CN101378730B - 含有水不溶性无机磷酸盐结合剂的粒状物质 - Google Patents
含有水不溶性无机磷酸盐结合剂的粒状物质 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101378730B CN101378730B CN200780004102.9A CN200780004102A CN101378730B CN 101378730 B CN101378730 B CN 101378730B CN 200780004102 A CN200780004102 A CN 200780004102A CN 101378730 B CN101378730 B CN 101378730B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- bulk material
- weight
- water
- granule
- tablet
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/26—Iron; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1611—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Compounds Of Iron (AREA)
Abstract
本发明提供一种粒状材料,其包含(i)以该粒状材料的重量为基准计,至少50重量%固体水不溶性混合金属化合物,其能够结合式(I)磷酸盐:MII 1-xMIII x(OH)2An- y·zH2O (I)其中MII为镁、钙、镧及铈;MIII至少为铁(III);An-为至少一种n价阴离子;x=∑ny;0<x≤0.67、0<y≤1,及0≤z≤10;(ii)以该粒状材料的重量为基准计,自3至12重量%非化学性结合水,及(iii)以该粒状材料的重量为基准计,不大于47重量%赋形剂。
Description
技术领域
本发明涉及含水不溶性无机固体,特别为作为磷酸盐结合剂的药学活性的混合金属化合物的颗粒。本发明还有关于制造该颗粒的方法及它们在用于口服的单位剂量的用途。
各种疾病可导致动物,特别为温血动物(诸如人类),血液中的高磷酸盐浓度。其可导致许多生理问题,诸如磷酸钙的沉积。
正在通过常规血液透析治疗的肾功能衰竭的患者中,血浆中的磷酸盐浓度显著升高,并且这种病症,称为高磷酸盐血症,可以导致磷酸钙在软组织中沉积。血浆中磷酸盐水平可借口服无机及有机磷酸盐结合剂而减少。
无机固体磷酸盐结合剂的种类揭示在WO99/15189中。这些种类包括经碱处理的无机硫酸盐,诸如硫酸钙,及实质上不含铝的混合金属化合物,且通过文中所述的磷酸盐结合试验所测定,在自2至8的pH范围内该混合金属化合物的磷酸盐结合能力为所有存在磷酸盐总重的至少30重量%。该无机固体具水不溶性且主要是用意在用于口服。
典型上,这样的混合金属化合物可含有铁(III),及镁、钙、镧与铈中至少一种。其还较优选含有羟基及碳酸根阴离子中的至少一种,且可选择性另外包含硫酸盐、氯化物及氧化物中至少一种。
诸如描述在WO99/15189中的混合金属化合物在调制含它们的单位剂量时会产生特殊问题。部分地,这些问题是起因于需要服用相当大量的该化合物的事实。其意指为了使单位剂量具有容易吞咽以有助于患者顺应性的尺寸,该活性成份的含量必需很高,因此适于赋形剂的调配空间很小。
对于含包括高含量药学活性成份且贮存时仍能维持物理完整性及稳定性的这样无机固体磷酸盐结合剂的单位剂量有需求。还对于可在胃内崩解以释放该固体无机磷酸盐结合剂并可得到快速的磷酸盐结合作用但是不会在口或食管内过度崩解而导致不愉快味道及潜在缺乏患者顺应性的这样单位剂量有需求。还对于使该固体无机磷酸盐结合剂形成单位剂量且不会有由于该物质的差流动性而产生的问题及不会过度妨碍磷酸盐与该物质的结合速率的方法有需求。
发明内容
因此,本发明第一方面是提供一种粒状物质,其包含(i)以该粒状材料的重量为基准计,至少50重量%式(I)的固体水不溶性混合金属化合物,其能够结合磷酸盐:
MII 1-xMIII x(OH)2An- y·zH2O (I)
其中MII为镁、钙、镧及铈的至少一种;MIII至少为铁(III);An-为至少一种n价阴离子;x=∑ny;0<x≤0.67、0<y≤1,及0≤z≤10;(ii)以该粒状材料的重量为基准计,自3至12重量%非化学性结合水,及(iii)以该粒状材料的重量为基准计,不大于47重量%赋形剂。
本发明第二方面是提供适于口服的单位剂量,其包括含根据本发明第一方面的颗粒的耐水性胶囊。
本发明第三方面是提供适于口服的单位剂量,其包含根据本发明第一方面的颗粒的压实片剂。该片剂较优选经耐水性包衣液包衣。
能够结合磷酸盐的该固体水不溶性无机化合物在文中称为“无机磷酸盐结合剂”或“结合剂”。
文中有关于“颗粒”的意义同样适用于本发明的“粒状材料”。
已经意外地发现,就适用于单位剂量的这样的颗粒而言,于贮存期间在维持该颗粒及自该颗粒制成的单位剂量的物理完整性方面,水的含量很重要。当摄取该颗粒时,正确的水含量可得到良好的磷酸盐结合作用,该颗粒或自该颗粒形成的片剂在口内不会过度分裂。还已经发现这样的颗粒可快速结合磷酸盐。
还已经发现通过提供粒状而非粉末形式的式I化合物,可克服粉 末的流动性问题及以粉末基础的片剂的贮存稳定性问题,并可维持这样的系统的快速崩解的优点。如在粉末中所发现的细小的粒度可导致该粉末的很不理想的流动性,因而产生差片剂压缩性(片剂太软且不均匀)、差贮存稳定性及与设备荷载有关的问题。令人惊奇地,我们已发现首先通过式I化合物及赋形剂的混合物的粒状化作用而增加该微细分散的微粒的粒度,将该颗粒干燥至受控含水量并再将该粒度减至更微细分散的微粒(诸如表7的“小”粒度分布),在不需要大量增加赋形剂的含量下,我们可获得合适的磷酸盐结合颗粒并使压片机械典型上可以以商业制造速率(例如自10,000至150,000个片剂/小时)操作,并压制成容易吞咽的小型尺寸的合适形状片剂。反之,如在US 4415555或US 4629626(Miyata等人)中所揭示的具有水滑石材料的典型片剂配方会形成含小于50%该活性化合物的配方及/或该水滑石需要水热处理才能增加片剂的贮存稳定性。
本发明颗粒的水含量是以该颗粒中的非化学性结合水的含量表示。因此该非化学性结合水不包括化学性结合水。化学性结合水还可称为结构水。
测定该非化学性结合水的含量,其是通过粉碎该颗粒,于105℃下加热4小时并立即测定重量损失。然后以该颗粒的重量%计算所驱除的非化学性结合水的重量当量。
已经发现若该非化学性结合水的含量小于该颗粒的3重量%时,自该颗粒所形成的片剂会变得易脆且很容易破碎。若该非化学性结合水的含量大于该颗粒的10重量%时,该颗粒及自其所制成的片剂的崩解时间会随着磷酸盐结合速率的连带降低而增加,且该片剂或颗粒的贮存稳定性会因贮存时的脆碎度而不能令人满意。
水不溶性磷酸盐结合剂是意指于25℃下该结合剂在蒸馏水中的溶度为0.5克/升或更小,较优选0.1克/升或更小,更优选0.05克/升或更小。
本发明第二方面的耐水性胶囊适合为硬明胶胶囊。就该耐水性胶囊而言,耐水性是意指于40℃及70%相对湿度下贮存4周后,由于含水 量的变化,该单位剂量(亦即该含本发明第一方面的颗粒的胶囊)的水份吸收量较优选小于该单位剂量的10重量%,更优选小于5重量%。这样的胶囊具有一旦贮存时,有助于稳定该颗粒的含水量的优点。
本发明第三方面的片剂较优选具有在贮存时可抑制水份进入片剂内或自该片剂损失水份的耐水性涂层。然而,在摄取后经合适时间,该耐水性涂层必需可以使片剂碎裂,通过此该无机固体磷酸盐结合剂可以在患者的肠内起作用。耐水性是意指于40℃及70%相对湿度下贮存4周后,由于含水量变化的经包衣片剂的水份吸收量较优选小于该经包衣片剂的10重量%,更优选小于5重量%。在一较优选方面中,耐水性是意指于25℃及60%相对湿度下贮存12个月后,由于含水量变化的经包衣片剂的水份吸收量较优选小于该经包衣片剂的10重量%,更优选小于5重量%。在另一较优选方面中,耐水性是意指于30℃及65%相对湿度下贮存12个月后,由于含水量变化的经包衣片剂的水份吸收量较优选小于该经包衣片剂的10重量%,更优选小于5重量%。在另一较优选方面中,耐水性是意指于40℃及75%相对湿度下贮存6个月后,由于含水量变化的经包衣片剂的水份吸收量较优选小于该经包衣片剂的10重量%,更优选小于5重量%。
具体实施方式
磷酸盐结合剂
