TW202426067A - 止血組成物 - Google Patents

止血組成物 Download PDF

Info

Publication number
TW202426067A
TW202426067A TW112137376A TW112137376A TW202426067A TW 202426067 A TW202426067 A TW 202426067A TW 112137376 A TW112137376 A TW 112137376A TW 112137376 A TW112137376 A TW 112137376A TW 202426067 A TW202426067 A TW 202426067A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
hemostatic composition
composition
hemostatic
fibrinogen
thrombin
Prior art date
Application number
TW112137376A
Other languages
English (en)
Inventor
彼得 朗德 海默修吉
巴蒂雅 維拉克姆 柯勒
貝傑納流 安卡 加布里埃拉
爾山 阿彼得
傑嫰姆 卡米利亞 阿爾伯
柯羅蒂辛斯卡 希爾維亞 娜塔莉
Original Assignee
丹麥商弗羅桑醫療設備公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 丹麥商弗羅桑醫療設備公司 filed Critical 丹麥商弗羅桑醫療設備公司
Publication of TW202426067A publication Critical patent/TW202426067A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
    • A61L26/0009—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form containing macromolecular materials
    • A61L26/0028—Polypeptides; Proteins; Degradation products thereof
    • A61L26/0038—Gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
    • A61L26/0061—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
    • A61L26/0061—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L26/0066—Medicaments; Biocides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/418—Agents promoting blood coagulation, blood-clotting agents, embolising agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
    • A61L2400/04—Materials for stopping bleeding

