CN101348482A - 3-酰胺基-4-吲哚马来酰亚胺化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
3-酰胺基-4-吲哚马来酰亚胺化合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101348482A CN101348482A CNA2008100413418A CN200810041341A CN101348482A CN 101348482 A CN101348482 A CN 101348482A CN A2008100413418 A CNA2008100413418 A CN A2008100413418A CN 200810041341 A CN200810041341 A CN 200810041341A CN 101348482 A CN101348482 A CN 101348482A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- preparation
- amide group
- indolylmaleimide
- chloride
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种3-酰胺基-4-吲哚马来酰亚胺化合物及其制备方法和应用,其结构式:R为甲基、乙基、丙基或取代的苯基,苯环上的取代基可为氢、氯、溴、羟基、甲氧基或硝基中的一种或几种;制备:1)将3-氨基-4-(1H-3-吲哚基)-1H-吡咯-2,5-二酮与三乙胺溶于四氢呋喃溶液中,N2保护下与酰氯的四氢呋喃溶液室温搅拌反应结束后再加H2O搅拌;2)有机层经乙酸乙酯萃取、饱和NaHCO3洗涤、水洗、饱和NaCl溶液洗涤、无水Na2SO4干燥、浓缩,通过柱层析分离得到。它是一类新型蛋白激酶C抑制剂,可用于制备预防或治疗肿瘤、糖尿病及糖尿病并发症等疾病的药物。
Description
技术领域
本发明涉及医药化学领域,具体涉及一种3-酰胺基-4-吲哚马来酰亚胺化合物,还包括该化合物的制备方法和应用。
背景技术
近年来,随着人们生活水平的提高,工业现代化进程加速,化学品在食品、化妆品和材料等领域的广泛使用,以及环境污染的加剧,胃癌、肺癌、白血病和乳腺癌等恶性肿瘤的发病率呈逐年上升趋势。目前,临床中使用的抗肿瘤药物如环磷酰胺(Cyclophosphamide)、顺铂(Cisplatin)、氟尿嘧啶(Fluorouracil)、去氧氟尿苷(Doxifluridine)、叶酸类抗肿瘤药如甲氨蝶呤(methotrexate)等都存在毒性大和缺乏广谱抗肿瘤作用等缺点。
近年来,随着肿瘤生物学及相关学科的迅速发展,人们认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增殖,随之而来的是抗肿瘤药物的研发和焦点正从传统细胞毒药转移带针对肿瘤细胞内异常信号系统靶点的特异性新一代抗肿瘤药物。如作用于表皮生长因子酪氨酸激酶(tyrosine kinase)的药物伊马替尼(Imatinib)、吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)和苏拉替尼(Sorafenib)等。作用于丝氨酸/苏氨酸的蛋白激酶C(protein kinaseC,PKC)是另一类蛋白激酶家族,是一类Ca2+、磷脂依赖性的蛋白激酶,在跨膜信号传递过程中起着很重要的作用。现已发现PKC有12个亚型(Newton,A.C.J.Biol.Chem.1995,270,28495.),正常情况下,PKC处于失活状态,当受到外界刺激时,PKC被激活。一系列证据表明,癌症以及糖尿病诱发的微循环病变等疾病的发生都与PKC的异常表达有关。
以微生物Streptomyces sp.代谢物中星型孢菌素(Staurosporine)为先导化合物进行结构修饰得到的吲哚马来酰亚胺类化合物是一类新型的蛋白激酶C抑制剂。生物活性研究表明,该类化合物能抑制PKC活性,具有抗肿瘤等多种生物活性。如化合物Enzastaurin目前正处于治疗B细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤等的III期临床研究。(例如可参阅下列文献Jirousek,M.R.;Giling,J.R.;Gonzalea,C.M.;et.al.,J.Med.Chem.,1996,39,2664;Robertson,M.J.;Kahl,B.S.;Vose,J.M.;et.al.,J.Clin.Oncol.2007,25,1741;Tanaka,M.;Sagawa,S.;Hoshi,J.;et.al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.2006,16,5781)
