento, duplamente ou triplamente segmentado,oligonucleotídeos, tais como DNA ou RNA anti-senso, e análogos dosmesmos, incluindo PNA e derivados de fosfotioato. Em uma realização, épreferível que os polinucleotídeos utilizados na invenção contenham ummotivo VpG. A seqüência de codificação do polinucleotídeo poderá modificaro produto terapêutico, especialmente a seqüência de codificação poderácodificar uma proteína extracelular (por exemplo, uma proteína secretada);uma proteína intracelular (por exemplo, proteína citossólica, nuclear ou demembrana); uma proteína presente na membrana celular; uma proteína dosangue, como uma proteína de coagulação (por exemplo, quinogênio,protrombina, fator VII, fator VIII ou fator IX de fibrinogênio); uma enzima,como uma catabólica, anabólica gastrintestinal, metabólica ( por exemplo,glicólise ou ciclo de Krebs), ou uma enzima de sinalização de células, umaenzima que decompõe ou modifica lipídios; ácidos graxos, glicogênio,aminoácidos, proteínas, nucleotídeos, polinucleotídeos (por exemplo, DNAou RNA) ou carboidratos (por exemplo, protease, lipase ou carboidrase), ouuma enzima de modificação de proteína, como uma enzima que adiciona ouretira os radicais químicos de uma proteína (por exemplo, uma quinase oufosfatase); uma proteína de transporte ou de ligação (por exemplo, que ligae/ou transporta uma vitamina, íon metálico, aminoácido ou lipídio, como umaproteína de transferência de éster de colesterol, proteína de transferência defosfolipídio ou uma proteína de ligação HDL); uma proteína de tecidoconectivo (por exemplo, um colágeno, elastina ou fibronectina); uma proteínade músculo (por exemplo, actina, miosina, distrofina ou mini-distrofina); umaproteína neuronal, do fígado, cardíaca ou de adipócito; uma proteínacitotóxica; um citocromo; uma proteína que é capaz de provocar a replicação,crescimento ou diferenciação de células; uma proteína que auxilia atranscrição ou translação de um gene ou regula a transcrição ou translação(por exemplo, um fator de transcrição ou uma proteína que liga um fator detranscrição ou polimerase); uma molécula de sinalização, como uma moléculade sinalização intracelular ou extracelular (por exemplo, um hormônio); umaproteína de sistema imune, como um anticorpo, um receptor de célula T, umamolécula MHC, citoquina (por exemplo, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6,IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, TNF-, TNF-, TGF-), um interferon IFN-, IFN-, IFN-),quimioquina MIP-1, MIO-l, RANTES), um receptor imune (por exemplo, umreceptor para citoquina, interferon ou quimioquina, como um receptor paraquaisquer das citoquinas, interferons ou quimioquinas mencionadas acima) ouum marcador de superfície de célula (por exemplo, macrófago, célula T,célula B, célula NK ou um marcador de célula dendrítica) (por exemplo CD 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 16, 18, 19, 28, 40, ou 45; ou um ligando natural do mesmo),um fator trófico (por exemplo, BDNF, CNTF, NGF, IGF, GMF, aFGF, bFGF,VEGF, NT3, T5, HARP) ou uma apolipoproteína; um supressor de tumores(por exemplo, p53, Rb, RapIA, DCC ou k-rev); uma proteína suicida(timidina quinase ou citosina deaminase); ou um repressor de gene. Asproteínas e peptídeos codificados pelos polinucleotídeos úteis na invençãopoderão ser imunogênicos, i.e., conter um antígeno específico para a atividadeda proteína contra a qual são gerados anticorpos pelo sistema imune.
O polinucleotídeo poderá ter seqüências de controle ligadasoperacionalmente na seqüência de codificação. As seqüências de controletipicamente poderão ser aquelas de qualquer eucarioto ou de um vírus queinfecta tais eucariotes. o polinucleotídeo poderá ser composto da origem deuma replicação.
