CN101351220B - 不含凝血酶的生物粘合剂及其作为药剂的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种不含凝血酶、基于纤维蛋白原的用于治疗用途的生物粘合剂，其包括因子VIIa和钙离子源。本发明还涉及这种生物粘合剂作为药剂的用途，特别是作为用于生物组织、伤口或生物材料的敷料。

Description

不含凝血酶的生物粘合剂及其作为药剂的应用
本发明涉及一种基于纤维蛋白原的生物粘合剂，含有激活的因子VII及钙离子源。
“生物粘合剂”是指一种可以连接组织成分(皮肤、骨、各种器官)的组分，同时使受损伤的组织止血，因此可以加强或完善因缝合形成的对这些组织的连接。
血液凝结通过凝血瀑布的各个步骤而实现，包括将血液中的各种酶原和辅助因子原在蛋白酶的作用下转化为激活状态。这一连续的凝血步骤，或称凝血瀑布，通过导致凝血酶原转化为凝血酶的两种凝血系统来实现，即外源性凝血途径和内源性凝血途径。
外源性凝血途径包括存在于血液中的因子VII的介入。然而，后者需激活(因子VIIa)以启动这种凝血瀑布。因子VIIa具有较低的酶活性，直到其与组织损伤后释放的磷脂特性的组织因子复合后活性才较高。如上复合的VIIa在钙离子参与的情况下，将因子X(FX)转化为因子Xa(FXa)。因子Xa接着将凝血酶原转化为凝血酶，凝血酶可激活因子V(因子Va)。凝血酶还可以激活因子VII(因子VIIIa)。在存在钙离子、组织因子和因子Va的情况下，凝血酶作用于纤维蛋白原，将其转化为纤维蛋白。在因子VIIIa的参与下，得以形成具有固态、可粘着的筛孔状网络的纤维蛋白凝块，所述纤维蛋白网络被当作支架，在固化的瘢痕组织的形成过程中被逐渐、缓慢地吸收。至少在瘢痕组织形成的过程中，这种交联的纤维蛋白不可溶解，也不会为纤溶酶所攻击。
内源性凝血途径也涉及因子VIIa(FVIIa)。该途径包括一个反应瀑布，通过因子XII(FXII)导致了凝血酶的激活。因子XII激活因子XI(因子XIa-FXIa)，因子XIa在存在磷脂组织因子(FT)的情况下激活因子IX(因子IXa-FIXa)。因子IXa在存在因子VIIIa、组织因子和钙离子的情况下，参与因子X向因子Xa的激活。这一过程然后导致凝血酶原向凝血酶的转化。应当注意，因子Xa或凝血酶的存在使得因子VII可以被激活(因子VIIa)。
由此可见，在内源性凝血机制中，因子XIIa具有突出的作用，导致了血凝块的形成。其被应用于治疗血友病A，该病具有一种循环抑制物，即一种限制或阻止因子VIII(FVIII)激活的特异性抗体。因子VIIa具有这样的优点：在存在组织损伤导致出血后释放的组织因子的情况下，即使缺乏因子VIII和IX，它也可以在局部发挥作用。
然而，根据前述的机理，在出血性的组织损伤是由外伤、创伤、外科手术导致的情况下，特别是为了通过形成纤维蛋白血凝块以阻止出血，需要利用缝合进行组织修复。可以证明，特别是在大型外科手术中有必要增强对损伤组织的止血。
例如，可提到专利申请WO 93/06855，其中描述了一种不含有凝血酶和凝血因子的止血组合物，其包括有引入至可生物相容的载体中的因子VIIa，所述组合物作为一个整体应用于出血性损伤，以便加强止血和纤维蛋白血凝块的形成。
然而，除了受损伤组织的止血外，无论是否缝合，都应该加速、加强甚至完善涉及组织连接处的组织愈合的自然过程，以避免损伤恶化及加速愈合过程。通过局部应用生物粘合剂，很有可能实现上述目的。