磷酸根离子的结合作用是意指自溶液移除该磷酸根离子并在固定在该水不溶性无机固体磷酸盐结合剂的原子结构内。用于结合得自溶液的磷酸根离子的合适水不溶性无机固体(下文还称为无机磷酸盐结合剂或简称结合剂)是揭示在,例如WO 99/15189中,且包括硫酸盐(诸如已经碱处理的硫酸钙)、不同金属盐的混合物及如下述的混合金属化合物。作为本发明该片剂中的磷酸盐结合剂的较优选水不溶性无机固体为混合金属化合物。
由于其水不溶性,若用于本发明片剂的该无机磷酸盐结合剂较优选呈微细分散的微粒形式,则所提供的合适表面积在其上可发生磷酸盐结合作用或固定作用。该无机磷酸盐结合剂颗粒的重量中位粒径(d50) 较优选自1至20微米,更优选自2至11微米。该无机磷酸根结合剂颗粒的d90(亦即90%重量该颗粒具有小于该d90值的直径)较优选为100微米或更小。
混合金属结合剂
本发明提供一种粒状材料,其包含(i)以该粒状材料的重量为基准计,至少50重量%式(I)的固体混合金属化合物,其能够结合磷酸盐:
MII 1-xMIII x(OH)2An- y·zH2O (I)
其中MII为镁、钙、镧及铈的至少一种;MIII至少为铁(IIi);An-为至少一种n价阴离子;x=∑ny;0<x≤0.67、0<y≤1,及0≤z≤10;(ii)以该粒状材料的重量为基准计,自3至12重量%非化学性结合水,及(iii)以该粒状材料的重量为基准计,不大于47重量%赋形剂。本发明进一步提供一种包括含该粒状材料的耐水性胶囊的适于口服的单位剂量。本发明又进一步提供一种包括含该粒状材料的压实片剂的适于口服的单位剂量。该片剂较优选经耐水性包衣液包衣。
较优选无机磷酸盐结合剂为式(I)固体水不溶性混合化合物:
MII 1-xMIII x(OH)2An- y·zH2O (I)
其中MII为至少一种二价金属;MIII为至少一种三价金属;An-为至少一种n价阴离子;x=∑ny且x、y及z符合0<x≤0.67、0<y≤1、0≤z≤10。
在一较优选方面中,0.1<x,诸如0.2<x、0.3<x、0.4<x或0.5<x。在一较优选方面中,0<x≤0.5。应了解x=[MIII]/([MII]+[MIII]),其中[M II]为每摩尔式I化合物的MII摩尔数,而[MIII]为每摩尔式I化合物的MIII 摩尔数。
在一较优选方面中,0<y≤1。较优选为0<y≤0.8。较优选为0<y≤0.6。较优选为0<y≤0.4。较优选为0.05<y≤0.3。较优选为0.05<y≤0.2。较优选为0.1<y≤0.2。较优选为0.15<y≤0.2。
在一较优选方面中,0≤z≤10。较优选为0≤z≤8。较优选为0≤z≤6。较优选为0≤z≤4。较优选为0≤z≤2。较优选为0.1≤z≤2。较优选为0.5≤z≤2。较优选为1≤z≤2。较优选为1≤z≤1.5。较优选为1≤z≤1.4。较优选为1.2≤z≤1.4。z较优选为约1.4。
较优选为0<x≤0.5、0<y≤1,且0≤z≤10。
应了解可合并x、y及z的各该较优选值。因此下表中所列示的各值的任何组合明确地揭示在文中且可通过本发明提供。
x | y | z |
0.1<x | 0<y≤0.8 | 0≤z≤10 |
0.2<x | 0<y≤0.6 | 0≤z≤8 |
0.3<x | 0<y≤0.4 | 0≤z≤6 |
0.4<x | 0.05<y≤0.3 | 0≤z≤4 |
0.5<x | 0.05<y≤0.2 | 0≤z≤2 |
0<x≤0.67 | 0.1<y≤0.2 | 0.1≤z≤2 |
0<x≤0.5 | 0.15<y≤0.2 | 0.5≤z≤2 |
1≤z≤2 | ||
1≤z≤1.5 | ||
1≤z≤1.4 | ||
1.1≤z≤1.4 |
在上述(I)中,当A代表不只一种阴离子,则各阴离子的价数(n)可不同。“∑ny”表示各阴离子的摩尔数乘以其个别价数的总和。
在式(I)中,MII较优选选自镁(II)、锌(II)、铁(II)、铜(II)、钙(II)、镧(II)及镍(II)。其中更特优选为镁。MIII较优选选自锰(III)、铁(III)、镧(III)、镍(III)及铈(III)。其中更特优选为铁(III)。文中,(II)意指二价状态的金属,而(III)意指三价状态的金属。
An-较优选选自碳酸根、羟基碳酸根、氧代-阴离子(例如硝酸根、硫酸根)、金属-复合物阴离子(例如亚铁氰化物)、多金属氧酸根阴离子、有机阴离子、卤化物、氢氧化物及它们的混合物中的一或多种。其中更特优选为碳酸根。
以每一化合物的重量的铝金属重量表示,该化合物包含小于200克/千克的铝、更优选小于100克/千克,甚至更优选小于50克/千克。
更优选仅含低量的铝,诸如小于10克/千克,较优选小于5克/千克。
甚至更优选,该化合物不含铝(Al)。该术语“不含铝”意指以每一化合物的重量的元素铝重量表示,该“不含铝”的物质的铝含量小于1克/千克,更优选小于500毫克/千克,甚至更优选小于200毫克/千克,最优选小于120毫克/千克。
该化合物较优选含有铁(III),及镁、钙、镧或铈中的至少一种,更优选含有镁、镧或铈中的至少一种,最优选含有镁。
以每一化合物的重量的元素钙重量表示,该化合物较优选包含小于100克/千克的钙,更优选小于50克/千克,甚至更优选小于25克/千克。
更优选仅含低量的钙,诸如小于10克/千克,较优选小于5克/千克。
该化合物甚至更优选不含钙。该术语“不含钙”意指以每一物质的重量的元素钙重量表示,该“不含钙”的物质的钙含量小于1克/千克,更优选小于500毫克/千克,甚至更优选小于200毫克/千克,最优选小于120毫克/千克。
该结合剂较优选不含钙及铝。
整体而言,该含颗粒及构成最终单位剂量的任何其它物质的该最终单位剂量还较优选不含铝及/或钙,如上文详述的定义。
该固体混合金属化合物较优选包含至少某一种物质,其是为层状双氢氧化物(LDH)。该式(I)混合金属化合物更优选为层状双氢氧化物。如文中使用,是使用该术语“层状双氢氧化物”以表示在主层及含阴离子种类的层间域中具有两种不同金属阳离子的合成或天然层状氢氧化物。和其层间域含有阳离子种类的较常使用的阳离子性黏土比较,该广泛的化合物族有时还称为阴离子性黏土。就该对应以[镁-铝]为主的矿物的多型体中的一种而言,LDH还称为似水滑石化合物。
更特优选混合金属化合物含有碳酸根离子及羟基离子中的一种。
更特优选化合物分别含有镁及铁(III)作为MII及MIII。
该固体混合金属化合物或化合物群的较优选制法为通过,例如WO99/15189中所述的方法,自溶液进行其沉淀,继而进行离心或过滤, 然后磨碎并筛分。接着再将该混合金属化合物弄湿以作为该湿造粒法的部分步骤,并在流化床内干燥所形成颗粒。使用该流化床中的干燥程度以确定最终片剂的所期望水含量。
或者,可通过于可进行固体-固体反应的温度下将微细分散单一金属盐的直接混合物加热而形成混合金属化合物。
可通过于超过200℃的温度下进行加热以降低式(I)中的z值而煅烧该式(I)固体混合金属化合物。在该情况下,在煅烧后及将该固体混合金属化合物并入颗粒内之前,必需添加水以使该颗粒获得所期望非化学性结合水含量。
本领域技术人员可知通过式(I)中的zH2O而提供的水可得到该3至12重量%非化学性结合水(其是以该粒状材料的重量为基准计)的一部分。本领域技术人员可根据标准化学技术而轻易地测定该z值。一旦已提供本发明该物质,也很容易根据文中所述程序而测定该非化学性结合水的含量。
混合金属化合物是意指该化合物的原子结构包括均匀地分布在其结构内的至少两种不同金属的阳离子。该术语“混合金属化合物”并不包括两种盐的结晶(其中各结晶类型仅包括一种金属阳离子)的混合物,与具有2种不同单一金属盐的简单固体物理混合物比较,该混合金属化合物典型上为自不同单一金属化合物的溶液共沉淀的结果。如文中使用的混合金属化合物包括具有相同金属类型(但是该金属是呈两种不同价态,例如铁(II)及Fe(III))的化合物及在一化合物内含有不只2种不同金属类型的化合物群。
该混合金属化合物也可包含非晶形(non-crystalline)物质。非晶形是意指具有微晶尺寸在x射线衍射技术的检测限以下的结晶相或具有相同有序度但是不具有结晶状衍射图案的结晶相及/或具有短程序而非长程序的真非晶形物质。
较优选不使用熟化或水热处理而形成式I化合物才能避免该化合物结晶的尺寸增加并可维持能进行磷酸盐结合作用的高表面积。在该后合成方法期间也较优选保持该末熟化式I化合物的微细粒度以维持 良好磷酸盐结合性。
磷酸盐结合性
除非另有指定,文中有关磷酸盐结合能力是指通过下述方法而测定的磷酸盐结合能力。
