CN101361730A - 异丙酚琥珀酸单酯钠盐在制备抗肿瘤药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种异丙酚衍生物——异丙酚琥珀酸单酯钠盐(I)在制备抗肿瘤药物中的用途，具体是在制备抗乳腺癌、肝癌或神经母细胞瘤药物中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及一种异丙酚衍生物--异丙酚琥珀酸单酯钠盐的制药用途，具体涉及了异丙酚琥珀酸单酯钠盐在制备抗肿瘤药物中的用途。
背景技术
异丙酚又名丙泊酚，是一种临床常用的静脉麻醉药，化学名为2，6—二(2—甲基乙基)苯酚。它在临床上广泛地用于手术麻醉的诱导和维持，属于中枢性麻醉药。近年来由于异丙酚其临床应用广泛，大量学者对其进行了研究，发现异丙酚与内源性抗氧化剂(维生素E)和已知的抗氧化剂(丁羟基甲苯)在化学结构上十分相似，近年来的研究表明异丙酚具有较强的抗氧化作用，它可以刺激蛋白激酶C，阻止肌细胞钙离子内流，同时可舒张血管平滑肌，因此，异丙酚除了具有麻醉作用外可能还具有抗氧化作用，抗肿瘤作用、脑保护作用等。但是异丙酚最大弊端在于其过强的脂溶性(水中溶解度≦1ug/ml)，现应用的制剂都是异丙酚的油溶性制剂，脂溶性制剂相对于水溶性制剂有很大的缺点，如物理稳定性差；由于较大的油滴尺寸可能导致栓塞；注射引起疼痛；在用药前仅能与少数可注射产品选择性混合；乳剂难于灭菌；引起心脏方面毒副作用等，因此大大的限制了异丙酚的应用。
发明内容
目前，研究人员针对异丙酚水溶性差的缺点开发了许多衍生物，其中异丙酚琥珀酸单酯钠盐是对异丙酚中的羟基用琥珀酸酐进行酯化修饰而得到的，本发明的目的旨在应用异丙酚琥珀酸单酯钠盐制备抗肿瘤药物，制成的药物能明显抑制乳腺癌细胞、肝癌细胞、神经母细胞瘤的生长。
本发明所述异丙酚琥珀酸单酯钠盐的制备方法如下：
在氮气保护(异丙酚在碱性环境下易氧化)下，以吡啶为溶剂将异丙酚与丁二酸酐混合搅拌加热回流反应，得到异丙酚丁二酸单酯，将异丙酚琥珀酸单酯与碳酸氢钠反应制得异丙酚琥珀酸单酯钠盐，合成路线如下：
本发明所述异丙酚琥珀酸单酯钠盐在制备抗肿瘤药物中的用途
本发明的异丙酚琥珀酸单酯钠盐可以单独使用或以药物组合物的形式使用。药物组合物包括作为活性成份的异丙酚琥珀酸单酯钠盐及可药用载体。所述可药用载体为各种常用的药物辅料如填充剂(无水乳糖、淀粉、乳糖珠粒、葡萄糖)、粘合剂(微晶纤维素)、吸收促进剂等。本发明的异丙酚琥珀酸单酯及其可药用的盐或其药物组合物的用量可根据给药途径，患者的年龄和体重，所治疗肿瘤的类型及病情严重程度的不同而不同。口服量10-500mg/次·人，每日三次服用，注射剂用量为5-400mg/人，每日1次。
具体实施方式
实施例1、异丙酚琥珀酸单酯钠盐的制备
将4.11g丁二酸酐与10ml吡啶置于50ml三颈瓶中混合搅拌0.5h，加入2g异丙酚原料，通氮气保护(异丙酚在碱性环境下易氧化)，加热至回流，温度115.5℃，回流1h后，溶液颜色逐渐变深。维持温度继续回流15h小时，通过TLC检测，原料点基本消失，可认为反应完全。
将吡啶减压抽干(70℃，3mm)，得到褐色固体，加入NaHCO3水溶液溶解，用盐酸调节PH＝1～2，溶液中有淡灰色固体析出，将析出固体过滤，真空干燥，得到异丙酚丁二酸单酯粗品3.16g，收率95.9％，将粗品以石油醚重结晶，活性炭脱色，得到白色针状晶体2.7g，收率为81.94％，熔点99℃～99.3℃。纯度99％。.MS m/z：278(2，m+)；IR在3065cm-1有短而尖的吸收，在1748.86均有强吸收。1H-NMR(CDCl3)δ 7.13～7.19(m，3H)δ 2.90-2.94(m，2H)，δ 2.83-2.85(t，4H)，δ 1.17-1.19(t，12H)。将上步所得异丙酚琥珀酸单酯1g以8％的碳酸氢钠滴加至刚好溶解，放置于10℃结晶，过滤固体，以乙醚冲洗，将晶体真空干燥，得白色固体0.96g即异丙酚琥珀酸单酯钠盐，收率89％，纯度80％，熔点48～51℃。