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Abstract

本發明係關於包含生物相容性聚合物、凝血酶及血纖維蛋白原之止血組成物及用於製備此類組成物之方法。

Description

止血組成物
本發明係關於包含生物相容性聚合物、凝血酶及血纖維蛋白原之止血組成物及用於製備此類組成物之方法。
基於蛋白質之止血材料（諸如明膠）可以固體海綿及鬆散或未縮緊粉末形式商購以用於手術程序。視混合條件及材料之相對比率而定，將鬆散或未縮緊粉末與流體（諸如鹽水或凝血酶溶液）混合可形成糊劑或漿料，其適用作供在瀰漫性出血（尤其來自不平坦表面或難以到達的區域）之情況下使用的止血組成物。
止血糊劑通常在使用時藉由機械攪拌及混合呈微粒、交聯形式之明膠及液體（例如凝血酶溶液）來製備，以提供組成物之均勻性。混合形成糊劑通常需要充分混合，諸如捏合或在兩個注射器之間轉移。
Surgiflo®止血基質（Ethicon）為用於產生包含凝血酶之止血明膠糊劑的市售套組，該糊劑藉由在兩個連接的注射器之間來回轉移明膠基質-凝血酶溶液混合物來製備。Floseal®止血基質（Baxter）同樣為用於產生止血明膠糊劑之套組。一旦獲得實質上均質的糊劑組成物，則可藉由自注射器擠出糊劑而將止血糊劑施用於出血處以促進止血。
凝血酶為止血組成物中之熟知止血佐劑，其充當絲胺酸蛋白酶，將可溶性血纖維蛋白原轉化成不溶性血纖維蛋白股，以及催化許多其他凝血相關反應。凝血酶及血纖維蛋白原之組合亦用於當前臨床使用之某些止血產品，諸如含凝血酶及血纖維蛋白原之海綿、貼片、膠及密封劑。然而，由於凝血酶在水存在下作用於血纖維蛋白原，因此凝血酶及血纖維蛋白原分開提供或以乾燥形式一起提供以防止凝血酶過早作用於血纖維蛋白原。對於施用，凝血酶及血纖維蛋白原組分可以乾燥形式施用於患者或在施用於患者時與水性介質混合。
儘管當前可獲得的止血產品可有效控制輕度及中度出血，但擁有能夠甚至更快且更有效地控制此類出血以及適用於控制更嚴重出血的止血組成物將係有益的。擁有能夠在無法使用海綿、貼片、膠及密封劑或其效率較低的微創手術程序中有效控制出血的止血產品將甚至更有益。
本發明提供具有改善之止血特性的組成物及用於製備此類止血組成物之方法。改善之止血特性歸因於產生改善之黏著特性之組分的最佳化組合。此類組成物在必須以快速且有效的方式控制出血的手術室中非常有價值。
出人意料地，本發明人已證明包含生物相容性聚合物、凝血酶及血纖維蛋白原之本文所揭示之止血糊劑組成物在復原(reconstitution)超過1.5小時之後保持可流動。因此，本發明之糊劑組成物可預先製備且長期使用，此在手術室及先進手術程序中非常有利。
因此，在一個態樣中，本發明提供一種止血組成物，其包含： a）一或多種呈微粒形式之生物相容性聚合物， b）血纖維蛋白原，其量為每公克生物相容性聚合物1至150 mg，及 c）凝血酶，其量為每公克生物相容性聚合物100至5000 IU。
在第二態樣中，本發明係關於一種用於製備止血組成物之方法，其包含以下步驟： a）提供如本文所描述之乾燥止血組成物，及 b）將一定量之水性介質添加至a）之該乾燥止血組成物中。
所添加之水性介質之量通常為足以獲得呈糊劑形式之止血組成物的量。
在另一態樣中，本發明提供一種止血組成物，其包含： a）一或多種呈微粒形式之生物相容性聚合物，其量為7重量%至34重量%， b）血纖維蛋白原，其量為0.008重量%至5重量%， c）凝血酶，其量為每公克7至1700 IU，及 d）水性介質。
止血組成物通常以糊劑形式提供，亦即，水性介質以足以提供呈糊劑形式之組成物的量存在。
在又一態樣中，本發明係關於本文所描述之止血組成物，其用於促進有需要之個體的止血及/或傷口、骨、肌腱及/或組織痊癒。
在另一態樣中，本發明係關於一種包含本文所描述之止血組成物的容器。
在最後一個態樣中，本發明提供一種套組，其包含： a）第一容器，其包含如本文所描述之止血組成物， b）第二容器，其包含水性介質；及 c）視需要選用之外包裝， 其中該兩個容器係可互連的。 定義
如本文中所使用之術語「約（about）」以指量或百分比應解釋為相對於其所指之量或百分比的值變化±10%，諸如±5%。
「生物活性劑（bioactive agent）」為提供可在活體內或試管內證明的一些藥理（通常有益）功效的任何試劑、化合物、物質組成物或混合物。若試劑與人類或動物身體中之細胞組織相互作用或對其具有功效，則該試劑因此被視為生物活性的。如本文中所使用，此術語進一步包括在個體中產生局部或全身性功效之任何生理或藥理活性物質。生物活性劑可為蛋白質，諸如酶。生物活性劑之其他實例包括但不限於包含以下者或由以下者組成之試劑：寡醣、多醣、視需要經醣化之肽、視需要經醣化之多肽、寡核苷酸、聚核苷酸、脂質、脂肪酸、脂肪酸酯及次級代謝物。其可與諸如人類或任何其他動物之個體之治療結合而預防性、治療性地使用。如本文中所使用之術語「生物活性劑」不涵蓋細胞，諸如真核或原核細胞。
「生物相容性（biocompatible）」係指材料執行其預期功能而不在宿主中引發任何實質性不合需要的局部或全身效應的能力。
「生物可吸收性（biologically absorbable）」或「可吸收的（resorbable）」係在本文之情形下用於描述製成該粉末之材料可在體內降解成尺寸使得可運輸至血流中的較小分子的術語。藉由該降解及吸收，該等粉末材料將逐漸自施加部位移除。舉例而言，明膠可由蛋白水解組織酶降解成可吸收性較小分子，藉此明膠在施加於組織中時典型地在約4-6週內吸收，且在施加於出血表面及黏膜上時典型地在3-5天內吸收。
「止血（haemostasis）」為使出血減少或停止之過程。止血在血液存在於身體或血管外部時發生，且為身體停止出血及失血的本能反應。在止血期間，三個步驟快速依序發生。血管痙攣為第一反應，因為血管收縮以減少失血。在第二步亦即血小板栓形成中，血小板黏附在一起以形成暫時性密封以覆蓋血管壁之破裂。第三步亦即最後一步稱為凝血或血液凝結。凝血利用充當「分子膠（molecular glue）之血纖維蛋白線加強血小板栓。因此，止血化合物能夠刺激止血。
「國際單位（International Unit，IU）」。在藥理學中，國際單位係基於生物活性或功效的物質之量的量測單位。其縮寫為IU、UI或IE。其用於量化維生素、激素、一些藥物、疫苗、血液產品及類似生物活性物質。
根據本發明之「糊劑（paste）」具有延展性、油灰狀稠度，諸如牙膏。糊劑為粉碎固體/呈粉末形式之固體與液體的稠流體混合物。糊劑係在施加足夠大的負載或應力之前表現得如同固體的物質，在施加足夠大的負載或應力時其如同流體一樣流動，亦即糊劑係可流動的。流體（flowables）在施加時有效貼合不規則表面。糊劑典型地由顆粒材料於背景流體中之懸浮液組成。個別顆粒如同海灘上的砂一樣擠在一起，形成無序、玻璃狀或非晶結構，且賦予糊劑類固體特徵。正是此「擠在一起（jamming together）」賦予糊劑一些最不尋常的特性；此使得糊劑展現易碎物質之特性。糊劑不為凝膠/膠凍。「漿料（slurry）」為粉末狀/粉碎固體與液體（諸如水）之流體混合物。漿料在一些方面表現得如同稠流體，在重力下流動，且若不過於稠，則能夠泵抽。漿料可在功能上視為稀的水樣糊劑，但漿料一般比糊劑含有更多水。實質上水不溶性的粉末粒子（諸如交聯明膠粒子）在與水性介質混合後將形成糊劑或漿料。
「百分比（percentage）」。若無其他指示，則百分比為重量百分比：% w/w或wt%。比率指示為重量比（w/w）。
本發明提供具有改善之止血特性的組成物及製備該等止血組成物之方法。
因此，在一個態樣中，本發明提供一種止血組成物，其包含： a）一或多種呈微粒形式之生物相容性聚合物， b）血纖維蛋白原，其量為每公克生物相容性聚合物1至150 mg，及 c）凝血酶，其量為每公克生物相容性聚合物100至5000 IU。
在第二態樣中，本發明係關於一種用於製備止血組成物之方法，其包含以下步驟： a）提供如本文所描述之乾燥止血組成物，及 b）將一定量之水性介質添加至a）之該乾燥止血組成物中。
本文所揭示之止血組成物的優點眾多且包括： ●止血功效改善，例如可在較短時間內停止更嚴重的出血。 ●製備止血組成物所花費的時間較少，例如可較快停止出血。 ●由於處理步驟較少，因此在製備期間損害止血組成物之無菌性的風險降低。 ●由於糊劑之製備簡化，因此在製備期間出錯的風險降低。 ●在一小段時間內可靠且一致地復原。 ●優良的稠度及黏著特性減少了對加壓之需求。 ●非常適合微創手術（Minimally Invasive Surgery，MIS），包括機器人手術。 ●可應用於可噴霧貼片。 ●避免了標準止血組成物製備之耗時且易錯的稀釋步驟。 ●使手術室成本降至最低，因為當前所描述之產品的製備如此簡單且快速，以至於沒有理由在手術前預先製備需要丟棄的止血流體。 乾燥止血組成物
本發明係關於止血組成物，其包含： a）一或多種呈微粒形式之生物相容性聚合物， b）血纖維蛋白原，及 c）凝血酶。
在一個具體實例中，本發明係關於一種止血組成物，其包含： a）一或多種呈微粒形式之生物相容性聚合物， b）血纖維蛋白原，其量為每公克生物相容性聚合物1至150 mg，及 c）凝血酶，其量為每公克生物相容性聚合物100至5000 IU。
止血組成物通常以實質上乾燥、儲存穩定形式提供。在一個具體實例中，乾燥組成物在室溫下儲存穩定至少12個月，較佳至少24個月。
在一個具體實例中，止血組成物包含組成物之至少80重量%之量的一或多種呈微粒形式之生物相容性聚合物，諸如組成物之至少81重量%，諸如至少83重量%，諸如至少85重量%，諸如至少87重量%，諸如至少90重量%，諸如至少91重量%，諸如至少95重量%。
在一個具體實例中，止血組成物包含組成物之80重量%至99重量%之間的量的一或多種呈微粒形式之生物相容性聚合物，諸如在組成物之81重量%至99重量%之間，諸如在82重量%至99重量%之間，諸如在83重量%至99重量%之間，諸如在84重量%至99重量%之間，諸如在85重量%至99重量%之間，諸如在86重量%至99重量%之間，諸如在87重量%至99重量%之間，諸如在88重量%至99重量%之間，諸如在89重量%至99重量%之間，諸如在90重量%至99重量%之間。
在一個具體實例中，止血組成物包含在組成物之85重量%至99重量%之間的量的一或多種呈微粒形式之生物相容性聚合物，諸如在組成物之85重量%至98重量%之間，諸如在85重量%至97重量%之間，諸如在85重量%至96重量%之間，諸如在85重量%至96重量%之間，諸如在85重量%至95重量%之間。
舉例而言，在一個具體實例中，止血組成物包含組成物之83重量%至97重量%之量的一或多種呈微粒形式之生物相容性聚合物，諸如組成物之83重量%、84重量%、85重量%、86重量%、87重量%、88重量%、89重量%、90重量%、91重量%、92重量%、93重量%、94重量%、95重量%、96重量%或97重量%。
在一個具體實例中，止血組成物包含組成物之85重量%至97重量%之量的一或多種呈微粒形式之生物相容性聚合物。在一個具體實例中，止血組成物包含組成物之89重量%至97重量%之量的一或多種呈微粒形式之生物相容性聚合物。在一個具體實例中，止血組成物包含組成物之90重量%至97重量%之量的一或多種呈微粒形式之生物相容性聚合物。在一個具體實例中，止血組成物包含組成物之92重量%至97重量%之量的一或多種呈微粒形式之生物相容性聚合物。在一個具體實例中，止血組成物包含組成物之92重量%、93重量%、94重量%、95重量%、96重量%或97重量%之量的一或多種呈微粒形式之生物相容性聚合物。
在一個具體實例中，本發明係關於一種止血組成物，其包含： a）一或多種呈微粒形式之生物相容性聚合物， b）血纖維蛋白原，其量為每公克生物相容性聚合物1至150 mg，及 c）凝血酶，其量為每公克生物相容性聚合物100至5000 IU； 其中一或多種呈微粒形式之生物相容性聚合物之存在量為組成物之至少80重量%，諸如組成物之至少81重量%，諸如至少83重量%，諸如至少85重量%，諸如至少87重量%，諸如至少90重量%，諸如至少91重量%，諸如至少95重量%。
在一個具體實例中，本發明係關於一種止血組成物，其包含： a）一或多種呈微粒形式之生物相容性聚合物， b）血纖維蛋白原，其量為每公克生物相容性聚合物1至150 mg，及 c）凝血酶，其量為每公克生物相容性聚合物100至5000 IU； 其中一或多種呈微粒形式之生物相容性聚合物之存在量為組成物之85重量%至97重量%，諸如組成物之86重量%、87重量%、88重量%、89重量%、90重量%、91重量%、92重量%、93重量%、94重量%、95重量%、96重量%或97重量%。
在一個具體實例中，本發明係關於一種止血組成物，其包含： a）一或多種呈微粒形式之生物相容性聚合物， b）血纖維蛋白原，其量為每公克生物相容性聚合物1至150 mg，及 c）凝血酶，其量為每公克生物相容性聚合物100至5000 IU； 其中，一或多種呈微粒形式之生物相容性聚合物之存在量為組成物之90重量%至97重量%。
在一個具體實例中，止血組成物含有小於10重量%的水，較佳小於5重量%的水，較佳小於1重量%的水。 生物相容性聚合物
本發明之生物相容性聚合物可為生物或非生物聚合物。適合的生物聚合物包括蛋白質，諸如明膠、膠原蛋白、白蛋白、血紅蛋白、酪蛋白、血纖維蛋白原、血纖維蛋白、纖維連接蛋白（fibronectin）、彈性蛋白、角蛋白及層連結蛋白（laminin）；或其衍生物或組合。尤其較佳使用明膠或膠原蛋白，更佳明膠。其他適合的生物聚合物包括多醣，諸如醣胺聚醣、澱粉衍生物、木聚糖、纖維素衍生物、半纖維素衍生物、瓊脂糖、海藻酸鹽及幾丁聚醣；或其衍生物或組合。適合的非生物聚合物將選擇為可藉由兩種機制中之任一者降解，亦即（1）聚合主鏈分解或（2）產生水溶性之側鏈降解。例示性非生物聚合物包括合成物，諸如聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯醯胺、聚乙烯樹脂、聚乳酸-乙醇酸、聚己內酯及聚氧乙烯；或其衍生物或組合。不同種類之聚合物的組合亦為可能的。
在一個具體實例中，呈微粒形式之生物相容性聚合物包含選自由以下者組成之群的生物相容性聚合物或由該生物相容性聚合物組成：明膠、膠原蛋白、幾丁質、幾丁聚醣、海藻酸鹽、纖維素、氧化纖維素、羧甲基纖維素、聚乙醇酸、聚乙酸及其組合。
在一個具體實例中，生物相容性聚合物包含實質上不溶於水性介質之粉末粒子或由該等粉末粒子組成。
