CN101361728A - 一种丹参丹酚酸a的注射制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种丹参丹酚酸A注射制剂及其制备方法，其特征在于原料药丹参丹酚酸A中的杂质包括丹参丹酚酸F和丹参丹酚酸C，制备制剂后，注射制剂的杂质包括丹参丹酚酸F和丹参丹酚酸C，进行高效液相色谱法测定，注射制剂的杂质丹参丹酚酸F峰面积与丹参丹酚酸A的峰面积的比大于0且小于0.015；其中杂质丹参丹酚酸C峰面积与丹参丹酚酸A的峰面积的比大于0且小于0.015；其中注射制剂的杂质的峰面积之和与丹参丹酚酸A的峰面积的比大于0且小于0.05；药理实验表明，本申请注射制剂具有很好的药理作用。

Description

一种丹参丹酚酸A的注射制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及中药技术领域，具体涉及一种丹参丹酚酸A的注射制剂及其制备方法。
背景技术
中药注射剂，是指在中医传统用药和民间验方、单方的基础上，根据药材性质所含成分和临床需要，采用现代科学方法加工制备的灭菌制剂，主要用于急、重症的临床治疗，是我国独创的新剂型，具有化学药产品不可替代的独特功效，具有中药其他剂型难以具备的优势，中药注射剂将是我国制药产业未来开拓国际市场颇具潜在优势的项目，我国研究与生产中药注射剂已有六十多年的历史，已有国家标准的中药注射剂达105种，主要的应用领域为心脑血管疾病、肿瘤、细菌和病毒感染，在临床应用中以其优良的疗效而被广发使用。传统中药注射剂成分复杂，有效物质不清楚，质量不均一、不稳定、不可控，临床疗效不稳定，不良反应较多，难于适应中药现代化与国际化的要求，随着科技的进步和科研工作者对中药有效物质基础研究的深入，即从中药有效部位至标准有效成分的研究不断深入，疗效物质越来越清晰，以组分有效部位、标准有效部位、有效成分与有效成分群为基础的中药注射剂开发，将是今后中药注射剂的发展方向，中药注射剂质量控制标准也将更加系统精准，不仅对有效成分进行精确定量，还应对其中的有关物质/有害物质进行定性和定量研究与控制，使产品的质量均一，疗效稳定，以保障中药注射剂在临床应用上的安全可靠。
发明内容
基于上述原因，北京本草天源药物研究院的科研人员通过创新性研究，成功得到了含量大于等于90％的丹参丹酚酸A，总杂质含量控制在10％以内，对总杂质进行深入的分析，确定含量最大的两个杂质分别是丹参丹酚酸F和丹参丹酚酸C；原料药中含量较大的杂质得到确定，得到标准中药有效成分，制备成注射制剂后，继续对制剂进行深入的研究，确定制剂中含量最大的杂质依然是丹参丹酚酸F和丹参丹酚酸C，同时对两个杂质进行定量控制，这样优点是：将丹参丹酚酸A的注射制剂的杂质研究清楚，特别是将含量较大的杂质进行研究，有助于我们清楚的了解有效成分丹参丹酚酸A的物质基础，在药物上市后，发生不良反应或副作用时，有利于我们进行有效的追踪根源，并且可以在研究中对杂质再进行深入的研究：有效杂质或协同作用杂质应该进行定量控制，无效杂质应该进行含量限定，有毒杂质或有害杂质应该进一步去除，或者含量限定到对人体无害的范围(比如小于10PPM)，因此，对中药注射制剂中的杂质进行深入的研究，是具有深远的意义的；我们的科研人员对注射制剂的有关物质(杂质)进行研究时，没有采用传统的指纹图谱的方法，这是因为：本申请的注射制剂原料药丹参丹酚酸A是单一的有效成分，杂质含量很低，在指纹图谱中杂质的峰太小，无法进行指纹图谱确定，而是采用“主成分自身对照法”，有效的对有关物质(杂质)进行检测，达到了产品质量稳定的要求；在制剂制备过程中，特别是冻干制剂中，药用辅料只加入抗氧剂，不加入任何赋形剂，制备的冻干粉，符合药剂学要求。
本发明通过以下技术方案实现的。
一种丹参丹酚酸A的注射制剂，原料药丹参丹酚酸A含量大于等于90％且小于100％，杂质含量小于10％，其特征在于原料药丹参丹酚酸A中的杂质包括丹参丹酚酸F和丹参丹酚酸C，制备制剂后，注射制剂的杂质包括丹参丹酚酸F和丹参丹酚酸C。
一种丹参丹酚酸A的注射制剂，进行高效液相色谱法测定，其中注射制剂的杂质丹参丹酚酸F峰面积与丹参丹酚酸A的峰面积的比大于0且小于0.015。
一种丹参酚酸A的注射制剂，进行高效液相色谱法测定，其中注射制剂的杂质丹参丹酚酸C峰面积与丹参丹酚酸A的峰面积的比大于0且小于0.015。
一种丹参丹酚酸A的注射制剂，进行高效液相色谱法测定，其中注射制剂的杂质的峰面积之和与丹参丹酚酸A的峰面积的比大于0且小于0.05。
注射制剂的制备方法为：
丹参用水或乙醇溶液提取得到水提取液或醇提取液，醇提液浓缩乙醇至尽，调PH值至3.5—6.0、110—130℃温度、表压0.05MPa—0.17MPa压强，加热1—6小时；溶液进行过滤，滤液经非极性或弱极性大孔树脂柱层析分离，所述大孔树脂柱为HPD-100、HPD-100A、HPD-300、HPD-400、HPD-400A、HPD-450、D101、1300-I、1400或AB-8，先用水、10—30％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用30—70％浓度的乙醇洗脱，洗脱液回收乙醇至尽；浓缩液用葡聚糖凝胶LH-20或聚酰胺层析柱分离，先用水、20—50％乙醇溶液洗脱，弃去洗脱液，再用50—95％乙醇溶液洗脱，洗脱液回收乙醇至尽；浓缩液液调PH值至2—5，经有机溶剂乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、正丁醇、异丙醇中的一种萃取，分离有机溶剂相，得含药溶液，浓缩，干燥或冷冻干燥，得到干燥物干燥物加水溶解，重结晶，得到丹参丹酚酸A；
取1/2量的抗氧剂加入注射用水中，搅拌使溶解，取丹参丹酚酸A加入，搅拌溶解，调pH值，加入活性炭，搅拌吸附后除去活性炭；将余下的1/2量的抗氧剂加入药液中，调节pH值，灌装，冷冻干燥，制备成冻干粉针剂；
或：
取1/2量的抗氧剂加入注射用水中，搅拌使溶解，取丹参丹酚酸A加入，搅拌溶解，调pH值，加入活性炭，搅拌吸附后除去活性炭；将余下的1/2量的抗氧剂加入药液中，调节pH值，灌装，制备成水针剂；