实施例2 异丙酚琥珀酸单酯钠盐对人乳癌细胞的影响
受试药物：异丙酚琥珀酸单酯钠盐
方法：
体外培养人乳癌细胞株MDA-MB-231，实验分为8组：①正常对照组②空白对照组③紫杉醇对照组，异丙酚琥珀酸单酯钠盐不同浓度干预组④50μM⑤100μM⑥200μM⑦400μM⑧600μM。各实验组干预后继续培养24、48、72小时后待查。采用MTT法选择最佳细胞接种浓度、培养时间及最适抑制浓度，计算其IC50值。
结果：异丙酚琥珀酸单酯钠盐作用MDA-MB-231细胞24h、48h、72h后OD值及抑制率的变化(n＝4)
注：400μg/mL及600μg/mL浓度处理组分别与正常对照组、空白对照组、50μg/mL、100μg/mL、200μg/mL浓度组比较，**P值均<0.01；200μg/mL组分别与50μg/mL、100μg/mL组比较，其*P值均<0.05，而400μg/mL、600μg/mL组比较，其P值均>0.05。采用SPSS软件计算半数抑制浓度IC50为390.3μg/mL异丙酚琥珀酸单酯钠盐作用48小时对MDA-MB-231细胞Annexin V，Caspase-3活性的影响如表所示：经Annexin V家册所得凋亡百分率与药物浓度存在着依赖关系，与MTT实验结果一致。Caspase-3的表达在异丙酚琥珀酸单酯钠盐各浓度组均增强。
异丙酚琥珀酸单酯钠盐作用48小时对MDA-MB-231细胞Annexin V，Caspase-3活性的影响
| 分组 | Annexin V(％) | Caspase-3(％) |
| 对照组 | 0.79±0.51 | 1.07±0.13 |
| 200μg/mL | 7.27±0.63* | 7.84±0.41 |
| 400μg/mL | 17.57±1.14* | 9.65±0.76 |
| 600μg/mL | 20.21±1.76* | 10.12±0.47 |
注：各处理组与对照组比较，*P值均<0.01
由上述实验结果可知，通过MTT法检测不同浓度异丙酚琥珀酸单酯钠盐对人乳腺癌细胞增殖的抑制作用，Annexin V-FITC流式细胞术检测其不同浓度作用48小时后DA-MB-231细胞凋亡率和Caspase-3活性，发现异丙酚琥珀酸单酯钠盐对体外培养人乳腺癌细胞株MDA-MB-231具有抗肿瘤活性。
实施例3 异丙酚琥珀酸单酯钠盐对人神经母细胞瘤细胞及肝癌细胞的影响
方法：
神经母细胞瘤细胞组和肝癌细胞组的羟基喜树碱浓度分别为100μg/mL、80μg/mL，方法同
结果：
由表所示：①神经母细胞瘤细胞：50μM、100μM组与正常对照组和空白对照组吸光度值无显著性差异(P>0.05)，200μM、400μM、600μM组吸光度值与50μM、100μM组比较有非常显著性差异(P<0.01)。200μM与400μM组比较无显著性差异(P>0.05)，400μM与600μM组比较有显著性差异(P<0.05)。羟基喜树碱对照组与200μM与400μM组比较无显著性差异(P>0.05)，与600μM组比较有非常显著性(P<0.01)。其最适抑制浓度为200μg/mL，IC50为268.2μg/mL。
②肝癌细胞：50μM与正常对照组和空白对照组吸光度值比较无显著性差异(P>0.05)。100μM、200μM、400μM、600μM组吸光度值与50μM组、对照组比较差异有非常显著性(P<0.01)。100μM、200μM、400μM组与600μM组比较有非常显著性差异(P<0.01)。羟基喜树碱对照组与100μM与200μM组比较无显著性差异(P>0.05)，与400μM组比较有显著性差异(P<0.05)，与600μM组比较有非常显著性差异(P<0.01)。其最适抑制浓度为100μg/mL，IC50为185.5μg/mL。
异丙酚琥珀酸单酯钠盐对人神经母细胞癌细胞和肝癌细胞株生长的影响(n＝4)