生物粘合剂由多种使血液凝结的循环因子(特别是纤维蛋白原血浆蛋白和因子XIII)的混合物组成。其进一步需要提供外源性凝血酶——一种将纤维蛋白原转化为可溶解的纤维蛋白所必需的酶，所述可溶解的纤维蛋白通过因子XIII产生交联。还需要其它的组分来实现纤维蛋白原的凝结，特别是钙离子，例如氯化钙，可能还需要抑肽酶，因为其具有抗纤溶特性。
这类生物粘合剂在多个出版物和专利文献中都有详细描述，例如EP 0305243，FR 2448900和FR2448901，还描述了它们在多种临床情况中的应用(“Fibrinkleber”，Proceedings of the Heidelberg Congress，1976，Ed.Schattauer)。
在等待通过生物体细胞的自然再生而逐渐固化的过程中，为了加强其机械性能，生物粘合剂也可以用于将不同特性的生物材料(胶原、藻酸盐、聚乳酸)与生物组织进行粘结，例如人造皮肤。
商业上可应用的生物粘合剂实践中表现为至少包括上述四种组分的干粉剂的药盒，其中可以被凝血酶凝结的蛋白(即纤维蛋白原和因子XIII)应该与凝血酶隔离，因为它们在液体中重溶并混合后会发生结合，这一结合会在非常短(大约为几秒钟)的时间内产生纤维蛋白凝固。这也是生物粘合剂药盒至少需要提供两种组分的原因，所述两种组分包括：一方面为基于纤维蛋白原和因子XIII的第一份额，另一方面为基于凝血酶的另一份额。通过将上述两个份额重溶并混合(例如通过注射器和针头)，然后应用于将要缝合的组织上，所述生物粘合剂可实现其上述功能。
然而，上述重溶和混合相对复杂，而且可能会导致出错，特别是在急诊情况时；考虑到有其它组分参与的情况下，一旦纤维蛋白原与凝血酶在液体环境中接触，几乎在同时就会形成纤维蛋白。因此只能在应用于伤口或手术区域前，恰好完成纤维蛋白原和凝血酶的混合。另外，当只使用一个装置调配生物粘合剂时，具有纤维蛋白在该装置中凝结的实际风险，这将导致调配和应用系统的阻塞。
EP 0850650 B1专利特别描述了一种预先激活的双组分粘合剂，包含纤维蛋白原和至少一种已激活的凝血因子，所述凝血因子的激活不依赖于钙离子，所述凝血因子选自因子XIIa、因子XIa、因子VIIa和激肽释放酶(kallicréine)中选择；它可以通过简单加入钙离子，经形成纤维蛋白而发生凝结。为了浓缩纤维蛋白原而又能保留在钙离子的作用下实现凝血所必需的已激活的凝血因子，该粘合剂可以通过分级分离或浓缩来自单一捐血者的已激活的血浆而获得。这种粘合剂也具有上述双组分粘合剂的缺陷以及在混合的几乎同时即形成纤维蛋白凝块的缺陷。
WO 02/055102 A1专利申请描述了包括因子VIIa和纤维蛋白原的组合物，可用于限制或阻止因出血性疾病或内外伤导致的出血。这些组合物被用作向患者静脉注射，它们在有钙离子和所有凝血因子存在的出血处或损伤处起作用。与应用这一组合物相关的缺陷在于，纤维蛋白原会与已经扩散到出血或损伤部位以外(例如通过血流)的FT相互作用，且可能在血液中天然存在的钙离子作用下，同存在于血液中的各种凝血因子一起，引起血液不适当地凝结，这会导致出血区域外的凝血，有血栓形成的风险。
前面提到的这些缺陷因此会引起问题，特别是在外科手术的术野之内和/或急诊情况下，操作手法的迅捷经常必不可少。可观察到，通过在组织粘合前形成纤维蛋白团块，这些缺陷可以导致组织的不均匀连接，由于凝血块的收缩，这种不均匀连接会逐渐加重，最终导致瘢痕不规则，促使瘢痕挛缩(瘢痕双缘分离)和术后再次出血。
为了弥补上述缺陷，申请人寻求开发一种可符合双重目标的生物粘合剂。第一目标为，提供一种不含有凝血酶、包括血浆凝血因子的生物粘合剂，在应用于生物组织前，没有形成纤维蛋白的危险。第二目标为满足使这种生物粘合剂可供实用的需要：一方面加快损伤组织的止血能力，另一方面加快组织的连接以促进愈合。