或：
取1/2量的抗氧剂加入注射用水中，搅拌使溶解，取丹参丹酚酸A加入，搅拌溶解，加入葡萄糖或氯化钠，调pH值，加入活性炭，搅拌吸附后除去活性炭；将余下的1/2量的抗氧剂加入药液中，调节pH值，灌装，制备成输液剂。
其中抗氧剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠和维生素C中的一种。
一、制剂有效成分的检测分析
实验方法：
色谱柱：C18反相色谱柱，NUCLEODUR，250*4.6mm，ODS；
色谱条件与系统适用性实验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流速1.0ml/min；柱温35℃；检测波长286nm；理论板数按丹酚酸A计应不低于60000；以乙腈-0.2％醋酸水溶液为流动相，按下述梯度洗脱条件进行梯度洗脱，运行90分钟：0-15分钟时，乙腈的比例由10％升至20％，0.2％醋酸水溶液的比例由90％降至80％；15-55分钟时，乙腈的比例由20％升至30％，0.2％醋酸水溶液的比例由80％降至70％；55-65分钟时，乙腈的比例由30％升至50％，0.2％醋酸水溶液的比例由70％降至50％；65-72分钟时，乙腈的比例由50％升至80％，0.2％醋酸水溶液的比例由50％降至20％；72-77分钟时，乙腈的比例80％，0.2％醋酸水溶液的比例20％；77-80分钟时，乙腈的比例由80％降至10％，0.2％醋酸水溶液的比例由20％升至90％；80-90分钟时，保持乙腈-0.2％醋酸水溶液以10：90的比例进行洗脱；
丹参丹酚酸A对照品溶液的配制：精密称取丹酚酸A对照品到容量瓶中，加甲醇溶解摇匀，并稀释至刻度；
供试品溶液的配制：精密称取或量取样品到容量瓶中加甲醇溶解摇匀，并稀释至刻度；
测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各，注入液相色谱仪，记录90分钟的色谱图，采用按外标法以峰面积计算，即得。
实验结果：本申请丹参丹酚酸A注射制剂中有效成分丹参丹酚酸A的含量为标示量的90％—110％。
二、制剂中有关物质(杂质)的检测分析
色谱柱：C18反相色谱柱，NUCLEODUR，250*4.6mm，ODS；
色谱条件与系统适用性实验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流速1.0ml/min；柱温35℃；检测波长286nm；理论板数按丹酚酸A计应不低于60000；以乙腈-0.2％醋酸水溶液为流动相，按下述梯度洗脱条件进行梯度洗脱，运行90分钟：0-15分钟时，乙腈的比例由10％升至20％，0.2％醋酸水溶液的比例由90％降至80％；15-55分钟时，乙腈的比例由20％升至30％，0.2％醋酸水溶液的比例由80％降至70％；55-65分钟时，乙腈的比例由30％升至50％，0.2％醋酸水溶液的比例由70％降至50％；65-72分钟时，乙腈的比例由50％升至80％，0.2％醋酸水溶液的比例由50％降至20％；72-77分钟时，乙腈的比例80％，0.2％醋酸水溶液的比例20％；77-80分钟时，乙腈的比例由80％降至10％，0.2％醋酸水溶液的比例由20％升至90％；80-90分钟时，保持乙腈-0.2％醋酸水溶液以10：90的比例进行洗脱；
对照品溶液的配制和供试品溶液的配制及检测：对照品溶液的配制和供试品溶液的配制：取注射制剂(水针剂、输液剂干燥)，用乙醇溶解并分次转移至量瓶中，并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取量瓶的1/50，再置量瓶中，加乙醇稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；照上述色谱条件，取对照溶液注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为记录仪满量程的10％—20％；精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
实验结果：丹参丹酚酸A的注射制剂的杂质丹参丹酚酸F峰面积与丹参丹酚酸A的峰面积的比大于0且小于0.015；丹参酚酸A的注射制剂的杂质丹参丹酚酸C峰面积与丹参丹酚酸A的峰面积的比大于0且小于0.015；丹参丹酚酸A的注射制剂的杂质的峰面积之和与丹参丹酚酸A的峰面积的比大于0且小于0.05。
       表1 丹参丹酚酸A和有关物质的保留时间
Figure A200710120048D00101
三、丹参丹酚酸A结构确证资料
取丹参丹酚酸A原料药，进行结构确证实验，实验结果如下：
丹酚酸A(1HNMR，D-丙酮，ppm，Hz)：6.83(1H，d，J＝8.7Hz，A-5)，7.21(1H，d，J＝8.4Hz，A-6)，8.06(1H，d，J＝15.8Hz，A-7)，6.33(1H，d，J＝15.8Hz，A-8)，6.82(1H，d，J＝2.4Hz，B-2)，6.71(1H，d，J＝8.0Hz，B-5)，6.62(1H，dd，J＝2.0、8.0Hz，B-6)，3.10(1H，dd，J＝4.2、14.3Hz，B-7α)，2.99(1H，dd，J＝8.7、14.3Hz，B-7β)，5.21(1H，dd，J＝4.2、8.7Hz，B-8)，7.13(1H，d，J＝2.0Hz，C-2)，6.85(1H，d，J＝8.4Hz，C-5)，6.93(1H，dd，J＝1.9、8.2Hz，C-6)，7.16(1H，d，J＝16.4Hz，C-7)，6.72(1H，d，J＝16.4Hz，C-8)。(13CNMR，D-丙酮，ppm，Hz)：125.9(A-1)，130.9(A-2)，146.1(A-3)，147.4(A-4)，116.0(A-5)，121.7(A-6)，145.8(A-7)，116.1(A-8)，166.9(A-9)，129.1(B-1)，117.1(B-2)，144.7(B-3)，143.9(B-4)，114.8(B-5)，120.3(B-6)，37.5(B-7)，73.7(B-8)，171.1(B-9)，127.6(C-1)，119.8(C-2)，145.7(C-3)，146.4(C-4)，113.7(C-5)，120.2(C-6)，137.4(C-7)，116.2(C-8)。
