CN101342238B - 一种治疗心脑血管疾病的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，属于中药。包含有按如下重量份数比的活性物质：川芎水提物25-50份，丹参提取物25-60份，芦丁15-30份，毛冬青醇提物15-30份，水蛭水提物8-20份，麝香0.75-2份，冰片1-4份，牛黄或人工牛黄8-20份，蟾酥0.75-2份，人参茎叶总皂苷或人参总皂苷10-30份。本发明应用于治疗心脑血管疾病、具有活血化瘀、益气通脉的作用。

Description

一种治疗心脑血管疾病的药物组合物

技术领域

本发明涉及一种中药组合物。用于治疗心脑血管疾病。

背景技术

心脑血管疾病是中老年人常见病、多发病，我国中风病的患病率为6.6‰，死亡率为100.9/10万人，占死亡人数的19.09％；缺血性心脏病患病率为4.6‰，死亡率为99.36/10万人，占死亡人数的18.8％。心脑血管疾病是人类重要死因之一，也是最常见的致残病因，给家庭带来很大负担，影响社会生产力发展。

中风、胸痹均是临床常见严重危害人群健康的疾病，其产生的原因是多方面的，总的病机是本虚标实，在本为肝肾不足，气血衰少，在标为风火相煽，痰湿壅盛，气血郁阻；同时又有兼寒热的区别，急性发病时多以标实为急，其中瘀血兼痰浊阻脉络为其基本病机，常兼化热倾向，故针对此病机确立了活血化瘀，通络止痛，开窍醒神的治则。

现代研究证明，川芎对周围血管有直接扩张作用，且能降低血压。丹参能扩张离体家兔心脏冠脉，使心率减慢，心收缩力先有短暂抑制，然后渐渐加强，能缩短心肌缺血的持续时间。毛冬青对离体兔的心能增加冠脉流量，同时增强心收缩力，降压作用缓慢而持久。水蛭素能阻碍血液凝固，槐花可增加小鼠的冠状血管流量。麝香对离体心脏有兴奋作用。牛黄对心脏有兴奋作用，对血管稍有舒张作用。人参对冠状动脉，脑血管有扩张作用。蟾酥能加强离体心脏收缩。

发明内容

本发明提供一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，用于治疗心脑血管疾病。本发明采取的技术方案是：包含有按如下重量份数比的活性物质：

川芎水提物25-50份，丹参提取物25-60份，芦丁15-30份，毛冬青醇提物15-30份，水蛭水提物8-20份，麝香0.75-2份，冰片1-4份，牛黄或人工牛黄8-20份，蟾酥0.75-2份，人参茎叶总皂苷或人参总皂苷10-30份。

本发明中的上述各种提取物可以通过现有技术中任意的提取方法获得。优选为：

川芎水提物：川芎加5-10倍量水，煎煮1-3次，每次1-3小时，滤过，与蒸馏水溶液混合，浓缩。

丹参提取物：丹参用60-80％乙醇回流提取1-3次，每次1-1.5小时，加醇量为生药量的5-8倍，滤过，回收乙醇，浓缩；药渣加5-10倍量水，煎煮1-3次，每次1-3小时，滤过，浓缩，与醇提浸膏混合均匀。

芦丁：槐花加5倍量水，用饱和石灰水溶液调PH值8～9，加热至微沸，保温30分钟，趁热滤过，药渣如上法再提取二次，合并滤液，在60～70℃，搅拌加入浓盐酸，调PH值4～5，静置1～2小时，抽滤上清液，沉淀用适量水洗3～4次，减压低温(60℃)干燥，粉成细粉。

毛冬青醇提物，毛冬青用60-80％乙醇回流提取1-3次，每次1-1.5小时，加醇量为生药量的5-8倍，滤过，回收乙醇，浓缩。

水蛭水提物，水蛭加5-10倍量水，煎煮1-3次，每次1-3小时，滤过，浓缩。

本发明可与一种或多种药学上可接受的载体或辅料配制成药剂。

上述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体或辅料，例如：稀释剂、赋形剂和水等，填充剂如淀粉、糊精、蔗糖、甘露醇、乳糖，微晶纤维素等；粘合剂如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；润湿剂如甘油：崩解剂如甲基淀粉钠，羟丙纤维素，交联羧甲基纤维素，琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收促进剂如季铵化合物；表面活性剂如十六烷醇、吐温80、十二烷基硫酸钠；吸附载钵如高岭土和皂粘土；润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙和镁、微粉硅胶和聚乙二醇等。另外在药剂中还可以含有其它辅剂如香味剂、甜味剂等。