本发明涉及一种稳定的、不含凝血酶的、基于纤维蛋白原的、单一复合物的、治疗用途的液体生物粘合剂，包括因子VIIa和钙离子源。
申请人发现制造一种可实用的新药剂(单一复合物的生物粘合剂)是可能的：一种止血辅助物、一种敷料、一种愈合辅助物或通过形成栓子起作用的封闭剂；所述药剂用于生物组织、伤口或生物材料，同时包括上述目的血浆因子和钙离子源。
“单一复合物”，意味着将组成粘合剂的三种目的组分联合应用，从而形成一种单一的液体复合物，而不同于现有技术中的双组分粘合剂。
因此，这三种组分需在液态时彼此相容，即，它们结合而形成一个单一复合物系统，不会在几乎同时即导致纤维蛋白形成。这种单一复合物液体粘合剂是稳定的，因为这些组分可以在液态介质中彼此共存，以使介质可以有功能地应用，而且甚至至少在应用前24小时没有提前触发凝结过程的危险。粘合剂的这种稳定性经证实，可以达到在37℃下孵育24小时，无纤维蛋白形成的程度。
本发明的生物粘合剂一旦被用于伤口或淤血青紫的组织时，可完成其组织修复功能，因为通过与生物粘合剂在伤口或淤血青紫组织上的接触，在原位形成了凝血酶。
事实上，这种原位凝血酶形成由因子VIIa提供，因子VIIa因此与所有血浆组分相接触，导致了外源性和内源性凝血途径的触发和递进。如前文所述，其生物学活性依赖于同内源性的磷脂特性组织因子的相互作用。激活的因子VII组织因子复合物在存在钙离子的情况下，将存在于血浆中的因子X转化为激活的因子X，激活的因子X将凝血酶原转化为凝血酶——一种负责在纤维蛋白原存在时，通过产生纤维蛋白以形成血凝块的酶。
然后发生纤维蛋白的形成，继而所得的生物粘合剂的粘性得到增强，由于那时纤维蛋白直接形成于伤口或将被手术修复的组织，在那里磷脂细胞组分被暴露在外。
虽然纤维蛋白原和钙离子已在血液中天然存在，本发明中的生物粘合剂中，由于有它们的作用，可能会加强并更进一步加速组织连接和止血的过程，甚至与现有技术中的粘合剂比也是如此。这是本粘合剂的决定性优点。
本发明的生物粘合剂有许多其它优点。其可用性避免了在处理和制备现有技术中的生物粘合剂中的缺陷，特别是在急诊情况下，其可以提高组织粘性连接的能力，防止挛缩，不会在瘢痕形成中继发出血。典型地，连接过程可在一分钟之内例如在30秒之内有效完成。
例如，本发明的粘合剂避免了可见于伤口处的纤维蛋白“结块”或成团，这可归因于粘合剂不均匀附着，可能是由于在粘合前已形成的纤维蛋白所致；与例如应用双组分生物粘合剂(基于一方面为纤维蛋白原和因子XIII的混合物，另一方面为钙离子凝血酶混合物)在相同期间内获得的粘合边界相比，其形成的瘢痕为一条清晰的线，双组分粘合剂未观察到有上述效果。
它便于制备而且具有更高的时间稳定性，目前为止，在37℃下孵育24小时，未观察到纤维蛋白形成。例如，它因此在液态时室温下至少24小时内是稳定的，特别地，为48小时。
在本发明的范围内，任何现有技术中的纤维蛋白原和FVIIa(优选为血浆来源的)均适合制造本粘合剂，然而前提是它们与随之获得的液体粘合剂中的钙离子是相容的，即它们的接触不会导致纤维蛋白原凝结为纤维蛋白，特别是在应用前的24小时之内。事实上，除缺少局部凝血酶(FIIa)外，纤维蛋白原和FVIIa这两种活性组分因此需缺少其它凝血因子，以免在存在钙离子的情况下触发内源性或外源性凝血瀑布。这些需缺少的凝血因子为因子II(FII)和FX，优选为凝血酶原因子(因子II，VII，IX和X)。
例如，纤维蛋白原中，FII和FX的最大可接受含量均为大约0.1IU/g纤维蛋白原。
更优选地，粘合剂中的纤维蛋白原和FVIIa不是从预先激活的血浆中提取的。