制备40毫摩尔/升的磷酸钠溶液(pH 4)并经该磷酸盐结合剂处理。然后稀释该经处理的磷酸盐溶液过滤溶液并经ICP-OES分析其磷含量。
用于本方法的试剂为:磷酸二氢钠单水合物(BDH,AnalaRTM级)、1M盐酸、AnalaRTM水、标准磷溶液(10,000微克/毫升,Romil Ltd)、氯化钠(BDH)。
所使用的特定装置为:滚摆式杂交培养器或同等物(Grant BoekalHIW7)、10毫升血液收集管、Reusable Nalgene螺旋帽管(30毫升/50毫升)、10毫升一次性注射器、0.45μm一次性用注射器式滤器,ICP-OES(电感耦合电浆-发光分光器)。
磷酸盐溶液的制法为称重5.520克(+/-0.001克)磷酸二氢钠,继而添加少量AnalaRTM水并移至1升容量瓶内。
然后一滴滴添加1M HCl至该1升量瓶内以在加成间的混合时将pH调整至4(+/-0.1)。然后使用AnalaRTM水准确地使容积达一升并彻底混合。
NaCl溶液的制法为准确地称重5.85克(+/-0.02克)的NaCl并定量性移入1升量瓶内,其后以AnalaRTM水达成该容积并彻底混合。
校准标准物的制法为通过吸管将下述溶液:
烧瓶号数 | 1 | 2 | 3 | 4 |
鉴定 | 空白 | Std 1 | Std 2 | Std 3 |
NaCl溶液 | 10毫升 | 10毫升 | 10毫升 | 10毫升 |
10000ppm P Std | 0毫升 | 4毫升 (400ppm) | 2毫升 (200ppm) | 1毫升 (100ppm) |
滴入100毫升量瓶内,接着以AnalaRTM水构成该容积并彻底混合。然后使用这些溶液作为ICP-OES装置的校准标准物。接着根据下文所述的程序而制备该磷酸盐结合剂试样并通过ICP-OES而测定。该ICP-OES 结果最初是以ppm表示,但是可使用该方程式:毫摩尔=(以ppm读取的ICP-OES/分析物的分子量)×4(稀释系数),将该结果转化成毫摩尔。
将各试验试样的整份(各整份含有0.5克该磷酸盐结合剂)放入30毫升螺旋顶Nalgene管内。若该试验试样为含0.5克磷酸盐结合剂的单位剂量,则其可以其本身使用。所有试样皆一式两份地制备。用吸管将12.5毫升等份的该磷酸盐溶液滴入含该试验试样及配备螺旋帽的各该螺旋顶管内。然后将该制备管放入已预热至37℃的旋转培养器内并以全速旋转,费时固定时间,诸如30分钟(在以下实例所示中可使用其它时间)。接着自该旋转培养器移除该试样,经由0.45微米注射滤器过滤,并将2.5毫升滤液移入血液收集管内。用吸管将7.5毫升AnalaTM 水滴入各2.5毫升整份内,并彻底混合。然后在ICP-OES上分析该溶液。
该磷酸盐结合能力是通过:磷酸盐结合性(%)=100-(T/S×100)而测定,其中
T=与磷酸盐结合剂反应后,磷酸盐在溶液中的分析物值。
S=与磷酸盐结合剂反应前,磷酸盐在溶液中的分析物值。
适合地,用于本发明颗粒的该水不溶性无机固体磷酸盐结合剂经30分钟后可提供通过上述方法所测定的该物质的至少30%磷酸盐结合能力,较优选经10分钟后可提供至少30%磷酸盐结合能力,更优选经5分钟后可提供至少30%磷酸盐结合能力。较优选,用于本发明片剂的该水不溶性无机固体磷酸盐结合剂具有通过上述方法所测定的经30分钟后至少40%的磷酸盐结合能力,较优选经10分钟后具有30%的磷酸盐结合能力,更优选经5分钟后具有至少30%的磷酸盐结合能力。甚至更优选,用于本发明片剂的该水不溶性无机酸磷酸盐结合剂具有通过上述方法所测定的经30分钟后至少50%的磷酸盐结合能力,较优选经10分钟后具有至少30%磷酸盐结合能力,更优选经5分钟后具有至少30%的磷酸盐结合能力。
通过添加1M HCl或NaOH溶液,该磷酸盐结合性测定的pH可不同。接着可使用该测定以评估于各种pH值下的磷酸盐结合能力。
适合地,通过上述方法所测定,用于本发明片剂的该水不溶性无 机固体磷酸盐结合剂于自3至6的pH下,较优选于自3至9的pH下,更优选于自3至10的pH下,最优选于自2至10的pH下,经30分钟后具有至少30%的磷酸盐结合能力,较优选经10分钟后具有至少30%的磷酸盐结合能力,更优选经5分钟后具有至少30%的磷酸盐结合能力。
较优选,通过上述方法所测定,用于本发明片剂的该水不溶性固体磷酸盐结合剂于自3至4的pH下,较优选于自3至5的pH下,更优选于自3至6的pH下,经30分钟后具有至少40%的磷酸盐结合能力,较优选经10分钟后具有至少40%的磷酸盐结合能力,更优选经5分钟后具有至少40%的磷酸盐结合能力。
甚至更优选,通过上述方法所测定,用于本发明片剂的该水不溶性无机固体磷酸盐结合剂于自3至4的pH下,较优选自3至5的pH下,更优选自3至6的pH下,经30分钟后具有至少50%的磷酸盐结合能力,较优选经10分钟后具有至少50%的磷酸盐结合能力,更优选经5分钟后具有至少50%的磷酸盐结合能力。
可知期望尽可能在广pH范围内具有高磷酸盐结合能力。
另一种使用上述方法表示磷酸盐结合能力的方法为以每克结合剂的毫摩尔所结合磷酸盐表示的通过该结合剂而结合的磷酸盐。
使用该磷酸盐结合性的说明,通过上述方法所测定,适合地,用于本发明片剂的该水不溶性无机固体磷酸盐结合剂于自3至6的pH下,较优选于自3至9的pH下,更优选于自3至10的pH下,最优选于自2至10的pH下,经30分钟后具有至少0.3毫摩尔/克的磷酸盐结合能力,较优选经10分钟后具有至少0.3毫摩尔/克的磷酸盐结合能力,更优选经5分钟后具有至少0.3毫摩尔/克的磷酸盐结合能力。通过上述方法所测定,较优选,用于本发明片剂的该水不溶性无机固体磷酸盐结合剂于自3至4的pH下,较优选于自3至5的pH下,更优选于自3至6的pH下,经30分钟后具有至少0.4毫摩尔/克的磷酸盐结合能力,较优选经10分钟后具有至少0.4毫摩尔/克的磷酸盐结合能力,更优选经5分钟后具有至少0.4毫摩尔/克的磷酸盐结合能力。通过上述方法所测定,甚至更优选,用于本发明片剂的该水不溶性无机固体磷酸盐结合剂于自3至4的 pH下,较优选于自3至5的pH下,更优选于自3至6的pH下,经过30分钟后具有至少0.5毫摩尔/克的磷酸盐结合能力,较优选经10分钟后具有至少0.5毫摩尔/克的磷酸盐结合能力,更优选经5分钟后具有至少0.5毫摩尔/克的磷酸盐结合能力。
颗粒
本发明该颗粒包含至少50重量%,较优选至少60重量%,更优选至少70重量%,最优选至少75重量%无机磷酸盐结合剂。
本发明该颗粒包含自3至12重量%,较优选自5至10重量%非化学性结合水。
该颗粒的剩余物包含用于该磷酸盐结合剂的药学上可接受载剂,其主要为可提供该颗粒的剩余部分的赋形剂或赋形剂的掺合物。因此该颗粒可包含最多47重量%赋形剂。该颗粒较优选包含自5至47重量%赋形剂,更优选自10至47重量%赋形剂,甚至更优选自15至47重量%赋形剂。
粒度
通过筛析所测定,合适地至少95重量%该颗粒的直径小于1180微米。
通过筛析所测定,较优选至少50重量%该颗粒的直径小于710微米。
更优选,至少50重量%该颗粒的直径自106至1180微米,较优选自106至500微米。
甚至更优选,至少70重量%该颗粒的直径自106至1180微米,较优选自106至500微米。
该颗粒的重量中位粒径较优选自200至400微米。
较大颗粒可导致不能接受的慢磷酸盐结合性。直径小于106微米的颗粒的比例太高可导致该颗粒的差流动性的问题。通过筛析所测定,较优选至少50重量%,更优选至少80重量%该颗粒的直径较优选大于106微米。
颗粒成份
可包括在该颗粒内的合适赋形剂包括习知固体稀释剂,诸如乳糖、淀粉或滑石,以及衍生自动物或蔬菜蛋白质的物质,诸如明胶、糊精,及大豆、小麦与洋车前子种子(psylliumseed)蛋白质;树胶,诸如金合欢胶、瓜耳树胶(guar)、琼脂,及黄酸树胶;多醣类;藻酸盐;羧甲基纤维素、角叉胶;聚葡萄糖;果胶;合成聚合物,诸如聚乙烯吡啶啶酮;多肽/蛋白质或多醣复合物,诸如明胶-金合欢胶复合物;糖类,诸如甘露醇、右旋糖、半乳糖及海藻糖;环系糖,诸如环糊精;无机盐,诸如磷酸钠、氯化钠与硅酸铝;及具有2至12个碳原子的胺基酸,诸如甘氨酸、L-丙氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-羟基脯氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸及L-苯基丙氨酸。
文中该术语“赋形剂”也包括佐剂组份,诸如片剂构造物或黏着剂、崩解剂或膨胀剂。