1991年Schultz等报道了4-(3-吲哚)马来酰亚胺类化合物具有抗变态反应和免疫治疗作用(Schultz,M.;Tsaklakidis,R.;Haag,R.;et.al.DE4005970,1991),在该专利中报道了3-乙酰氨基-4-吲哚-N-甲基马来酰亚胺化合物。近年来,文献还报道了一些3-氨基取代的吲哚马来酰亚胺类化合物具有抑制H2O2诱发的坏死细胞死亡和抑制GSK-3的活性(Tanaka,M.;Sagawa,S.;Hoshi,J.;et.al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2004,14,5171;Tanaka,M.;Sagawa.S.;Hoshi,J.;et.al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2006,16,5781)。
但文献报道的化合物中马来酰亚胺环N-原子上多数为H原子,N-上无取代基的3-酰胺基吲哚马来酰亚胺化合物尚未见文献报道,因此,我们合成了一类3-酰胺基-4-吲哚马来酰亚胺新化合物,并且通过实验发现该化合物具有较好的抗肿瘤活性。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种3-酰胺基-4-吲哚马来酰亚胺化合物及其制备方法和应用,该化合物是一类新型蛋白激酶C抑制剂,具有较好的抗肿瘤活性,可用于制备预防或治疗肿瘤、糖尿病及其并发症等疾病的药物。
本发明的一类3-酰胺基-4-吲哚马来酰亚胺化合物,结构式如(I)示:
其中,R为甲基、乙基和丙基、取代的苯基。
所述苯环上的取代基为氢、氯、溴、羟基、甲氧基和硝基等。
优选R基团为甲基。
本发明的一种3-酰胺基-4-吲哚马来酰亚胺化合物的制备方法,包括:
(1)将133mg 0.5mmol的3-氨基-4-(1H-3-吲哚基)-1H-吡咯-2,5-二酮与101mg 1mmol的三乙胺溶于5ml四氢呋喃(THF)溶液中,室温下将1mmol酰氯溶于5ml THF中,滴入反应液,N2保护下搅拌,反应结束后加入15ml H2O,搅拌30min;
(2)对有机层采用15ml乙酸乙酯萃取3次,20ml饱和NaHCO3洗涤1次,经水洗、饱和NaCl溶液洗涤、无水Na2SO4干燥、浓缩,最终通过柱层析分离得红色固体。
其中,中间体3-氨基-4-(1H-吲哚-3)-马来酰亚胺的制备方法参见文献(Mahboobi,S.;Eluwa,S.;Koller,M.;et.al.,J.HeterocyclicChem.,2000,35,1177):以马来酰亚胺为起始原料,经溴代反应生成3,4-二溴马来酰亚胺,而后在溴乙烷和镁的作用下与吲哚反应生成吲哚溴化镁,与3,4-二溴代马来酰亚胺发生取代反应3-溴-4-(1H-吲哚-3)马来酰亚胺,经与迭氮化钠反应,再用三苯基膦还原合成得到。
步骤(1)所用的酰氯为乙酰氯、对氯苯甲酰氯或4-羟基-3-硝基苯甲酰氯。
步骤(1)优选的酰氯为乙酰氯。
步骤(1)所述的酰化反应中,乙酰氯用量为78mg,反应6h,对氯苯甲酰氯用量为175mg,反应12h,4-羟基-3-硝基苯甲酰氯用量为201mg,反应24h。
步骤(2)所述柱层析分离的展开剂为乙酸乙酯与石油醚的混合溶液,其体积比例为1:1~2∶1。
所述3-酰胺基-4-吲哚马来酰胺化合物的医药用途在制备用于预防和治疗肿瘤、糖尿病及其并发症的药物中的应用。
有益效果
该化合物是一类新型蛋白激酶C抑制剂,研究发现该化合物在体外对宫颈癌Hela细胞和肝癌SMMC7721等具有抗肿瘤活性。
附图说明
图1是实施例中N-[4-(1H-吲哚基-3)-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3]-乙酰胺的红外光谱图;
图2是实施例中N-[4-(1H-吲哚基-3)-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3]-4-氯苯甲酰胺的红外光谱图;
图3是实施例中N-[4-(1H-吲哚基-3)-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3]-3-羟基-4-硝基苯甲酰胺的红外光谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解,在阅读了本发明讲授的内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