纤维蛋白原(优选为病毒灭活的)可以利用现有技术中提出的任何方法分离出来。可以使用EP 0305243中描述的方法，或者是申请人在FR 0506640专利申请中提出的方法，据此可获得纤维蛋白原的浓缩物。也可以应用转基因的纤维蛋白原。
因子XIII(优选为病毒灭活的)可以利用现有技术中提出的任何方法分离出来，而且优选地，它可以形成可以伴随纤维蛋白原一起在分级分离血浆的过程中被分离的蛋白。在这种情况下，优选应用FR 0506640专利申请中描述的方法。也可以应用转基因的因子XIII。
因子VIIa(优选为病毒灭活的)特别是其浓缩物的制备也是已知的。例如可提到EP 346 241专利。也可以应用重组的因子VIIa(Novo公司生产)或者转基因的因子VIIa。
然而这些活性成分也需要符合一定的纯化指标，如前文所述，所述指标与某些的其它血浆因子的存在相关。
优选地，本发明的粘合剂还包括因子XIII，外源性提供的因子XIII可促进纤维蛋白网络的交联，并且从而提高其凝结力和愈合能力。
因子XIII(优选为病毒灭活的)特别是其浓缩物可以利用现有技术中提出的任何方法分离出来，而且优选地，它可以形成可以伴随纤维蛋白原一起在分级分离血浆的过程中被分离的蛋白。在这种情况下，优选应用FR 0506640专利申请中描述的方法。也可以应用转基因的因子XIII。
通过制造两种可用的活性成分纤维蛋白原和FVIIa，以及钙离子，可以以工业规模生产本发明的粘合剂。
优选地，本粘合剂仅由纤维蛋白原、PVIIa以及钙离子的混合物组成。这种由上述三种组分排他性地组成的粘合剂，具有只需要两种生物活性组分的优点，这通过仅需最小有效量的活性组分，显著地降低了工业规模制备这种粘合剂的成本。
所述粘合剂的组成成分需达到有效剂量，以使该粘合剂可以达到所期望的治疗目的。
然而，申请人观察到，当两种活性组分和钙离子的含量经特别挑选时，方可达到最佳的上述所期望的效果。
这样，该生物粘合剂纤维蛋白原的含量优选地为60-120mg/mL，更优选为80-100mg/mL。这样的纤维蛋白原含量至少提供一种有效的粘合连接，例如损伤组织的粘合连接，这可以通过粘合连接的撕裂强度清楚表明，其至少能达到与现有技术中的双组分粘合剂同样的撕裂强度，例如大于或等于125g/cm2。
特别地，它包括50-500IU/mL，更优选为70-300IU/mL，特别地为80-120IU/mL的因子VIIa；以及4-30μmol/mL，更优为8-20μmol/mL的钙离子源。
特别地，因子XIII的存在量为30IU/mL至700IU/mL，更优选为100IU/mL至400IU/mL。
该浓度和活性以每毫升的最终液体生物粘合剂溶液为单位。该溶液特别地可通过冻干组分的重溶获得。如上所述，这些血浆因子优选地以上述浓度存在，以便提供本发明的生物粘合剂所期望的功能。
钙离子源表现为适合临床应用的水溶性组分；优选地，这些组分为无机盐，例如氯化钙(CaCl2)或葡萄糖酸钙。
如上所述，本发明的生物粘合剂准备在液态下应用，且包括所有组分的液态均质混合物。它也可以表现为冷冻形式，在这种状态下，其适于长期储存至少2年，而无任何纤维蛋白形成的危险，这一点可以在解冻后观察到。简单将其置于室温下即已足以使该粘合剂可供应用。
本发明还涉及一种如前文所限定的，不含凝血酶、基于纤维蛋白原的、供治疗应用的生物粘合剂，包括因子VIIa和钙离子源，呈现为冻干形式以适于长期保存。其可以通过应用已知的将液态粘合剂冻干的技术来获得。应用上述形式的粘合剂具有决定性的优点，只要将含有两种活性组分的冻干产品和钙离子源在生物相容的溶剂或水性介质中简单地重溶，即可获得稳定的液体粘合剂，这一制备工作可在预计应用时提前完成。另外，这一冻干粘合剂可以非常容易地存储在室温下至少2年，而没有任何纤维蛋白形成的危险，这一点可在溶解后观察到。其也可以被方便地直接运送到病人需要应用这种粘合剂的地点。