用于片剂合适构造物包括金合欢胶、藻酸、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、糊精、乙基纤维素、明胶、葡萄糖、瓜耳树胶、羟丙基甲基纤维素、卡托糊精(kaltodectrin)、甲基纤维素、聚氧化乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠及氢化蔬菜油。
合适的崩解剂包括交联崩解剂。例如合适的崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、交联羟丙基纤维素、高分子量羟丙基纤维素、羧甲基酰胺、甲基丙烯酸钾二乙烯基苯共聚物、聚甲基甲基丙烯酸酯、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVP)及高分子量聚乙烯醇。
交联聚乙烯吡咯烷酮(也称为交联聚维酮(crospovidone),例如以品名Kollidon CL-MTM得自ex BASF)为用于本发明片剂的更特优选赋形剂。合适地,本发明片剂的该颗粒包含自1至15重量%,较优选自1至10重量%,更优选自2至8重量%交联聚乙烯吡咯烷酮。在造粒前,该交联聚乙烯吡咯烷酮的d50重量中位粒度较优选小于50微米(亦即所谓B类型交联PVP)。此物质也称为微米尺寸化交联聚维酮。已经发现于这些含量下的该交联聚乙烯吡咯烷酮可导致该片剂的良好崩解,但是与其些其它赋形剂比较,该无机磷酸盐结合剂的磷酸盐结合性的抑制作用较低。当片剂崩解时,该交联聚乙烯吡咯烷酮的较优选尺寸可降低所形成颗粒的韧度及硬度。
适用于本发明片剂的颗粒的另一较优选赋形剂为预胶化淀粉(也称为预凝胶化淀粉)。该颗粒较优选包含自5至20重量%,更优选10至20重量%,甚至更优选自12至18重量%预胶化淀粉。于这些含量下,该预胶化淀粉可改良片剂的耐久性及凝聚力,且在使用时不会妨碍该片剂的崩解或磷酸盐结合性。该预胶化淀粉最好完全预胶化,且其含水量自1至15重量%及重量中位粒径为自100至250微米。合适的物质为得自Roquette的LycotabTM,其是为完全预胶化玉米淀粉。
兼含淀粉及交联聚维酮的组合赋形剂更特优选,因为该赋形剂的组合能可靠地自本发明颗粒形成具有各种形状、良好颗粒均质性及良好崩解性的压实片剂。
该颗粒也可包含防腐剂、润湿剂、抗氧化剂、表面活化剂、起泡剂、着色剂、调味剂、pH改质剂、甜味剂或遮味剂。合适的着色剂包括红、黑及黄色氧化铁,及得自Ellis & Everard的FD & C染剂,诸如FD & C蓝色2号及FD & C红色40号。合适的调味剂包括薄荷、覆盆子、甘草、柑橘、柠檬、葡萄柚、焦糖、香草、樱桃、葡萄调味剂及这些的组合。合适的pH改质剂包括碳酸氢钠(亦即碳酸氢盐)、柠檬酸、酒石酸、盐酸及顺丁烯二酸。合适的甜味剂包括阿斯巴甜(aspartame)、阿索芳K(acesulfame K)及T甜蛋白(thaumatin)。合适的遮味剂包括碳酸氢钠、离子交换树脂、环糊精包含化合物及抗坏血酸盐。合适的湿润剂包括月桂基硫酸钠及多库酯钠(sodium docusate)。合适的起泡剂或气体产生剂为碳酸氢钠及柠檬酸的混合物。
造粒
可通过包括以下步骤的方法而进行造粒:
i)使能够结合磷酸盐的该固体水不溶性无机化合物与一或多种赋形剂混合以形成均质混合物,
ii)以该均质混合物接触合适液体并在造粒机内混合以形成湿颗粒,
iii)选择性地使该湿颗粒通过筛以移除大于该筛尺寸的颗粒,
iv)将该湿颗粒干燥以干燥颗粒,
v)研磨及/或筛分该干颗粒。
该造粒最后通过湿造粒法进行,其包括以下步骤:
i)使该无机固体磷酸盐结合剂与合适赋形剂混合以产生均质混合物,
ii)添加合适液体至该均质混合物并在造粒机内混合以形成颗粒,
iii)选择性地使该湿颗粒通过筛以移除大于该筛尺寸的颗粒,
iv)干燥该颗粒,
v)研磨并筛分该颗粒。
用于造粒的合适液体包括水、乙醇及它们的混合物。水为较优选造粒液体。
如前述,将该颗粒干燥至所期望含水量,然后用于片剂配方或并入胶囊内以作为单位剂量使用。
润滑剂
在将该颗粒压制成单位剂量组合物前,该颗粒较优选与润滑剂或助滑剂掺合,通过此于该颗粒形成片剂的压实步骤期间,润滑剂或助滑剂可遍及或分布在该颗粒之间。
典型上,润滑剂的最优化需求量是取决于润滑剂粒度及该颗粒的可用表面积。合适的润滑剂包括硅石、滑石、硬脂酸、硬脂酸钙或硬脂酸镁与硬脂酰醇富马酸钠及它们的混合物。润滑剂是以微细分散形式,典型上粒径不大于40微米(典型上由筛分确认),添加至该颗粒内。该润滑剂适合以颗粒重量的自0.1至0.4%,较优选自0.2至0.3%的含量添加至该颗粒内。较低含量可导致该压片模件的粘附或堵塞,然而较高含量可降低磷酸盐结合作用的速率或妨碍片剂崩解。脂肪酸的盐类,诸如硬脂酸钙及/或硬脂酸镁,可作为润滑剂。较优选润滑剂是选自由硬脂酸镁、硬脂酰醇富马酸钠及它们的混合物所组成的群组。已经发现部分润滑剂,诸如脂肪酸,可导致片剂的涂层的孔蚀及完整性的损失。一般认为其是起因于当干燥该涂层时,该润滑剂的部分熔化。因 此该润滑剂的熔点较优选超过55℃。
片剂
可制备本发明第三方面的片剂,其是通过于高压下压缩颗粒以形成具有于包装及分装期间所需处理的必要抗碎强度。使用自粒化粉末混合物所形成的颗粒可改良自贮存漏斗至压片机的流动性,其随后有助于片剂加工的效率。如前文详述,用于本发明片剂的该无机磷酸盐结合剂的所期望粒度典型上具有差流动性。因为本发明该片剂希望包含高含量无机磷酸盐结合剂,其含量为该片剂重量的约50%或更多,所以该无机磷酸盐结合剂必需在片剂形成前先形成颗粒。微细粉末容易堆积或“桥连(bridge)”在该漏斗、进料鞋状物或模件内,因此,不容易获得具有均匀重量或均匀压缩的片剂。即使可将微细粉末压缩至令人满意的程度,也可捕集并压缩空气,其会导致一旦射出时,该片剂爆裂。颗粒的使用有助于克服这些问题。造粒的另一优点为当自颗粒而非自微细粉末制备时,最终片剂的总体密度会增加,其可减少该最终片剂的尺寸并改良患者顺应性的可能性。
为了有助于较大剂量的吞咽,本发明该片剂可以是圆形,但是较优选通常为团状物-或鱼雷-形状(也称为双凸杓状片剂),亦即具有细长的尺寸。其可以是,例如以具有圆端或椭圆形在一向度及圆形在正交向度或两向度皆为椭圆形的圆柱体形。该总形状的一或多部分也可呈扁平状。
若该片剂呈具有“腹带(belly-band)”的片剂形式,则该腹带的宽度较优选2毫米或更大。已经发现较小的腹带会导致该片剂的耐水性包衣液的不充份覆盖或易剥落或完整性的损失。
如使用Holland C50片剂硬度测试机所测定,本发明第二方面的该片剂较优选具有自5至30kgf的硬度。
耐水性包衣液
本发明第二方面的该片剂一旦自本发明第一方面的颗粒形成时,较优选具有耐水性包衣液。
可通过任一种常用的药学包衣方法及设备施加该耐水性包衣液至该片剂。例如可通过具有喷嘴或喷枪或其它喷雾器类型的流化床设备(例如“Wurster”型流化床干燥机)、包衣锅(旋转、侧通风、对流(convention)等)或通过浸涂及最新技术(其包括得自NiroPharmaSystems的Supercell片剂包衣机)而包衣片剂。可用设备中的变化包括喷嘴、空气入口管及出口管的尺寸、形状、位置;气流模型及仪器配置程度。可使用热空气以干燥该喷覆片剂,其方式可连续喷覆且该片剂可同时干燥。也可不连续或间歇喷覆,但是通常需要较长的包衣循环。若必要,喷嘴数及位置可根据包衣操作而不同,且该一个或多个喷嘴较优选是垂直或接近垂直地对准该床,但是若必要可使用其它一个或多个瞄准方向。可以以选自多种操作速度的速度旋转该锅。可使用能施加包衣液组合物至片剂的任何合适系统。实际上文中任何片剂皆适于作为欲经包衣的片剂。该术语“片剂”可包括片剂、小丸或丸剂。典型上,较优选片剂可以呈具足够物理及化学稳定性的形式,所以能在一系统内经有效包衣,该系统包括片剂在,例如流化床,诸如在流化床干燥器或侧排放包衣锅、它们的组合等的内的部分移动。可直接包衣片剂,亦即不需要底涂层(subcoat)即可制备该表面。当然可使用底涂层或表面涂饰层。若必要,相同或类似的包衣液应用系统可用于第一或第二或多种包衣液应用。该包衣液组合物是根据其组份的物理性质而制成,亦即溶解可溶性物质,分散不溶性物质。所使用的混合类型也根据该成份的性质。低剪力液体混合法是用于可溶性物质,而高剪力液体混合法是用于不溶性物质,通常该包衣液配方是由两部分所组成,亦即胶态聚合物悬浮体及颜料悬浮体或溶液(例如氧化铁或喹啉黄染剂)。这些部分是个别制成并在使用前进行混合。