实验结果：通过上述实验表明，本原料药是丹参丹酚酸A。
四、丹参丹酚酸F结构确证资料
取丹参丹酚酸A原料药和丹参丹酚酸A的注射制剂，经过硅胶柱层析分离，结合高效液相色谱液法，将含量较大的两个杂质、丹参丹酚酸A分别分离，分别得到杂质单体，进行结构确证，确证资料如下：
         表2 1HNMR谱测定数据
          表3 13CNMR谱测定数据
Figure A200710120048D00112
实验结论：通过上述实验表明，本申请原料药和注射制剂中含量较大杂质之一是丹参丹酚酸F。
五、丹参丹酚酸C结构确证资料
取丹参丹酚酸A原料药和丹参丹酚酸A的注射制剂，经过硅胶柱层析分离，结合高效液相色谱液法，将含量较大的两个杂质、丹参丹酚酸A分别分离，分别得到杂质单体，进行结构确证，确证资料如下：
        表4 1HNMR谱测定数据
Figure A200710120048D00122
             表5 13CNMR谱测定数据
Figure A200710120048D00123
Figure A200710120048D00131
实验结论：通过上述实验表明，本申请原料药和注射制剂中含量较大杂质之一是丹参丹酚酸C。
六、丹参丹酚酸A冻干粉药用辅料选择
实验方法：按照表6的实验处方，对冻干赋形剂进行实验：
                表6 冻干赋形剂剂的筛选处方
Figure A200710120048D00132
制备方法按照本申请冻干粉针剂的制备方法进行制备，实验结果如下：
           表7 注射用丹酚酸A半成品、成品含量测定结果
Figure A200710120048D00133
      表8 各处方注射用丹酚酸A成型及相关指标考察结果
Figure A200710120048D00134
Figure A200710120048D00141
实验结论：依各处方及制备工艺，制备成注射用丹酚酸
Figure A200710120048D0014184918QIETU
含量略有降低，下降低于2.1％。实验结果表明甘露醇作为赋形剂，成型性良好，但成品可见异物检查不符合规定，不能使用；右旋糖酐40或葡萄糖成型性良好，成品可见异物检查合格，复溶迅速，复溶5分钟后有白点生成；处方中不添加冻干赋形剂，成型效果仍然良好，成品可见异物检查合格，复溶迅速，复溶5分钟后有澄清。添加冻干赋形剂右旋糖酐40或葡萄糖与处方中不添加冻干赋形剂比较，对成型性基本无影响。为提高产品的安全性，并考虑制剂成本的降低，确定注射用丹酚酸A不添加冻干赋形剂。
六、药理实验
实验1
对麻醉大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用
实验方法：
取健康SD大鼠，体重240-260g，随机分为9组：空白对照组、假手术组、模型组、注射用丹参多酚酸盐对照组、盐酸地尔硫卓注射液对照组、本申请丹参丹酚酸A注射制剂组剂量1组(16mg/kg)、本申请丹参丹酚酸A注射制剂组剂量2组(8mg/kg)，本申请丹参丹酚酸A注射制剂组剂量3组(4mg/kg)及本申请丹参丹酚酸A注射制剂组剂量4组(2mg/kg)。置于相同环境预饲养2天，自由饮食。预饲养结束后，进行实验，动物称重，20％乌拉坦按0.6ml/100g腹腔注射，待麻醉满意后，仰卧固定于鼠板上，气管插管，接呼吸机，按10～12ml潮气量，70次/分的频率给予呼气，持续正压呼吸，吸∶呼比为1∶1。根据呼吸频率及深度调整呼吸参数。随后接心电图机，测正常心电图。剪去胸前手术区毛，碘酒消毒，剪开皮肤、皮下组织、胸前肌肉及筋膜3～4cm，用18#血管钳沿第三肋间钝性分离肋间肌3cm长，打开胸腔及心包膜，记录心电图，撑开3、4肋骨，用左手四指托住大鼠右侧胸腔，助手用眼科镊将胸腺向上推，在左心耳与肺动脉圆锥之间找到结扎标志血管左冠状静脉，在左心耳下方2mm处用无创小圆针带6-0丝线穿线，进针深度为1～1.5mm，宽2～3mm，穿线后记录心电图，经尾静脉给予相应药液，给药10min后记录心电图，并用一带凹槽的小塑料管垫在结扎部位，两端线头在其上结扎。结扎后即刻记录心电图，以左室前壁呈紫绀或II导联S-T段弓背向上抬高大于0.1mv并持续0.5h以上为结扎成功标志(S-T段无改变者淘汰)。结扎后10min再次记录心电图，结扎30min后剪开结扎线，实现再灌注，并记录再灌注即刻心电图，清除胸腔内积血后逐层缝合胸壁，撤呼吸机，动物恢复自主呼吸，气管切口不做处理。再灌即刻、10min、20min、40min、1h、2h、3h分别记录心电图。再灌3小时，经腹主动脉取血，4000rpm离心10min取血清，采用全自动生化分析仪检测LDH、CK及CK-MB活性，并采用相应试剂盒检测血清SOD、MDA(以上指标具体检测步骤详见说明书)，解剖取心脏，冰生理盐水洗去残血，剪去心房及右心室，立即放入冰箱中冷冻。将心脏在冰箱中冷冻10min后，自心尖向心底平行房室沟方向将左室切成相等厚度的5片，放入1％TTC染液中，37℃染色10min，未坏死区为暗红色，坏死区呈灰白色。数码相机拍照。将坏死区和非坏死区分别称重，计算坏死区占左心室重量的百分比，即梗死范围。
检测指标分别为，心肌梗死范围。实验结果详见表9：
表9 本申请丹参丹酚酸A注射制剂组对结扎/再通大鼠左冠状动脉前降支所致心肌缺血/再灌注损伤心肌梗死范围(％)的影响(x±s)
Figure A200710120048D00161
注:与模型组相比，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001；与注射用丹参多酚酸盐组相比，▲P<0.05，▲▲P<0.01，▲▲▲P<0.001；与盐酸地尔硫卓注射液组相比，△P<0.05，△△P<0.01，△△△P<0.001