1.化合物的制备
实施例1
N-[4-(1H-吲哚基-3)-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3]-乙酰胺的制备:
3-氨基-4-(1H-3-吲哚基)-1H-吡咯-2,5-二酮(133mg,0.5mmol),三乙胺(101mg,1mmol)溶于5ml THF中,室温下将乙酰氯(78mg,1mmol)溶于5ml THF中,滴入反应液,N2保护下室温搅拌6h。加入H2O15ml,搅拌30min。乙酸乙酯萃取(15ml×3),饱和NaHCO3洗涤(20ml×1)有机层,水洗,饱和NaCl溶液洗,无水Na2SO4干燥,浓缩后通过柱层析分离[展开剂:V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶1]得红色固体94mg,收率70%,m.p.248~250℃。
IR(KBr)v:3408,3261,1704,1642,1504,1425,1347,1268cm-1;红外IR光谱中3408cm-1附近为酰胺键N-H伸缩振动吸收峰,1704cm-1为羰基C=O伸缩振动吸收峰,1642cm-1为马来酰亚胺C=O伸缩振动吸收峰,1347em-1为甲基C-H面外伸缩振动吸收峰;1H-NMR(400Hz,DMSO)δ:1.98(s3H),7.07(t,J=7.4Hz,1H),7.15(t,J=7.4Hz,1H),7.44~7.50(m,2H),7.85(s,1H),9.99(s,1H),10.86(s,1H),11.81(s,1H);化学位移在δ在1.98的单峰显示为3个氢,为甲基产生的氢信号,化学位移在7.07、7.15和7.44~7.50显示为4H为吲哚环上氢信号,化学位移在9.99显示为1个氢为酰胺N上氢信号,化学位移在10.86显示1个氢为吲哚环N上氢信号,化学位移在11.81显示一个氢为马来酰亚胺N上氢信号;ESI(+)-MSm/z(%),70V:270.1[M+H]+,292.2[(M+Na),100]+。m/z在270.1为化合物分子离子+H的信号。
实施例2
N-[4-(1H-吲哚基-3)-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3]-4-氯苯甲酰胺的制备:
3-氨基-4-(1H-3-吲哚基)-1H-吡咯-2,5-二酮(133mg,0.5mmol),三乙胺(101mg,1mmol)溶于5mlTHF中,室温下将对氯苯甲酰氯(175mg,1mmol)溶于5ml THF中,滴入反应液,N2保护下回流12h。加入H2O15ml,搅拌30min。乙酸乙酯(15ml×3)萃取,饱和NaHCO3(20ml×1)洗涤有机层,水洗,饱和NaCl洗,无水Na2SO4干燥,浓缩后通过柱层析分离[展开剂:V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=2∶1]得红色固体90mg,收率59%,m.p.258~262℃。IR(KBr)v:3399,3228,1703,1663,1639,1505,1427,1349,1206,1113cm-1;红外IR光谱中3399cm-1附近为酰胺键N-H伸缩振动吸收峰,1703cm-1为羰基C=O伸缩振动吸收峰,1663cm-1附近为马来酰亚胺C=O 伸缩振动吸收峰;1H-NMR(400Hz,DMSO)δ:6.88(t,J=7.5Hz,1H),7.08(t,J=7.5,1H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.51(d,J=8.0Hz,1H),7.57(d,J=8.5Hz,2H),7.92-7.95(m,3H),10.45(s,1H),10.99(s,1H),11.86(s,1H),化学位移在δ在6.88、7.08、7.43和7.51显示为4个氢,吲哚环上氢产生的信号,化学位移在7.57显示2个氢,7.92~7.95显示为3H为吲哚环和苯环上氢信号,化学位移在10.45显示为1个氢位酰胺N上氢信号,化学位移在10.99显示1个氢为吲哚环N上氢信号,化学位移在11.86显示一个氢为马来酰亚胺N上氢信号;ESI(-)-MSm/z(%)70V:364.0[(M-H)-,100],m/z在364.0为化合物分子离子-H的信号。
实施例3