在一個具體實例中，生物相容性聚合物為生物可吸收性的。適合的生物可吸收性材料之實例包括明膠、膠原蛋白、幾丁質、幾丁聚醣、海藻酸鹽、纖維素、氧化纖維素、聚乙醇酸、聚乙酸及其組合。應理解，本發明亦涵蓋其各種形式，諸如線性或交聯形式、鹽、酯及其類似物。在本發明之一較佳具體實例中，生物可吸收性材料包含明膠或由明膠組成。明膠係較佳的，因為明膠具有高度生物可吸收性。此外，明膠具有高度生物相容性，意謂其在進入血流或與人體組織長期接觸時/若進入血流或與人體組織長期接觸，對動物（諸如人類）無毒。
明膠典型地源自豬源，但可源自其他動物源，諸如牛或魚源。明膠亦可合成製備，亦即藉由重組方式製備。
在一較佳具體實例中，生物相容性聚合物係交聯的。交聯通常使聚合物實質上不溶於水性介質。在一個具體實例中，生物相容性聚合物由實質上不溶於水性介質之粉末粒子組成。可使用所屬技術領域中具有通常知識者已知的任何適合的交聯方法，包括化學交聯方法及物理交聯方法。
在本發明之一個具體實例中，聚合物已藉由物理方式交聯，諸如藉由乾熱。乾熱處理通常在100℃與250℃之間，諸如約110℃至約200℃的溫度下進行。特定言之，溫度可在110℃至160℃範圍內，例如在110℃至140℃範圍內，或在120℃至180℃範圍內，或在130℃至170℃範圍內，或在130℃至160℃範圍內，或在120℃至150℃範圍內。交聯之時段可由所屬技術領域中具有通常知識者最佳化，且通常為約10分鐘至約12小時之間的時段，諸如約1小時至約10小時，例如在約2小時至約10小時之間，諸如在約4小時至約8小時之間，例如在約5小時至約7小時之間，諸如約6小時。
在另一具體實例中，聚合物已藉由化學方式交聯，亦即藉由暴露於化學交聯劑。適合的化學交聯劑之實例包括但不限於醛（尤其戊二醛及甲醛）、醯基疊氮、碳二亞胺、六亞甲基二異氰酸酯、聚醚氧化物、1,4-丁二醇二縮水甘油醚、鞣酸、醛醣（例如D-果糖）、京尼平（genipin）及染料介導之光氧化。特定化合物包括但不限於1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（EDC）及二硫代雙(丙酸二醯肼)（DTP）。
在一個具體實例中，根據本發明之生物相容性聚合物粒子獲自例如明膠或膠原蛋白之交聯海綿，尤其明膠之交聯海綿（諸如市售Spongostan®海綿及Surgifoam®海綿）。藉由所屬技術領域中已知的方法將交聯海綿微粉化以獲得呈粉末形式之交聯生物相容性聚合物，諸如藉由旋轉床、擠壓、粒化及在強力混合器中處理，或研磨（例如藉由使用錘磨機或離心磨機）。
可購自Ethicon之Spongostan®/Surgifoam®為基於明膠之交聯可吸收性止血海綿。其吸收＞35 g血液/g，且在4-6週內被人體完全吸收。
在一個具體實例中，呈微粒形式之生物相容性聚合物包含交聯明膠粒子或由交聯明膠粒子組成。
在一個具體實例中，交聯明膠粒子獲自微粉化多孔明膠海綿或乾燥水凝膠。在一個具體實例中，多孔明膠海綿或乾燥水凝膠已藉由乾熱處理交聯。
多孔明膠海綿可如下製備：將一定量之可溶性明膠與水性介質混合以產生包含不連續氣相之發泡體，乾燥該發泡體且藉由暴露於乾熱使乾燥發泡體交聯。所獲得之交聯海綿可藉由所屬技術領域中已知的方法微粉化。明膠發泡體通常具有約1重量%至70重量%，通常3重量%至20重量%之明膠濃度。乾燥通常在約20℃至約40℃下進行約5至20小時。乾燥發泡體通常藉由暴露於約110℃至約200℃之溫度約15分鐘至約8小時，諸如在約150℃至約170℃下約5至7小時來交聯。交聯之時段可由所屬技術領域中具有通常知識者最佳化，且通常為約10分鐘至約12小時之間的時段，諸如約1小時至約10小時，例如在約2小時至約10小時之間，諸如在約4小時至約8小時之間，例如在約5小時至約7小時之間，諸如約6小時。
發泡體或水凝膠之乾燥亦可藉由所屬技術領域中具有通常知識者已知的方法冷凍乾燥來達成。
在一個具體實例中，藉由微粉化交聯多孔明膠海綿或實質上無孔交聯乾燥水凝膠獲得交聯明膠粒子。明膠可例如藉由暴露於戊二醛（例如0.01%至0.05% w/w，在0℃至15℃下在水性緩衝液中隔夜）、過碘酸鈉（例如0.05 M，保持在0℃至15℃下48小時）或1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺（EDC）（例如0.5%至1.5% w/w，在室溫下隔夜）或藉由暴露於約0.3至3百萬雷得γ或電子束輻射來交聯。當與戊二醛交聯時，交聯經由可藉由後續還原（例如藉由用硼氫化鈉處理）穩定的希夫鹼（Schiff base）形成。
粒子可藉由所屬技術領域中具有通常知識者已知的方法自乾燥產物獲得。在一個具體實例中，明膠粒子藉由乾燥產物之微粉化獲得，諸如藉由粒化及在強力混合器中處理、研磨，例如藉由使用錘磨機、球磨或離心磨機。在另一具體實例中，粒子藉由將乾燥產物研磨至適當尺寸而獲得。此可例如藉由研缽及研杵、壓碎及任何其他可用的物理程序進行。
在一個具體實例中，粒子藉由錘磨海綿或乾燥水凝膠獲得。較佳地，錘磨機具有內建篩，從而產生所需粒度分佈。
在本發明之一個具體實例中，明膠粒子之直徑在約1 µm與1000 µm之間，諸如在約10 µm與800 µm之間，例如在約50 µm與600 µm之間，諸如在約100 µm與500 µm之間，例如在約200 µm與500 µm之間，諸如約450 µm。
在一個具體實例中，粒子尺寸小於約1000微米，亦即使得其能夠通過1×1 mm篩。
一般而言，至少90%之粉末粒子的尺寸在1 µm與1200 µm之間。
在另一具體實例中，乾燥粒子之平均粒度在1 µm與1000 µm之間，諸如在約10 µm與800 µm之間，例如在約50 µm與600 µm之間，諸如在約100 µm與500 µm之間，例如在約200 µm與500 µm之間，諸如約450 µm。
乾燥粒子之平均粒度可例如藉由雷射繞射量測。
在一個具體實例中，呈微粒形式之生物相容性聚合物之存在量為約0.05至20 g，諸如約0.2至10 g，諸如約0.5至2 g，諸如約1 g。
在一個具體實例中，呈微粒形式之生物相容性聚合物之存在量為約1 g。
本發明中所使用之呈微粒形式之生物相容性聚合物通常以無菌形式提供。 血纖維蛋白原
血纖維蛋白原或因子I為在脊椎動物血液中循環之醣蛋白複合物。在組織及血管損傷期間，其藉由凝血酶酶促轉化為血纖維蛋白且參與血凝塊形成。
在一個具體實例中，血纖維蛋白原為人類血纖維蛋白原。
在一個具體實例中，血纖維蛋白原為重組人類血纖維蛋白原。
在其他具體實例中，血纖維蛋白原之起源來自除人類以外之哺乳動物，諸如牛血纖維蛋白原。
在一個具體實例中，血纖維蛋白原為乾燥血纖維蛋白原組成物。舉例而言，血纖維蛋白原可呈粒子或粉末形式。乾燥血纖維蛋白原組成物可藉由所屬技術領域中具有通常知識者已知的任何方法製備且通常以無菌形式提供。因此，在一個具體實例中，乾燥血纖維蛋白原組成物為無菌的。
血纖維蛋白原亦可以微粒形式塗佈於生物相容性聚合物上。血纖維蛋白原於生物相容性聚合物上之塗佈可藉由所屬技術領域中已知的任何方法獲得，例如藉由噴霧技術，其可在任何噴霧設備中進行。舉例而言，一種熟知的藉由噴霧塗佈粒子之方法為流體床製程。因此，在一個具體實例中，將血纖維蛋白原塗佈於生物相容性聚合物粒子上以在生物相容性聚合物粒子上獲得血纖維蛋白原層。在一個具體實例中，例如藉由流體床製程技術將血纖維蛋白原噴霧至生物相容性聚合物粒子上。
在一個具體實例中，止血組成物包含每公克生物相容性聚合物約1至約150 mg之量的血纖維蛋白原，諸如每公克生物相容性聚合物約5至約150 mg血纖維蛋白原，諸如每公克生物相容性聚合物約10至約150 mg，諸如約15至約150 mg，諸如約20至約150 mg，諸如約25至約150 mg，諸如約30至約150 mg，諸如約30至約125 mg，諸如約30至約100 mg血纖維蛋白原。
在一個具體實例中，止血組成物包含每公克生物相容性聚合物約20至約80 mg血纖維蛋白原之量的血纖維蛋白原，諸如每公克生物相容性聚合物約30 mg，諸如約35 mg，諸如約40 mg，諸如約45 mg，諸如約50 mg，諸如約55 mg，諸如約60 mg，諸如約70 mg，諸如約75 mg血纖維蛋白原。在一個具體實例中，組成物包含每公克生物相容性聚合物約35 mg血纖維蛋白原。在一個具體實例中，組成物包含每公克生物相容性聚合物約70 mg血纖維蛋白原。
在一個具體實例中，止血組成物包含每公克生物相容性聚合物約20 mg至約100 mg血纖維蛋白原之量的血纖維蛋白原，諸如每公克生物相容性聚合物約25 mg至約100 mg，諸如約30 mg至約100 mg，諸如30 mg至約95 mg，諸如30 mg至約90 mg，諸如30 mg至約85 mg血纖維蛋白原。
在一個具體實例中，止血組成物包含每公克生物相容性聚合物不超過100 mg血纖維蛋白原。在一個具體實例中，組成物包含每公克生物相容性聚合物超過10 mg血纖維蛋白原。
在一個具體實例中，止血組成物包含每公克生物相容性聚合物約20至約100 mg血纖維蛋白原，諸如每公克生物相容性聚合物約20至約30 mg，諸如約30 mg至約40 mg，諸如約40 mg至約50 mg，諸如約50 mg至約60 mg，諸如約60 mg至約70 mg，諸如約70 mg至約80 mg，諸如約80 mg至約90 mg，諸如約90 mg至約100 mg血纖維蛋白原。
在一個具體實例中，當呈乾燥形式時，亦即在與水性介質混合之前，止血組成物包含1重量%至15重量%之血纖維蛋白原，諸如1重量%至10重量%，諸如1重量%至2重量%，諸如2重量%至3重量%，諸如3重量%至4重量%，諸如4重量%至5重量%，諸如5重量%至6重量%，諸如6重量%至7重量%，諸如7重量%至8重量%，諸如8重量%至9重量%，諸如9重量%至10重量%。
在一個具體實例中，在與水性介質混合之前，止血組成物包含2重量%至15重量%之量的血纖維蛋白原，諸如2.5%至15重量%，諸如3重量%至15重量%，諸如約3重量%，諸如約3.5重量%，諸如約4重量%，諸如約4.5重量%，諸如約5重量%，諸如約5.5重量%，諸如約6重量%，諸如約6.5重量%，諸如約7重量%，諸如約7.5重量%，諸如約8重量%，諸如約8.5重量%，諸如約9重量%，諸如約9.5重量%，諸如約10重量%。 凝血酶
凝血酶為「類胰蛋白酶（trypsin-like）」絲胺酸蛋白酶蛋白質，其在人類中由F2基因編碼。凝血酶原（凝血因子II）在凝血級聯中經蛋白質裂解以形成凝血酶，其最終阻止失血。凝血酶又充當絲胺酸蛋白酶，其將可溶性血纖維蛋白原轉化成不溶性血纖維蛋白股，以及催化許多其他凝血相關反應。在凝血路徑中，凝血酶用以將因子XI轉化為因子XIa，將因子VIII轉化為因子VIIIa，將因子V轉化為因子Va，且將血纖維蛋白原轉化為血纖維蛋白。
在一個具體實例中，凝血酶為人類凝血酶。
在一個具體實例中，凝血酶為重組人類凝血酶。
在其他具體實例中，凝血酶之起源來自除人類以外之哺乳動物，諸如牛凝血酶。
在一個具體實例中，凝血酶呈凝血酶原形式。
在一個具體實例中，凝血酶為乾燥凝血酶組成物。舉例而言，凝血酶可呈粒子或粉末形式。乾燥凝血酶組成物可藉由所屬技術領域中具有通常知識者已知的任何方法製備且通常以無菌形式提供。因此，在一個具體實例中，乾燥凝血酶組成物為無菌的。
凝血酶亦可以微粒形式塗佈於生物相容性聚合物上。凝血酶於生物相容性聚合物上之塗佈可藉由所屬技術領域中已知的任何方法獲得，例如藉由噴霧技術，其可在任何噴霧設備中進行。舉例而言，藉由噴霧塗佈粒子之熟知方法為流體床製程。因此，在一個具體實例中，將凝血酶塗佈於生物相容性聚合物粒子上以在生物相容性聚合物粒子上獲得凝血酶層。在一個具體實例中，將凝血酶噴霧至生物相容性聚合物粒子上。
在一些具體實例中，呈微粒形式之生物相容性聚合物使用已知塗佈方法塗佈有凝血酶及血纖維蛋白原兩者。所屬技術領域中具有通常知識者應瞭解如何在噴霧設備中（諸如在流體床製程中）執行此類塗佈。舉例而言，可將血纖維蛋白原或凝血酶之第一塗層施加於生物相容性聚合物粒子上，以在生物相容性聚合物粒子上獲得第一層。其後，可施加凝血酶或血纖維蛋白原之第二塗層，以在第一層上獲得第二層。
亦有可能將凝血酶及血纖維蛋白原兩者合併於同一層中。舉例而言，藉由將凝血酶及血纖維蛋白原兩者同時塗佈於生物相容性聚合物粒子上以獲得合併有血纖維蛋白原及凝血酶之層。舉例而言，凝血酶及血纖維蛋白原可各自自個別噴霧源同時噴霧，或自同一噴霧源噴霧。
在一些具體實例中，用於噴霧凝血酶及/或血纖維蛋白原之介質為非水性介質，以防止凝血酶對血纖維蛋白原之催化反應。
在一個具體實例中，分別塗佈有凝血酶及血纖維蛋白原之粒子的混合物藉由以下者獲得：用凝血酶塗佈聚合物粒子之一個子集且用血纖維蛋白原塗佈聚合物粒子之另一子集，且隨後以適當比率合併兩個經塗佈之子集以獲得最佳聚合物:血纖維蛋白原:凝血酶之比。
在一個具體實例中，乾燥凝血酶組成物係藉由噴霧乾燥或冷凍乾燥製備。
在一個具體實例中，乾燥凝血酶組成物係藉由冷凍乾燥製備。
在一個具體實例中，乾燥凝血酶組成物包含小於2%的水，諸如小於1%的水。
在一個具體實例中，止血組成物包含每公克生物相容性聚合物400至4000 IU凝血酶之量的凝血酶，諸如每公克生物相容性聚合物400至600 IU，諸如600至800 IU，諸如800至1000 IU，諸如1000至1200 IU，諸如1200至1400 IU，諸如1400至1600 IU，諸如1600至1800 IU，諸如1800至2000 IU，諸如2000至2200 IU，諸如2200至2400 IU，諸如2400至2600 IU，諸如2600至2800 IU，諸如2800至3000 IU，諸如3000至3200 IU，諸如3200至3400 IU，諸如3400至3600 IU，諸如3600至3800 IU，諸如3800至4000 IU，諸如4000至4200 IU凝血酶。
在一個具體實例中，止血組成物包含每公克生物相容性聚合物約500 IU至2500 IU凝血酶之量的凝血酶，諸如每公克生物相容性聚合物約600 IU至2500 IU，諸如約700 IU至2500 IU，諸如約800 IU至2500 IU，諸如約900 IU至2500 IU，諸如約1000 IU至2500 IU，諸如約1100 IU至2500 IU，諸如約1200 IU至2500 IU，諸如約1300 IU至2500 IU，諸如約1400 IU至2500 IU，諸如約1500 IU至2500 IU，諸如約1600 IU至2500 IU，諸如約1700 IU至2500 IU，諸如約1800 IU至2500 IU，諸如約1900 IU至2500 IU凝血酶，諸如每公克生物相容性聚合物約500 IU，諸如約1000 IU，諸如約1500 IU，諸如約2000 IU，諸如約2500 IU凝血酶。在一個具體實例中，組成物包含每公克生物相容性聚合物約2000 IU凝血酶。