本发明制成的药剂可通过口服、直肠或肠胃外给药的方式施用于患者。用于口服时，可将其制成常规的固体制剂如片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂等，制成液体制剂如水或油悬浮剂其它液体制剂如糖浆、合剂、酏剂等；用于肠胃外给药时，可将其制成注射用的溶液、粉针、水或油性悬浮剂等。本发明优选的形式是片剂、包衣片剂、胶囊、颗粒剂、合剂和粉针、注射液。

本发明及其药剂的施用量可根据用药途径、患者年龄、体重、所治疗的疾病的类型和严重程度等变化，其日剂量可以是1.5g～5g，优选2g～3g。可以一次或多次施用。

本发明应用于治疗心脑血管疾病、具有活血化瘀、益气通脉的作用。

具体实施方式

下面通过主要药效学试验来进一步验证本发明。

[受试药物]

1.本发明药物：以下简称血栓心脉宁片。

2.提供单位：吉林华康药业股份有限公司

3.批号：961021

4.含量，制剂标示量：400mg/片。

5.配制方法：以蒸馏水配制成所需浓度。

6.溶剂：蒸馏水。

7.Nimodipine(0.1/kg)为钙拮抗剂，具有扩张血管的作用，对脑血管有选择性作用。天津中央制药厂出品，(91)卫药准字X-187-1号。批号：960707。

[动物]

1.来源，种属，品系，合格证：二级Wistar大鼠，远交封闭系，医动字(95)01-3008。二级KM小鼠，远交封闭系，医动字(95)01-3001。中国医学科学院实验动物研究所。

2.体重：大鼠：288.9±28.8g，小鼠:29.34±3.09g。

3.性别：雄性。

4.动物数：大鼠：50只，每组10只；小鼠：60只，每组12只。

一、对脑缺血动物的作用

Wistar大鼠行大脑中动脉结扎手术造成局部脑缺血模型。手术前预先给药7d，术后6h灌胃药物。结果表明，片剂具有防治脑缺血的作用。它可以使脑缺血动物的运动行为功能在24h内得到明显的改善，并减轻脑组织的坏死面积，如：片剂0.35g/kg，其坏死组织重量为102.2±49.2mg，0.7g/kg时为73.6±28.6mg，1.4g/kg时为90.1±48.1mg。对照组(蒸馏水)为152.5±83.5mg。与之相比，均有明显差异(P<0.05，n＝10)。阳性对照药胶囊剂1.4g/kg时为101.2±29.9mg。仅相当于片剂的小剂量组效应。2h行为积分，片剂三剂量由小到大，其积分分别为6.1±0.94，5.1±1.14，4.1±1.22，对照组为7.9±1.14。两者相比，中、大剂量组有明显差异(P<0.05)，胶囊组为6.6±1.28。

将小鼠断头，造成全脑缺血模型。观察其张口持续时间，以反应其抗脑缺血的作用，并将脑组织匀浆，测与能量代谢有关的乳酸(LA)，乳酸脱氢酶(LDH)，肌酸激酶(CK)，ATP和ATP酶，HAD等，结果表明，片剂组有明显延长断头小鼠张口时间，剂量为0.35、0.70、1.4g/kg时，张口持续时间依次为17.58±2.34，17.42±1.7，13.05±2.35s，对照组为13.63±1.64s，两者相比，有显著性差异(P<0.05，n＝12)，胶囊组为16.41±2.09s。

对脑代谢测定结果表明，全脑缺血时脑组织LA明显增高，CK活性增强。片剂组LA含量下降，CK活性降低。LDH没有表现出明显的规律性。相反，ATP含量升高ATPase活性下降，表明此明脑骨能量储备较强，如LA，片剂0.35、0.7、1.4g/kg时，分别为7.177±0.795，6.233±0.639，3.596±0.699mmol/g蛋白，对照组为8.748±1.135mmol/g(P<0.05，n＝12)。胶囊组为6.273±1.579mmol/g。ATP含量，片剂三剂量组由小到大，依次为7.04±3.866，8.408±1.753，14.694±2.53mmo1.Pi/g，对照组为3.965±1.821mmo1.Pi/g。胶囊组为3.547±1.421mmo1.Pi/g。过氧化物MDA，片剂组三剂量由小到大，MDA含量依次为3.389±0.613，2.866±1.236，2.675±1.186mmol/g。对照组为5.399±1.159mmol/g，两者相比有显著性差异(P<0.05)。胶囊剂组(1.4g/kg)为3.664±1.029mmol/g。