N-[4-(1H-吲哚基-3)-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3]-3-羟基-4-硝基苯甲酰胺的制备:
3-氨基-4-(1H-3-吲哚基)-1H-吡咯-2,5-二酮(133mg,0.5mmol),三乙胺(101mg,1mmo1)溶于5mlTHF中,室温下将对4-羟基-3-硝基苯甲酰氯(201mg,1mmo1)溶于5mlTHF中,滴入反应液,N2保护下回流24小时。加入H2O15m1,搅拌30min。乙酸乙酯萃取(15ml×3),饱和NaHCO3(20ml×1)洗涤有机层,水洗,饱和NaCl洗,无水Na2SO4干燥,浓缩后通过柱层析分离[展开剂:V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶1]得红色固体58.8mg,收率30%,m.p.260~262℃。IR(KBr)vcm-1:3408,3325,1710,1669,1521,1506,1415,1340,1237cm-1;红外IR光谱中3408cm-1和3325cm-1附近为酰胺键N-H和羟基O-H伸缩振动吸收峰,1710cm-1为羰基C=O伸缩振动吸收峰,1669cm-1为马来酰亚胺环中C=O伸缩振动吸收峰,1506和1415cm-1为硝基N-O面外伸缩振动吸收峰;;1H-NMR(400Hz,DMSO)δ:6.86(m,1H),7.07(t,J=7.2Hz,1H),7.20(d,J=8.7Hz,1H),7.50(m,2H),7.93(s,1H),8.06(d,J=8.7Hz,1H),8.53(s,1H),10.48(s,1H),10.98(s,1H),11.80(s,1H),11.85(s,1H),化学位移在δ在6.86、7.07和7.20显示为3个氢吲哚环上氢产生的信号,化学位移在7.50显示2个氢,化学位移在7.93、8.06和8.53分别显示1个氢,共为3H为吲哚环和苯环上氢信号,化学位移在10.48显示为1个氢为酰胺N上氢信号,化学位移在10.98显示1个氢为吲哚环N上氢信号,化学位移在11.80显示1个氢为马来酰亚胺N上氢信号;ESI(-)-MSm/z(%)70V:391.0[(M-H)-,100],m/z在391.0为化合物分子离子-H的信号。
2.抗肿瘤活性筛选实验
用MTT法检测了3-乙酰胺基-4-吲哚马来酰亚胺化合物对体外培养人宫颈癌Hela细胞和肝癌SMMC7721的抑制作用,测定方法和条件如下:
筛选方法:MTT法
细胞株:人宫颈癌Hela细胞株和肝癌SMMC7721细胞株
操作步骤:
取处于指数生长期生长状态良好的细胞一瓶,加入0.25%胰蛋白酶消化,使贴壁细胞脱落,制成每毫升含2×104~4×104细胞的悬液,接种于96孔板中,每孔150μL,置5%CO2培养箱中于37℃培养72h,每孔加入5mg/mLMTT[3-(4,5-二甲基-2-噻唑基)-2,5-二溴苯溴化四氮唑]溶液100μL DMSO溶解甲臢(formazan)结晶,用微量振荡器混匀后,用酶标仪于492nm为吸收波长,630nm为参比波长测定光密度,计算化合物对肿瘤细胞生长的抑制率。
药理研究结果表明,在1×10-5mol/L浓度下,优选目标化合物对宫颈癌Hela细胞和肝癌SMMC7721细胞有一定的抑制活性,抑制率分别为28.8%和55.2%,阳性对照药Ro31-6233分别为33.2%和48.5%。
Claims (9)
2.根据权利要求1所述的3-酰胺基-4-吲哚马来酰亚胺化合物,其特征在于:R为甲基、乙基、丙基或取代的苯基,苯环上的取代基可为氢、氯、溴、羟基、甲氧基或硝基中的一种或几种。
3.根据权利要求1或2所述的3-酰胺基-4-吲哚马来酰胺化合物,其特征在于:R为甲基,该化合物为N-[4-(1H-吲哚-3)-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3]-乙酰胺,结构式为m.p.248~250℃。
4.一种3-酰胺基-4-吲哚马来酰亚胺化合物的制备方法,包括:
(1)将133mg 0.5mmol的3-氨基-4-(1H-3-吲哚基)-1H-吡咯-2,5-二酮与101mg 1mmol的三乙胺溶于5ml四氢呋喃溶液中,室温下将1mmol酰氯溶于5ml THF中,滴入反应液,于N2保护下搅拌12h,反应结束后加入15ml H2O,搅拌30min;
(2)对有机层采用15ml乙酸乙酯萃取3次,20ml饱和NaHCO3洗涤1次,经水洗、饱和NaCl溶液洗涤、无水Na2SO4干燥、浓缩,最终通过柱层析分离得红色固体。
5.根据权利要求4所述的3-酰胺基-4-吲哚马来酰亚胺化合物的制备方法,其特征在于:步骤(1)所用的酰氯为乙酰氯、丁酰氯、对氯苯甲酰氯、对硝基苯甲酰氯、对甲氧基苯甲酰氯或4-羟基-3-硝基苯甲酰氯。