注：与正常对照组和空白对照组比较**P<0.01
异丙酚琥珀酸单酯钠盐作用48小时对人神经母细胞瘤细胞和肝癌细胞AnnexinV，Caspase-3活性的影响
如表所示：经AnnexinV检测所得的凋亡百分率与药物浓度存在着依赖关系，与MTT实验结果一致。两种瘤细胞Caspase-3的表达在异丙酚琥珀酸单酯钠盐各浓度组均增强。异丙酚琥珀酸单酯钠盐作用48小时对人神经母细胞瘤细胞和肝癌细胞AnnexinV，Caspase-3活性的影响
注：与细胞对照组比较*P<0.01
从实验结果可以发现异丙酚琥珀酸单酯钠盐具有抗人神经母细胞瘤细胞和肝癌细胞活性，其作用均呈一定的剂量依赖关系。
实施例4：异丙酚琥珀酸单酯钠盐水针
取异丙酚琥珀酸单酯钠盐20g，加水10000ml溶解，灭菌，干燥，无菌密封，制成1000支，规格：含异丙酚琥珀酸单酯钠盐20mg/支，成人静脉滴注给药，1支/次，溶于250ml生理盐水中，一日一次，15天为一疗程。
实施例5：异丙酚琥珀酸单酯钠盐片剂
异丙酚琥珀酸单酯钠盐24g，淀粉776g混匀，制成1000片，规格：含异丙酚琥珀酸单酯钠盐24mg/片，成人口服1片/次，一日三次，一个月一个疗程。
实施例6：异丙酚琥珀酸单酯钠盐无菌分装粉针
取约占配制体积总量70％的注射用水，通二氧化碳饱和，加入异丙酚琥珀酸单酯钠盐30g、4g维生素C钙、12g甘油，搅拌溶解，加配制量0.3％的活性炭室温搅拌30分钟，加10％盐酸调节pH为4～7，加注射用水至10000mL，用0.22pm微孔滤膜(或其它适宜的方法)无菌过滤，用喷雾干燥法制得无菌粉末，无菌条件下定量分装于管制直管瓶中，制成1000支，规格：含异丙酚琥珀酸单酯钠盐30mg/支，成人静脉滴注给药，1支/次，溶于250ml生理盐水中，一日一次，15天为一疗程。
实施例7：异丙酚琥珀酸单酯钠盐无菌水针剂。
取约占配制体积总量80％的注射用水，通二氧化碳饱和，加入异丙酚琥珀酸单酯钠盐100g、4g维生素C钠、10g氯化钠，搅拌溶解，加配制量0.2％的活性炭室温搅拌30分钟，加10％乙酸调节pH为3～5，加注射用水至10000mL，过滤至澄明，测定含量、pH、色泽等指标合格后，在二氧化碳气流下灌封于安瓿中，每支10ml，封口，制成1000支，100℃流通蒸汽灭菌30分钟。规格：含异丙酚琥珀酸单酯钠盐100mg/支，成人静脉滴注给药，1支/次，溶于250ml生理盐水中，一日一次，15天为一疗程。
Claims (1)
1、结构式(I)所示的异丙酚琥珀酸单酯钠盐在制备抗乳腺癌、肝癌或神经母细胞瘤药物中的用途，
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|---|---|---|---|---|
| CN102382005A (zh) * | 2011-09-08 | 2012-03-21 | 四川大学 | 含氨基羧酸酰胺结构的丙泊酚酯类衍生物、制备方法及其用途 |
| CN106132922A (zh) * | 2014-02-17 | 2016-11-16 | 江苏恩华络康药物研发有限公司 | 一类水溶性丙泊酚衍生物及其用途 |
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2008
- 2008-09-19 CN CNA200810070336XA patent/CN101361730A/zh active Pending
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| CN102382005B (zh) * | 2011-09-08 | 2015-01-21 | 四川大学 | 含氨基羧酸酰胺结构的丙泊酚酯类衍生物、制备方法及其用途 |
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