实验2
对大鼠大脑中动脉缺血再灌注损伤保护作用的研究
实验方法：
动物随机分组：空白对照组、注射用丹参多酚酸组、本申请方案组，各剂量组连续给药3天，第4天药后20分钟用改良线栓法制成大脑中动脉阻塞(MCAO)模型。大鼠麻醉后，将其仰卧固定。分离右侧颈总动脉(CCA)、颈内动脉(ICA)及颈外动脉(ECA)，结扎ECA与CCA，用动脉夹夹闭ICA远心端后，迅速于ECA与ICA分叉处作一切口，插入一端加热成光滑球形并涂了0.1％多聚赖氨酸的尼龙线(直径为0.25mm，距球端18mm处作标记，插入前沾肝素溶液)，插入深度为18mm，实现大脑中动脉阻塞导致脑缺血。结扎入口处，尼龙线外留约1cm，缝合皮肤。2小时后轻轻提拉所留线头至略有阻力，实现大脑中动脉再灌注，造模完成。在缺血2h和再灌注1h内用电热毯维持大鼠的体温，体温维持在肛温36.5～37.5℃。动物入选标准，按Longa五级评分法，取神经功能行为评分为1、2、3、4分的动物，(0分:无神经缺损症状；1分：对侧前肢不能完全伸直；2分：向对侧旋转；3分：向对侧倾倒；4分：不能自己行走或昏迷)。脑梗塞范围测定，模型大鼠再灌注24h，行为学评分后，断头取脑，去掉嗅球、小脑和低位脑干，剩余部分在—20℃冰箱冷冻10min，在冰盘上冠状切成6片，迅速将脑片置于TTC染液中，37℃避光温孵1h，取出后置于10％甲醛液中避光保存24h。经染色后非缺血区为玫瑰红色，梗塞区为白色。将白色组织仔细挖下称重，以梗塞组织重量占全脑重量百分比作为脑梗塞范围。
脑含水量测定：TTC染色称重后，将大脑置于120℃真空干燥器内烘干12h称干重。脑含水量＝(脑湿重-脑干重)/脑湿重×100％。实验结果详见表10。
表10 对大鼠大脑中动脉缺血再灌注损伤大鼠脑梗塞范围及脑水含量的影响(X±S)
Figure A200710120048D00171
注:与空白对照组相比，*P<0.05，**P<0.01；与注射用丹参多酚酸盐比较#P<0.05。
本申请丹参丹酚酸A注射制剂组同样具有治疗和/或预防心脑血管疾病、肝损伤、肝纤维化、肺纤维化、肿瘤、衰老等疾病的作用。
实验3
毒性实验研究
本申请丹参丹酚酸A注射制剂的小鼠单次静脉给药急性毒性实验结果表明，其LD50约为550mg/kg，折合成人用等效剂量约为3.7g/人。
本申请丹参丹酚酸A注射制剂大鼠腹腔给药3个月长期毒性实验结果表明，当给药剂量为50mg/kg时，未见明显毒副反应，折合成人用等效剂量约为500mg/人；本申请丹参丹酚酸A注射制剂组犬静脉给药3个月长期毒性实验结果表明，当给药剂量为25mg/kg时，未见明显毒副反应，折合成人用等效剂量约为780mg/人。
实验结论：通过上述药理实验表明，本申请注射制剂具有很好的药理作用，充分说明本申请制剂具有实际意义。
六、实施例
实施例1
丹参用水提取得到水提取液，调PH值至3.5，110℃温度，表压0.05MPa压强，加热1小时；溶液进行过滤，滤液经HPL-100大孔树脂柱层析分离，先用水、10％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用30％浓度的乙醇洗脱，收集含有丹酚酸A部分，洗脱液浓缩至无醇味；浓缩液用聚酰胺层析柱分离，先用水、20％乙醇溶液洗脱，洗脱液弃去，再用95％乙醇溶液洗脱，收集洗脱液，浓缩乙醇至尽；浓缩液调PH值至2，经乙酸乙酯萃取，分离有机溶剂相，得含药溶液，浓缩，干燥或冷冻干燥，干燥物加水溶解，重结晶，得到丹参丹酚酸A。
取0.5克的抗氧剂硫代硫酸钠加入注射用水中，搅拌使溶解，取20克丹参丹酚酸A加入，搅拌溶解，调pH值，加入活性炭，搅拌吸附后除去活性炭；将余下的0.5克的抗氧剂硫代硫酸钠加入药液中，调节pH值，灌装，冷冻干燥，制备成冻干粉针剂1000瓶；
或：
取0.5克的抗氧剂硫代硫酸钠加入注射用水中，搅拌使溶解，取20克丹参丹酚酸A加入，搅拌溶解，调pH值，加入活性炭，搅拌吸附后除去活性炭；将余下的0.5克的抗氧剂硫代硫酸钠加入药液中，调节pH值，灌装，制备成水针剂1000瓶；
或：
取0.5克的抗氧剂硫代硫酸钠加入注射用水中，搅拌使溶解，取20克丹参丹酚酸A加入，搅拌溶解，调pH值，加入活性炭，搅拌吸附后除去活性炭；将余下的0.5克的抗氧剂硫代硫酸钠加入药液中，调节pH值，灌装，制备成输液剂1000瓶。
上述注射制剂进行有关物质检测，杂质丹参丹酚酸F峰面积与丹参丹酚酸A的峰面积的比大于0且小于0.015；丹参酚酸A的注射制剂的杂质丹参丹酚酸C峰面积与丹参丹酚酸A的峰面积的比大于0且小于0.015；丹参丹酚酸A的注射制剂的杂质的峰面积之和与丹参丹酚酸A的峰面积的比大于0且小于0.05。
实施例2
丹参用乙醇溶液提取得到醇提取液，浓缩乙醇至尽，调PH值至6.0，130℃温度，表压0.17MPa压强，加热6小时；溶液进行过滤，滤液HPD-100A大孔树脂柱层析分离，先用水、30％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用70％浓度的乙醇洗脱，收集含有丹酚酸A部分，洗脱液浓缩至无醇味；浓缩液用葡聚糖凝胶LH-20，先用水、20％乙醇溶液洗脱，洗脱液弃去，再用95％乙醇溶液洗脱；收集洗脱液，浓缩乙醇至尽；浓缩液调PH值至5，经有机溶剂乙酸丙酯萃取，分离有机溶剂相，得含药溶液，浓缩，干燥或冷冻干燥，干燥物加水溶解，重结晶，得到丹参丹酚酸A。
取0.5克的抗氧剂焦亚硫酸钠加入注射用水中，搅拌使溶解，取20克丹参丹酚酸A加入，搅拌溶解，调pH值，加入活性炭，搅拌吸附后除去活性炭；将余下的0.5克的抗氧剂焦亚硫酸钠加入药液中，调节pH值，灌装，冷冻干燥，制备成冻干粉针剂1000瓶；
或：
取0.5克的抗氧剂焦亚硫酸钠加入注射用水中，搅拌使溶解，取20克丹参丹酚酸A加入，搅拌溶解，调pH值，加入活性炭，搅拌吸附后除去活性炭；将余下的0.5克的抗氧剂焦亚硫酸钠加入药液中，调节pH值，灌装，灌装，制备成水针剂1000瓶；
或：