Os polinucleotídeos poderão ser modificadas quimicamente.Isto poderá aumentar a sua resistência á nucleases ou poderá aumentar a suahabilidade de penetrar nas células. Por exemplo, poderiam ser utilizados osoligonucleotídeos de fosforotioato. Outros análogos de deoxinucleotídeosincluem metil fosfonatos, fosforamidatos, fosforoditioatos, N3'P5'-fosforoamidatos e oligoribonucleotideo fosforotioatos e seus 2-O-alquilanálogos e 2'-0-metilribonucleotideo metilfosfonatos. Alternativamente,poderão ser utilizados oligonucleotídeos da coluna vertebral" misturados(MBOs). Os MBOs contêm segmentos de fosfotioato oligodeóxi-nucleotídeos e segmentos colocados de forma apropriada de oligodeóxi- ouoligoribonucleotídeos. Os MBOs têm segmentos de ligações de fosforotioatoe outros segmentos de outros oligonucleotídeos modificados, tais como metilfosfonato, que é não iônico, e muito resistente a nucleases ou 2'-0-alquiloligoribonucleotídeos.
O polinucleotídeo adequado para uso na invenção, depreferência, está em uma forma na qual é substancialmente isento de, ouassociado com células ou com material de histona ou proteína celular,procariótico, eucariótico, nuclear, de cromatina. Ele poderá estar na formasubstancialmente isolada ou ele poderá estar em uma forma substancialmentepurificada, em cujo caso ele geralmente será composto de mais de 90%, porexemplo (mais de ou pelo menos) 95%, 98% ou 99% do polinucleotídeo damassa seca na preparação. Assim sendo o polinucleotídeo poderá estar naforma de um "DNA nu".
3. Polissacarídeos, tais como heparina, heparina de baixo pesomolecular, polimanose, ciclodextrinas e lipopolissacarídeo.
4. Qualquer ou todos os acima, separadamente ou emcombinação um com o outro (por exemplo, na forma de um heteroconjugado), ou com agentes adicionais.
Em realizações preferidas da invenção, o princípio ativomacromolecular a ser absorvido é escolhido de calcitoninas, insulina,heparina de baixo peso molecular, eritropoeitina, fator de estimulação decolônia, incluindo fator de estimulação de colônia de granulócitos (GCSF) efator de estimulação de colônias de granulócitos monocita (GMCSF),interferons, peptídeo C, proteína 1 semelhante a glucagons (GLP-1),hormônio de crescimento humano e hormônio de paratireóide e análogos efragmentos dos mesmos.
Nas composições da invenção, o intensificador de absorção deálcool aromático está presente em uma quantidade (por peso) maior do que ouigual àquela do princípio ativo macromolecular. Isto produz umaconcentração efetiva de um intensificador de absorção de álcool aromático nacamada de barreira das células intestinais (parede intestinal) para provocaruma absorção aumentada na presença simultânea de uma quantidadeadequada do princípio ativo macromolecular o qual, quando absorvido,exercerá o seu efeito benéfico normal. As quantidades de intensificador deabsorção de álcool aromático e princípio ativo macromolecular sãorapidamente escolhidas com base na quantidade (por exemplo, nível deconcentração no sangue) do princípio ativo macromolecular referido que énecessário para a eficácia terapêutica. A relação em peso entre ointensificador de absorção de álcool aromático e o princípio ativomacromolecular na mistura contida na cápsula, adequadamente é pelo menos1:1, de preferência, pelo menos cinco: 1, por exemplo, de 1:1 até 100:1, depreferência, de 3:1 a 50:1, mais de preferência, de 5:1 a 20:1.
A relação entre biguanida e o intensificador de absorção deálcool aromático, adequadamente é pelo menos 2:1 por peso, de preferência,de 2:1 a 10:1, e mais de preferência, de 2:1 a 5:1.
A quantidade absoluta do princípio ativo macromolecular seriaescolhida com base na dosagem da substância requerida para exercer o efeitobenéfico normal com relação ao regime de dosagem usado e ao pacienteconsiderado. A determinação destas quantidades se enquadra dentro doconhecimento do executor da invenção.