在一個具體實例中，止血組成物包含0.5 IU/mg至5000 IU/mg的凝血酶比血纖維蛋白原之比率，諸如1 IU/mg至2000 IU/mg，諸如2 IU/mg至1000 IU/mg，諸如2 IU/mg至300 IU/mg，諸如2 IU/mg至250 IU/mg，諸如2 IU/mg至200 IU/mg，諸如2 IU/mg至150 IU/mg。
在一個具體實例中，止血組成物包含每公克生物相容性聚合物30至40 mg血纖維蛋白原及500至1000 IU凝血酶。在一個具體實例中，止血組成物包含每公克生物相容性聚合物30至40 mg血纖維蛋白原及1000至1500 IU凝血酶。在一個具體實例中，止血組成物包含每公克生物相容性聚合物30至40 mg血纖維蛋白原及1500至2000 IU凝血酶。在一個具體實例中，止血組成物包含每公克生物相容性聚合物30至40 mg血纖維蛋白原及2000至2500 IU凝血酶。在一個具體實例中，止血組成物包含每公克生物相容性聚合物40至50 mg血纖維蛋白原及500至1000 IU凝血酶。在一個具體實例中，止血組成物包含每公克生物相容性聚合物40至50 mg血纖維蛋白原及1000至1500 IU凝血酶。在一個具體實例中，止血組成物包含每公克生物相容性聚合物40至50 mg血纖維蛋白原及1500至2000 IU凝血酶。在一個具體實例中，止血組成物包含每公克生物相容性聚合物40至50 mg血纖維蛋白原及2000至2500 IU凝血酶。在一個具體實例中，止血組成物包含每公克生物相容性聚合物50至60 mg血纖維蛋白原及500至1000 IU凝血酶。在一個具體實例中，止血組成物包含每公克生物相容性聚合物50至60 mg血纖維蛋白原及1000至1500 IU凝血酶。在一個具體實例中，止血組成物包含每公克生物相容性聚合物50至60 mg血纖維蛋白原及1500至2000 IU凝血酶。在一個具體實例中，止血組成物包含每公克生物相容性聚合物50至60 mg血纖維蛋白原及2000至2500 IU凝血酶。在一個具體實例中，止血組成物包含每公克生物相容性聚合物60至70 mg血纖維蛋白原及500至1000 IU凝血酶。在一個具體實例中，止血組成物包含每公克生物相容性聚合物60至70 mg血纖維蛋白原及1000至1500 IU凝血酶。在一個具體實例中，止血組成物包含每公克生物相容性聚合物60至70 mg血纖維蛋白原及1500至2000 IU凝血酶。在一個具體實例中，止血組成物包含每公克生物相容性聚合物60至70 mg血纖維蛋白原及2000至2500 IU凝血酶。
在一個具體實例中，止血組成物包含每公克生物相容性聚合物35 mg血纖維蛋白原及500至1000 IU凝血酶。在一個具體實例中，止血組成物包含每公克生物相容性聚合物35 mg血纖維蛋白原及1000至1500 IU凝血酶。在一個具體實例中，止血組成物包含每公克生物相容性聚合物35 mg血纖維蛋白原及1500至2000 IU凝血酶。在一個具體實例中，止血組成物包含每公克生物相容性聚合物35 mg血纖維蛋白原及2000至2500 IU凝血酶。在一個具體實例中，止血組成物包含每公克生物相容性聚合物50 mg血纖維蛋白原及500至1000 IU凝血酶。在一個具體實例中，止血組成物包含每公克生物相容性聚合物50 mg血纖維蛋白原及1000至1500 IU凝血酶。在一個具體實例中，止血組成物包含每公克生物相容性聚合物50 mg血纖維蛋白原及1500至2000 IU凝血酶。在一個具體實例中，止血組成物包含每公克生物相容性聚合物50 mg血纖維蛋白原及2000至2500 IU凝血酶。在一個具體實例中，止血組成物包含每公克生物相容性聚合物70 mg血纖維蛋白原及500至1000 IU凝血酶。在一個具體實例中，止血組成物包含每公克生物相容性聚合物70 mg血纖維蛋白原及1000至1500 IU凝血酶。在一個具體實例中，止血組成物包含每公克生物相容性聚合物70 mg血纖維蛋白原及1500至2000 IU凝血酶。在一個具體實例中，止血組成物包含每公克生物相容性聚合物70 mg血纖維蛋白原及2000至2500 IU凝血酶。
在一特定具體實例中，止血組成物包含： a）約1 g呈微粒形式之生物相容性聚合物，諸如明膠， b）約35 mg血纖維蛋白原， c）約2000 IU凝血酶。
在一個具體實例中，止血組成物含有小於10重量%的水，較佳小於5重量%的水，較佳小於1重量%的水。 親水性化合物
在一個具體實例中，止血組成物進一步包含一或多種親水性化合物。親水性化合物通常含有極性或帶電官能基，使其可溶於水。咸信在本發明之止血組成物中包括一或多種親水性化合物對凝血酶穩定性具有有益功效且可改善乾燥凝血酶組成物之復原效率。親水性化合物亦可改善止血組成物之稠度。
在一個具體實例中，親水性化合物為親水性聚合物。親水性聚合物可為天然或合成的、直鏈或分支鏈的，且具有任何適合的長度。
在一個具體實例中，親水性聚合物選自由以下者組成之群：聚乙烯亞胺（PEI）、聚(乙二醇)（PEG）、聚(環氧乙烷)、聚(乙烯醇)（PVA）、聚(苯乙烯磺酸鹽)（PSS）、聚(丙烯酸)（PAA）、聚(烯丙胺鹽酸鹽)及聚(乙烯酸)。
在一個具體實例中，親水性聚合物為聚乙二醇（PEG）。
在一個具體實例中，親水性化合物選自由以下者組成之群：氯化鯨蠟基吡啶、多庫酯鈉（Docusate Sodium）、甘胺酸、羥丙甲纖維素、鄰苯二甲酸酯、卵殼素、磷脂、泊洛沙姆（Poloxamer）、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚乙烯醇、月桂基硫酸鈉、去水山梨醇酯（去水山梨醇脂肪酸酯）及三辛酸甘油酯。
在一較佳具體實例中，親水性化合物為多元醇。因此，根據本發明之一個具體實例，一或多種多元醇可包括於止血組成物中。多元醇可增強乾燥凝血酶組成物之復原速率、穩定凝血酶活性且在確保止血組成物之最佳稠度方面起作用。
本文所定義之多元醇為具有多個羥基官能基之化合物。多元醇包括糖（單醣、雙醣及多醣）、糖醇及其衍生物。尤其較佳為糖醇。
單醣包括但不限於葡萄糖、果糖、半乳糖、木糖及核糖。
雙醣包括但不限於蔗糖（sucrose/saccharose）、乳酮糖、乳糖、麥芽糖、海藻糖及纖維雙醣。
多醣包括但不限於澱粉、肝醣、纖維素及幾丁質。
糖醇亦稱為多元醇，係碳水化合物之氫化形式，其羰基（醛或酮，還原糖）已還原為一級或二級羥基（因此醇）。糖醇之通式為H(HCHO)n+1H，而糖之通式為H(HCHO)nHCO。可用於本發明之方法的一些常見糖醇包括但不限於：乙二醇（2碳）、丙三醇（3碳）、赤藻糖醇（4碳）、蘇糖醇（4碳）、阿拉伯糖醇（5碳）、木糖醇（5碳）、核糖醇（5碳）、甘露糖醇（6碳）、山梨糖醇（6碳）、甜醇（6碳）、岩藻糖醇（fucitol）（6碳）、艾杜糖醇（Iditol）（6碳）、肌醇（6碳；環狀糖醇）、庚七醇（volemitol）（7碳）、異麥芽酮糖醇（isomalt）（12碳）、麥芽糖醇（12碳）、乳糖醇（12碳）、聚醣醇（polyglycitol）。
在一個具體實例中，止血組成物包含單一親水性化合物，諸如單一多元醇。
在本發明之一個具體實例中，止血組成物包含多於一種親水性化合物，諸如兩種、三種、四種、五種、六種或甚至更多種不同親水性化合物。
在一較佳具體實例中，親水性化合物為多元醇。
在本發明之一個具體實例中，止血組成物包含兩種多元醇，例如甘露糖醇及丙三醇或海藻糖及乙二醇。
在本發明之一個具體實例中，止血組成物包含一或多種糖醇，諸如一或多種選自由以下者組成之群的糖醇：乙二醇、丙三醇、赤藻糖醇、蘇糖醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、核糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甜醇、岩藻糖醇、艾杜糖醇、肌醇、庚七醇、異麥芽酮糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、聚醣醇。
在一個具體實例中，止血組成物包含一或多種糖醇及一或多種糖，諸如一種糖醇及一種糖。
在一個具體實例中，止血組成物包含一種糖醇及視需要選用之一或多種額外親水性化合物，諸如一或多種多元醇，其可為糖醇或糖。
在一個具體實例中，止血組成物不包含糖作為唯一多元醇。
在本發明之一個具體實例中，止血組成物包含甘露糖醇。
在本發明之一個具體實例中，止血組成物包含山梨糖醇。
在本發明之一個具體實例中，止血組成物包含丙三醇。
在本發明之一個具體實例中，止血組成物包含海藻糖。
在本發明之一個具體實例中，止血組成物包含二醇，諸如丙二醇。
在本發明之一個具體實例中，止血組成物包含木糖醇。
在本發明之一個具體實例中，止血組成物包含麥芽糖醇。
在本發明之一個具體實例中，止血組成物包含山梨糖醇。
在一個具體實例中，止血組成物包含每公克生物相容性聚合物0.01 g至0.5 g親水性化合物，諸如每公克生物相容性聚合物0.01 g至0.4 g，諸如0.01至0.3 g，諸如0.01至0.2 g，諸如0.01至0.1 g，諸如0.01至0.05 g親水性化合物。 其他生物活性劑
在本發明之一個具體實例中，止血組成物包含一或多種能夠刺激止血、傷口痊癒、骨痊癒、組織痊癒及/或肌腱痊癒之其他生物活性劑。
在一個具體實例中，止血組成物包含一或多種刺激骨及/或肌腱及/或組織痊癒之其他生物活性劑，諸如一或多種選自由以下者組成之群的生長因子：基質金屬蛋白酶（MMP）、類胰島素生長因子1（IGF-I）、血小板衍生生長因子（PDGF）、血管內皮生長因子（VEGF）、鹼性纖維母細胞生長因子（bFGF）及轉形生長因子β（TGF-β）。
在一個具體實例中，止血組成物包含一或多種骨成形性蛋白質（BMP）。骨成形性蛋白質（BMP）為TGF-β超家族之亞群。骨成形性蛋白質（BMP）為一組生長因子，亦稱為細胞介素及代謝物原（metabologen）。BMP最初因其誘導骨及軟骨形成之能力而被發現，現在被認為構成一組關鍵成形信號，協調整個身體之組織架構。
在一個具體實例中，止血組成物進一步包含一或多種基質金屬蛋白酶（MMP）。MMP為鋅依賴性內肽酶。MMP在損傷後痊癒過程期間細胞外基質（ECM）之降解及重塑方面發揮非常重要的作用。某些MMP，包括MMP-1、MMP-2、MMP-8、MMP-13及MMP-14具有膠原蛋白酶活性，意謂不同於許多其他酶，其能夠降解膠原蛋白I原纖維。
此等生長因子在痊癒過程期間均具有不同作用。IGF-1在發炎第一階段期間增加膠原蛋白及蛋白聚醣產生，且PDGF亦在損傷後早期階段期間存在且促進其他生長因子合成以及DNA合成及細胞增殖。已知TGF-β之三種同功異構物（TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3）在傷口痊癒及疤痕形成方面起作用。熟知VEGF促進血管生成且誘導內皮細胞增殖及遷移。
在一個具體實例中，本發明之止血組成物包含細胞外基質（ECM）之薄片或粒子。ECM為動物組織之細胞外部分，其通常為動物細胞提供結構支撐，以及執行各種其他重要功能。ECM已被證明在痊癒方面具有極有益的功效，因為其促進功能性組織再生。
可與本發明之止血組成物結合使用之其他生物活性劑的種類非常廣泛。一般而言，可經由本發明之止血組成物投予的生物活性劑包括但不限於抗感染劑，諸如抗生素及抗病毒劑；鎮痛劑及鎮痛組合；抗蠕蟲劑；抗關節炎劑；抗驚厥劑；抗憂鬱劑；抗組織胺；抗炎劑；抗偏頭痛製劑；抗腫瘤藥；抗帕金森病藥物；抗精神病藥；退熱劑；鎮痙劑；抗膽鹼激導性劑；擬交感神經藥；黃嘌呤衍生物；心血管製劑，包括鈣離子通道阻斷劑及β-阻斷劑，諸如品多洛爾（pindolol）及抗心律不整藥；抗高血壓劑；利尿劑；血管擴張劑，包括一般冠狀血管、周邊血管及腦血管之血管擴張劑；中樞神經系統刺激劑；激素，諸如雌二醇及其他類固醇，包括皮質類固醇；免疫抑制劑；肌肉鬆弛劑；副交感神經阻斷藥；精神興奮劑；天然衍生或基因工程改造蛋白質、多醣、醣蛋白或脂蛋白；寡核苷酸、抗體、抗原、膽鹼激導性劑、化學治療劑、放射性試劑、骨誘導劑、細胞生長抑制肝素中和劑、促凝血劑及止血劑，諸如血纖維蛋白、纖維連接蛋白、肝素酶、因子X/Xa、因子VII/VIla、因子VIII/VIIIa、因子IX/IXa、因子XI/XIa、因子XII/XIIa、因子XIII/XIIIa、組織因子、巴曲酶（batroxobin）、安克洛酶（ancrod）、蛇靜脈酶（ecarin）、溫韋伯氏因子（von Willebrand Factor）、血小板表面醣蛋白、血管加壓素、血管加壓素類似物、腎上腺素、選滯蛋白、促凝血毒液、纖維蛋白溶酶原活化因子抑制劑、血小板活化劑及具有止血活性之合成肽。 其他化合物
本發明之止血組成物可進一步包含以下者中之一或多者：二甲亞碸（DMSO）及/或2-甲基-2,4-戊二醇（MPD）。
在一個具體實例中，本發明之止血組成物包含一或多種抗微生物劑，諸如一或多種抗菌劑。
在一個具體實例中，本發明之止血組成物包含氯化苄烷銨（benzalkonium chloride，BAC）。
在一個具體實例中，本發明之止血組成物不包含抗微生物劑。
在一個具體實例中，止血組成物進一步包含擠出增強劑，亦即促進糊劑自注射器擠出之化合物。
先前已證明提供適當量之某些擠出增強劑（諸如白蛋白）使得能夠使用較高明膠濃度，因為其降低了自例如注射器擠出明膠糊劑組成物所需之力的量。使用較高明膠濃度又可改善此類產品之止血特性。有必要提供適當量之擠出增強劑。該等量較佳足夠高以獲得擠出效應，亦即即使對於相對高量之生物相容性聚合物（例如交聯明膠）亦可獲得可流動糊劑，使得可由外科醫生使用例如包含施用器尖端之注射器準確施加止血組成物；另一方面，該等量必須低至防止止血組成物之潛在負面功能特性。
擠出增強劑較佳為白蛋白，尤其人類血清白蛋白。
在一個具體實例中，呈糊劑形式（亦即在用水性介質復原之後）的止血組成物包含擠出增強劑，諸如白蛋白，其量在約0.1%至約10%之間，諸如在約0.2%至約8%之間，例如在約0.3%至約7%之間，較佳在約0.5%至約5%之間，諸如在約1%至約4%之間。
在一個具體實例中，本發明之止血組成物僅包含痕量之白蛋白，諸如小於0.1%，例如小於0.01%，諸如小於0.001%，例如小於0.0001%。 製備止血組成物之方法
在一個態樣中，本發明提供一種製備止血組成物之方法，其包含以下步驟： a）提供如本文所描述之止血組成物，及 b）將一定量之水性介質添加至a）之該止血組成物中。