取0.5克的抗氧剂焦亚硫酸钠加入注射用水中，搅拌使溶解，取20克丹参丹酚酸A加入，搅拌溶解，调pH值，加入活性炭，搅拌吸附后除去活性炭；将余下的0.5克的抗氧剂焦亚硫酸钠加入药液中，调节pH值，灌装，制备成输液剂1000瓶。
上述注射制剂进行有关物质检测，杂质丹参丹酚酸F峰面积与丹参丹酚酸A的峰面积的比大于0且小于0.015；丹参酚酸A的注射制剂的杂质丹参丹酚酸C峰面积与丹参丹酚酸A的峰面积的比大于0且小于0.015；丹参丹酚酸A的注射制剂的杂质的峰面积之和与丹参丹酚酸A的峰面积的比大于0且小于0.05。
实施例3
丹参用水提取得到水提取液，调PH值至5.0，120℃温度，表压0.10MPa压强，加热4小时；溶液进行过滤，滤液经HPD-300大孔树脂柱层析分离，先用水、20％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用50％浓度的乙醇洗脱，收集含有丹酚酸A部分，洗脱液浓缩至无醇味；浓缩液用聚酰胺层析柱分离，先用水、35％乙醇溶液洗脱，洗脱液弃去，再用75％乙醇溶液洗脱，浓缩乙醇至尽；浓缩液调PH值至3，经有机溶剂乙酸丁酯萃取，分离有机溶剂相，得含药溶液，浓缩，干燥或冷冻干燥，干燥物加水溶解，重结晶，得到丹参丹酚酸A。
取0.5克的抗氧剂维生素C加入注射用水中，搅拌使溶解，取20克丹参丹酚酸A加入，搅拌溶解，调pH值，加入活性炭，搅拌吸附后除去活性炭；将余下的0.5克的抗氧剂维生素C加入药液中，调节pH值，灌装，冷冻干燥，制备成冻干粉针剂1000瓶；
或：
取0.5克的抗氧剂维生素C加入注射用水中，搅拌使溶解，取20克丹参丹酚酸A加入，搅拌溶解，调pH值，加入活性炭，搅拌吸附后除去活性炭；将余下的0.5克的抗氧剂维生素C加入药液中，调节pH值，灌装，灌装，制备成水针剂1000瓶；
或：
取0.5克的抗氧剂维生素C钠加入注射用水中，搅拌使溶解，取20克丹参丹酚酸A加入，搅拌溶解，调pH值，加入活性炭，搅拌吸附后除去活性炭；将余下的0.5克的抗氧剂维生素C加入药液中，调节pH值，灌装，制备成输液剂1000瓶。
上述注射制剂进行有关物质检测，杂质丹参丹酚酸F峰面积与丹参丹酚酸A的峰面积的比大于0且小于0.015；丹参酚酸A的注射制剂的杂质丹参丹酚酸C峰面积与丹参丹酚酸A的峰面积的比大于0且小于0.015；丹参丹酚酸A的注射制剂的杂质的峰面积之和与丹参丹酚酸A的峰面积的比大于0且小于0.05。
实施例4
丹参用水提取得到水提取液，调PH值至4.0、115℃温度、表压0.09MPa压强，加热2小时；溶液进行过滤，滤液经D101大孔树脂柱层析分离，先用水、15％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用35％浓度的乙醇洗脱，收集含有丹酚酸A部分，洗脱液浓缩至无醇味；浓缩液用葡聚糖凝胶LH-20分离，先用水、25％乙醇溶液洗脱，洗脱液弃去，再用65％乙醇溶液洗脱，收集洗脱液，浓缩乙醇至尽；浓缩液调PH值至2.5，经有机溶剂乙酸乙酯萃取，分离有机溶剂相，得含药溶液，浓缩，干燥或冷冻干燥，干燥物加水溶解，重结晶，得到丹参丹酚酸A。
取5克的抗氧剂焦亚硫酸钠加入注射用水中，搅拌使溶解，取200克丹参丹酚酸A加入，搅拌溶解，调pH值，加入活性炭，搅拌吸附后除去活性炭；将余下的5克的抗氧剂焦亚硫酸钠加入药液中，调节pH值，灌装，冷冻干燥，制备成冻干粉针剂10000瓶；
或：
取5克的抗氧剂焦亚硫酸钠加入注射用水中，搅拌使溶解，取200克丹参丹酚酸A加入，搅拌溶解，调pH值，加入活性炭，搅拌吸附后除去活性炭；将余下的5克的抗氧剂焦亚硫酸钠加入药液中，调节pH值，灌装，灌装，制备成水针剂10000瓶；
或：
取5克的抗氧剂焦亚硫酸钠加入注射用水中，搅拌使溶解，取200克丹参丹酚酸A加入，搅拌溶解，调pH值，加入活性炭，搅拌吸附后除去活性炭；将余下的5克的抗氧剂焦亚硫酸钠加入药液中，调节pH值，灌装，制备成输液剂10000瓶。
上述注射制剂进行有关物质检测，杂质丹参丹酚酸F峰面积与丹参丹酚酸A的峰面积的比大于0且小于0.015；丹参酚酸A的注射制剂的杂质丹参丹酚酸C峰面积与丹参丹酚酸A的峰面积的比大于0且小于0.015；丹参丹酚酸A的注射制剂的杂质的峰面积之和与丹参丹酚酸A的峰面积的比大于0且小于0.05。
实施例5
丹参用乙醇溶液提取得到醇提取液，浓缩乙醇至尽，调PH值至5.5、125℃温度、表压0.15MPa压强，加热5.5小时；溶液进行过滤，滤液经1300-I大孔树脂柱层析分离，先用水、25％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用65％浓度的乙醇洗脱，收集含有丹酚酸A部分，洗脱液浓缩至无醇味；浓缩液用葡聚糖凝胶LH-20层析柱分离，先用水、45％乙醇溶液洗脱，弃去洗脱液，再用90％乙醇溶液洗脱，收集洗脱液，浓缩乙醇至尽；浓缩液调PH值至4.5，经有机溶剂乙酸丙酯萃取，分离有机溶剂相，得含药溶液，浓缩，干燥或冷冻干燥，干燥物加水溶解，重结晶，得到丹参丹酚酸A。
取1克的抗氧剂焦亚硫酸氢钠加入注射用水中，搅拌使溶解，取40克丹参丹酚酸A加入，搅拌溶解，调pH值，加入活性炭，搅拌吸附后除去活性炭；将余下的1克的抗氧剂焦亚硫酸钠加入药液中，调节pH值，灌装，冷冻干燥，制备成冻干粉针剂2000瓶；
或：
取1克的抗氧剂焦亚硫酸氢钠加入注射用水中，搅拌使溶解，取40克丹参丹酚酸A加入，搅拌溶解，调pH值，加入活性炭，搅拌吸附后除去活性炭；将余下的1克的抗氧剂焦亚硫酸钠加入药液中，调节pH值，灌装，灌装，制备成水针剂2000瓶；
或：
取1克的抗氧剂焦亚硫酸钠加入注射用水中，搅拌使溶解，取40克丹参丹酚酸A加入，搅拌溶解，调pH值，加入活性炭，搅拌吸附后除去活性炭；将余下的1克的抗氧剂焦亚硫酸钠加入药液中，调节pH值，灌装，制备成输液剂2000瓶。
上述注射制剂进行有关物质检测，杂质丹参丹酚酸F峰面积与丹参丹酚酸A的峰面积的比大于0且小于0.015；丹参酚酸A的注射制剂的杂质丹参丹酚酸C峰面积与丹参丹酚酸A的峰面积的比大于0且小于0.015；丹参丹酚酸A的注射制剂的杂质的峰面积之和与丹参丹酚酸A的峰面积的比大于0且小于0.05。
实施例6