综上表明，片剂具有防治脑组织缺血，保护脑组织的作用，降低缺血脑组织无氧代谢，增加其能量储备，这样可以保护脑组织，防止缺血时脑神经元的过早死亡。

二、对脑血管的作用

取Wistar大鼠，乌拉坦麻醉，固定头部，切开皮肤，于大脑皮质运动区置激光探头，十二指肠给药，观察给药前后脑膜血流量的变化。结果表明，片剂可以明显增加正常大鼠脑膜血流量，一般给药后l0-15min，脑血流开始增加，30-45min达高峰，并可维持到60min，以给药后30min为例，片剂0.35、0.7、1.4g/kg三剂量组脑血流增加百分比分别为24.14±19.67，22.1±19.68，27.26±18.09，对照组为0.84±5.66，两者相比差异显著(P<0.05，n＝10)。Nimodipine(0.1g/kg)为20.45±4.52，胶囊剂组为9.11±13.07，在两种剂型比较中，片剂小剂量组药效强于胶囊剂，尽管后者用量4倍于前者。胶囊剂在服药后60min内血流量增加百分比值最高时为13.71±10.03。片剂小剂量组则为24.14±19.67。表明片剂药效强于胶囊剂。

在同步监测的ECG表明，片剂在增强脑血流的同时并未明显增加心率和心肌收缩力，表明片剂的此种脑血流增加并非因正性肌力所致，而应为脑血管扩张使然。

三、对心肌缺血的作用

取Wistar大鼠预先给药7d，于7d乙醚麻醉后，行心脏左前动脉降支结扎手术，观察该药对缺血心肌的保护作用。结果表明，片剂具有明显的保护作用，如片剂剂量为0.35、0.7、1.4g/kg时，坏死心肌重量分别为32.1±22.4，18.9±10.6，16.9±7.1mg，对照组为40.3±20.9mg。中大剂量组与之相经，有显著性差异(P<0.05，n＝l0)，胶囊组(1.4/)为23.3±19.7mg，弱于片剂的中大剂量组。在所监测的ECG中，结扎动脉后S-T普遍抬高。24h基本恢复正常。血清LDH，CT反映心肌损伤的程度。结果表明，片剂在减小坏死组织同时，也使LDH，CK明显降低，如0.35，0.7，1.4g/kg三剂量组LDH为781.5±215.7，756.8±196.1，603.2±178.3u/L，对照组为1168.6±278.1u/L，两者相比，有显著性差异(P<0.05，n＝10)。胶囊组为926.9±227.8u/L。CK，片剂依次为559.3±122.3，527.1±133.9，495.7±93.5u/L，对照组为727.6±88.1u/L，胶囊组为559.3±102.2u/L。

四、对小鼠耐缺氧的作用

取KH小鼠，预先给药7d，于d7给药后1h，将小鼠分别置150ml规格广口瓶内(含10g钠石灰)，记录从置入到死亡时间。结果表明，片剂能够明显延长缺氧小鼠存活时间，剂量为0.35，0.7、1.4g/kg，其存活时间为15.45±1.62，15.23±1.08，16.44±3.08min，对照组为13.47±1.99min。两者相比有显著性差异(P<0.05，n＝12)。胶囊组(1.4g/kg)为16.71±5.19min，小鼠耐缺氧关键在于心脑耐缺氧的能力，由此进一步证实片剂对心脑的保护作用。

五、对凝血系统的作用

1、凝血时间

片剂突出的表现在延长凝血时间方面，如Wistar大鼠口服片剂7d，d7给药后1h摘眼球观察凝血时间，并取血浆做凝血薄原时间观察。片剂0.35，0.7，1.4g/kg，凝血时间分别为109.7±30.3，106.3±31.6，141.8±29.4s，对照组为63.8±26s，胶囊剂组为112.8±36.2s，凝血酶原时间为66.5±11.3，161.9±29，167.5±21.7s，对照组为55.7±17.1s，胶囊组为61.3±20.7s，片剂中大剂量组与对照组比有显著性差异(P<0.05)。

小鼠凝血时间也表现了同样的趋势。

2、对血小板的作用

片剂服药7d，对血小板数无明显影响，但可以抑制ADP诱导血小板的聚集，抑制血小板的粘附性。

3、对血栓形成的作用

片剂口服7d，取生血做体外血栓形成试验，结果表明，片剂能显著抑制血栓的形成，如三剂量由小到大，血栓重量依次为14.74±7.75，12.75±4.2，9.95±4.48mg，对照组为29.66±8.42mg(P<0.05，n＝10)，胶囊组为20.52±6.9mg，作用明显弱于片剂，其纤维蛋白溶解活性也明显低于片剂。