在一個具體實例中，所添加之水性介質的量在每公克步驟a）中所提供之止血組成物2與12 mL之間，諸如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12 mL水性介質。
在一個具體實例中，所添加之水性介質的量在每公克步驟a）中所提供之止血組成物4至7 mL之間，諸如在5至6 mL之間。
在一個態樣中，本發明提供一種製備止血組成物之方法，其包含以下步驟： a）提供包含呈微粒形式之生物相容性聚合物及血纖維蛋白原之止血組成物，其中該等生物相容性聚合物及血纖維蛋白原如本文所描述，及 b）添加一定量之包含凝血酶之水性介質。
在一個具體實例中，本發明提供一種製備止血組成物之方法，其包含以下步驟： a）提供包含呈微粒形式之生物相容性聚合物、血纖維蛋白原及水性介質之止血組成物，其中該等生物相容性聚合物、血纖維蛋白原及水性介質如本文所描述，及 b）添加一定量之包含凝血酶之水性介質。
藉由習知手段，諸如藉由在兩個連接的注射器之間轉移將組分與水性介質混合，以形成糊劑。
藉由本文所描述之方法獲得的止血組成物適用於止血及/或傷口痊癒。
在一個態樣中，本發明提供藉由本文所描述之方法獲得的止血組成物。藉由本文所描述之方法獲得的止血組成物較佳為可流動糊劑組成物。
出人意料地，本發明人證明，包含生物相容性聚合物、凝血酶及血纖維蛋白原之止血糊劑組成物在復原之後，亦即在與水性介質混合之後保持可流動超過1.5小時，如實施例中所示。此發現係非常無法預期的，因為當前包含凝血酶及血纖維蛋白原之密封劑在組合時容易反應且形成將堵塞裝置之血纖維蛋白凝塊，且因此在組分合併之後無法在長時段內自注射器配出。
在一個具體實例中，止血組成物在添加水性介質之後保持可流動達至少4小時，諸如至少2小時，諸如至少90分鐘，諸如至少60分鐘，諸如至少30分鐘。
在一個具體實例中，止血組成物在添加水性介質之後可自注射器配出達至少4小時，諸如至少2小時，諸如至少90分鐘，諸如至少60分鐘，諸如至少30分鐘。
在一個具體實例中，止血組成物為糊劑。因此，在一個具體實例中，添加至呈微粒形式之生物相容性聚合物（諸如交聯明膠粒子）中之水性介質的量為適於形成糊劑之量。
在一個具體實例中，止血組成物之稠度在約100 g×秒至約15,000 g×秒範圍內，諸如約500 g×秒至約8000 g×秒，例如約1000 g×秒至約5000 g×秒，諸如約1500 g×秒至約3000 g×秒。
在一個具體實例中，止血組成物之稠度小於約5000 g×秒，例如小於約4000 g×秒，諸如小於約3000 g×秒，例如小於約2000 g×秒。
稠度可使用質構分析儀（TA.XT.plus, Stable micro systems）在以下TA設定下量測：
測試模式 壓縮
測前速度 5.00 mm/秒
測試速度 0.5 mm/秒
測後速度 10 mm/秒
距離 30.0 mm
觸發類型 自動
觸發力 4.0 g
探針 P/0.5R ½''直徑圓柱體
對於待自注射器及施用器管排出之醫療糊劑而言，其在經受適用於注射器之力時應為可流動的。因此，術語「可流動糊劑（flowable paste）」意謂當經受適用於注射器之力時，黏度促進穩定流動之糊劑。糊劑之流動性可例如在25℃-30℃及65%-75%之間的相對濕度下量測。
在本發明之一個具體實例中，呈糊劑形式之止血組成物的黏度在約500 Pa·s至約8000 Pa·s範圍內，諸如約500至約7000 Pa·s，諸如約500 Pa·s至約6000 Pa·s，諸如約600 Pa·s至約5000 Pa·s，諸如約700 Pa·s至約4000 Pa·s，諸如800 Pa·s至約3000 Pa·s，諸如約1000 Pa·s至約2500 Pa·s，諸如1500 Pa·s。在一個具體實例中，止血組成物之黏度小於約2500 Pa·s。
糊劑之黏度可藉由流變儀量測，且較佳藉由基於旋轉剪切之流變儀量測。黏度可使用來自Waters TA instruments之Discovery混合流變儀（DHR-1）在受控應力及以下量測條件下量測：時間掃描振盪量測模式，振盪應變1%，角頻率1 rad/s，20 mm板作為上部幾何直徑，及間隙尺寸1.25 mm。量測可在25℃-30℃或其之間的溫度，且較佳在25℃之溫度及65%-75%之相對濕度下進行。
因此，在一個具體實例中，本發明提供一種止血組成物，其包含： a) 一或多種呈微粒形式之生物相容性聚合物， b) 血纖維蛋白原， c) 凝血酶，及 d) 水性介質。
較佳地，止血組成物包含足以形成可流動糊劑之量的水性介質。
在一個具體實例中，水性介質選自由以下者組成之群：水、鹽水、氯化鈣溶液及緩衝水性介質。水可為注射用水（Water For Injection，WFI）。在一個具體實例中，水性介質經選擇以使得復原糊劑產品基本上等張。水性介質較佳為無菌的。
在一個具體實例中，水性介質包含鈣離子。
在一個具體實例中，本發明之水性介質為鹽水溶液。
在一個具體實例中，水性介質為氯化鈣溶液。
在其他具體實例中，水性介質為水。
水性介質亦可為緩衝水性介質。可使用所屬技術領域中具有通常知識者已知的任何適合之緩衝劑，諸如一或多種選自由以下者組成之群的緩衝劑：檸檬酸鈉；檸檬酸；乙酸、乙酸鈉；K 2HPO 4、KH 2PO 4；Na 2HPO 4、NaH 2PO 4；CHES；硼砂、氫氧化鈉；TAPS；二羥乙甘胺酸（Bicine）；Tris；麥黃酮；TAPSO；HEPES；TES；MOPS；PIPES；二甲胂酸鹽；SSC；MES或其他。緩衝水性介質之pH應適合於產生意欲供人類使用之止血組成物且可由所屬技術領域中具有通常知識者確定。
水性介質之量為足以提供呈糊劑形式之組成物的量，諸如每公克生物相容性聚合物2與12 mL之間，諸如每公克生物相容性聚合物4至10 mL，諸如4至8 mL，諸如4至7 mL，諸如5至6 mL水性介質。
在一個具體實例中，本發明提供一種止血組成物，其包含： a) 一或多種呈微粒形式之生物相容性聚合物，其量為7重量%至34重量%， b) 血纖維蛋白原，其量為0.008重量%至5重量%， c) 凝血酶，其量為每公克7至1700 IU，及 d) 水性介質。
在一個具體實例中，止血組成物包含約7重量%至20重量%之量的呈微粒形式之生物相容性聚合物，諸如約9重量%至19重量%，例如約11重量%至18重量%，諸如約12重量%-17重量%，例如約14重量%-17重量%。
在一個具體實例中，止血組成物包含約7重量%至20重量%之量的呈微粒形式之生物相容性聚合物，諸如約10重量%至20重量%，例如約11重量%至20重量%，諸如約12重量%至20重量%，例如約13重量%至20重量%，諸如約14重量%至20重量%，例如約14重量%至19重量%，諸如約14重量%至18重量%，例如約14%至17重量%。
在一個具體實例中，止血組成物包含約13%至15%，諸如約14%之量的呈微粒形式之生物相容性聚合物。在另一具體實例中，止血組成物包含約16重量%至18重量%，諸如約17重量%之量的呈微粒形式之生物相容性聚合物。
在一個具體實例中，止血組成物包含約60%至約93%之間的水，例如約70%至約90%的水，諸如約75%至約90%之間的水，例如約80%至約90%之間的水。
在一個具體實例中，呈可流動糊劑形式之止血組成物包含0.01重量%至2.5重量%之量的血纖維蛋白原，諸如0.1重量%至2重量%，諸如0.2重量%至2重量%，諸如0.3重量%至2重量%，諸如0.4重量%至2重量%，諸如0.4重量%至1.8重量%，諸如0.4重量%至1.7重量%，諸如0.4重量%至1.6重量%，諸如0.4重量%至1.5重量%。在一個具體實例中，止血組成物包含0.3重量%至1.2重量%之間的量的血纖維蛋白原，諸如約0.4重量%、0.5重量%、0.6重量%、0.7重量%、0.8重量%、0.9重量%、1.0重量%或約1.1重量%。在一個具體實例中，止血組成物包含0.3重量%至1.2重量%之量的血纖維蛋白原。
在一個具體實例中，呈可流動糊劑形式之止血組成物包含16至900 IU/g之量的凝血酶，諸如100至700 IU/g，諸如100至200 IU/g，諸如100至200 IU/g，諸如200至300 IU/g，諸如300至400 IU/g，諸如400至500 IU/g，諸如500至600 IU/g或600至700 IU/g。在一個具體實例中，止血組成物包含280至350 IU/g止血組成物之量的凝血酶。
在一個具體實例中，如本文所描述之止血組成物為無菌的。 容器
在一個具體實例中，如本文所描述之止血組成物提供於第一容器中且水溶液提供於第二容器中，該等容器在連接後可形成待施加至出血處之最終止血糊劑組成物。
第一及第二容器可由任何適合的材料製成，諸如塑膠、玻璃、陶瓷、塑膠或金屬，諸如不鏽鋼。適合的塑膠材料之實例包括但不限於聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚氯乙烯及聚四氟乙烯（PTFE）。
在一個具體實例中，止血組成物提供於容器中，該容器可選自注射器、小瓶、廣口瓶、管、托盤或藥筒。
在一較佳具體實例中，容納止血組成物之該第一容器為適合於向有需要之患者分配可流動止血組成物的醫療遞送裝置，諸如注射器，諸如單次使用之塑膠注射器。
第一容器通常由適合於化學表面殺菌而不影響容器之內含物的材料製成。舉例而言，該第一容器可由環氧乙烷不可滲透之材料製成，諸如由金屬、玻璃或環氧乙烷不可滲透之塑膠製成。
在一個具體實例中，水溶液提供於第二容器中，該第二容器可選自注射器、小瓶、廣口瓶、管、托盤或藥筒。
在一較佳具體實例中，容納水溶液之容器為適合於向有需要之患者分配可流動止血組成物的醫療遞送裝置，諸如注射器。在一個具體實例中，第二容器為單次使用之塑膠注射器。
在一個具體實例中，第一及第二容器為可互連的。連接器部分可為標準類型之連接器部分，諸如魯爾（Luer）鎖或魯爾滑動連接器。連接器部分可具備用於與匹配連接器牢固連接之螺紋部分。該魯爾鎖或魯爾滑動連接件之尺寸可能夠改變在止血組成物與水性介質混合期間將空氣混合至止血組成物中之能力。此外，魯爾鎖或魯爾滑動連接件之尺寸可能夠影響止血組成物之稠度。
在一個具體實例中，連接器部分包含靜態混合器。該靜態混合器之尺寸可能夠改變在止血組成物與水性介質混合期間將空氣混合至止血組成物中之能力。此外，靜態混合器之尺寸可能夠影響止血組成物之稠度。 滅菌
根據本發明之止血組成物較佳為無菌的。
因此，在一個具體實例中，本文所描述之止血組成物為無菌止血組成物。
可使用所屬技術領域中已知的任何適合的滅菌技術。滅菌係指有效殺滅或消除傳染原（諸如真菌、細菌、病毒、普里昂蛋白（prion）及孢子形式等）之任何過程。滅菌可經由例如施加熱、化學品及/或照射來達成。
滅菌可藉由熱滅菌，包括高壓蒸氣滅菌（使用高溫蒸汽）及乾熱來達成。
滅菌亦可藉由照射（例如電離照射）來達成，以為組分提供無菌性。此類照射可包括電子束（β照射）、X射線、γ及β射線、UV光及次原子粒子。用於滅菌之照射水平及條件（包括時間）為提供無菌組成物之照射水平及條件。滅菌條件與所屬技術領域中當前所用之條件類似且可由所屬技術領域中具有通常知識者確定。
滅菌可藉由化學滅菌來進行，諸如藉由使用環氧乙烷氣體、臭氧、二氧化氮、氯漂白劑、戊二醛、甲醛、鄰苯二甲醛、過氧化氫及/或過氧乙酸。
亦可使用無菌方法製備呈微粒形式之止血組成物或生物相容性聚合物。 醫療用途
本發明進一步關於如本文所描述或藉由本發明之方法獲得的止血組成物，其用於促進有需要之個體的止血及/或傷口、骨、肌腱及/或組織痊癒。
在一個具體實例中，本發明提供如本文所描述之止血組成物，其用於促進有需要之個體的止血。在一個具體實例中，本發明提供如本文所描述之止血組成物，其用於促進有需要之個體的傷口痊癒。
本發明之止血組成物可例如用於一系列需要控制出血之手術程序。止血組成物較佳以糊劑形式施加於患者，糊劑貼合不規則表面，且因此適用於在止血海綿並不有效的粗糙或不勻表面上提供快速止血。
由於止血及黏著特性優良，如本文所揭示之止血組成物尤其適合於微創/機器人手術，其中徒手加壓（manual compression）係不切實際或不可能的及/或其中經典止血血纖維蛋白密封劑無效。舉例而言，如本文所揭示之呈糊劑形式之止血組成物可在微創手術期間噴霧至出血表面上，以提供充分黏附至出血處且在無加壓之情況下提供有效止血的貼片狀止血組成物。
如本文所揭示之止血組成物亦被證明能夠控制嚴重出血。因此，在一個具體實例中，如本文所揭示之止血組成物適用於治療分類為4級或5級出血之嚴重出血。
一般而言，止血糊劑係由開業醫師在需要時在手術部位藉由將液體添加至含有一定量之止血產品的容器（諸如注射器）中而直接製備的。止血產品可用液體預潤濕或基本上為乾燥的（例如自由流動的粉末）。因此，糊劑通常在給人造成很大壓力的條件下製備，且因此至關重要的是，製備糊劑之製程簡單且快速以確保儘可能快地阻止出血且在製備糊劑時不出錯，使得護士可專注於外科醫師之需求而非專注於製備止血劑。同樣重要的是，糊劑之稠度適用作止血糊劑，且產品之稠度與各個製備及時間推移無關。當前可獲得的可流動糊劑產品（Floseal®及Surgiflo®）需要分別地復原凝血酶，隨後藉由使生物相容性聚合物與液體在兩個連接的注射器之間通過多次來將該復原凝血酶溶液與生物相容性聚合物機械混合，以獲得實質上均質的糊劑。凝血酶之復原係耗時且易錯的，此為手術室（OR）環境中兩個不合需要的因素。此等產品通常在手術前在手術室中預先製備，以備手術時需要，且未使用的產品通常被丟棄，導致不必要的高手術室成本。
由於呈乾燥、儲存穩定形式之本發明之止血組成物已包括凝血酶及血纖維蛋白原，因此可更容易製備施加於患者之止血糊劑，因為不需要分別地復原及添加例如凝血酶。為獲得呈糊劑形式之本發明之止血組成物，可簡單地將適合量之水性介質添加包含止血組成物（呈乾燥形式）之容器中且藉由在兩個互連注射器之間轉移內含物多次來混合，從而形成備用（ready-to-use）止血糊劑。
本發明之組成物及方法的顯著優點為其使得可較好地控制止血組成物之稠度，同時提供優良止血功效。此在需要有效且儘可能快地達成止血的手術室中非常有價值。
本發明之組成物及方法之另一優點為與當前止血可流動套組相比，可製備由較少組分組成之套組。在手術室中製備可流動糊劑組成物僅需要包含於第一容器（諸如注射器）內之乾燥、儲存穩定止血組成物，及包含水溶液之第二容器（諸如注射器）。在連接兩者且混合後，形成含有高效止血所需之所有試劑的備用可流動糊劑。因此，不需要額外注射器、小瓶轉接器、針頭及攪拌缽。此意謂可降低製造成本且亦確保良好患者安全性，因為手術室工作人員在手術期間需要追蹤的組分較少。止血劑之無針製備亦確保手術室工作人員之安全。