丹参用水提取得到水提取液，调PH值至4.0、125℃温度、表压0.15MPa压强，加热5.5小时；溶液进行过滤，滤液经HPD-100A大孔树脂柱层析分离，先用水、15％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用60％浓度的乙醇洗脱，收集含有丹酚酸A部分，洗脱液浓缩至无醇味；浓缩液用葡聚糖凝胶LH-20分离，先用水、45％乙醇溶液洗脱，弃去洗脱液，再用55％乙醇溶液洗脱，浓缩乙醇至尽；浓缩液调PH值至2.5，经有机溶剂异丙醇萃取，分离有机溶剂相，得含药溶液，浓缩，干燥或冷冻干燥，干燥物加水溶解，重结晶，得到丹参丹酚酸A。
取0.5克的抗氧剂维生素C加入注射用水中，搅拌使溶解，取20克丹参丹酚酸A加入，搅拌溶解，调pH值，加入活性炭，搅拌吸附后除去活性炭；将余下的0.5克的抗氧剂维生素C加入药液中，调节pH值，灌装，冷冻干燥，制备成冻干粉针剂1000瓶；
或：
取0.5克的抗氧剂维生素C加入注射用水中，搅拌使溶解，取20克丹参丹酚酸A加入，搅拌溶解，调pH值，加入活性炭，搅拌吸附后除去活性炭；将余下的0.5克的抗氧剂维生素C加入药液中，调节pH值，灌装，灌装，制备成水针剂1000瓶；
或：
取0.5克的抗氧剂维生素C加入注射用水中，搅拌使溶解，取20克丹参丹酚酸A加入，搅拌溶解，调pH值，加入活性炭，搅拌吸附后除去活性炭；将余下的0.5克的抗氧剂维生素C加入药液中，调节pH值，灌装，制备成输液剂1000瓶。
上述注射制剂进行有关物质检测，杂质丹参丹酚酸F峰面积与丹参丹酚酸A的峰面积的比大于0且小于0.015；丹参酚酸A的注射制剂的杂质丹参丹酚酸C峰面积与丹参丹酚酸A的峰面积的比大于0且小于0.015；丹参丹酚酸A的注射制剂的杂质的峰面积之和与丹参丹酚酸A的峰面积的比大于0且小于0.05。
实施例7
丹参用水提取得到水提取液，调PH值至5.0、120℃温度、表压0.10MPa压强，加热3.5小时；溶液进行过滤，滤液经AB-8大孔树脂柱层析分离，先用水20％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用45％浓度的乙醇洗脱，收集含有丹酚酸A部分，洗脱液浓缩至无醇味；浓缩液用聚酰胺层析柱分离，先用水、35％乙醇溶液洗脱，洗脱液弃去，再用85％乙醇溶液洗脱，浓缩乙醇至尽；洗脱液调PH值至3，经有机溶剂乙酸丁酯萃取，分离有机溶剂相，得含药溶液，浓缩，干燥或冷冻干燥，干燥物加水溶解，重结晶，得到丹参丹酚酸A。
取0.5克的抗氧剂亚硫酸氢钠加入注射用水中，搅拌使溶解，取20克丹参丹酚酸A加入，搅拌溶解，调pH值，加入活性炭，搅拌吸附后除去活性炭；将余下的0.5克的抗氧剂亚硫酸氢钠加入药液中，调节pH值，灌装，冷冻干燥，制备成冻干粉针剂1000瓶；
或：
取0.5克的抗氧剂亚硫酸氢钠加入注射用水中，搅拌使溶解，取20克丹参丹酚酸A加入，搅拌溶解，调pH值，加入活性炭，搅拌吸附后除去活性炭；将余下的0.5克的抗氧剂亚硫酸氢钠加入药液中，调节pH值，灌装，灌装，制备成水针剂1000瓶；
或：
取0.5克的抗氧剂亚硫酸氢钠加入注射用水中，搅拌使溶解，取20克丹参丹酚酸A加入，搅拌溶解，调pH值，加入活性炭，搅拌吸附后除去活性炭；将余下的0.5克的抗氧剂亚硫酸氢钠加入药液中，调节pH值，灌装，制备成输液剂1000瓶。
上述注射制剂进行有关物质检测，杂质丹参丹酚酸F峰面积与丹参丹酚酸A的峰面积的比大于0且小于0.015；丹参酚酸A的注射制剂的杂质丹参丹酚酸C峰面积与丹参丹酚酸A的峰面积的比大于0且小于0.015；丹参丹酚酸A的注射制剂的杂质的峰面积之和与丹参丹酚酸A的峰面积的比大于0且小于0.05。
实施例8
丹参用乙醇溶液提取得到醇提取液，醇提液浓缩乙醇至尽，调PH值至4.5、115℃温度、表压0.08MPa压强，加热5小时；溶液进行过滤，滤液经HPD-400大孔树脂柱层析分离，先用水、15％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用35％浓度的乙醇洗脱，洗脱液回收乙醇至尽；浓缩液用聚酰胺层析柱分离，先用水、45％乙醇溶液洗脱，弃去洗脱液，再用85％乙醇溶液洗脱，洗脱液回收乙醇至尽；浓缩液液调PH值至2.5，经有机溶剂异丙醇中萃取，分离有机溶剂相，得含药溶液，浓缩，干燥或冷冻干燥，干燥物加水溶解，重结晶，得到丹参丹酚酸A。
取0.5克的抗氧剂亚硫酸氢钠加入注射用水中，搅拌使溶解，取20克丹参丹酚酸A加入，搅拌溶解，调pH值，加入活性炭，搅拌吸附后除去活性炭；将余下的0.5克的抗氧剂亚硫酸氢钠加入药液中，调节pH值，灌装，冷冻干燥，制备成冻干粉针剂1000瓶；
或：
取0.5克的抗氧剂亚硫酸氢钠加入注射用水中，搅拌使溶解，取20克丹参丹酚酸A加入，搅拌溶解，调pH值，加入活性炭，搅拌吸附后除去活性炭；将余下的0.5克的抗氧剂亚硫酸氢钠加入药液中，调节pH值，灌装，灌装，制备成水针剂1000瓶；
或：
取0.5克的抗氧剂亚硫酸氢钠加入注射用水中，搅拌使溶解，取20克丹参丹酚酸A加入，搅拌溶解，调pH值，加入活性炭，搅拌吸附后除去活性炭；将余下的0.5克的抗氧剂亚硫酸氢钠加入药液中，调节pH值，灌装，制备成输液剂1000瓶。
上述注射制剂进行有关物质检测，杂质丹参丹酚酸F峰面积与丹参丹酚酸A的峰面积的比大于0且小于0.015；丹参酚酸A的注射制剂的杂质丹参丹酚酸C峰面积与丹参丹酚酸A的峰面积的比大于0且小于0.015；丹参丹酚酸A的注射制剂的杂质的峰面积之和与丹参丹酚酸A的峰面积的比大于0且小于0.05。
实施例9
丹参用水提取得到水提取液，调PH值至5.5、125℃温度、表压0.14MPa压强，加热2小时；溶液进行过滤，滤液经HPD-400A大孔树脂柱层析分离，先用水、25％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用65％浓度的乙醇洗脱，洗脱液回收乙醇至尽；浓缩液用葡聚糖凝胶LH-20分离，先用水、25％乙醇溶液洗脱，弃去洗脱液，再用60％乙醇溶液洗脱，洗脱液回收乙醇至尽；浓缩液液调PH值至4.5，经有机溶剂乙酸乙酯萃取，分离有机溶剂相，得含药溶液，浓缩，干燥或冷冻干燥，干燥物加水溶解，重结晶，得到丹参丹酚酸A。