Na composição para administração oral, é preferível que oconteúdo da cápsula seja composto de uma quantidade adequada do princípioativo macromolecular para se conseguir o seu efeito terapêutico normal. Porexemplo, a composição poderá conter 0,05 a 50%, de preferência, 0,1 a 25%,mais de preferência, de 0,1 a 10% em peso do princípio ativomacromolecular, com base no peso do teor da cápsula (não incluindo aprópria cápsula).
A composição da invenção poderá ainda ser composta de umou mais compostos de aumento da absorção, por exemplo, ácidos graxos decadeia média e monoglicerídeos de cadeia média.
A composição da invenção, opcionalmente poderá ainda sercomposta de qualquer aditivo convencional utilizado na formulação deprodutos farmacêuticos, incluindo, por exemplo, antioxidantes, anti-microbianos, agentes de colocação em suspensão, cargas, diluentes,desintegrantes, agentes de dilatação, reguladores de viscosidade, plastificantese reguladores de acidez (especialmente aqueles que ajustam o meio intestinalentre 7 e 7,5) e inibidores de protease, tais como aprotinina, inibidor detripsina de soja ou gabexato mesilato.
A composição da invenção opcionalmente poderá ainda sercomposta de princípios ativos adicionais, os quais poderão aumentar a açãodesejada da decomposição de uma forma sinergística. Por exemplo, onde oprincípio ativo macromolecular é insulina, a composição poderá também sercomposta de um sensibilizante de insulina capaz de aumentar a resposta docorpo à insulina absorvida. Exemplos de sensibilizantes que poderiam serutilizados desta forma são troglitazona, pioglitazona, rosiglitazona e outrosmembros da classe glitazona de moléculas.
Na composição da invenção, onde a mistura é contida em umacápsula ou tablete que é composto do intensificador de absorção de álcoolaromático e o princípio ativo macromolecular, a formulação, de preferência, ésubstancialmente anidra. Em realizações mais preferidas da invenção, acomposição inteira é substancialmente anidra. Substancialmente anidra, nocontexto desta invenção significa menos de 5%, de preferência, menos de 1%,e mais de preferência, menos de 0,5% de água por peso da mistura.
As composições da invenção podem, dependendo do princípioativo macromolecular utilizado na mesma, ser utilizadas no tratamento deuma variedade de condições e doenças do corpo humano ou de animal atravésde terapia ou, alternativamente, podem ser utilizadas para a introdução demacromoléculas essenciais para o diagnóstico de doenças e condições dentrodo corpo do ser humano ou de animal. As composições da invenção, depreferência, são composições farmacêuticas ou cosméticas.
As composições farmacêuticas da invenção são especialmenteúteis no tratamento de diabetes quando a composição pode ser composta deinsulina, peptídeo C ou GLP-I ou uma mistura dos mesmos como o princípioativo, no tratamento de osteoporose, quando a composição poderá sercomposta de calcitonina ou PTH ou uma mistura dos mesmos, no tratamentode osteoartrite, quando a composição poderá ser composta de calcitonina, notratamento de obesidade, onde a composição poderá ser composta do peptídeoYY ou oxintomodulin ou uma mistura dos mesmos, ou no tratamento decâncer, onde a composição poderá ser composta de eritropoeitina, GCSF,GMCSF ou uma mistura dos mesmos.
Nas composições da invenção, a mistura contida na cápsulapoderá ser um líquido, semi-sólido ou gel, o qual está na forma de umasolução ou uma dispersão de microparticulados. Isto quer dizer que oprincípio ativo macromolecular para a absorção é incorporado na formulaçãona forma de uma solução ou como uma dispersão de microparticulado.Alternativamente, a composição poderá estar na forma de um sólido.
As composições da invenção são adequadamente produzidasatravés da preparação de uma mistura substancialmente anidra do princípioativo macromolecular e do intensificador de absorção de álcool aromático eentão opcionalmente enchendo cápsulas não revestidas com a mistura eopcionalmente revestindo as mesmas com uma mistura polimérica apropriadapara se conseguir as propriedades desejadas de permeabilidade.