本发明还涉及一种用于制备根据本发明的生物粘合剂的药盒，包括包装装置，其包括一份额冻干的纤维蛋白原血浆因子，一份额冻干的FVIIa血浆因子，一份额粉状的钙离子源，以及水性溶剂。
特别地，这种药盒包括三种不同的独立的干粉状份额，每一份额特定地包括一种本发明粘合剂的组成成分，事实上，这是一种中间产品，然后这些份额可以容易地合并、溶解在生物相容的溶剂或水性介质例如注射用纯水(PPI)中，以获得本发明的稳定的液体生物粘合剂，如果需要，浓缩后其可以被随即冷冻。制造这样一种可应用的药盒的优点是，这三种不同组分的份额可以长期保存在室温下至少2年，在重溶时不会观察到纤维蛋白的形成，通过简单的溶解就可以获得稳定的液体生物粘合剂。
事实上，该包装装置形成了将粘合剂的组分特别储存和制备的装置，该粘合剂可在应用前进行调配。其进一步优选地在至少三种不同的粘合剂组分中，至少包括一个容器，更优选地对于每一组分至少包括一个容器。每一容器用来容纳一种组分，然后其可以溶解在水性溶剂中。该容器可以是各种玻璃材料或生物相容的聚合物制成的小瓶。
优选地，该包装装置可以有利地为包含至少三种组分的单一容器。这样的包装的优点是，通过将全体组分简单溶解即可直接提供可应用的液体粘合剂。
有利地，该药盒还包括一种调配液体粘合剂的装置，一旦液体粘合剂已通过用水性溶剂溶解上述份额完成制备，即可进行调配。这样的装置例如表现为一种合适容量的注射器，该容量取决于拟送递的粘合剂的剂量，所述注射器包括一个细针头，典型地具有小于2mm的直径，特别为小于1mm，或者包括其它常规导管。
优选地，上述药盒包括一个由所述的冻干血浆因子份额混合而成的双组分份额，以及一个粉状的钙离子源份额。这种药盒因此一方面包括一个份额的本发明的纤维蛋白原与因子VIIa血浆因子混合物，另一方面包括一个份额的粉状钙离子源，也可以呈现为冻干产品的形式，在应用前，简单将它们合并在一起，与水溶媒例如PPI水混合在一起就足够了。或者，该药盒可以包括一份额的血浆因子冻干混合物，以及另一方面，一个份额的钙离子源水溶液。
优选地，本发明的药盒的特征在于，每一份额的冻干的纤维蛋白原或FVIIa血浆因子，或者由所述的冻干血浆因子份额混合物组成的双组分份额，包括可药用的冻干稳定剂。稳定剂同样可以应用于冻干的生物粘合剂。
实际上，不同的血浆因子冻干产品可通过使用常规技术将血浆因子或每一种这些因子的液体浓缩物或溶液冻干而获得，为了该目的，优选地包括如申请人的FR 04 02001专利申请所描述的冻干稳定剂。在这种情况下，该稳定剂优选地呈现为精氨酸、至少一种疏水氨基酸和柠檬酸三钠组成的混合物，其可以进一步加入甘氨酸和/或赖氨酸。优选地，每升蛋白浓缩物中各种添加剂的浓度如下：
精氨酸：25-50g/L，优选35-45g/L(参照美国专利US 5399670)；
柠檬酸三钠：0.5至大约12g/L；
亮氨酸、异亮氨酸或它们的混合物：5-15g/L，优选9-11g/L；以及
甘氨酸和/或赖氨酸：各为1-5g/L，优选各为1.5-2.5g/L。
如果需要，稳定剂也可以包括本领域已知的稳定辅助剂。
因此，本发明还涉及根据本发明所述的药盒用于制备液态或可能为冷冻态的生物粘合剂的应用：通过将所述药盒中的三个份额溶解于生物相容的水溶液中，如果需要随之进行冷冻。
本发明还涉及前文所述的生物粘合剂用作药剂的应用。在粘合剂以冷冻形式储藏的情况下，在应用前解冻即已足够。在其为冻干态粘合剂的情况下，重溶于生物相容的水溶液中使其可应用于实现所期望的效果。