在一個具體實例中，本發明係關於一種藉由將如本文所揭示之止血組成物施加於出血部位來阻止有需要之個體之出血/促進有需要之個體之止血的方法。在施加時，止血組成物較佳呈可流動糊劑形式。
本發明之止血組成物可用於任何類型的手術，包括一般手術、心胸手術、血管手術、整形手術、兒科手術、結腸直腸手術、移植手術、外科腫瘤學、創傷手術、內分泌手術、乳房手術、皮膚手術、耳鼻喉科、婦科、口腔顎面手術、牙科手術、整形外科手術、神經外科、眼科、足科手術、泌尿科。止血組成物尤其適合於微創/機器人手術，其中徒手加壓係不切實際或不可能的。
在一個具體實例中，本發明係關於一種藉由將如本文所揭示之止血組成物施加於傷口來促進有需要之個體之傷口痊癒的方法。
「傷口（wound）」廣泛地指對皮膚及/或下面的（皮下）組織之損傷，其以不同方式起始（例如來自長期臥床之壓瘡及由外傷誘發之傷口）且具有不同特徵。視傷口深度而定，傷口可分類為四個等級之一：i）I級：限於上皮之傷口；ii）II級：延伸至真皮之傷口；iii）III級：延伸至皮下組織之傷口；及iv）IV級（或全層傷口）：骨暴露之傷口（例如骨壓力點，諸如大轉子或骶骨）。本發明係關於使用本發明之止血組成物治療上文所提及之任何類型的傷口。
傷口之治療原則上可引起傷口痊癒或加速傷口痊癒。加速痊癒可為例如投予促進傷口痊癒之物質的結果。或者，傷口痊癒可藉由預防細菌或病毒感染或藉由降低原本將延長傷口治療過程之感染的風險來促進。
在一個具體實例中，本發明係關於一種藉由將如本文所揭示之止血組成物施加於受傷的骨/肌腱來促進有需要之個體之骨及/或肌腱痊癒的方法。
本文所提及之「個體（individual）」可為任何哺乳動物，包括但不限於嚙齒目之哺乳動物（諸如小鼠及倉鼠）及兔形目之哺乳動物（諸如兔）。較佳地，哺乳動物來自食肉目，包括貓科動物（貓）及犬科動物（狗）。更佳地，哺乳動物來自偶蹄目，包括牛科動物（奶牛）及豬科動物（豬）；或奇蹄目，包括馬科動物（馬）。最佳地，哺乳動物為靈長目、四足猴目或猴目（猴）或類人猿目（人類及猿）。尤佳之哺乳動物為人類。
在一個具體實例中，本發明係關於如本文所揭示之止血組成物，其用於治療傷口，例如用於阻止出血或用於促進傷口痊癒。 止血套組
本發明進一步關於一種止血套組，其包含如本文所描述之乾燥止血組成物及水溶液或水性介質，使得在混合後，將形成適用於止血之止血組成物。
因此，在一個具體實例中，本發明係關於一種止血套組，其包含： a) 第一注射器，其包含如本文所描述之乾燥止血組成物， b) 第二注射器，其包含水性介質；及 c) 視需要選用之外包裝， 其中該兩個注射器係可互連的。
因此，在一個具體實例中，本發明係關於一種止血套組，其包含： a) 第一注射器，其包含如本文所描述之乾燥止血組成物，該乾燥止血組成物包含一或多種呈微粒形式之生物相容性聚合物（諸如交聯明膠粒子）、凝血酶及血纖維蛋白原， b) 第二注射器，其包含水性介質；及 c) 視需要選用之外包裝， 其中該兩個注射器係可互連的。
在一個具體實例中，套組進一步包含一或多個施用器尖端。
套組可視需要含有套組之使用說明書。
止血套組之組分可如本文其他地方所描述。
在一個具體實例中，套組包含外包裝。外包裝通常由可撓性、半剛性或剛性材料製成，且典型地由諸如塑膠、鋁箔及/或塑膠積層板之材料組成，其中塑膠可選自由以下者組成之群：PET、PETG、PE、LLDPE、CPP、PA、PETP、METPET、泰維克（Tyvek），且視需要用黏著劑（諸如聚胺甲酸酯）黏結或共擠壓。
在一個具體實例中，外包裝為鋁箔外包裝。
外包裝較佳形成完全防潮障壁。
外包裝較佳能夠承受諸如藉由輻射進行之滅菌處理。 項目1.一種止血組成物，其包含： a）一或多種呈微粒形式之生物相容性聚合物， b）血纖維蛋白原，其量為每公克生物相容性聚合物1至150 mg，及 c）凝血酶，其量為每公克生物相容性聚合物100至5000 IU。 2.如項目1之止血組成物，其中該一或多種生物相容性聚合物包含實質上不溶於水性介質之粉末粒子或由該等粉末粒子組成。 3.如前述項目中任一項之止血組成物，其中該一或多種呈微粒形式之生物相容性聚合物包含交聯明膠粒子或由交聯明膠粒子組成。 4.如前述項目中任一項之止血組成物，其中該組成物包含每公克該生物相容性聚合物5至100 mg血纖維蛋白原，諸如每公克該生物相容性聚合物20至80 mg，諸如約35 mg或諸如約70 mg血纖維蛋白原。 5.如前述項目中任一項之止血組成物，其中該組成物包含每公克該生物相容性聚合物400至4000 IU凝血酶，諸如每公克該生物相容性聚合物300至3000 IU，諸如500至2500 IU，諸如約2000 IU凝血酶。 6.如前述項目中任一項之止血組成物，其中該組成物包含： a）約1 g呈微粒形式之生物相容性聚合物，諸如明膠， b）約20至100 mg血纖維蛋白原， c）約2000 IU凝血酶。 7.如前述項目中任一項之止血組成物，其中該組成物含有小於10重量%的水，較佳小於5重量%的水，較佳小於1重量%的水。 8.一種製備止血組成物之方法，其包含以下步驟： a）提供如項目1至7中任一項之止血組成物，及 b）將一定量之水性介質添加至a）之該止血組成物中。 9.一種止血組成物，其係藉由如項目8之方法獲得。 10.如項目9之止血組成物，其中該組成物在添加該水性介質之後保持可流動達至少4小時，諸如至少2小時，諸如至少1小時，諸如至少30分鐘。 11.一種止血組成物，其包含： a）一或多種呈微粒形式之生物相容性聚合物，其量為該止血組成物之14重量%至18重量%， b）血纖維蛋白原，其量為該止血組成物之0.3重量%至1.2重量%， c）凝血酶，其量為每公克該止血組成物150至700 IU，及 d）水性介質， 其中該止血組成物為糊劑。 12.如項目1至7或9至11中任一項之止血組成物，其用於促進有需要之個體的止血及/或傷口、骨、肌腱及/或組織痊癒。 13.一種容器，其包含如項目1至7中任一項或如項目9至11中任一項之止血組成物。 14.如項目13之容器，其中該容器為施用器，諸如注射器。 15.一種套組，其包含： a）第一容器，其包含如項目1至7中任一項之組成物， b）第二容器，其包含水性介質；及 c）視需要選用之外包裝， 其中該兩個容器係可互連的。 實施例 實施例 1 ： 包含凝血酶、血纖維蛋白原及生物相容性聚合物之糊劑組成物的可配出性（ Deployability ） 目標
研究根據本發明之組成物保持可自注射器配出的時間。 材料
5 mL含有1 g交聯明膠粒子及人類重組血纖維蛋白原之明膠糊劑於10 mL注射器（第一注射器）中。測試三種不同量之血纖維蛋白原：7、35及70 mg。
1 mL 2000 IU人類重組凝血酶溶液於10 mL注射器（第二注射器）中。
糊劑中所用之明膠粒子獲自經研磨之交聯明膠海綿（Spongostan）。 方法
將兩個注射器經由魯爾鎖互連，且將糊劑在第一注射器與第二注射器之間來回轉移直至混合。
經混合之含血纖維蛋白原之糊劑含有約14% w/w明膠、每公克糊劑約285 IU凝血酶及分別約0.1% w/w（7 mg）、0.5% w/w（35 mg）或1% w/w（70 mg）血纖維蛋白原。
將注射器在室溫下靜置表1中指示之時段，且評估注射器的注射器內糊劑之堵塞情況及經由柱塞上之手動壓力自注射器配出糊劑的能力。 結果
如表1中可見，具有不同量之血纖維蛋白原的根據本發明之組成物在混合之後保持可自注射器配出達至少90分鐘。相比之下，不具有生物相容性聚合物之組成物堵塞於注射器中且在任何時間點均無法配出。亦測試含有明膠、凝血酶及105 mg血纖維蛋白原/g明膠之糊劑（數據未示出）。含有105 mg血纖維蛋白原之糊劑可自注射器配出，但發現配出樣品所需的力與含有較少血纖維蛋白原之樣品相比顯著增加，且產生的糊劑更可能破裂或出現裂紋，因此影響糊劑完整性及效能。 表 1 ：測試不同組成物自注射器配出之能力。
血纖維蛋白原（ mg/g 明膠）
時間 對照物 a 70 35 7
10秒 堵塞 合格 合格 合格
1分鐘 堵塞 合格 合格 合格
5分鐘 堵塞 合格 合格 合格
10分鐘 堵塞 合格 合格 合格
30分鐘 堵塞 合格 合格 合格
90分鐘 堵塞 合格 合格 合格
a 對照物不含明膠且含有 35 mg 血纖維蛋白原。 結論
結果出人意料地證明，根據本發明之糊劑組成物在混合之後保持可自注射器配出達至少90分鐘。因此，包含生物相容性聚合物（例如明膠）、凝血酶及血纖維蛋白原之糊劑組成物可以可配出糊劑形式製備且保持該形式達與手術期間之臨床使用相容的時段。 實施例 2 ：包含不同量之血纖維蛋白原之明膠 - 凝血酶糊劑的功效測試 目標
研究與僅包含明膠及凝血酶之糊劑組成物相比，實施例1之糊劑組成物，亦即包含交聯明膠、凝血酶及血纖維蛋白原之糊劑組成物的止血功效。如下文所描述在豬脾臟生檢模型中測試止血功效。 材料及方法
實驗模型 ：使用豬脾臟生檢-鑽孔模型，在脾臟中形成8 mm穿刺（3 mm深）且進行5秒初始按壓期，接著進行120秒評估期及5秒後續按壓期。
豬脾臟生檢-鑽孔模型係公認的用於評估止血糊劑之活體內止血功效的模型（Hutchinson等人, 2015, Surgical Technology International XXVII）。本發明研究之豬脾臟生檢-鑽孔模型類似於Hutchinson等人, 2015所使用之模型。
實驗動物 ：豬為此模型之所選動物，因為其具有大量血液（70 ml/kg）及較大血管脾臟，從而使得能夠在單一動物中進行許多止血比較。
樣品製備 ：如實施例1中所描述製備糊劑。研究7、35及70 mg之三種不同量之血纖維蛋白原。作為對照物，使用未添加血纖維蛋白原之糊劑。除血纖維蛋白原含量差異以外，測試樣品及對照物中之化學物質含量及水含量相同。
手術程序 ：作出腹部中線切口以暴露脾臟。在脾臟中形成8 mm鑽孔（3 mm深）。如下文所描述，以0-5之等級評估出血強度。只有出血強度3及4被視為可接受的。現已準備好對照樣品或測試樣品中之鑽孔。在每個測試樣品中形成新鑽孔。各樣品類型測試7次（n=7）。樣品以隨機順序進行測試。
在測試期開始及結束時，對各豬進行僅使用濕紗布之12分鐘陰性對照。陰性對照用作動物在整個研究期間出血能力之指示。
主要測試參數為量測止血時間（time to haemostasis，TTH）。TTH定義為總時間減去確保不再發生出血（亦即無再出血）之最終止血評估期。
以下詳細描述出血強度之評估以及測試樣品及陰性對照之應用。
出血強度 ：各鑽孔之出血強度由外科醫師以0-5之等級（參見下表）進行評估。對於各鑽孔，在t=0時記下出血強度。只有對出血強度為3-4之傷口進行的測試用於進一步分析。 表：出血強度水平
0級 無出血（持續至少30秒）
1級 最初未觀測到出血，在受傷後的前30秒內觀測到出血
2級 在受傷之後立即觀測到出血，傷口部位在約30秒內填滿
3級 在受傷之後立即觀測到出血，傷口部位在約3秒內填滿
4級 在受傷之後立即觀測到出血，傷口部位在受傷之後立即填滿（不包括動脈或搏動性出血）
5級 在受傷之後立即觀測到出血，傷口部位在受傷之後立即填滿（包括動脈或搏動性出血）
陰性對照 ：將濕紗布直接置放於鑽孔上。施加指壓（digital pressure）持續30秒，後接120秒止血評估期。評估止血（定義為在30秒內無血液自受測物品漏出）。若在120秒內未達成止血，則施加額外30秒指壓且進行120秒止血再評估。進行填塞（tamponade）施加及觀測期直至出血停止且達成止血，或直至測試期達到12分鐘。對於陰性對照，在12分鐘測試期內未達成止血，因此證明豬在整個研究期間出血之能力。
施用測試樣品 ：用施用器尖端將約1-2 mL糊劑直接施用至鑽孔中。在施用期間，尖端穿透至鑽孔中以確保組織接觸。在施用之後，將用0.9%鹽水濕潤之紗布置放於鑽孔上。施加指壓（填塞）持續5秒。停止按壓且移除紗布，隨後評估止血。若在120秒內未發現血液自受測物品漏出，則得出達成止血之結論且結束實驗。若在120秒時間框內血液自受測物品漏出，則記錄漏出時間且再次施加指壓持續5秒，隨後檢驗止血。繼續進行此程序直至達成止血或持續12分鐘，以先到者為準。
評估止血時間之計算實施例：進行5秒指壓，檢驗止血：在39秒後漏血，再進行5秒指壓，檢驗止血持續120秒：無漏血，結論：在5+39+5秒=49秒後達成止血，亦即在計算TTH時不包括最後一個觀測期。 結果
結果展示於表2中。結果證明，與7 mg血纖維蛋白原或對照物（具有凝血酶但不具有血纖維蛋白原之明膠糊劑）相比，使用含有70及35 mg血纖維蛋白原之樣品達成較短平均止血時間。 表 2 ：明膠 - 凝血酶糊劑組成物 +/- 血纖維蛋白原之 TTH
血纖維蛋白原（ mg/g 明膠）
0 （對照物） 70 35 7
止血時間 a/秒 21 ± 23 9 ± 10 9 ± 11 31 ± 22
a 值以平均值 ± 標準差顯示。 各樣品以隨機順序測試 7 次 （ n=7 ） 。 結論
包含明膠、凝血酶及血纖維蛋白原之糊劑組成物比不具有血纖維蛋白原之對照糊劑更快且更一致地引起止血。因此，本發明研究證明在包含明膠及凝血酶之止血糊劑組成物中包括血纖維蛋白原係有益的。 實施例 3 ：包含血纖維蛋白原之明膠 - 凝血酶糊劑的功效測試 目標
研究根據本發明之組成物的止血功效。 材料
1 g乾燥交聯明膠粒子、2000 IU凝血酶及70或105 mg血纖維蛋白原於10 mL注射器（第一注射器）中。
6 mL水溶液於10 mL注射器（第二注射器）中。
由經研磨之交聯明膠海綿（Spongostan）獲得明膠粒子，且除血纖維蛋白原含量差異以外，測試樣品及對照物中之化學物質含量及水含量相同。 方法
將兩個注射器經由魯爾鎖互連，且將6 mL水溶液轉移至含有乾粉組成物之注射器中。將所得混合物在第一注射器與第二注射器之間來回轉移直至混合，產生含於第二注射器中之止血組成物。
使用與實施例2中所描述相同的豬脾臟生檢-鑽孔模型。各樣品類型測試11次（n=11）。樣品以隨機順序進行測試。 結果
復原止血糊劑之結果展示於表3中。結果證明與對照物相比，使用具有血纖維蛋白原之復原糊劑達成較短的平均止血時間。 表 3 ：明膠 - 凝血酶糊劑組成物 +/- 血纖維蛋白原之 TTH
血纖維蛋白原（ mg/g 明膠）
0 （對照組） 70 105
止血時間 a/秒 34 ± 28 15 ± 16 27 ± 24
a 值以平均值 ± 標準差顯示。各樣品以隨機順序測試 11 次 （ n=11 ） 。
與含有70 mg血纖維蛋白原之樣品相比，配出具有105 mg血纖維蛋白原之樣品所需的力顯著增加，且產生的糊劑更可能破裂或出現裂紋，因此影響糊劑完整性及效能。 結論
根據本發明之止血組成物比不具有血纖維蛋白原之對照組糊劑更快且更一致地引起止血。
無
無