Dependendo da natureza dos excipientes adicionais utilizados,a composição farmacêutica da invenção poderá estar na forma líquida, sólida,semi-sólida ou de gel. A composição farmacêutica da invenção é adequadapara a administração através de qualquer rota que de acesso a tecidosdiferentes de mucosas, tais como a mucosa sublingual e bucal, o palato nasal,os pulmões, o reto, o trato intestinal (incluindo os intestinos grosso e delgado)e a vagina. No caso de formulações líquidas, semi-sólidas ou de gel, estespoderão ser anidros ou aquosos.
Onde o sítio de ação pretendido da composição da invenção éo intestino, é desejável que a composição seja envolvida dentro de umrevestimento entérico que possa ser suportado pelo estômago,de forma que oscomponentes da formulação permaneçam juntos, não diluídos e em estreitaassociação, até que alcancem os tecidos do intestino delgado ou cólon. Taisformulações, adequadamente, serão anidras. As composições na forma líquidaserão administradas adequadamente como cápsulas revestidas entericamente,enquanto que as formulações sólidas poderão ser administradas dentro decápsulas revestidas entericamente ou na forma de tabletes.
O revestimento entérico é escolhido de forma apropriada parasuportar a condição natural do estômago e para tornar-se permeável no localdesejado do intestino. Isto, de preferência, é determinada pelas condições dopH que são moduladas ao longo do comprimento do intestino. Onde o sítio deação é o intestino delgado, é preferível que o revestimento entérico se tornepermeável e libere o seu conteúdo em um pH de 3 a 7, de preferência, de 5,5 a7, mais de preferência, de 5,5 a 6,5. Quando o sítio pretendido de ação é ocólon, é preferível que o revestimento entérico se torne permeável e libere oseu conteúdo em um pH de 6,8 ou maior.
Revestimentos entéricos adequados são bem conhecidos naarte e incluem polimetacrilatos, tais como aqueles escolhidos das séries LeSda Eudragits, especialmente, Eudragits L12,5P, L12,5, L100, L100-55, L30D-55, S 12,5 e S100. A escolha de um revestimento apropriado para a cápsula,que de preferência era uma cápsula de gelatina, pode ser feita rapidamentepela pessoa adestrada na arte, com base no seu conhecimento e na literaturadisponível que suporta os produtos de Eudragit.
Quando o sítio pretendido de ação é a mucosa nasal, aformulação poderá estar na forma de uma solução aquosa ou como um póseco, que pode ser administrado como uma aspersão.
Quando o sítio de ação pretendido é o reto, um métodoapropriado de administração é um líquido anidro ou sólido dentro de umacarcaça de cápsula, ou incorporado na matriz de um supositório erodível.
Para a aplicação vaginal, é também utilizada a administraçãoda formulação na forma de gel.
Os exemplos seguintes servem para ilustrar a invenção atual enão devem ser considerados como sendo limitantes.
Exemplos
Exemplo 1 Preparação de uma formulação contendo metformina e gaiatode propila
São adicionadas 1,83 g de água destilada em 1 g demetformina. A mistura é então aquecida até aproximadamente 60 ° C comagitação suave até que todo o sólido tenha sido dissolvido. São adicionadas nasolução clara 200 mg de gaiato de propila. A mistura é então aquecida atéaproximadamente 60 ° C com agitação suave até que todo o sólido tenha sidodissolvido. O pH é ajustado para 5,5 através da adição de aproximadamente25 μl de hidróxido de sódio. É obtida uma solução homogênea que permanececlara na temperatura ambiente.
Exemplo 2 Preparação de uma formulação contendo fenformina e gaiatode propilaUma formulação de fenformina/galato de propila é preparadaconforme descrito no exemplo 1, exceto que a metformina é substituída pelafenformina. É obtida uma solução homogênea que permanece clara natemperatura ambiente.