本发明的生物粘合剂因此被用于制备一种用于止血和/或治愈受损的生物组织的药剂，所述生物组织例如皮肤或者任何可手术操作的器官(脾、肝、肺、肠等)，其如前文所述可表现为淤血青紫的组织或出血的伤口，在凝血瀑布所需的所有因子存在的情况下，其出血可能甚至会非常低。该粘合剂可以在有血浆存在的情况下，用于制备一种治疗受损伤组织的药剂，例如用于连接这些组织，所述组织选自软骨、胶原、骨和骨粉。
此外，有血浆存在时，本发明的生物粘合剂还可以用于制备一种用于融合生物材料的药剂，所述生物材料可选自聚乳酸或海藻酸盐。因此，血浆的参与在某些情形下是必要的，而且最好是可相容的或自体的血浆，这些情形需要提供外源性的血浆因子以启动凝血瀑布。这种提供特别是可以在口腔科或眼科常规手术的术野中完成。
该生物组织也可以来源于培养或分化的干细胞。
虽然本发明的粘合剂是一种药剂，特别是一种局部应用的敷料，即外用于上述的伤口或其它损伤，但并不排除该药剂也可以是一种合适的胶囊，可以为胃肠耐受的或者非胃肠耐受的，其中的生物粘合剂为干粉态的，被摄取后用于治疗消化道出血。
本发明的粘合剂至少24小时的稳定性使其可以保持为液态，因此可以用于制备用于栓塞肿瘤靶区的滋养血管的药剂。这可以有利地通过注射途径来实现，即应用常规导管，直接到达肿瘤靶区以“干化”该肿瘤。
应用该粘合剂，可以通过显微手术(取样、活检、息肉切除等)所应用的内窥镜系统提供止血。
本粘合剂的流动性，显著与其稳定性相关，使其可能通过一细针头，典型地具有小于1mm的直径，特别为小于0.5mm，应用于显微镜下手术，例如在眼科的应用。
以下的实施例用于说明本发明，但并不是对其范围的限制。
制备2ml本发明的生物粘合剂样品(样品A)，包括浓度为80mg/mL的纤维蛋白原，100IU/mL的因子VIIa和5μmol/mL的氯化钙，将其抽入一个注射器中。
还制备一种现有技术的标准生物粘合剂样品B，包括一方面为由浓度为80mg/mL的纤维蛋白原和100IU/mL的因子XIII的混合物B1，另一方面为钙离子和浓度为500IU/mL的凝血酶组成的混合物B2。分别将混合物B1和B2抽入两个不同的注射器中，注射器的末端被设置为可以连接单个针头以使混合物B1、B2可以融合在一起。
对一只麻醉后的兔实施剖腹手术。使肝脏暴露，着手形成第一个切口使该创面出血。在利用压迫拭去多余的血液后，立即将生物粘合剂样品B施用在切口创面处，即通过单个的针头，同时挤入两个注射器中的内容物，这使得制备出B1和B2均匀混合物。使伤口的双缘保持相接30秒，以使生物粘合剂凝结。
在愈合后，可观察到所得的瘢痕不规则且有可见的纤维蛋白“团块”。这些团块归因于不均匀的凝结，可能是由于在粘合前纤维蛋白形成所致。
在肝脏的另一部位实施第二切口，其与上述第一切口采用相同的手术方式。将容纳在单个注射器中的根据本发明的生物粘合剂样品A施用于切口创面，且使伤口的双缘保持相接35秒，以使生物粘合剂凝结。
在愈合后，可观察到所得的瘢痕具有一条清晰的线，而且没有任何瘢痕挛缩的倾向。见不到多余纤维蛋白的痕迹，这表明在没有手术伤口，因此没有组织因子存在的情况下，没有多余的粘合剂产生凝结。

Claims (28)

1.一种不含凝血酶、基于纤维蛋白原的、单一复合物的、治疗用途的液体生物粘合剂，其在液态时室温下至少24小时内是稳定的，所述液体生物粘合剂包括因子VIIa和钙离子源，其中FII和FX的最大可接受含量均为大约0.1IU/g纤维蛋白原。
2.根据权利要求1所述的生物粘合剂，由纤维蛋白原、FVIIa和钙离子的单一复合物组成。