Claims (54)

  1. 一種止血組成物，其包含： a）一或多種呈微粒形式之生物相容性聚合物， b）血纖維蛋白原，其量為每公克生物相容性聚合物1至150 mg，及 c）凝血酶，其量為每公克生物相容性聚合物100至5000 IU。
  2. 如請求項1之止血組成物，其中該一或多種呈微粒形式之生物相容性聚合物之存在量在該組成物之80重量%至99重量%之間，諸如在該組成物之81重量%至99重量%之間，諸如在82重量%至99重量%之間，諸如在83重量%至99重量%之間，諸如在84重量%至99重量%之間，諸如在85重量%至99重量%之間，諸如在86重量%至99重量%之間，諸如在87重量%至99重量%之間，諸如在88重量%至99重量%之間，諸如在89重量%至99重量%之間，諸如在90重量%至99重量%之間。
  3. 如請求項1至2中任一項之止血組成物，其中該一或多種呈微粒形式之生物相容性聚合物之存在量為0.05至20 g，諸如0.2至10 g，諸如0.5至2 g，諸如約1 g。
  4. 如前述請求項中任一項之止血組成物，其中該一或多種呈微粒形式之生物相容性聚合物包含選自由以下者組成之群的生物相容性聚合物或由所述生物相容性聚合物組成：明膠、膠原蛋白、幾丁質、幾丁聚醣、海藻酸鹽、纖維素、氧化纖維素、羧甲基纖維素、聚乙醇酸、聚乙酸及其組合。
  5. 如前述請求項中任一項之止血組成物，其中該一或多種生物相容性聚合物包含實質上不溶於水性介質之粉末粒子或由所述粉末粒子組成。
  6. 如前述請求項中任一項之止血組成物，其中該一或多種生物相容性聚合物係交聯的。
  7. 如前述請求項中任一項之止血組成物，其中該一或多種生物相容性聚合物係生物可吸收性的。
  8. 如前述請求項中任一項之止血組成物，其中該一多種呈微粒形式之生物相容性聚合物包含交聯明膠粒子或由交聯明膠粒子組成。
  9. 如請求項8之止血組成物，其中該明膠係獲自微粉化明膠海綿或水凝膠。
  10. 如請求項1至9中任一項之止血組成物，其中藉由雷射繞射測定法量測，生物相容性聚合物粒子之平均尺寸在1至1000 µm之間，諸如在100與800 µm之間，諸如在300與500 µm之間，諸如約450微米。
  11. 如前述請求項中任一項之止血組成物，其中該血纖維蛋白原為人類血纖維蛋白原。
  12. 如前述請求項中任一項之止血組成物，其中該血纖維蛋白原為重組人類血纖維蛋白原。
  13. 如前述請求項中任一項之止血組成物，其中該組成物包含每公克該生物相容性聚合物5至100 mg血纖維蛋白原，諸如每公克該生物相容性聚合物20至80 mg，諸如約35 mg或諸如約70 mg血纖維蛋白原。
  14. 如前述請求項中任一項之止血組成物，其中該組成物包含每公克該生物相容性聚合物20至100 mg血纖維蛋白原，諸如約30 mg至約100 mg。
  15. 如前述請求項中任一項之止血組成物，其中該組成物包含1重量%至10重量%之量的血纖維蛋白原，諸如2重量%至5重量%，諸如約3.5重量%。
  16. 如前述請求項中任一項之止血組成物，其中該凝血酶為人類凝血酶。
  17. 如前述請求項中任一項之止血組成物，其中該凝血酶為重組人類凝血酶。
  18. 如前述請求項中任一項之止血組成物，其中該組成物包含每公克該生物相容性聚合物400至4000 IU凝血酶，諸如每公克該生物相容性聚合物300至3000 IU，諸如500至2500 IU，諸如約2000 IU凝血酶。
  19. 如前述請求項中任一項之止血組成物，其中該組成物包含0.5 IU/mg至5000 IU/mg的凝血酶比血纖維蛋白原之比率，諸如1 IU/mg至2000 IU/mg，諸如2 IU/mg至150 IU/mg，諸如約10至100 IU/mg。
  20. 如前述請求項中任一項之止血組成物，其中該組成物包含： a）約1 g呈微粒形式之生物相容性聚合物，諸如明膠， b）約35 mg血纖維蛋白原， c）約2000 IU凝血酶。
  21. 如前述請求項中任一項之止血組成物，其進一步包含一或多種能夠刺激止血、傷口痊癒、骨痊癒、組織痊癒及/或肌腱痊癒之額外活性成分。
  22. 如請求項21之止血組成物，其中該一或多種活性成分係選自由以下者組成之群：因子XIII、傳明酸（tranexamic acid）、骨成形性蛋白質、金屬蛋白酶、類胰島素生長因子1（IGF-I）、血小板衍生生長因子（PDGF）、血管內皮生長因子（VEGF）、鹼性纖維母細胞生長因子、轉形生長因子β（TGF-β）及細胞外基質（ECM）之薄片或粒子。
  23. 如前述請求項中任一項之止血組成物，其進一步包含一或多種親水性化合物。
  24. 如請求項23之止血組成物，其中該一或多種親水性化合物包含聚乙二醇（PEG）。
  25. 如請求項23之止血組成物，其中該一或多種親水性化合物為一或多種多元醇，選自糖醇、糖及/或其衍生物。
  26. 如請求項25之止血組成物，其中該糖醇係選自由以下者組成之群：乙二醇、丙三醇、赤藻糖醇、蘇糖醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、核糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甜醇、岩藻糖醇（fucitol）、艾杜糖醇（iditol）、肌醇、庚七醇（volemitol）、異麥芽酮糖醇（isomalt）、麥芽糖醇、乳糖醇、聚醣醇（polyglycitol）及其混合物。
  27. 如請求項23至26中任一項之止血組成物，其中該親水性化合物之存在量為每公克生物相容性聚合物0.01 g至0.5 g親水性化合物，諸如每公克生物相容性聚合物0.01 g至0.4 g，諸如0.01至0.3 g，諸如0.01至0.2 g，諸如0.01至0.1 g，諸如0.01至0.05 g親水性化合物。
  28. 如前述請求項中任一項之止血組成物，其進一步包含一或多種擠出增強劑，諸如白蛋白，較佳人類血清白蛋白。
  29. 如前述請求項中任一項之止血組成物，其中該組成物含有小於10重量%的水，較佳小於5重量%的水，較佳小於1重量%的水。
  30. 如前述請求項中任一項之止血組成物，其中該組成物係無菌的。
  31. 一種製備止血組成物之方法，其包含以下步驟： a）提供如請求項1至30中任一項之止血組成物，及 b）將一定量之水性介質添加至a）之該止血組成物中。
  32. 如請求項31之方法，其中所添加之水性介質的量在每公克步驟a）中所提供之止血組成物2與12 mL之間，諸如在每公克止血組成物3與10 mL之間，諸如在4與8 mL之間，諸如在4與7 mL之間，諸如在5與6 mL之間。
  33. 一種止血組成物，其係藉由如請求項31至32中任一項之方法獲得。
  34. 一種止血組成物，其係藉由如請求項31至32中任一項之方法獲得，其中該止血組成物為可流動組成物。
  35. 如請求項33至34中任一項之止血組成物，其中該組成物在添加該水性介質之後保持可流動達至少4小時，諸如至少2小時，諸如至少1小時，諸如至少30分鐘。
  36. 如請求項33至35中任一項之止血組成物，其中該組成物在添加該水性介質之後可自注射器配出達至少4小時，諸如至少2小時，諸如至少1小時，諸如至少30分鐘。
  37. 一種止血組成物，其包含： a）一或多種呈微粒形式之生物相容性聚合物，其量為7重量%至34重量%， b）血纖維蛋白原，其量為0.008重量%至5重量%， c）凝血酶，其量為每公克該止血組成物7至1700 IU，及 d）水性介質。
  38. 如請求項37之止血組成物，其中該止血組成物係如請求項1至36中任一項中所定義。
  39. 如請求項37至38中任一項之止血組成物，其中該生物相容性聚合物之存在量為10重量%至30重量%，諸如10重量%至25重量%，諸如10重量%至20重量%，諸如約15重量%。
  40. 如請求項37至39中任一項之止血組成物，其中該血纖維蛋白原之存在量為0.01重量%至2.5重量%，諸如0.1重量%至1.5重量%，諸如0.3重量%至1.2重量%。
  41. 如請求項37至40中任一項之止血組成物，其中該血纖維蛋白原之存在量為0.5重量%至1.2重量%。
  42. 如請求項37至41中任一項之止血組成物，其中該凝血酶之存在量為每公克該止血組成物16至900 IU，諸如每公克該止血組成物150至700 IU。
  43. 如請求項37至42中任一項之止血組成物，其中該凝血酶之存在量為每公克該止血組成物280至350 IU。
  44. 如請求項37至43中任一項之止血組成物，其中該親水性化合物之存在量為1重量%至20重量%，諸如1重量%至15重量%，諸如1重量%至10重量%。
  45. 如請求項37至44中任一項之止血組成物，其中該水性介質係選自由以下者組成之群：水、鹽水、氯化鈣溶液及緩衝水性介質。
  46. 如請求項37至45中任一項之止血組成物，其中該水性介質包含鈣離子。
  47. 如請求項37至46中任一項之止血組成物，其中該組成物係無菌的。
  48. 如請求項37至47中任一項之止血組成物，其中該組成物為可流動組成物。
  49. 如請求項37至48中任一項之止血組成物，其中該組成物為糊劑。
  50. 一種如請求項1至30或33至49中任一項之止血組成物，其用於促進有需要之個體的止血及/或傷口、骨、肌腱及/或組織痊癒。
  51. 一種容器，其包含如請求項1至30中任一項之止血組成物或如請求項33至49中任一項之止血組成物。
  52. 如請求項51之容器，其中該容器為施用器，諸如注射器。
  53. 一種套組，其包含： a）第一容器，其包含如請求項1至30中任一項之組成物， b）第二容器，其包含水性介質；及 c）視需要選用之外包裝， 其中該兩個容器係可互連的。
  54. 如請求項53之套組，其中該第一容器及/或該第二容器為注射器。
TW112137376A 2022-09-30 2023-09-28 止血組成物 TW202426067A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP22199052 2022-09-30
EP22199052.6 2022-09-30
EP23183548.9 2023-07-05
EP23183548 2023-07-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202426067A true TW202426067A (zh) 2024-07-01