Exemplo 3 Preparação de uma formulação contendo clor-hexidinadigluconato e gaiato de propila
Uma solução de clor-hexidina digluconato a 200 mg/ml édiluída 2 χ com água destilada produzindo uma solução de 100 mg/ml. Sãoadicionados 250 mg de gaiato de propila em 10 ml desta solução. A mistura éentão aquecida até aproximadamente 60 ° C com agitação suave até que todoo sólido tenha sido dissolvido. O pH é ajustado para 5,5 através da adição deaproximadamente 25 ul de hidróxido de sódio 1M. E obtida uma soluçãohomogênea que permanece clara na temperatura ambiente.Exemplo 4 Preparação de uma formulação contendo metformina ehidroxitolueno butilado (BHT)
Foram adicionadas 4 g de água destilada em 400 mg demetformina. A mistura é então aquecida até aproximadamente 70 ° C comagitação suave até que todo o sólido tenha sido dissolvido. São adicionados400 mg de BHT na solução clara. A mistura é então aquecida atéaproximadamente 70 ° C com agitação suave até que todo o sólido tenha sidodissolvido. É obtida uma solução homogênea que permanece clara natemperatura ambiente.
Exemplo 5 Preparação de uma formulação contendo fenformina ehidróxi tolueno butilado (BHT)
Foram adicionadas 4 g de água destilada em 400 mg defenformina. A mistura é então aquecida até aproximadamente 70 ° C comagitação suave até que todo o sólido tenha sido dissolvido. Foram adicionados100 mg de BHT na solução clara. A mistura é então aquecida atéaproximadamente 70 ° C com agitação suave até todo o sólido ser dissolvido.Foi obtida uma solução homogênea que permanece clara na temperaturaambiente.
Exemplo 6 Preparação de uma formulação contendo fenformina ehidróxi anisol butilada (BHA)
O método de preparação para a formulação demetformina/BHT é conforme descrito no exemplo 5, exceto que o BHT ésubstituído por BHA. E obtida uma solução homogênea que permanece clarana temperatura ambiente.
Exemplo 7 Preparação de uma formulação contendo metformina, gaiatode propila e insulina.
A solução de metformina/galato de propila é preparadaconforme descrito no exemplo 1. A solução obtida é então resfriada a 37 ° C esão adicionados 28,1 mg de insulina. A mistura é então incubada a 37 ° Ccom mistura até que a insulina seja completamente dissolvida. A solução éentão congelada rapidamente a -20 ° C, incubada adicionalmente a -20 0 Cdurante 1 hora e então é secada por congelamento durante a noite, porintermédio de exposição a vácuo a lmbar. A torta de pó seca é então passadaatravés de uma peneira de forma que seja obtido um pó fino.
Exemplo 8 Dissolução de uma formulação contendo metformina, gaiatode propila e insulina
244 mg de metformina/PG/pó de insulina são pesados em umfrasco de 8 ml e então são transferidos para um banho de água a 37 ° C. Éintroduzido na amostra 1 ml de fluido intestinal simulado com um pH de 5,5,previamente aquecido a 37 ° C, e então a amostra é incubada a 37 ° C. O póse dissolve dentro de 10 minutos. 100 ul da solução são transferidos para umpoço da micro-placa e a absorbância é medida a 120 nm e 492 nm. Adensidade ótica das soluções é semelhante àquela para o fluido intestinalsimulado sozinho, demonstrando que a solução é clara e isenta de partículas, enão foi observada nenhuma dispersão.<table>table see original document page 19</column></row><table>
Exemplo 9 Eficácia in vivo de mistura de cloridrato de metformina/galatode propila/insulina em porcos jovens.
As formulações conforme preparadas no exemplo 7 sãomisturadas com um agente de dilatação pelo e um deslizante, e o pó seco écolocado dentro de cápsulas, cada uma delas tendo componentes nasproporções mostradas abaixo. As formulações contendo o quenodeoxicolatoao invés de metformina, e salmão calcitonina ao invés de insulina sãopreparadas para comparação. Todas as formulações tinham um quantidadesidêntica de gaiato de propila por cápsula.