可使用多种包衣液,例如纤维素衍生物;聚乙烯吡咯烷酮;聚乙烯醇;聚醋酸乙烯酯;聚乙二醇;苯乙烯及丙烯酸酯的共聚物;丙烯酸及甲基丙烯酸的共聚物;甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯的共聚物;甲基丙烯酸甲酯及甲基丙烯酸酯的共聚物;甲基丙烯酸酯及叔氨基甲基丙烯酸烷酯的共聚物;乙基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯及第四氨基甲基丙烯酸烷酯的共聚物;及它们的2或多种的组合。较优选使用甲基丙烯酸酯共聚物,例如丁基化甲基丙烯酸酯共聚物(以品名Eudragit EPO市售),的盐类。
该包衣液的含量适合为该经包衣片剂重量的0.05至10%,较优选自0.5至7%。该包衣液较优选可并用红色氧化铁颜料(Fe2O3)(其含量为该干燥包衣液重量的1%或更高,较优选2%或更高),该颜料是分散遍及包衣液,且可提供该片剂上的涂层的均匀着色,因而可得到舒适的均匀外观。
除了保护该片剂核心免于贮存时的水份损失或进入外,该耐水性涂层也有助于避免该片剂在口内的快速崩解,可延迟其崩解直到片剂到达胃部为止。在该目的下,该包衣液在,诸如口内所发现的碱性溶液中较优选具低溶解性,但是更可溶于中性或酸性溶液中。较优选包衣液聚合物为甲基丙烯酸酯共聚物,特别为丁基化甲基丙烯酸酯共聚物(以品名Eudragit EPO市售),的盐类。该涂层较优选包含至少30重量%,更优选至少40重量%包衣液聚合物。
最好如上述颗粒的非化学性结合水含量的测定法,测定该经包衣片剂的水份损失或吸收。就一组新制成的包衣片剂而言,是在其制成后立即测定其中部分片剂的非化学性结合性水,而在贮存后测定其它片剂的非化学性结合水。
本发明另一方面是提供一种制备根据本发明第一方面的片剂的方法,该方法包括粒化具有药学上可接受赋形剂及视需要使用的任何其它成份的水不溶性无机固体磷酸盐结合剂,通过压缩而自该颗粒形成片剂并选择性施加耐水性包衣液至如此形成的片剂上。
胶囊
适用于本发明第二方面的胶囊为硬明胶胶囊,但是也可使用其它合适的胶囊薄。
单位剂量的使用
就高磷酸盐血症的治疗及预防而言,为了获得所期望结果,每日投予量较优选为每公斤体重的自0.1至500,更优选自1至200毫克无机 磷酸盐结合剂。然而根据患者的体重、患者的物种及其对该药物或配方种类的个别反应或用药时间或间隔,经常必需违反上述的剂量。在特殊情况下,使用低于上述的最低量即已足够,而在其它情况下,可能需要超过量高剂量。就较大剂量而言,建议将该剂量分成几次较小的单一剂量。最后,该剂量可取决于巡诊医生的判断。适合在用餐前,亦即用餐前一小时内用药。或者该剂量可连同用餐摄取。
适于成人用药的本发明典型片剂可包含自1毫克至5克,较优选自10毫克至2克,更优选自100毫克至1克,诸如自150毫克至750毫克,自200毫克至750毫克或自250毫克至750毫克水不溶性无机固体磷酸盐结合剂。
本发明该单位剂量较优选包含至少200毫克水不溶性固体无机磷酸盐结合剂。本发明该单位剂量较优选包含至少250毫克水不溶性固体无机磷酸盐结合剂。本发明该单位剂量较优选包含至少300毫克水不溶性固体无机磷酸盐结合剂。更优选单位剂量包含500毫克该磷酸盐结合剂。为有助于患者对口服剂量的顺应性,较优选单位剂量小于750毫克,更优选小于700毫克。更特优选单位剂量含有200毫克(±20毫克)水不溶性固体无机磷酸盐结合剂。更特优选单位剂量含有250毫克(±20毫克)水不溶性固体无机磷酸盐结合剂。更特优选单位剂量含有300毫克(±20毫克)水不溶性固体无机磷酸盐结合剂。当该单位剂量为片剂时,该较优选单位剂量包括任何视需要选用的包衣液。
可以将该片剂形式一起包装在,例如标记有作为患者用药指引的个别剂量的每周使用的天数的容器内或提供在箔条、膜泡包装或诸如此类内。
在下文详述的本发明其它方面中,粒状材料是指本发明第一方面的颗粒。
本发明一方面为用于或作为人类或动物的药物的粒状材料,特别为作为用于结合磷酸盐的药物,更详细地,是作为用于治疗高磷酸盐血症的药物。
另一方面为该粒状材料在制备用于动物或人类以治疗和有害的磷 酸根含量,特别为高血浆磷酸盐含量,尤其高磷酸盐血症,有关的症状或疾病的药物的用途。
另一方面为一种通过使人类或动物口服该粒状材料以治疗和有害的磷酸盐含量,特别为高血浆磷酸盐含量,尤其高磷酸盐血症,有关的症状或疾病的方法。
贮存
如文中讨论,我们已发现本发明该系统可提供于25℃/60RH及30℃/65RH下测定具有至少12个月的稳定性的片剂(见表7的小及大颗粒的粒度)。于更极端的贮存条件(40℃/75RH)下,这两种颗粒类型的贮存稳定性为至少6个月。
其它方面
本发明其它方法是描述在以下编号段内:
1.颗粒,包含至少50重量%水不溶性无机固体磷酸盐结合剂、自3至12重量%非化学性结合水及最高47重量%赋形剂。
2.根据第1段的颗粒,其中该水不溶性无机固体磷酸盐结合剂为混合金属化合物。
3.根据第2段的颗粒,其中该混合金属化合物为式(I)化合物:
MII 1-xMIII x(OH)2An- y·zH2O (I)
其中MII为至少一种二价金属;MIII为至少一种三价金属;An-为至少一种n价阴离子;x=∑ny,且x、y及z符合0<x≤0.67、0<y≤1、0≤z≤10。
4.根据第3段的颗粒,其中x=∑ny,且x、y及z符合0<x≤0.5、0<y≤1、0≤z≤10。
5.根据第2至4段中任一段的颗粒,其中该混合金属化合物不含铝,但是含有金属铁(III),及镁、钙、镧或铈中至少一种。
6.根据第3至5段中任一段的颗粒,其中该式(I)混合金属化合物为层状双氢氧化物。
7.根据第3至6段中任一段的颗粒,其中该混合金属化合物含有羟基及碳酸根离子中至少一种,且含有作为该金属铁(III)及镁作为该金属。
8.根据第1至7段中任一段的颗粒,其中该颗粒包含自5至15重量%的作为赋形剂的聚乙烯吡咯烷酮。
9.根据第1至8段中任一段的颗粒,其包含作为赋形剂的自10至20重量%预胶化淀粉。
10.根据第1至9段中任一段的颗粒,其中该颗粒具有小于1000微米的直径。
11.一种适于口服的单位剂量,其包括含有根据上述任一段的颗粒的耐水性胶囊。
12.一种适于口服的单位剂量,其包括含有根据第1至10段中任一段的颗粒的压实片剂。
13.根据第12段的单位剂量,其进一步在该颗粒之间包含润滑剂。
14.根据第13段的单位剂量,其包含作为该颗粒间的润滑剂的硬脂酸镁。
15.根据第12至14段中任一段的单位剂量,其是经耐水性包衣液包衣。
16.根据第15段的单位剂量,其中该耐水性包衣液包含至少30重量%丁基化甲基丙烯酸酯共聚物。
17.根据第12至16段中任一段的单位剂量,其中该片剂具有宽度为2毫米或更宽的腹带。
18.根据第11至17段中任一段的单位剂量,其包含至少300毫克水不溶性无机固体磷酸盐结合剂。
1A.一种粒状材料,其包含
(i)以该粒状材料的重量为基准计,至少50重量%能够结合磷酸盐的固体水不溶性无机化合物,
(ii)以该粒状材料的重量为基准计,自3至12重量%非化学性结合水,及
(iii)以该粒状材料的重量为基准计,不大于47重量%赋形剂。
2A.根据第1A段的粒状材料,其中该水不溶性无机固体磷酸盐结合剂为混合金属化合物。
3A.根据第2A段的粒状材料,其中该混合金属化合物为式(I)化合物:
MII 1-xMIII x(OH)2An- y·zH2O (I)
其中MII为至少一种二价金属;MIII为至少一种三价金属;An-为至少一种n价阴离子;x=∑ny;0<x≤0.67、0<y≤1,且0≤z≤10。
4A.根据第3A段的粒状材料,其中x=∑ny;0<x≤0.5、0<y≤1,且0≤z≤10。
5A.根据第3A或4A段的粒状材料,其中该式(I)混合金属化合物为层状双氢氧化物。
6A.根据第2A至5A段中任一段的粒状材料,其中该混合金属化合物含有羟基及碳酸根离子中至少一种,且含有铁(III)及镁作为该金属。
7A.根据第1A至6A段中任一段的粒状材料,其中该水不溶性无机化合物不含铝。
8A.根据第1A至7A段中任一段的粒状材料,其中该水不溶性无机化合物含有铁(III),及镁、钙、镧或铈中至少一种。
9A.根据第1A至8A段中任一段的粒状材料,其中以该粒状材料的重量为基准计,该粒状材料包含作为赋形剂的自5至20重量%预胶化淀粉。
10A.根据1至9A段中任一段的粒状材料,以该粒状材料的重量为基准计,其包含作为赋形剂的自1至15重量%聚乙烯吡咯烷酮。
11A.根据第1A至10A段中任一段的粒状材料,其中该粒状材料的颗粒的至少95重量%具有小于1180微米的直径。
12A.一种适于口服的单位剂量,其包括含有根据第1A至11A段中任一段的粒状材料的耐水性胶囊。