取0.5克的抗氧剂焦亚硫酸钠加入注射用水中，搅拌使溶解，取20克丹参丹酚酸A加入，搅拌溶解，调pH值，加入活性炭，搅拌吸附后除去活性炭；将余下的0.5克的抗氧剂焦亚硫酸钠加入药液中，调节pH值，灌装，冷冻干燥，制备成冻干粉针剂1000瓶；
或：
取0.5克的抗氧剂焦亚硫酸钠加入注射用水中，搅拌使溶解，取20克丹参丹酚酸A加入，搅拌溶解，调pH值，加入活性炭，搅拌吸附后除去活性炭；将余下的0.5克的抗氧剂焦亚硫酸钠加入药液中，调节pH值，灌装，灌装，制备成水针剂1000瓶；
或：
取0.5克的抗氧剂焦亚硫酸钠加入注射用水中，搅拌使溶解，取20克丹参丹酚酸A加入，搅拌溶解，调pH值，加入活性炭，搅拌吸附后除去活性炭；将余下的0.5克的抗氧剂焦亚硫酸钠加入药液中，调节pH值，灌装，制备成输液剂1000瓶。
上述注射制剂进行有关物质检测，杂质丹参丹酚酸F峰面积与丹参丹酚酸A的峰面积的比大于0且小于0.015；丹参酚酸A的注射制剂的杂质丹参丹酚酸C峰面积与丹参丹酚酸A的峰面积的比大于0且小于0.015；丹参丹酚酸A的注射制剂的杂质的峰面积之和与丹参丹酚酸A的峰面积的比大于0且小于0.05。
实施例10
丹参用乙醇溶液提取得到醇提取液，醇提液浓缩乙醇至尽，调PH值至5.0、120℃温度、表压0.11MPa压强，加热3小时；溶液进行过滤，滤液经HPD-450大孔树脂柱层析分离，先用水、20％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用50％浓度的乙醇洗脱，洗脱液回收乙醇至尽；浓缩液用聚酰胺层析柱分离，先用水、35％乙醇溶液洗脱，弃去洗脱液，再用75％乙醇溶液洗脱，洗脱液回收乙醇至尽；浓缩液液调PH值至3.5，经有机溶剂乙酸丁酯萃取，分离有机溶剂相，得含药溶液，浓缩，干燥或冷冻干燥，干燥物加水溶解，重结晶，得到丹参丹酚酸A。
取0.5克的抗氧剂维生素C加入注射用水中，搅拌使溶解，取20克丹参丹酚酸A加入，搅拌溶解，调pH值，加入活性炭，搅拌吸附后除去活性炭；将余下的0.5克的抗氧剂维生素C加入药液中，调节pH值，灌装，冷冻干燥，制备成冻干粉针剂1000瓶；
或：
取0.5克的抗氧剂维生素C加入注射用水中，搅拌使溶解，取20克丹参丹酚酸A加入，搅拌溶解，调pH值，加入活性炭，搅拌吸附后除去活性炭；将余下的0.5克的抗氧剂维生素C加入药液中，调节pH值，灌装，灌装，制备成水针剂1000瓶；
或：
仅0.5克的抗氧剂维生素C加入注射用水中，搅拌使溶解，取20克丹参丹酚酸A加入，搅拌溶解，调pH值，加入活性炭，搅拌吸附后除去活性炭；将余下的0.5克的抗氧剂维生素C加入药液中，调节pH值，灌装，制备成输液剂1000瓶。
上述注射制剂进行有关物质检测，杂质丹参丹酚酸F峰面积与丹参丹酚酸A的峰面积的比大于0且小于0.015；丹参酚酸A的注射制剂的杂质丹参丹酚酸C峰面积与丹参丹酚酸A的峰面积的比大于0且小于0.015；丹参丹酚酸A的注射制剂的杂质的峰面积之和与丹参丹酚酸A的峰面积的比大于0且小于0.05。
实施例11
丹参用乙醇溶液提取得到醇提取液，醇提液浓缩乙醇至尽，调PH值至5.0、120℃温度、表压0.11MPa压强，加热3小时；溶液进行过滤，滤液经1400大孔树脂柱层析分离，先用水、20％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用50％浓度的乙醇洗脱，洗脱液回收乙醇至尽；浓缩液用葡聚糖凝胶LH-20分离，先用水、35％乙醇溶液洗脱，弃去洗脱液，再用75％乙醇溶液洗脱，洗脱液回收乙醇至尽；浓缩液液调PH值至3.5，经有机溶剂乙酸丁酯萃取，分离有机溶剂相，得含药溶液，浓缩，干燥或冷冻干燥，干燥物加水溶解，重结晶，得到丹参丹酚酸A。
取0.5克的抗氧剂维生素C加入注射用水中，搅拌使溶解，取20克丹参丹酚酸A加入，搅拌溶解，调pH值，加入活性炭，搅拌吸附后除去活性炭；将余下的0.5克的抗氧剂维生素C加入药液中，调节pH值，灌装，冷冻干燥，制备成冻干粉针剂1000瓶；
或：
取0.5克的抗氧剂维生素C加入注射用水中，搅拌使溶解，取20克丹参丹酚酸A加入，搅拌溶解，调pH值，加入活性炭，搅拌吸附后除去活性炭；将余下的0.5克的抗氧剂维生素C加入药液中，调节pH值，灌装，灌装，制备成水针剂1000瓶；
或：
取0.5克的抗氧剂维生素C加入注射用水中，搅拌使溶解，取20克丹参丹酚酸A加入，搅拌溶解，调pH值，加入活性炭，搅拌吸附后除去活性炭；将余下的0.5克的抗氧剂维生素C加入药液中，调节pH值，灌装，制备成输液剂1000瓶。
上述注射制剂进行有关物质检测，杂质丹参丹酚酸F峰面积与丹参丹酚酸A的峰面积的比大于0且小于0.015；丹参酚酸A的注射制剂的杂质丹参丹酚酸C峰面积与丹参丹酚酸A的峰面积的比大于0且小于0.015；丹参丹酚酸A的注射制剂的杂质的峰面积之和与丹参丹酚酸A的峰面积的比大于0且小于0.05。
实施例12
丹参用乙醇溶液提取得到醇提取液，醇提液浓缩乙醇至尽，调PH值至5.0、125℃温度、表压0.14MPa压强，加热2.5小时；溶液进行过滤，滤液经D101大孔树脂柱层析分离，先用水、20％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用50％浓度的乙醇洗脱，洗脱液回收乙醇至尽；浓缩液用聚酰胺层析柱分离，先用水、30％乙醇溶液洗脱，弃去洗脱液，再用60％乙醇溶液洗脱，洗脱液回收乙醇至尽；浓缩液液调PH值至3.5，经有机溶剂异丙醇萃取，分离有机溶剂相，得含药溶液，浓缩，干燥或冷冻干燥，干燥物加水溶解，重结晶，得到丹参丹酚酸A。
取0.5克的抗氧剂亚硫酸钠加入注射用水中，搅拌使溶解，取20克丹参丹酚酸A加入，搅拌溶解，调pH值，加入活性炭，搅拌吸附后除去活性炭；将余下的0.5克的抗氧剂亚硫酸钠加入药液中，调节pH值，灌装，冷冻干燥，制备成冻干粉针剂1000瓶；
或：