<table>table see original document page 19</column></row><table>
As cápsulas são administradas em cápsulas através de umestorna no jejuno de 8 porcos jovens (cada um com peso de aproximadamente40 kg). Os níveis de glicose no sangue são medidos em intervalos durante umperíodo de 6 h e a alteração média na AUC da glicose do plasma é calculadaem h.mmol/1. Conforme pode ser visto do resumo dos dados abaixo, aformulação contendo a combinação de metformina/ gaiato de propilaapresenta uma eficácia igual ou maior do que aquela de quenodeoxicolatogaiato de propila.
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Exemplo 10 Eficácia in vivo de mistura de cloridrato demetformina/galato de propila /calcitonina em porcos jovens.As formulações conforme preparadas no exemplo 9 ( contendo6000 iu de salmão calcitonina, 133 mg de cloridrato de metformina e 33 mgde gaiato de propila ou 6000 iu de salmão calcitonina e cloridrato demetformina sozinhos) são administradas como pós secos dentro de cápsulasatravés de um estorna no jejuno de 8 porcos jovens (cada um com peso deaproximadamente 40 kg). As composições dos conteúdos de cada cápsula sãomostradas na tabela abaixo. Formulações contendo quenodeoxicolato sãoincluídas para comparação.
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Os níveis de cálcio no sangue são medidos em intervalosdurante um período de 6 h e a alteração média na AUC de cálcio do plasma écalculada em h.mmol/1. Conforme pode ser visto do resumo dos dados abaixo,os níveis de cálcio são reduzidos abaixo da linha de referência como resultadoda introdução de calcitonina na corrente sangüínea do intestino. Acombinação de metformina/PG é muito eficaz, mais do que a metformina naausência de PG, indicando que o efeito de aumento de absorção não é devidoà própria metformina, mas é o resultado da ação do gaiato de propila, cujadissolução em meio aquoso no intestino aparece pela presença de metformina.Um aumento adicional da atividade pode aparecer pela inclusão de inibidoresde protease nas formulações.
<table>table see original document page 20</column></row><table>Exemplo 11 Eficácia in vivo de mistura de cloridrato demetformina/galato de propila/calcitonina em porcos jovens
Uma formulação conforme preparada no exemplo 9 (cadacápsula contendo 4 mg de hormônio de paratireóide, 133,4 mg de cloridratode metformina, 33,35 mg de gaiato de propila, 15,15 mg de amido glicolatode sódio, 1,65 mg de sílica defumada e 10,00 mg de inibidor de tripisina desoja) é administrada através de um estorna para dentro do jejuno de 8 porcosjovens (cada um deles com pesos de aproximadamente 40 kg) os níveis decálcio no sangue são medidos em intervalos ao longo de um período de 6 h.
Conforme pode ser visto pelos dados abaixo, os níveis de cálcio são alteradosda linha básica como resultado da introdução de PTH na corrente sangüíneado intestino.
Diferença do pico na tina no cálcio doplasma (m moles/l)
Solução de PTH em solução salina 0,31tamponada s.c. (0,4 mg)
88B PTH em formulação de metformina/PG i.j. 0,27(4,0 mg)

Claims (28)

1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de sercomposta de uma mistura de:(a) um princípio ativo macromolecular;(b) um intensificador de absorção de álcool aromáticoescolhido de gaiato de propila, hidroxitolueno butilado (BHT), e hidróxianisol butilada (BHA) e análogos e derivados dos mesmos, ou misturas dosmesmos; e(c) uma biguanida ou um sal farmaceuticamente aceitável damesma, capaz de aumentar a solubilidade do intensificador de absorção deálcool aromático em um meio aquoso,onde o intensificador de absorção de álcool aromático estápresente em uma quantidade por peso maior do que ou igual aquela doprincípio ativo.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de ser composta de menos de 5% em peso de água.
3. Composição de acordo com qualquer das reivindicações 1 a-2, caracterizada pelo fato da composição ser revestida com um revestimentoentérico que se torna permeável em um pH de 3 a 7.