6.根据权利要求4或5所述3-酰胺基-4-吲哚马来酰亚胺化合物的制备方法,其特征在于:步骤(1)所用的酰氯为乙酰氯。
7.根据权利要求4或5所述3-酰胺基-4-吲哚马来酰亚胺化合物的制备方法,其特征在于:步骤(1)所述的酰化反应中,乙酰氯用量为78mg,反应6h,对氯苯甲酰氯用量为175mg,反应12h,4-羟基-3-硝基苯甲酰氯用量为201mg,反应24h。
8.根据权利要求4所述3-酰胺基-4-吲哚马来酰亚胺化合物的制备方法,其特征在于:步骤(2)所述柱层析分离的展开剂为乙酸乙酯与石油醚的混合溶液,其体积比例为1∶1~2∶1。
9.根据权利要求1~8任一项所述的3-酰胺基-4-吲哚马来酰亚胺化合物的医药用途,其特征在于:3-酰胺基-4-吲哚马来酰胺化合物在制备用于预防和治疗肿瘤、糖尿病及其并发症的药物中的应用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2008100413418A CN101348482B (zh) | 2008-08-04 | 2008-08-04 | 3-酰胺基-4-吲哚马来酰亚胺化合物及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2008100413418A CN101348482B (zh) | 2008-08-04 | 2008-08-04 | 3-酰胺基-4-吲哚马来酰亚胺化合物及其制备方法和应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101348482A true CN101348482A (zh) | 2009-01-21 |
CN101348482B CN101348482B (zh) | 2012-05-09 |
Family
ID=40267476
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2008100413418A Expired - Fee Related CN101348482B (zh) | 2008-08-04 | 2008-08-04 | 3-酰胺基-4-吲哚马来酰亚胺化合物及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN101348482B (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102924437A (zh) * | 2012-11-19 | 2013-02-13 | 东华大学 | 3-哌嗪基-4-吲哚马来酰亚胺化合物及其制备和应用 |
CN111233734A (zh) * | 2019-12-06 | 2020-06-05 | 济宁医学院 | 一种芳氧基马来酰亚胺化合物及其制备方法 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4005970A1 (de) * | 1990-02-26 | 1991-08-29 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue trisubstituierte maleinimide, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten |
-
2008
- 2008-08-04 CN CN2008100413418A patent/CN101348482B/zh not_active Expired - Fee Related
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102924437A (zh) * | 2012-11-19 | 2013-02-13 | 东华大学 | 3-哌嗪基-4-吲哚马来酰亚胺化合物及其制备和应用 |
CN102924437B (zh) * | 2012-11-19 | 2014-07-02 | 东华大学 | 3-哌嗪基-4-吲哚马来酰亚胺化合物及其制备和应用 |
CN111233734A (zh) * | 2019-12-06 | 2020-06-05 | 济宁医学院 | 一种芳氧基马来酰亚胺化合物及其制备方法 |