13A.一种适于口服的单位剂量,其包括根据1A至11A段中任一段的粒状材料的压实片剂。
14A.根据第13A段的单位剂量,其进一步在该颗粒之间包含润滑剂。
15A.根据第14A段的单位剂量,其中该润滑剂为或包含硬脂酸镁。
16A.根据第13A至15A段中任一段的单位剂量,其是经耐水性包衣液包衣。
17A.根据第16A段的单位剂量,其中该耐水性包衣液包含至少30重量%丁基化甲基丙烯酸酯共聚物。
18A.根据第16A至17A段中任一段的单位剂量,其中该片剂具有宽度为2毫米或更宽的腹带。
19A.根据第12A至18A段中任一段的单位剂量,其中该能够结合磷酸盐的固体水不溶性无机化合物是以至少300毫克的数量存在。
20A.一种制备如第1A至11A段中任一段所定义的粒状材料的方法,其包括以下步骤:
i)使该能够结合磷酸盐的固体水不溶性无机化合物与一或多种赋形剂混合以产生均质混合物,
ii)以该均质混合物接触合适液体并在造粒机内混合以形成湿颗粒,
i i i)选择性地使该湿颗粒通过筛以移除大于该筛尺寸的颗粒,
iv)干燥该湿颗粒以得到干颗粒,
v)研磨及/或筛分该干颗粒。
21A.根据第20A段的方法,其中该液体是选自水、乙醇及它们的混合物。
22A.根据第1A至11A段中任一段的粒状材料,用于药物。
23A.根据第1A至11A段中任一段的粒状材料在制备用于结合磷酸盐的药物的用途。
24A.根据第1A至11A段中任一段的粒状材料在制备用于治疗和磷酸盐含量有关的症状或疾病的药物的用途。
25A.根据第1A至11A段中任一段的粒状材料在制备用于治疗和有害磷酸盐含量有关的症状或疾病的药物的用途。
26A.根据第1A至11A段中任一段的粒状材料在制备用于治疗和高血浆磷酸盐含量有关的症状或疾病的药物的用途。
27A.根据第1A至11A段中任一段的粒状材料在制备用于治疗高磷 酸盐血症的药物的用途。
现在可通过以下非限制性实例而更详细说明本发明。
实例
用于以下实例的磷酸盐结合剂是通过于氢氧化钠及碳酸钠存在下,使硫酸镁及硫酸铁的水性溶液进行反应而形成。该合成反应是通过下式而描述:4MgSO4+Fe2(SO4)3+12NaOH+Na2CO3→Mg4Fe2(OH)12·CO3·nH2O+7Na2SO4。沉淀是于环境温度(15至25℃)在约pH10.3下进行。先后进行所形成沉淀物的过滤、清洗、干燥、研磨及筛分,通过此所有物质皆小于106微米。该磷酸盐结合剂的化学式为Mg4Fe2(OH)12·CO3·nH2O,且具有以下XRF组成:MgO=29.0%,Fe2O3=28.7%,Mg∶Fe摩尔比=2∶1。该XRF值有考虑到存在于该磷酸盐结合剂内的所有水。XRD显示该磷酸盐结合剂的特征为存在差结晶状水滑石类型结构。
表1
物质/实例 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
颗粒 | |||||||
磷酸盐结合剂 | 75.1 | 65.0 | 66.1 | 56.3 | 74.9 | 75.1 | 74.9 |
预胶化淀粉 | 14.1 | 14.0 | 9.4 | 14.1 | 9.4 | ||
微晶状纤维素 | 28.5 | 37.7 | |||||
微米尺寸化交联聚维酮 | 4.7 | 14.0 | 9.4 | 4.7 | 9.4 | ||
水含量(干颗粒) | 5.8 | 6.7 | 5.1 | 5.7 | 6.0 | 5.8 | 6.0 |
用于制片的润滑剂 | |||||||
硬脂酸 | 0.3 | 0.3 | 0.3 | 0.3 | 0.3 | ||
硬脂酸镁 | 0.3 | 0.3 |
表内的所有值为重量%。
使用如表1所详述的配方制备颗粒。在125毫升批量中制成该干掺合物,其是通过在Turbula粉末掺合机内混合该组份5分钟,然后粒化。粒化后125克批量的干粉末掺合物,其是通过稳定添加纯水入平面混合机内,直到产生小、分离的颗粒为止。各该粉末掺合物需要不同量水才能粒化。以干粉末重量的重量%表示的用于粒化的典型水含量值为:实例(1)-106%,实例(2)-111%,实例(3)-78%,实例(4)-83%,实例(5)-100%,实例(6)-70至106%,实例(7)-78%。然后合并用于各该配方的所制成颗粒批,并于40℃的空气入口温度下在流化床干燥机内干燥至4至6%w/w的目标含水量,然后通过1.18毫米筛孔网目以移除大颗粒。
粒化所需的水量可根据磷酸盐结合剂水份含量、粒度分布、进料速率及分散程度(水小滴大小)而异。典型上若水使用量小于50%,则可获得较细颗粒,然而过多的水含量(高于110%)会导致块状物形成。较优选水含量在70与100%之间。
通过Holland C50片剂硬度测试机所测定,所制成片剂具有自13至29kgF的硬度。使用不同的压实压力以得到具有如表2内所详述的不同片剂硬度(如以千克力测定)的片剂,其中配方1至4是使用0.3%硬脂酸作为润滑剂。
使用崩解浴-Copley DTG 2000 IS,以测定该片剂的崩解时间。
表2内的磷酸盐结合能力是于pH=4及时间=30分钟下,如上文的磷酸盐结合性试验中所详述而测得。
通过片剂脆碎度测试机,Erweka TA10,而测定脆碎度。
就于如表内所示的3种不同抗碎强度(片剂硬度)(a、b及c)下自配方1、2、3及4的颗粒所制成的未经包衣片剂而言,结果是示于表2内。
表2
实例 | 崩解时间 秒 | P(%) 结合性 | 片剂硬度 (KgF) | 脆碎度 (%) |
1a | 25 | 61 | 13 | 0 |
1b | 25 | 66 | 21 | 0 |
1c | 50 | 64 | 25 | 0 |
2a | 20 | 58 | 13 | 0 |
2b | 40 | 60 | 21 | 0 |
2c | 53 | 61 | 27 | 0 |
3a | 15 | 65 | 16 | 0 |
3b | 12 | 60 | 19 | 0 |
3c | 15 | 61 | 29 | 0 |
4a | 8 | 55 | 16 | 0 |
4b | 12 | 57 | 21 | 0 |
4c | 20 | 60 | 28 | 0 |
表3是表示添加含Eudragit EPO的耐水性包衣液对自实例1的配方颗粒所制成的片剂的影响。
该包衣液配方为:
84.02%纯水、0.81%十二烷基硫酸钠、8.08%丁基化甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit EPO)、1.21%硬脂酸、2.09%滑石、2.83%硬脂酸镁、0.64%二氧化钛、0.32%红色氧化铁。包衣后,于48℃下使用热空气干燥该包衣液。
文中所揭示的涂量含量是在该包衣液配方包衣并于48℃下在热空气中干燥之前及后,片剂重量的增加而测定。
表3
包衣液含量(经包衣片剂的重量%) | 崩解时间(秒) |
0.69 | 45 |
2.34 | 45至59 |
2.83 | 51至63 |
4.39 | 80至140 |
自表3可知,包衣液具有可延缓该片剂崩解的作用。
表4是表示不同包衣液类型及润滑剂对于自实例1、5、6及7的颗粒所形成的具有10至15kgF硬度的片剂的贮存性质及片剂特性的影响。得自实例1及5的片剂包括作为润滑剂的0.3重量%硬脂酸。得自实例6及7的片剂包括作为润滑剂的0.3重量%硬脂酸镁。
表4
该Eudragit包衣液是如上述。
该Opadry AMB包衣液的Opaglos 2羧甲基纤维素钠可取代EudragitEPO,与如该Eudragit包衣液组合物的其它包衣液成份一起作为包衣液聚合物。
应注意表4内的含水量是该完全包衣片剂(而非该颗粒)的含水量。
以开放式地暴露于75℃及40%相对湿度下的片剂进行贮存性测试,费时4周。
自表4可知在贮存时该Opadry包衣液并未能防止使用硬脂酸镁润滑剂造成的孔蚀,然而该Eudragit包衣液可防止。甚至该Eudragit并不能防止使用硬脂酸所造成的孔蚀。因此最优选系统为硬脂酸镁润滑剂及Eudragit包衣液。
表5是表示颗粒大小及含水量对于于37°及pH7下的水中与在37℃、0.1N HCl中的未经包衣片剂的片剂崩解时间的影响。该配方如同实例6(但是含水量不同)。将该片剂压实至10至15Kgf的相同的近似硬度。
表5
颗粒水份 (%) | 颗粒直径 (微米) | 崩解时间 (秒)水 | 崩解时间 (秒)0.1N HCl | 评价 |
1.19 | <425 | 16 | 20 | 静电荷负载 |
1.19 | <1180 | 34 | 41 | 静电荷负载 |