4. Composição de acordo com qualquer das reivindicações 1 a-3, caracterizada pelo fato da mistura ser composta de 5 a 30% em peso deintensificador de absorção de álcool aromático.
5. Composição de acordo com qualquer das reivindicações 1 a-4, caracterizada pelo fato da biguanida ser escolhida de metformina,fenformina e clor-hexidina e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
6. Composição de acordo com a reivindicação 5, caracterizadapelo fato da biguanida ser escolhida de metformina, fenformina, clor-hexidinae sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
7. Composição de acordo com qualquer das reivindicaçõesanteriores, caracterizada pelo fato da mistura estar na forma de uma soluçãoou uma dispersão de microparticulados.
8. Composição de acordo com qualquer das reivindicaçõesanteriores, caracterizada pelo fato da mistura estar na forma sólida.
9. Composição de acordo com qualquer das reivindicações 1 a-8, caracterizada pelo fato do princípio ativo macromolecular ser umpolipeptídio ou proteína, polinucleotídeo, polissacarídeo ou uma mistura dosmesmos.
10. Composição de acordo com a reivindicação 9,caracterizada pelo fato do princípio ativo macromolecular ser escolhido decalcitonina, insulina, heparina de baixo peso molecular, eritropoeitina, fatorde estimulação de colônia de granulócitos, interferon, peptídeo C,GLP-1,hormônio do crescimento humano e hormônio de para-tiróide ou análogos oufragmentos dos mesmos.
11. Composição de acordo com a reivindicação 9,caracterizada pelo fato do princípio ativo macromolecular ser insulina,calcitonina ou hormônio de para-tiróide ou um análogo ou um derivado dosmesmos.
12. Composição de acordo com a reivindicação 11,caracterizada pelo fato do princípio ativo macromolecular ser insulina ou umanálogo ou um derivado da mesma.
13. Composição de acordo com qualquer reivindicaçãoanterior, caracterizada pelo fato de ser destinada ao uso no tratamentoterapêutico ou diagnóstico do corpo humano ou de animal.
14. Uso de um álcool aromático juntamente com umabiguanida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em umacomposição farmacêutica, o dito álcool aromático sendo álcool aromáticoescolhido de gaiato de propila, BHT, BHA e análogos e derivados dosmesmos, caracterizado pelo fato de ser capaz de aumentar a solubilidade doálcool aromático no meio aquoso como um intensificador para a absorção demacromoléculas através da parede intestinal.
15. Uso de um álcool aromático juntamente com umabiguanida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, o dito álcoolaromático sendo escolhido de gaiato de propila, BHT, BHA e análogos ederivados dos mesmos, caracterizado pelo fato de ser capaz de aumentar asolubilidade do álcool aromático em um meio aquoso na fabricação de ummedicamento contendo um princípio ativo macromolecular, para aumentar aabsorção do princípio ativo macromolecular do corpo de um ser humano oude um animal.
16. Uso de acordo com as reivindicações 14 ou 15,caracterizado pelo fato da molécula/princípio ativo macromolecular a serabsorvido, ser um polipeptídio ou proteína, um polinucleotídeo, umpolissacarídeo ou uma mistura dos mesmos.
17. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelofato da molécula/princípio ativo macromolecular a ser absorvido ser escolhidode calcitonina, insulina, heparina de baixo peso molecular, eritropoeitina,fator de estimulação de colônia de granulócitos, interferon, peptídeo C,GLP--1, hormônio do crescimento humano e hormônio da para-tiróide ou análogosou fragmentos dos mesmos.
18. Uso de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelofato da molécula/princípio ativo macromolecular a ser absorvido ser insulina,calcitonina ou hormônio da para- tiróide ou análogos ou fragmentos dosmesmos.
19. Uso de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelofato da molécula/princípio ativo macromolecular a ser absorvido ser insulinaou um análogo ou um fragmento da mesma.
20. Uso de acordo com qualquer das reivindicações 14 a 19,caracterizado pelo fato da composição ser composta de menos de 5% em pesode água.