Family

ID=88236401

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW112137376A TW202426067A (zh) 2022-09-30 2023-09-28 止血組成物

Country Status (2)

Country Link
TW (1) TW202426067A (zh)
WO (1) WO2024068836A1 (zh)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU702955B2 (en) * 1996-05-17 1999-03-11 Quadrant Healthcare (Uk) Limited Microparticles and their use in wound therapy
RU2013155713A (ru) * 2011-07-06 2015-08-20 Профибрикс Бв Составы для лечения ран
JP2016510059A (ja) * 2013-03-07 2016-04-04 プロフィブリックス・ベーフェー 粉末製剤
KR20210008479A (ko) * 2018-05-09 2021-01-22 훼로산 메디칼 디바이스 에이/에스 지혈 조성물을 제조하는 방법

Also Published As

Publication number Publication date
WO2024068836A1 (en) 2024-04-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7395113B2 (ja) 止血組成物を調製する方法
US9833541B2 (en) Hemostatic compositions
JP6726852B2 (ja) 止血および創傷治癒に使用するための乾燥組成物
CN104349797B (zh) 干止血组合物
CN105828844B (zh) 包含挤出增强剂的干组合物
EP3752212B1 (en) Method of making hemostatic compositions
AU2012318257A1 (en) Hemostatic compositions
TW202426067A (zh) 止血組成物
US20220211901A1 (en) Thrombin-free hemostatic materials, methods of manufacture, and uses thereof
CN118785918A (zh) 喷雾干燥的凝血酶
NZ623908B2 (en) Hemostatic compositions