3.根据权利要求1或2所述的生物粘合剂，最终的液体生物粘合剂溶液包括60-120mg/mL的纤维蛋白原含量。
4.根据权利要求3所述的生物粘合剂，其中最终的液体生物粘合剂溶液包括80-100mg/mL的纤维蛋白原含量。
5.根据权利要求1所述的生物粘合剂，每毫升最终的液体生物粘合剂溶液包括50至500IU的激活的因子VII(50-500IU/mL)。
6.根据权利要求5所述的生物粘合剂，包括70-300IU/mL的激活的因子VII。
7.根据权利要求1述的生物粘合剂，其中最终的液体生物粘合剂溶液包括的钙离子源浓度为4-30μmol/mL。
8.根据权利要求7所述的生物粘合剂，其中包括的钙离子源浓度为8-20μmol/mL。
9.根据权利要求1所述的生物粘合剂，进一步包括因子XIII。
10.根据权利要求9所述的生物粘合剂，其中每毫升最终的液体生物粘合剂溶液中，含有的因子XIII剂量为100IU至400IU(100IU/mL-400IU/mL)。
11.根据权利要求1所述的生物粘合剂，表现为冷冻态，适于长期储存。
12.根据权利要求1所述的生物粘合剂，表现为冻干状态，适于长期储存。
13.根据权利要求12所述的生物粘合剂，包括药物学可接受的冻干状稳定剂组分，表现为精氨酸、至少一种疏水氨基酸和柠檬酸三钠的混合物。
14.根据权利要求1所限定的生物粘合剂，所述生物粘合剂作为药剂使用。
15.一种制备根据权利要求1-14中任一项所述的生物粘合剂的药盒，包括包装装置，其包括一个份额的冻干的纤维蛋白原血浆因子，一个份额的冻干FVIIa血浆因子，一个份额的粉状钙离子源，和水溶剂。
16.根据权利要求15所述的药盒，其中的包装装置进一步包括至少一个容器，用于容纳所述粘合剂的至少三种成分，所述粘合剂的至少三种成分为一个份额的冻干的纤维蛋白原血浆因子，一个份额的冻干FVIIa血浆因子，和一 个份额的粉状钙离子源。
17.根据权利要求16所述的药盒，其中的包装装置为包括所述粘合剂的至少三种成分的单一容器。
18.根据权利要求15所述的药盒，还包括调配液体粘合剂的设备，一旦通过将所述的各个份额与水溶剂溶解备好液体粘合剂后，可进行调配。
19.根据权利要求15所述的药盒，包括由所述的冻干的纤维蛋白原血浆因子份额和冻干FVIIa血浆因子份额混合而成的双组分份额，以及粉状的钙离子源份额。
20.根据权利要求15所述的药盒，其中任一份额的冻干纤维蛋白原或FVIIa血浆因子，或者由所述的冻干的纤维蛋白原血浆因子份额和冻干FVIIa血浆因子份额混合而成的双组分份额，包含有药物学可接受的冻干状稳定剂组分。
21.根据权利要求20所述的药盒，其中稳定剂组分呈现为精氨酸、至少一种疏水氨基酸和柠檬酸三钠的混合物。
22.权利要求15-21中任一项所述的药盒的应用，通过将所述药盒中三个份额溶解在生物相容的水溶剂中，制备根据权利要求1-12限定的任一生物粘合剂，如果需要，继而进行冷冻。
23.权利要求1-14任一项所限定的生物粘合剂在制备一种用于止血和/或治愈损伤的生物组织的药剂中的应用。
24.根据权利要求23所述的应用，其中损伤组织为淤血青紫的组织或出血的伤口。
25.根据权利要求23或24所述的应用，其中损伤组织为任何可行外科手术的器官。
26.根据权利要求25所述的应用，其中损伤组织为皮肤。
27.根据权利要求23所述的应用，其中所述药剂为局部应用的敷料，或者其中所述的生物粘合剂呈干粉状的胶囊。
28.权利要求1-14任一项所述的生物粘合剂在制备一种用于栓塞肿瘤靶区的滋养血管的药剂中的应用。 
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