21. Uso de acordo com as reivindicações 14 a 19,caracterizado pelo fato de ser composto da incorporação do princípio ativomacromolecular a ser absorvido no álcool aromático na forma de umasolução, como uma dispersão de microparticulados ou como um sólido.
22. Método para intensificar a absorção de um princípio ativomacromolecular em um paciente, caracterizado pelo fato do métodocompreender a administração ao referido paciente de uma composição comodefinida em qualquer das reivindicações 1 a 13.
23. Método para tratar um paciente sofrendo de uma condiçãoou doença caracterizado pelo fato de ser tratável pela administração de umacomposição como definida em qualquer das reivindicações 1 a 13.
24. Uso de um princípio ativo macromolecular e umabiguanida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, o dito princípioativo macromolecular sendo escolhido de insulina, peptídeo C, GLP-1 ou umamistura dos mesmos; um intensificador de absorção de álcool aromáticoescolhido de gaiato de propila, hidróxi tolueno butilado (BHT), hidróxi anisolbutilada (BHA) e análogos e derivados dos mesmos, ou misturas dos mesmos,caracterizado pelo fato de ser capaz de aumentar a solubilidade dointensificador de absorção de álcool aromático em um meio aquoso napreparação de um medicamento para o tratamento de diabetes.
25. Uso de um princípio ativo macromolecular, umintensificador de absorção de álcool aromático e uma biguanida ou um salfarmaceuticamente aceitável da mesma, o dito princípio ativo macromolecularsendo escolhido de calcitonina e PTH, e o dito intensificador de absorção deálcool aromático sendo escolhido de gaiato de propila, hidróxi tolueno butilado(BHT), e hidróxi anisol butilada (BHA) e análogos e derivados dos mesmos, oumisturas dos mesmos, caracterizado pelo fato de ser capaz de aumentar asolubilidade do intensificador de absorção de álcool aromático em um meioaquoso na preparação de um medicamento para o tratamento de osteoporose.
26. Uso de calcitonina, um intensificador de absorção deálcool aromático e uma biguanida ou um sal farmaceuticamente aceitável damesma, o dito intensificador de absorção de álcool aromático sendoescolhido de gaiato de propila, hidróxi tolueno butilado (BHT), hidróxi anisolbutilada (BHA) e análogos e derivados dos mesmos, ou misturas dos mesmos,caracterizado pelo fato de ser capaz de aumentar a solubilidade dointensificador de absorção do álcool aromático em um meio aquoso napreparação de um medicamento para o tratamento de osteoartrite.
27. Uso de um princípio ativo macromolecular, umintensificador de absorção de álcool aromático e uma biguanida ou um salfarmaceuticamente aceitável da mesma, o dito princípio ativo macromolecularsendo escolhido do peptídeo YY, oxintomodulin e uma mistura dos mesmos,e o dito intensificador de absorção de álcool aromático sendo escolhido degaiato de propila, hidróxi tolueno butilado (BHT), hidróxi anisol butilada(BHA) e análogos e derivados dos mesmos, ou misturas dos mesmos,caracterizado pelo fato de ser capaz de aumentar a solubilidade dointensificador de absorção de álcool aromático em um meio aquoso napreparação de um medicamento para o tratamento de obesidade.
28. Uso de um princípio ativo macromolecular, umintensificador de absorção de álcool aromático e uma biguanida ou um salfarmaceuticamente aceitável da mesma, o dito princípio ativo macromolecularsendo escolhido de eritropoeitina, GCST, GMCSF e misturas dos mesmos, eo dito intensificador de absorção de álcool aromático sendo escolhido degaiato de propila, hidróxi tolueno butilado (BHT), hidróxi anisol butilada(BHA) e análogos e derivados dos mesmos, ou misturas dos mesmos,caracterizado pelo fato de ser capaz de aumentar a solubilidade dointensificador de absorção de álcool aromático em um meio aquoso napreparação de um medicamento para o tratamento de câncer.
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