CN111233734B (zh) * | 2019-12-06 | 2023-09-19 | 济宁医学院 | 一种芳氧基马来酰亚胺化合物及其制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN101348482B (zh) | 2012-05-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Safavi et al. | Halogenated flavanones as potential apoptosis-inducing agents: synthesis and biological activity evaluation | |
O’Boyle et al. | Synthesis, evaluation and structural studies of antiproliferative tubulin-targeting azetidin-2-ones | |
CN105461705B (zh) | 二苯并氮杂卓二酮类抗肿瘤化合物及其制备方法 | |
CN101348482B (zh) | 3-酰胺基-4-吲哚马来酰亚胺化合物及其制备方法和应用 | |
CN102241657A (zh) | Stille交叉偶联反应合成异黄酮 | |
CN101671329B (zh) | 3-氨基醇取代的吲哚马来酰亚胺化合物、其制备和应用 | |
CN106699717A (zh) | A环三甲氧基黄酮取代水杨酸酯类化合物及其抗肿瘤作用 | |
Soman et al. | Novel synthesis and cytotoxic activity of some chromeno [3, 4-b] pyrrol-4 (3H)-ones | |
CN104370738B (zh) | 木豆素结构类似物及其在制备抗菌药物中的应用 | |
CN100391451C (zh) | 斑蝥素衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
CN106986854B (zh) | 一种没药烷倍半萜结构类似物及其制备方法与应用 | |
Lin et al. | Structure–activity relationship study of growth inhibitory 2-styrylchromones against carcinoma cells | |
CN108676055A (zh) | 雷公藤甲素衍生物、制备方法和应用 | |
CN101768182B (zh) | 有机锡酰腙配合物及其制备方法与应用 | |
CN101475563B (zh) | 3-氨基-4-吲哚-n-甲基马来酰亚胺化合物、其制备及应用 | |
Almog et al. | The reaction between phloroglucinol and vic polycarbonyl compounds: extension and mechanistic elucidation of Kim's synthesis for bipolarofacial bowl-shaped compounds | |
CN102924437B (zh) | 3-哌嗪基-4-吲哚马来酰亚胺化合物及其制备和应用 | |
CN108078994A (zh) | 6-(2-吗啉基乙酰氨基)喹唑啉类化合物在制备治疗肺癌药物中的应用 | |
CN103254143B (zh) | 4-[4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-取代喹唑啉类化合物及制备和应用 | |
CN106905335A (zh) | 喹唑啉并杂环类化合物及其制备方法和应用 | |
CN103006670B (zh) | 一种总不饱和蟾蜍内酯及其制备方法和用途 | |
CN106188007B (zh) | 一种3-哌啶基-4-吲哚马来酰亚胺类化合物及其制备和应用 | |
CN107964014A (zh) | 一种邻硝基芳酰化衍生物类化合物、制备方法及其应用 | |
CN107652338A (zh) | 糖偶联‑1,2,3‑三氮唑取代的多环芳烃衍生物在制备抗癌药物的用途 | |
CN108329297A (zh) | 具有抗肿瘤活性的氟苯喹啉取代甲醇衍生物及其合成方法和应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20120509 Termination date: 20140804 |
|
EXPY | Termination of patent right or utility model |