4、对血液流变学的作用

对正常大鼠全血粘度及血浆粘度，RBC聚集指数测试结果表明，该药无论是片剂还是胶囊剂均无大的影响。

六、毒理学研究

1、急性毒性

小鼠口服灌胃，最大耐受量为34.96g/kg，相当于临床人拟用量(2.4g/d/50kg)的718.75倍。

2、长毒

血栓心脉宁片剂量为3.168g/kg，相当于临床拟用量的52.79倍。大鼠连续服药13周，在1-2周时体重有所减轻，食量下降，2周后回升，其它无明显毒副反应。各脏器组织学检查无明显病变，无明确中毒靶器官，3.168g/kg相对安全剂量范围，0.615g/kg(人用量的10.27倍)为绝对安全剂量范围。

实施例1

川芎水提物25g，丹参提取物25g，芦丁15g，毛冬青醇提物15g，水蛭水提物8g，麝香0.75g，冰片1g，牛黄或人工牛黄8g，蟾酥0.75g，人参茎叶总皂苷或人参总皂苷10g。

将各原料药混合，加入制备片剂的常规辅料，压片，制成片剂。

本发明中的上述各种提取物可以通过现有技术中任意的提取方法获得。优选为：

川芎水提物：川芎加5-10倍量水，煎煮1-3次，每次1-3小时，滤过，与蒸馏水溶液混合，浓缩。

丹参提取物：丹参用60-80％乙醇回流提取1-3次，每次1-1.5小时，加醇量为生药量的5-8倍，滤过，回收乙醇，浓缩；药渣加5-10倍量水，煎煮1-3次，每次1-3小时，滤过，浓缩，与醇提浸膏混合均匀。

芦丁：槐花加5倍量水，用饱和石灰水溶液调PH值8～9，加热至微沸，保温30分钟，趁热滤过，药渣如上法再提取二次，合并滤液，在60～70℃，搅拌加入浓盐酸，调PH值4～5，静置1～2小时，抽滤上清液，沉淀用适量水洗3～4次，减压低温(60℃)干燥，粉成细粉。

毛冬青醇提物，毛冬青用60-80％乙醇回流提取1-3次，每次1-1.5小时，加醇量为生药量的5-8倍，滤过，回收乙醇，浓缩。

水蛭水提物，水蛭加5-10倍量水，煎煮1-3次，每次1-3小时，滤过，浓缩。

实施例2

川芎水提物37g，丹参提取物42g，芦丁22g，毛冬青醇提物22g，水蛭水提物14g，麝香1.3g，冰片2.5g，牛黄或人工牛黄14g，蟾酥1.3g，人参茎叶总皂苷或人参总皂苷20g。

将各原料药混合，加入制备颗粒剂的常规辅料，制粒，制成颗粒剂。

实施例3

川芎水提物50g，丹参提取物60g，芦丁30g，毛冬青醇提物30g，水蛭水提物20g，麝香2g，冰片4g，牛黄或人工牛黄20g，蟾酥2g，人参茎叶总皂苷或人参总皂苷30g。

将各原料药混合，加入制备颗粒剂的常规辅料，制粒，装入胶囊，制成胶囊剂。

Claims (7)

1.一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于活性物质及其重量份数为：

川芎水提物25-50份，丹参提取物25-60份，芦丁15-30份，毛冬青醇提物15-30份，水蛭水提物8-20份，麝香0.75-2份，冰片1-4份，牛黄或人工牛黄8-20份，蟾酥0.75-2份，人参茎叶总皂苷或人参总皂苷10-30份。

2.如权利要求1所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于活性物质及其重量份数为：

川芎水提物30-40份，丹参提取物35-45份，芦丁20-25份，毛冬青醇提物20-25份，水蛭水提物12-16份，麝香1-1.5份，冰片2-3份，牛黄或人工牛黄10-15份，蟾酥1-1.5份，人参茎叶总皂苷或人参总皂苷15-25份。

3.如权利要求1所述的药物组合物在制备抗脑缺血的药物中的应用。

4.如权利要求1所述的药物组合物在制备增加脑血流量的药物中的应用。

5.如权利要求1所述的药物组合物在制备抗心肌缺血的药物中的应用。

6.如权利要求1所述的药物组合物在制备抗心脑缺氧的药物中的应用。

7.如权利要求1所述的药物组合物在制备抗凝血的药物中的应用。