7.01 | <425 | 20 | 24 | 良好 |
7.01 | <1180 | 46 | 51 | 良好 |
18.84 | <425 | 1090 | 1214 | 不规则片剂表面 |
18.84 | <1180 | 784 | 976 | 不规则片剂表面 |
该高水份颗粒的不规则片剂表面是起因于在压实期间过量物质挤压通过该片剂模件的两侧。
所有颗粒经筛分,通过此少于25重量%该颗粒具有小于106微米的直径。
自表5可知,增加颗粒尺寸可以于1.19及7.01%的颗粒含水量下使崩解缓慢,且可知该含水量对崩解时间及片剂品质有显著影响。
就颗粒尺寸对磷酸盐结合性的阻滞影响而言,可发现类似作用。以时间为变量,比较自根据实例6的具有直径小于1180微米的颗粒所形成的片剂与自具有直径小于425微米的颗粒所形成的片剂。将这两种片剂压实至13千克片剂硬度的强度并经4.5%干Eudragit EPO耐水性包衣液包衣。经10分钟后,自较小颗粒所形成的该片剂可达到80%平衡磷酸盐结合作用,然而自较大颗粒所形成的该片剂需要30分钟才能达到。该平衡磷酸盐结合作用是如经120分钟后所测定。该磷酸盐结合作用的结果是根据如下述的改良方法而获得。
表6是表示经4.5重量%含量(以经包衣片剂计)的Eudragit EPO包衣的自根据实例6的颗粒所形成的经包衣片剂的磷酸盐结合性,该颗粒的直径小于425微米。
表6、7及8是表示于各种pH值下,其结合性经测定的该溶液的磷酸盐结合性(其是以每克固体无机磷酸盐结合剂所结合的毫摩尔磷酸盐表示)。
除以下改变外,通过上述磷酸盐结合方法而获得表6、7、及8的结果,该改变如下:使含0.5克该磷酸盐结合剂的一片剂分散在125毫升4毫摩尔/升的磷酸盐溶液(与12.5毫升40毫摩尔/升比较)内。然后于37℃及200rpm下使该试样在振动水浴中的塞头聚丙烯锥形烧瓶内培育,费时不同的时间。使用1M NaOH或HCl溶液以改变该磷酸盐溶液的pH。因此考虑到较低磷酸盐浓度而改变该ICP-OEC的校准标准。
表6
表7是表示该颗粒的粒度分布对各种参数的影响。“传送”是指就堵塞及桥连而言,自漏斗传送至片剂压机的容易性。该颗粒是根据实 例6而形成。该微细颗粒(A)的传送性差。
磷酸盐结合性是于pH4下通过如表6之前述磷酸盐结合方法而测定。
A、B、C及D的磷酸盐结合性结果是得自片剂(未经包衣),然而E的结果是得自该颗粒本身。
表7
粒度 | 微细 | 小 | 大 | 大 | 中度 |
通过筛分 | A | B | C | D | E |
(微米) | |||||
0 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
53 | 32 | 94 | 98 | 92 | 96 |
106 | 25 | 83 | 96 | 87 | 91 |
250 | 9 | 49 | 90 | 76 | |
500 | 3 | 0 | 71 | 51 | 47 |
710 | 1 | 0 | 46 | 17 | |
1180 | 0 | 0 | 5 | 3 | 0 |
传送 | 差 | 好 | 好 | 好 | 好 |
磷酸盐结合性 | |||||
(分钟) | |||||
10 | 0.52 | 0.42 | 0.33 | 0.3 | |
20 | 0.47 | 0.40 | |||
30 | 0.54 | 0.50 | 0.44 | 0.4 | 0.42 |
45 | 0.51 | 0.47 | |||
60 | 0.54 | 0.54 | 0.48 | 0.45 | 0.49 |
120 | 0.57 | 0.56 | 0.51 | 0.47 |
以未经包衣形式且是自具有直径小于1180微米的颗粒所制成的实例1至7也使用如表8所示的改良式磷酸盐结合试验于pH=4下测定,费时30分钟。
表8
实例1 | 实例2 | 实例3 | 实例6 | 实例7 |
毫摩尔PO4/克 | ||||
0.45 | 0.55 | 0.27 | 0.44 | 0.60 |
自表8,及实例2与3的比较可知实例3具有较低磷酸盐结合性,其表示通过微晶状纤维素的存在而抑制磷酸盐结合性的作用及使用预胶化淀粉与微米尺寸化交联聚维酮的较优选组合的优点。该赋形剂的较优选组合可维持良好的磷酸盐结合性以及有助于该粒化方法,并显示该颗粒及片剂在水中的良好分散性。
已发现得自根据实例6的具有直径小于425微米的颗粒所形成的经包衣片剂(含0.5克结合剂)的物质具有下述朗缪尔(langmuir)常数:K1(1/毫摩尔)=0.25,及K2(毫摩尔/克)=1.88。
已发现得自根据实例6的具有直径小于1000微米的颗粒所形成的经包衣片剂(含0.5克结合剂)的物质具有下述朗缪尔常数:K1(1/毫摩尔)=0.19,及K2(毫摩尔/克)=1.88。
K1为亲和力常数且其是为磷酸盐结合性强度的表示,而K2为能力常数且其是为每单位重量结合剂能够结合的磷酸盐的最大量。
这些朗缪尔常数是通过改变该磷酸盐浓度(自1至40毫摩尔/升)而测定,并通过在未结合/结合磷酸盐对于平衡下所测定的该未结合磷酸盐所作的曲线图上进行线性回归而计算。该磷酸盐的初始pH=4,温度=37℃,且该选定的平衡点位于时间t=120分钟处。
上述专利说明书中所揭示的所有出版物及专利与专利申请案皆在此并入本案以为参考数据。只要不违背本发明的范围及精神,本发明的各种修饰及改变为本领域技术人员所知。虽然本发明已参考特定较优选实施例而说明,应该了解当申请专利时,本发明不应过度地受限于这些特定实施例。的确,为熟悉化学、生物或相关领域者所知的所述进行本发明的方法的各种修饰法意图包括在以下权利要求的范围内。
Claims (22)
1.一种粒状材料,其包含
(i)以该粒状材料的重量为基准计,至少50重量%的式(I)的能够结合磷酸盐的固体水不溶性无机化合物,
MII 1-xMIII x(OH)2An- y·zH2O (I)
其中MII为镁、钙、镧及铈的至少一种;MIII为铁(III);An-为选自羟基与碳酸根离子中的至少一种的n价阴离子;x=∑ny;0<x≤0.67、0<y≤1,及0<z<10;
(ii)以该粒状材料的重量为基准计,自3至12重量%非化学性结合水,及
(iii)以该粒状材料的重量为基准计,不大于47重量%赋形剂,所述赋形剂包括预胶化淀粉及交联聚维酮,其中该粒状材料的颗粒的至少50重量%具有的直径为自106至1180微米。
2.如权利要求1的粒状材料,其中该混合金属化合物包含层状双氢氧化物。
3.如权利要求1或2的粒状材料,其中MII为镁。
4.如前述任一权利要求的粒状材料,其中以该粒状材料的重量为基准计,该粒状材料包含自5至20重量%预胶化淀粉。
5.如权利要求1~4的任一项的粒状材料,其中以该粒状材料的重量为基准计,该粒状材料包含自1至15重量%交联聚乙烯吡咯烷酮。
6.如前述任一权利要求的粒状材料,其中至少95重量%该粒状材料的颗粒具有小于1180微米的直径。
7.一种适于口服的单位剂量,其包括含有根据前述任一权利要求的粒状材料的耐水性胶囊。
8.一种适于口服的单位剂量,其包含具有根据权利要求1~6的任一项的粒状材料的压实片剂。
9.如权利要求8的单位剂量,其在该颗粒之间进一步包含润滑剂。
10.如权利要求9的单位剂量,其中该润滑剂为或包含硬脂酸镁。
11.如权利要求8~10的任一项的单位剂量,其是经耐水性包衣液包衣。
12.如权利要求11的单位剂量,其中该耐水性包衣液包含至少30重量%丁基化甲基丙烯酸酯共聚物。
13.如权利要求11或12的单位剂量,其中该片剂具有宽度为2毫米或更宽的腹带。
14.如权利要求7~13的任一项的单位剂量,其中能够结合磷酸盐的该固体水不溶性无机化合物是以至少200毫克的数量存在。
15.一种制备如权利要求1~6的任一项的粒状材料的方法,其包括以下步骤:
i)使该固体水不溶性无机混合金属化合物与所述赋形剂混合以产生均质混合物,
ii)以该均质混合物接触合适液体并在造粒机内混合以形成湿颗粒,
iii)任选地使该湿颗粒通过筛以移除大于该筛尺寸的颗粒,
iv)干燥该湿颗粒以得到干颗粒,以及
v)研磨及/或筛分该干颗粒。
16.如权利要求15的方法,其中该液体是选自水、乙醇及它们的混合物。
17.如权利要求1~6的任一项的粒状材料,其是用于药物。
18.一种如权利要求1~6的任一项的粒状材料在制备用于结合磷酸盐的药物的用途。
19.一种如权利要求1~6的任一项的粒状材料在用于制备治疗与磷酸盐含量有关的症状或疾病的药物中的用途。