取0.5克的抗氧剂亚硫酸钠加入注射用水中，搅拌使溶解，取20克丹参丹酚酸A加入，搅拌溶解，调pH值，加入活性炭，搅拌吸附后除去活性炭；将余下的0.5克的抗氧剂亚硫酸钠加入药液中，调节pH值，灌装，灌装，制备成水针剂1000瓶；
或：
取0.5克的抗氧剂亚硫酸钠加入注射用水中，搅拌使溶解，取20克丹参丹酚酸A加入，搅拌溶解，调pH值，加入活性炭，搅拌吸附后除去活性炭；将余下的0.5克的抗氧剂亚硫酸钠加入药液中，调节pH值，灌装，制备成输液剂1000瓶。
上述注射制剂进行有关物质检测，杂质丹参丹酚酸F峰面积与丹参丹酚酸A的峰面积的比大于0且小于0.015；丹参酚酸A的注射制剂的杂质丹参丹酚酸C峰面积与丹参丹酚酸A的峰面积的比大于0且小于0.015；丹参丹酚酸A的注射制剂的杂质的峰面积之和与丹参丹酚酸A的峰面积的比大于0且小于0.05。
注：本发明所要求保护的具体技术方案，不限于上述实施例所表达的技术方案的具体组合。

Claims (7)

1.一种丹参丹酚酸A的注射制剂，原料药丹参丹酚酸A含量大于等于90％且小于100％，杂质含量小于10％，其特征在于原料药丹参丹酚酸A中的杂质包括丹参丹酚酸F和丹参丹酚酸C，制备制剂后，注射制剂的杂质包括丹参丹酚酸F和丹参丹酚酸C。
2.根据权利要求1所述的一种丹参丹酚酸A的注射制剂，进行高效液相色谱法测定，其中注射制剂的杂质丹参丹酚酸F峰面积与丹参丹酚酸A的峰面积的比大于0且小于0.015。
3.根据权利要求1所述的一种丹参酚酸A的注射制剂，进行高效液相色谱法测定，其中注射制剂的杂质丹参丹酚酸C峰面积与丹参丹酚酸A的峰面积的比大于0且小于0.015。
4.根据权利要求1所述的一种丹参丹酚酸A的注射制剂，进行高效液相色谱法测定，其中注射制剂的杂质的峰面积之和与丹参丹酚酸A的峰面积的比大于0且小于0.05。
5.根据权利要求1、2、3和4任一项所述的一种丹参丹酚酸A的注射制剂的制备方法为：
丹参用水或乙醇溶液提取得到水提取液或醇提取液，醇提液浓缩乙醇至尽，调PH值至3.5—6.0、110—130℃温度、表压0.05MPa—0.17MPa压强，加热1—6小时；溶液进行过滤，滤液经非极性或弱极性大孔树脂柱层析分离，所述大孔树脂柱为HPD-100、HPD-100A、HPD-300、HPD-400、HPD-400A、HPD-450、D101、1300-I、1400或AB-8，先用水、10—30％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用30—70％浓度的乙醇洗脱，洗脱液回收乙醇至尽；浓缩液用葡聚糖凝胶LH-20或聚酰胺层析柱分离，先用水、20—50％乙醇溶液洗脱，弃去洗脱液，再用50—95％乙醇溶液洗脱，洗脱液回收乙醇至尽；浓缩液液调PH值至2—5，经有机溶剂乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、正丁醇、异丙醇中的一种萃取，分离有机溶剂相，得含药溶液，浓缩，干燥或冷冻干燥，得到干燥物，干燥物加水溶解，重结晶，得到丹参丹酚酸A；
取1/2量的抗氧剂加入注射用水中，搅拌使溶解，取丹参丹酚酸A加入，搅拌溶解，调pH值，加入活性炭，搅拌吸附后除去活性炭；将余下的1/2量的抗氧剂加入药液中，调节pH值，灌装，冷冻干燥，制备成冻干粉针剂；
或：
取1/2量的抗氧剂加入注射用水中，搅拌使溶解，取丹参丹酚酸A加入，搅拌溶解，调pH值，加入活性炭，搅拌吸附后除去活性炭；将余下的1/2量的抗氧剂加入药液中，调节pH值，灌装，制备成水针剂；
或：
取1/2量的抗氧剂加入注射用水中，搅拌使溶解，取丹参丹酚酸A加入，搅拌溶解，加入葡萄糖或氯化钠，调pH值，加入活性炭，搅拌吸附后除去活性炭；将余下的1/2量的抗氧剂加入药液中，调节pH值，灌装，制备成输液剂。
6.根据权利要求2、3或4所述的一种丹参丹酚酸A的注射制剂，其中高效液相色谱法为：
色谱柱：C18反相色谱柱，NUCLEODUR，250*4.6mm，ODS；
色谱条件与系统适用性实验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流速1.0ml/min；柱温35℃；检测波长286nm；理论板数按丹酚酸A计应不低于60000；以乙腈-0.2％醋酸水溶液为流动相，按下述梯度洗脱条件进行梯度洗脱，运行90分钟：0-15分钟时，乙腈的比例由10％升至20％，0.2％醋酸水溶液的比例由90％降至80％；15-55分钟时，乙腈的比例由20％升至30％，0.2％醋酸水溶液的比例由80％降至70％；55-65分钟时，乙腈的比例由30％升至50％，0.2％醋酸水溶液的比例由70％降至50％；65-72分钟时，乙腈的比例由50％升至80％，0.2％醋酸水溶液的比例由50％降至20％；72-77分钟时，乙腈的比例80％，0.2％醋酸水溶液的比例20％；77-80分钟时，乙腈的比例由80％降至10％，0.2％醋酸水溶液的比例由20％升至90％；80-90分钟时，保持乙腈-0.2％醋酸水溶液以10：90的比例进行洗脱；
对照品溶液的配制和供试品溶液的配制及检测：取注射制剂，用乙醇溶解并分次转移至量瓶中，并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取量瓶的1/50溶液，再置量瓶中，加乙醇稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；照上述色谱条件，取对照溶液注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为记录仪满量程的10％—20％；精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
7.根据权利要求5所述的一种丹参丹酚酸A注射制剂的制备方法，其中抗氧剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠和维生素C中的一种。
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