20.一种如权利要求1~6的任一项的粒状材料在用于制备治疗与有害磷酸盐含量有关的症状或疾病的药物中的用途。
21.一种如权利要求1~6的任一项的粒状材料在用于制备治疗与高血浆磷酸盐含量有关的症状或疾病的药物中的用途。
22.一种如权利要求1~6的任一项的粒状材料在用于制备治疗高磷酸盐血症的药物中的用途。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310680466.6A CN103751114B (zh) | 2006-01-31 | 2007-01-30 | 含有水不溶性无机磷酸盐结合剂的粒状物质 |
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0601899.8A GB0601899D0 (en) | 2006-01-31 | 2006-01-31 | Compositions |
GB0601899.8 | 2006-01-31 | ||
GB0603984.6 | 2006-02-28 | ||
GB0603984A GB0603984D0 (en) | 2006-02-28 | 2006-02-28 | Material |
PCT/GB2007/000308 WO2007088343A2 (en) | 2006-01-31 | 2007-01-30 | Granular material comprising water- insoluble inorganic phosphate binders |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201310680466.6A Division CN103751114B (zh) | 2006-01-31 | 2007-01-30 | 含有水不溶性无机磷酸盐结合剂的粒状物质 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101378730A CN101378730A (zh) | 2009-03-04 |
CN101378730B true CN101378730B (zh) | 2014-07-09 |
Family
ID=36061168
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN200780004102.9A Active CN101378730B (zh) | 2006-01-31 | 2007-01-30 | 含有水不溶性无机磷酸盐结合剂的粒状物质 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN101378730B (zh) |
AR (1) | AR111434A2 (zh) |
GB (1) | GB0601899D0 (zh) |
NO (1) | NO345039B1 (zh) |
ZA (1) | ZA200805903B (zh) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR112016029259A2 (pt) * | 2014-06-18 | 2017-08-22 | Unilever Nv | hidróxido de dupla camada, composição de meios de filtro para purificação de água, método para produzir um hidróxido de dupla camada e uso do mesmo |
CN104342123B (zh) * | 2014-10-21 | 2016-02-24 | 淄博职业学院 | 能反映环境湿度的荧光薄膜材料及其制备方法 |
CN110191871A (zh) * | 2017-01-20 | 2019-08-30 | 株式会社钟化 | 包含谷胱甘肽的粒状肥料 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE69118886D1 (de) * | 1990-06-08 | 1996-05-23 | Commw Scient Ind Res Org | Sorptionsmittel für ethylen |
TW592727B (en) * | 1997-04-04 | 2004-06-21 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Phosphate-binding polymer preparations |
GB9720061D0 (en) * | 1997-09-19 | 1997-11-19 | Crosfield Joseph & Sons | Metal compounds as phosphate binders |
-
2006
- 2006-01-31 GB GBGB0601899.8A patent/GB0601899D0/en not_active Ceased
-
2007
- 2007-01-30 ZA ZA200805903A patent/ZA200805903B/xx unknown
- 2007-01-30 CN CN200780004102.9A patent/CN101378730B/zh active Active
-
2017
- 2017-12-12 NO NO20171980A patent/NO345039B1/no unknown
-
2018
- 2018-04-27 AR ARP180101098A patent/AR111434A2/es unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO345039B1 (no) | 2020-08-31 |
AR111434A2 (es) | 2019-07-10 |
CN101378730A (zh) | 2009-03-04 |
NO20171980A1 (no) | 2008-10-27 |
ZA200805903B (en) | 2009-10-28 |
GB0601899D0 (en) | 2006-03-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN103751114A (zh) | 含有水不溶性无机磷酸盐结合剂的粒状物质 | |
JP6466980B2 (ja) | 制酸剤として用いられる混合金属コンパウンド | |
CN101378730B (zh) | 含有水不溶性无机磷酸盐结合剂的粒状物质 | |
AU2016213745B2 (en) | Granular Material Comprising Water-Insoluble Inorganic Phosphate Binders | |
AU2013263790A1 (en) | Granular Material Comprising Water-Insoluble Inorganic Phosphate Binders | |
MX2008009415A (es) | Material granular que comprende aglutinantes de fosfato inorganicos insolubles en agua |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: SETTOC ROMA DEVELOPMENT CORPORATION Free format text: FORMER OWNER: INEOS SILICAS LTD. Effective date: 20120206 |
|
C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20120206 Address after: Michael, Babaduosisheng Applicant after: Cytochroma Developments Inc. Address before: British diesel Applicant before: Ineos Healthcare Ltd. |
|
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant |