CN101333166A - 一类新型缩酚酸类化合物及其制法和用途 - Google Patents
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Abstract
一类缩酚酸类化合物，它有如右通式，式中：R1＝－CH3或－CH2CH3；R2＝H、F、Cl或Br；R3＝H、Cl、Br、OCH3、OCH2CH3或NO2；R4＝H、F、Cl、Br、OCH3、OCH2CH3或CH3；R5＝H或OCH3；n＝0或1。本发明的缩酚酸类化合物不仅可以抑制革兰氏阳性菌株，而且有些还可以抑制革兰氏阴性菌株，后者是以前的文献未曾报道过的。本发明还对抗菌筛选出的活性好的化合物进行了抑制由细菌引起的IL－8产生量的测试，结果表明其中一个化合物具有较强的抑制由大肠杆菌刺激产生的IL－8，因而可以有潜力成为一类非甾体类抗炎药。
Description
技术领域
本发明涉及一类新型的缩酚酸类化合物的制备方法及其用途。
背景技术
缩酚酸，严格意义上是指那些两个或者两个以上的苯环之间由酚羟基参与形成的酯键相连接而形成的化合物。天然的缩酚酸类化合物主要存在于苔藓类中，但是高等植物如石南科灌木、罂粟属植物中也含有这类化合物。据报道，从苔藓类植物中分离出来的一些缩酚酸类化合物具有很多的生物活性，包括抗分枝杆菌、革兰氏阳性菌、昆虫及线虫等活性。另外，它们还表现出抗细胞增殖、抗癌细胞、抗HIV-1整合酶、抗病毒以及退热止痛等作用。还有研究表明，一些缩酚酸类化合物可以通过抑制前列腺素和白细胞三烯B4的生物合成，从而有可能成为非甾体类抗炎药。
炎症(inflammation)是具有血管系统的活体组织对损伤因子所发生的防御反应，表现为红、肿、热、痛。通常情况下，炎症是有益的，是人体的自动的防御反应。在这个反应过程中，白介素8(chemokine interleukin(IL)-8)等细胞因子起着很重要的作用。IL-8是一种多源的细胞因子，IL-1、TNF、LPS和PMA均能诱导单核细胞、巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞等合成和分泌IL-8。PHA等丝裂原活化的T细胞也可产生IL-8，此外，人类多种肿瘤细胞均可表达IL-8。在一些组织发生炎症时，可以检测到IL-8的量升高，而通过动物实验模型研究表明，降低IL-8的量会对病变组织产生有利的作用(Sekido，N.；Mukaida，N.；Harada，A.；Nakanishi，I.；Watanabe，Y.；Matsushima，K.Nature(London)，1993，365，654.Mulligan，M.S.；Jones，M.L.；Bolanski，M.A.；Baganoff，M.P.；Deppeler，C.L.；Meyers，DM.；Ryan，U.S.；Ward，P.A.J.Immunol.，1993，150，5585.)。最近，一种从产自巴西南部的植物拟爱神木的果实中分离出来的名为jaboticabin的缩酚酸类化合物，被证实具有抑制由刺激人的肺部上皮细胞所产生的IL-8的活性，因而具有一定的抗炎能力(Reynertson，K.A.；Wallace，A.M.；Adachi，S.；Gil，R.R.；Yang，H.；Basile，M.J.；Armiento，J.D.；Weinstein，B.；Kennelly，E.J.J.Nat.Prod.2006，69， 1228.)。
迄今为止，人们对缩酚酸类化合物的研究局限在从含有这类化合物的植物中提取分离后再研究它们的生物活性，而关于针对性地设计合成缩酚酸类化合物的报道并不多。本发明设计并合成了一类新型的缩酚酸类化合物，并对它们抗细菌活性筛选，结果显示这些化合物不仅可以抑制革兰氏阳性菌株，而且有些还可以抑制革兰氏阴性菌株，这是以前的文献未曾报道过的。进一步地，本发明又对通过抗菌筛选出的活性好的化合物进行了抑制由细菌引起的IL-8产生量的测试，结果表明其中一个化合物具有较强的抑制由大肠杆菌刺激产生的IL-8，因而可以有潜力成为一类非甾体类抗炎药。
发明内容
本发明的目的在于提供一类新型的缩酚酸类化合物的制备方法与用途。
本发明的技术方案如下：
一类缩酚酸类化合物，它有如下通式：
式中：R1＝-CH3或-CH2CH3；R2＝H、F、Cl或Br；R3＝H、Cl、Br、OCH3、OCH2CH3或NO2；R4＝H、F、Cl、Br、OCH3、OCH2CH3或CH3；R5＝H或OCH3；n＝0或1。
一种制备上述缩酚酸类化合物的方法，它包括如下步骤：
1.将邻羟基苯乙酸酯溶于无水二氯甲烷中，待完全溶解后，80℃及搅拌下慢慢加入各种R2、R3、R4和R5取代的苯甲酸或者苯乙酸类化合物，邻羟基苯乙酸酯与苯甲酸或者苯乙酸类化合物两者的物质的量之比为1∶1.2，
2.然后加入N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)和N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)，回流条件下搅拌12小时停止反应，加入的DMAP与邻羟基苯乙酸酯的物质的量之比为1∶4-1∶5，DCC与邻羟基苯乙酸酯的物质的量之比为1.1∶1，
3.待反应液完全冷却后，加入少量水(水的加入量可以是水与反应物邻羟基苯乙酸酯的物质的量之比为100∶1)，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗，然后用无水Na2SO4干燥，溶剂减压蒸干后用硅胶柱分离，洗脱液为：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2-1∶5，得到上述的本发明的缩酚酸类化合物。
实验结果表明，本发明的新型的缩酚酸类化合物不仅可以抑制革兰氏阳性菌株，而且有些还可以抑制革兰氏阴性菌株，后者是以前的文献未曾报道过的。本发明还对抗菌筛选出的活性好的化合物进行了抑制由细菌引起的IL-8产生量的测试，结果表明其中一个化合物具有较强的抑制由大肠杆菌刺激产生的IL-8，因而可以有潜力成为一类非甾体类抗炎药。
附图说明
图1为化合物21对由大肠杆菌诱发产生的白介素8量的抑制活性。试验结果是5次试验的平均值。
图2为化合物21在不同浓度下对细胞成活率的影响。试验结果是5次试验的平均值。
具体实施方式
通过以下实施例进一步详细说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。
实施例一：邻羟基苯乙酸甲酯的制备
将邻羟基苯乙酸(7.6g，50mmol)溶于无水甲醇(50mL)中，待完全溶解后，90℃及搅拌下慢慢滴加3ml 98％浓硫酸，回流条件下反应24小时后停止反应。待冷却后，加入100mL水，然后用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗两次，然后用无水Na2SO4干燥，溶剂减压蒸干后用硅胶柱分离。用乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5进行洗脱，得到此目标化合物。白色粉末，产率90％，mp：61～62℃，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：3.54(s，2H)；3.58(s，3H)；6.78(m，2H)；7.06(m，2H)；9.47(s，1H).13C NMR(DMSO-d6，δppm)：171.9，155.5，131.2，128.2，121.4，118.9，115.0，51.6，35.2.MS(ESI)：167.1(C9H11O3，[M+H]+).Anal.Calcd for C9H10O3：C，65.05；H，6.07％；Found：C，65.03；H，6.10％。
实施例二：邻羟基苯乙酸乙酯的制备
将邻羟基苯乙酸(7.6g，50mmol)溶于无水乙醇(50mL)中，待完全溶解后，95℃及搅拌下慢慢滴加3.5ml 98％浓硫酸，回流条件下反应24小时后停止反应。待冷却后，加入100mL水，然后用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗两次，然后用无水Na2SO4干燥，溶剂减压蒸干后用硅胶柱分离，用乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4.5进行洗脱，得到此目标化合物，白色粉末。产率86％，mp：67～68℃；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：1.17(t，J＝7.1Hz，3H)；3.53(s，2H)；4.01(m，2H)；6.75(m，2H)；7.07(m，2H)；9.46(s，1H).13C NMR(DMSO-d6，δppm)：171.6，155.3，131.8，127.9，121.8，118.3，115.4，51.5，35.8，14.3.MS(ESI)：181.1(C10H13O3，[M+H]+).Anal.Calcd for C10H12O3：C，65.65；H，6.71％；Found：C，65.69；H，6.74％。
实施例三：4-氟苯乙酸-2-(甲氧羰基甲基)苯酚酯(化合物1)的制备。
将实施例一得到的产物邻羟基苯乙酸甲酯(1.66g，10mmol)溶于无水二氯甲烷(50mL)中，待完全溶解后，80℃及搅拌下慢慢加入4-氟苯乙酸(1.85g，12mmol)。然后加入N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(248mg，2.03mmol)和N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)(2.26g，11mmol)，回流条件下搅拌12小时停止反应。待完全冷却后，加入100mL水，然后用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗两次，然后用无水Na2SO4干燥，溶剂减压蒸干后用硅胶柱分离，用乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5，洗脱，得到目标化合物，淡黄色油状物。产率89％，1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：3.54(s，2H)；3.55(s，3H)；3.95(s，2H)；7.20(m，4H)；7.32(m，2H)；7.41(m，2H).13C NMR(DMSO-d6，δppm)：170.8，169.6，149.2，131.7，130.1，128.2，127.1，126.1，122.6，115.2，51.4，35.4.MS(ESI)：303.1(C17H16FO4，[M+H]+).Anal.Calcd forC17H15FO4：C，67.54；H，5.00％；Found：C，67.60；H，5.05％。
实施例四：4-氯苯乙酸-2-(甲氧羰基甲基)苯酚酯(化合物2)的制备。
将实施例一得到的产物邻羟基苯乙酸甲酯(1.66g，10mmol)溶于无水二氯甲烷(50mL)中，待完全溶解后，80℃及搅拌下慢慢加入4-氯苯乙酸(2.04g，12mmol)。然后加入N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(248mg，2.03mmol)和N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)(2.26g，11mmol)，回流条件下搅拌12小时停止反应。待完全冷却后，加入100mL水，然后用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗两次，然后用无水Na2SO4干燥，溶剂减压蒸干后用硅胶柱分离，用乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5洗脱，得到目标化合物，淡黄色油状物。产率86％，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：3.54(s，2H)；3.55(s，3H)；3.96(s，2H)；7.13(m，1H)；7.22(m，1H)；7.32(m，2H)；7.41(m，4H).13C NMR(DMSO-d6，δppm)：170.7，169.3，149.1，132.9，132.1，131.5，128.4，127.1，126.1，122.6，51.8，35.3.MS(ESI)：319.1(C17H16ClO4，[M+H]+).Anal.Calcd forC17H15ClO4：C，65.06；H，4.74％；Found：C，65.09；H，4.79％。
实施例五：4-溴苯乙酸-2-(甲氧羰基甲基)苯酚酯(化合物3)的制备。
将实施例一得到的产物邻羟基苯乙酸甲酯(1.66g，10mmol)溶于无水二氯甲烷(50mL)中，待完全溶解后，80℃及搅拌下慢慢加入4-溴苯乙酸(2.56g，12mmol)。然后加入N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(248mg，2.03mmol)和N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)(2.26g，11mmol)，回流条件下搅拌12小时停止反应。待完全冷却后，加入100mL水，然后用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗两次，然后用无水Na2SO4干燥，溶剂减压蒸干后用硅胶柱分离，用乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5洗脱，得到目标化合物。淡黄色油状物，产率88％，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：3.55(s，2H)；3.59(s，3H)；3.95(s，2H)；7.14(m，1H)；7.22(m，1H)；7.32(m，4H)；7.56(d，J＝1.8Hz，2H).13C NMR(DMSO-d6，δppm)：170.6，169.2，149.0，133.3，131.9，131.6，128.4，126.9，122.5，114.9，51.8，35.2.MS(ESI)：363.0(C17H16BrO4，[M+H]+).Anal.Calcd for C17H15BrO4：C，56.20；H，4.16％；Found：C，56.14；H，4.21％。
实施例六：3-氯苯乙酸-2-(甲氧羰基甲基)苯酚酯(化合物4)的制备。
将实施例一得到的产物邻羟基苯乙酸甲酯(1.66g，10mmol)溶于无水二氯甲烷(50mL)中，待完全溶解后，80℃及搅拌下慢慢加入3-氯苯乙酸(2.04g，12mmol)。然后加入N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(248mg，2.03mmol)和N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)(2.26g，11mmol)，回流条件下搅拌12小时停止反应。待完全冷却后，加入100mL水，然后用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗两次，然后用无水Na2SO4干燥，溶剂减压蒸干后用硅胶柱分离，用乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5洗脱，得到目标化合物。淡黄色油状物，产率84％，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：3.56(s，2H)；3.59(s，3H)；3.99(s，2H)；7.15(m，1H)；7.23(m，1H)；7.37(m，4H)；7.47(s，1H).13C NMR(DMSO-d6，δppm)：170.8，169.3，149.1，136.3，133.2，131.7，130.3，129.7，128.4，127.2，127.0，126.2，122.5，118.9，115.0，51.5，35.2.MS(ESI)：319.0(C17H16ClO4，[M+H]+).Anal.Calcd for C17H15ClO4：C，64.06；H，4.74％；Found：C，64.01；H，4.69％。
实施例七：3-溴苯乙酸-2-(甲氧羰基甲基)苯酚酯((化合物5)的制备。
将实施例一得到的产物邻羟基苯乙酸甲酯(1.66g，10mmol)溶于无水二氯甲烷(50mL)中，待完全溶解后，80℃及搅拌下慢慢加入3-溴苯乙酸(2.56g，12mmol)。然后加入N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(248mg，2.03mmol)和N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)(2.26g，11mmol)，回流条件下搅拌12小时停止反应。待完全冷却后，加入100mL水，然后用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗两次，然后用无水Na2SO4干燥，溶剂减压蒸干后用硅胶柱分离，用乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5洗脱，得到目标化合物。淡黄色油状物，产率89％，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：3.35(s，2H)；3.36(s，3H)；4.01(s，2H)；7.14(m，1H)；7.23(m，1H)；7.35(m，4H)；7.50(m，1H)；7.62(s，1H).13C NMR(DMSO-d6，δppm)：170.7，169.3，149.1，136.6，132.6，131.6，131.1，130.1，128.9，128.2，127.0，126.2，122.6，119.0，115.151.5，35.3.MS(ESI)：363.0(C17H16BrO4，[M+H]+).Anal.Calcd for C17H15BrO4：C，56.22；H，4.16％；Found：C，56.28；H，4.20％。
实施例八：3-甲氧基苯乙酸-2-(甲氧羰基甲基)苯酚酯(化合物6)的制备。
将实施例一得到的产物邻羟基苯乙酸甲酯(1.66g，10mmol)溶于无水二氯甲烷(50mL)中，待完全溶解后，80℃及搅拌下慢慢加入3-甲氧基苯乙酸(1.99g，12mmol)。然后加入N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(248mg，2.03mmol)和N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)(2.26g，11mmol)，回流条件下搅拌12小时停止反应。待完全冷却后，加入100mL水，然后用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗两次，然后用无水Na2SO4干燥，溶剂减压蒸干后用硅胶柱分离，用乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5洗脱，得到目标化合物。淡黄色油状物，产率83％，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：3.54(s，2H)；3.55(s，3H)；3.76(s，3H)；3.90(s，2H)；6.87(m，1H)；6.94(m，2H)；7.09(m，1H)；7.28(m，4H).13C NMR(DMSO-d6，δppm)：170.8，169.5，159.6，149.2，135.3，131.6，131.1，129.6，128.2，127.0，122.6，121.8，115.4，112.7，55.1，51.5，35.2.(ESI)：363.0(C18H19O5，[M+H]+).Anal.Calcd for C18H18O5：C，68.78；H，5.77％；Found：C，68.81；H，5.73％。
实施例九：3，4-二甲氧基苯乙酸-2-(甲氧羰基甲基)苯酚酯(化合物7)的制备。
将实施例一得到的产物邻羟基苯乙酸甲酯(1.66g，10mmol)溶于无水二氯甲烷(50mL)中，待完全溶解后，80℃及搅拌下慢慢加入3，4-二甲氧基苯乙酸(2.35g，12mmol)。然后加入N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(248mg，2.03mmol)和N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)(2.26g，11mmol)，回流条件下搅拌12小时停止反应。待完全冷却后，加入100mL水，然后用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗两次，然后用无水Na2SO4干燥，溶剂减压蒸干后用硅胶柱分离，用乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5洗脱，得到目标化合物。白色粉末，产率85％，mp：65～66℃，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：3.49(s，2H)；3.51(s，3H)；3.72(s，3H)；3.73(s，3H)；3.82(s，2H)；6.84(m，1H)；6.90(m，1H)；6.94(m，1H)；7.08(m，1H)；7.18(m，1H)；7.30(m，2H).13C NMR(DMSO-d6，δppm)：170.8，169.8，149.1，148.2，131.6，128.4，127.0，126.3，126.1，122.6，121.8，113.5，55.6，51.8，35.2.MS(ESI)：345.1(C19H21O6，[M+H]+).Anal.Calcd for C19H20O6：C，66.27；H，5.85％；Found：C，66.23；H，5.89％。
实施例十：3，4-二乙氧基苯乙酸-2-(甲氧羰基甲基)苯酚酯(化合物8)的制备。
将实施例一得到的产物邻羟基苯乙酸甲酯(1.66g，10mmol)溶于无水二氯甲烷(50mL)中，待完全溶解后，80℃及搅拌下慢慢加入3，4-二乙氧基苯乙酸(1.39g，12mmol)。然后加入N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(248mg，2.03mmol)和N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)(2.26g，11mmol)，回流条件下搅拌12小时停止反应。待完全冷却后，加入100mL水，然后用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗两次，然后用无水Na2SO4干燥，溶剂减压蒸干后用硅胶柱分离，用乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5洗脱，得到目标化合物。黄色粉末，产率82％，mp：92～93℃，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：1.24(s，3H)；1.33(s，3H)；3.52(s，2H)；3.54(s，3H)；3.83(s，2H)；3.92(s，2H)；3.95(s，2H)；6.83(m，1H)；6.94(m，2H)；7.09(m，1H)；7.21(m，1H)；7.30(m，2H).13C NMR(DMSO-d6，δppm)：170.8，169.9，149.2，148.4，147.7，131.7，128.5，12.70，126.3，12.61，122.6，122.0，115.3，113.9，64.1，51.8，35.8，31.9，30.6，25.6，25.3，24.6，15.0.MS(ESI)：373.1(C21H25O6，[M+H]+).Anal.Calcd for C21H24O6：C，67.73；H，6.50％；Found：C，67.78；H，6.56％。
实施例十一：4-甲基苯甲酸-2-(甲氧羰基甲基)苯酚酯(化合物9)的制备
将实施例一得到的产物邻羟基苯乙酸甲酯(1.66g，10mmol)溶于无水二氯甲烷(50mL)中，待完全溶解后，80℃及搅拌下慢慢加入4-甲基苯甲酸(1.63g，12mmol)。然后加入N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(248mg，2.03mmol)和N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)(2.26g，11mmol)，回流条件下搅拌12小时停止反应。待完全冷却后，加入100mL水，然后用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗两次，然后用无水Na2SO4干燥，溶剂减压蒸干后用硅胶柱分离，用乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5洗脱，得到目标化合物。白色粉末，产率84％，mp：59～60℃，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：2.46(s，3H)；3.47(s，3H)；3.68(s，2H)；7.27(m，2H)；7.39(m，4H)；7.98(d，J＝8.0Hz，2H).13C NMR(DMSO-d6，δppm)：170.8，164.0，149.3，144.7，131.6，129.9，129.6，128.5，127.2，126.1，122.8，51.7，35.2，21.4.MS(ESI)：373.1(C17H17O4，[M+H]+).Anal.Calcd for C17H16O4：C，71.82；H，5.67％；Found：C，71.87；H，5.71％。
实施例十二：3-硝基苯甲酸-2-(甲氧羰基甲基)苯酚酯(化合物10)的制备
将实施例一得到的产物邻羟基苯乙酸甲酯(1.66g，10mmol)溶于无水二氯甲烷(50mL)中，待完全溶解后，80℃及搅拌下慢慢加入3-硝基苯甲酸(1.90g，12mmol)。然后加入N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(248mg，2.03mmol)和N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)(2.26g，11mmol)，回流条件下搅拌12小时停止反应。待完全冷却后，加入100mL水，然后用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗两次，然后用无水Na2SO4干燥，溶剂减压蒸干后用硅胶柱分离，用乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5洗脱，得到目标化合物。白色粉末，产率82％，mp：69～70℃，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：3.52(s，3H)；3.73(s，2H)；7.94(t，J＝8.6Hz，1H)；8.51(m，1H)；8.58(m，1H)；8.76(m，1H)；7.31(m，1H)；7.43(m，3H).13C NMR(DMSO-d6，δppm)：170.8，162.4，148.9，148.2，135.7，131.9，131.1，130.6，127.1，126.6，124.2，122.7，51.7，35.2，24.1.MS(ESI)：316.0(C16H14NO6，[M+H]+).Anal.Calcd for C16H13NO6：C，60.95；H，4.16；N，4.44％；Found：C，60.89；H，4.13；N，4.48％。
实施例十三：2-氯苯甲酸-2-(甲氧羰基甲基)苯酚酯(化合物11)的制备
将实施例一得到的产物邻羟基苯乙酸甲酯(1.66g，10mmol)溶于无水二氯甲烷(50mL)中，待完全溶解后，80℃及搅拌下慢慢加入2-氯苯甲酸(1.87g，12mmol)。然后加入N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(248mg，2.03mmol)和N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)(2.26g，11mmol)，回流条件下搅拌12小时停止反应。待完全冷却后，加入100mL水，然后用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗两次，然后用无水Na2SO4干燥，溶剂减压蒸干后用硅胶柱分离，用乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5洗脱，得到目标化合物。淡黄色油状物，产率84％，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：3.51(s，3H)；3.71(s，2H)；7.31(m，2H)；7.43(m，2H)；7.58(m，1H)；7.67(m，2H)；8.06(m，1H).13C NMR(DMSO-d6，δppm)：170.8，163.1，149.1，134.1，133.0，131.9，131.3，128.8，128.7，127.6，127.2，126.5，122.7，51.8，35.8.MS(ESI)：305.0(C16H14ClO4，[M+H]+).Anal.Calcd for C16H13ClO4：C，63.06；H，4.30％；Found：C，63.02；H，4.32％。
实施例十四：4-氯苯甲酸-2-(甲氧羰基甲基)苯酚酯(化合物12)的制备
将实施例一得到的产物邻羟基苯乙酸甲酯(1.66g，10mmol)溶于无水二氯甲烷(50mL)中，待完全溶解后，80℃及搅拌下慢慢加入4-氯苯甲酸(1.87g，12mmol)。然后加入N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(248mg，2.03mmol)和N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)(2.26g，11mmol)，回流条件下搅拌12小时停止反应。待完全冷却后，加入100mL水，然后用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗两次，然后用无水Na2SO4干燥，溶剂减压蒸干后用硅胶柱分离，用乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5洗脱，得到目标化合物。白色粉末，产率86％，mp：82～83℃，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：3.47(s，3H)；3.69(s，2H)；7.30(m，2H)；7.41(m，2H)；7.30(m，2H)；7.41(m，2H)；7.70(d，J＝8.4Hz，2H)；8.10(d，J＝8.4Hz，2H).13C NMR(DMSO-d6，δppm)：170.8，163.3，149.1，139.3，131.8，131.7，129.3，129.1，128.6，128.1，127.8，127.2，126.4，122.8，51.8，35.9.MS(ESI)：305.0(C16H14ClO4，[M+H]+).Anal.Calcd forC16H13ClO4：C，63.06；H，4.30％；Found：C，63.08；H，4.29％。
实施例十五：3，5-二甲氧基苯甲酸-2-(甲氧羰基甲基)苯酚酯(化合物13)的制备
将实施例一得到的产物邻羟基苯乙酸甲酯(1.66g，10mmol)溶于无水二氯甲烷(50mL)中，待完全溶解后，80℃及搅拌下慢慢加入3，5-二甲氧基苯甲酸(2.18g，12mmol)。然后加入N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(248mg，2.03mmol)和N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)(2.26g，11mmol)，回流条件下搅拌12小时停止反应。待完全冷却后，加入100mL水，然后用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗两次，然后用无水Na2SO4干燥，溶剂减压蒸干后用硅胶柱分离，用乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5洗脱，得到目标化合物。白色粉末，产率85％，mp：86～87℃，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：3.49(s，3H)；3.69(s，2H)；3.84(s，6H)；6.88(t，J＝2.4Hz，1H)；7.20(d，J＝2.4Hz，2H)；7.28(m，2H)；7.39(m，2H).13CNMR(DMSO-d6，δppm)：170.8，163.8，160.8，149.2，131.8，130.9，128.6，127.2，126.3，122.8，107.5，106.1，55.8，51.8，35.9.MS(ESI)：305.0(C18H19O6，[M+H]+).Anal.Calcd for C18H18O6：C，65.45；H，5.49％；Found：C，65.41；H，5.53％。
实施例十六：4-氟苯乙酸-2-(甲氧羰基甲基)苯酚酯(化合物14)的制备。
将实施例二得到的产物邻羟基苯乙酸乙酯(1.80g，10mmol)溶于无水二氯甲烷(50mL)中，待完全溶解后，85℃及搅拌下慢慢加入4-氟苯乙酸(1.85g，12mmol)。然后加入N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(248mg，2.03mmol)和N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)(2.26g，11mmol)，回流条件下搅拌12小时停止反应。待完全冷却后，加入100mL水，然后用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗两次，然后用无水Na2SO4干燥，溶剂减压蒸干后用硅胶柱分离，用乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5洗脱，得到目标化合物。淡黄色油状物，产率84％，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：3.15(t，J＝9.1Hz，3H)；3.52(s，2H)；3.96(s，2H)；4.02(q，J＝8.1Hz，2H)；7.14(t，J＝4.0Hz，2H)；7.22(t，J＝6.6Hz，2H)；7.32(m，2H)；7.42(q，J＝5.2Hz，2H).13CNMR(DMSO-d6，δppm)：170.3，169.6，163.2，160.0，149.1，131.7，131.6，130.2，128.4，128.2，127.1，126.1，122.6，115.5，115.2，60.5，35.5，14.1.MS(ESI)：305.0(C18H18FO4，[M+H]+).Anal.Calcd for C18H17FO4：C，68.35；H，5.42％；Found：C，68.39；H，5.48％。
实施例十七：4-氯苯乙酸-2-(乙氧羰基甲基)苯酚酯(化合物15)的制备。
将实施例二得到的产物邻羟基苯乙酸乙酯(1.80g，10mmol)溶于无水二氯甲烷(50mL)中，待完全溶解后，85℃及搅拌下慢慢加入4-氯苯乙酸(2.04g，12mmol)。然后加入N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(248mg，2.03mmol)和N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)(2.26g，11mmol)，回流条件下搅拌12小时停止反应。待完全冷却后，加入100mL水，然后用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗两次，然后用无水Na2SO4干燥，溶剂减压蒸干后用硅胶柱分离，用乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5洗脱，得到目标化合物。淡黄色油状物，产率87％，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：1.13(t，J＝8.1Hz，3H)；3.52(s，2H)；3.96(s，2H)；4.02(q，J＝8.4Hz，2H)；7.13(d，J＝8.0Hz，1H)；7.22(m，1H)；7.32(m，2H)；7.42(m，4H).13C NMR(DMSO-d6，δppm)：170.3，169.4，149.1，133.0，132.2，131.7，128.6，128.4，127.1，126.1，122.6，60.6，35.6，14.1.MS(ESI)：333.0(C18H18ClO4，[M+H]+).Anal.Calcd for C18H17ClO4：C，64.97；H，5.15％；Found：C，64.91；H，5.11％。
实施例十八：4-溴苯乙酸-2-(乙氧羰基甲基)苯酚酯(化合物16)的制备。
将实施例二得到的产物邻羟基苯乙酸乙酯(1.80g，10mmol)溶于无水二氯甲烷(50mL)中，待完全溶解后，85℃及搅拌下慢慢加入4-溴苯乙酸(2.56g，12mmol)。然后加入N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(248mg，2.03mmol)和N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)(2.26g，11mmol)，回流条件下搅拌12小时停止反应。待完全冷却后，加入100mL水，然后用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗两次，然后用无水Na2SO4干燥，溶剂减压蒸干后用硅胶柱分离，用乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5洗脱，得到目标化合物。淡黄色油状物，产率82％，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：1.14(t，J＝8.1Hz，3H)；3.52(s，2H)；3.96(s，2H)；4.01(q，J＝8.4Hz，2H)；7.13(d，J＝8.4Hz，1H)；7.21(t，J＝7.5Hz，1H)；7.33(t，J＝8.0Hz，4H)；7.56(d，J＝8.4Hz，2H).13C NMR(DMSO-d6，δppm)：170.3，169.2，149.1，133.4，132.0，131.6，131.5，128.4，127.1，126.1，122.6，120.6，60.6，35.6，14.2.MS(ESI)：377.0(C18H18BrO4，[M+H]+).Anal.Calcd forC18H17BrO4：C，57.31；H，4.54％；Found：C，57.38；H，4.58％。
实施例十九：3-氯苯乙酸-2-(乙氧羰基甲基)苯酚酯(化合物17)的制备。
将实施例二得到的产物邻羟基苯乙酸乙酯(1.80g，10mmol)溶于无水二氯甲烷(50mL)中，待完全溶解后，85℃及搅拌下慢慢加入3-氯苯乙酸(2.04g，12mmol)。然后加入N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(248mg，2.03mmol)和N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)(2.26g，11mmol)，回流条件下搅拌12小时停止反应。待完全冷却后，加入100mL水，然后用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗两次，然后用无水Na2SO4干燥，溶剂减压蒸干后用硅胶柱分离，用乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5洗脱，得到目标化合物。淡黄色油状物，产率85％，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：1.16(t，J＝8.6Hz，3H)；3.54(s，2H)；3.99(s，2H)；4.06(q，J＝10.0Hz，2H)；7.15(d，J＝7.9Hz，1H)；7.22(t，J＝7.3Hz，1H)；7.37(m，5H)；7.48(s，1H).13C NMR(DMSO-d6，δppm)：170.3，169.2，149.1，136.4，133.2，131.7，131.1，130.4，129.7，128.5，128.4，127.2，127.1，126.2，122.6，60.6，35.5，14.2.MS(ESI)：333.0(C18H18ClO4，[M+H]+).Anal.Calcdfor C18H17ClO4：C，64.97；H，5.15％；Found：C，64.93；H，5.12％。
实施例二十：3-溴苯乙酸-2-(乙氧羰基甲基)苯酚酯(化合物18)的制备。
将实施例二得到的产物邻羟基苯乙酸乙酯(1.80g，10mmol)溶于无水二氯甲烷(50mL)中，待完全溶解后，85℃及搅拌下慢慢加入3-溴苯乙酸(2.56g，12mmol)。然后加入N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(248mg，2.03mmol)和N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)(2.26g，11mmol)，回流条件下搅拌12小时停止反应。待完全冷却后，加入100mL水，然后用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗两次，然后用无水Na2SO4干燥，溶剂减压蒸干后用硅胶柱分离，用乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5洗脱，得到目标化合物。淡黄色油状物，产率83％，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：1.17(t，J＝8.1Hz，3H)；3.55(s，2H)；3.99(s，2H)；4.06(q，J＝2.0Hz，2H)；7.11(m，2H)；7.23(m，2H)；7.35(m，2H)；7.50(m，2H).13C NMR(DMSO-d6，δppm)：171.4，170.0，169.3，155.6，149.1，136.7，132.7，131.7，131.1，130.7，130.4，130.1，129.6，129.1，128.9，128.4，128.2，127.1，126.2，122.6，121.8，121.5，118.9，115.0，60.6，60.1，48.0，35.5，14.3.MS(ESI)：377.0(C18H18BrO4，[M+H]+).Anal.Calcd for C18H17BrO4：C，57.31；H，4.54％；Found：C，57.37；H，4.59％。
实施例二十一：3-甲氧基苯乙酸-2-(乙氧羰基甲基)苯酚酯(化合物19)的制备。
将实施例二得到的产物邻羟基苯乙酸乙酯(1.80g，10mmol)溶于无水二氯甲烷(50mL)中，待完全溶解后，85℃及搅拌下慢慢加入3-甲氧基苯乙酸(1.99g，12mmol)。然后加入N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(248mg，2.03mmol)和N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)(2.26g，11mmol)，回流条件下搅拌12小时停止反应。待完全冷却后，加入100mL水，然后用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗两次，然后用无水Na2SO4干燥，溶剂减压蒸干后用硅胶柱分离，用乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5洗脱，得到目标化合物。淡黄色油状物，产率86％，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：1.14(t，J＝7.1Hz，3H)；3.52(s，2H)；3.76(s，3H)；3.91(s，3H)；4.03(q，J＝6.9Hz，2H)；6.89(m，2H)；7.12(d，J＝7.9Hz，1H)；7.30(m，4H).13C NMR(DMSO-d6，δppm)：170.3，169.5，159.6，149.2，135.3，131.7，131.2，129.7，128.4，127.1，126.1，122.6，121.9，115.4，112.7，60.5，55.1，35.5，14.3.MS(ESI)：377.0(C19H21O5，[M+H]+).Anal.Calcd for C19H20O5：C，69.50；H，6.14％；Found：C，69.54；H，6.17％。
实施例二十二：3，4-二甲氧基苯乙酸-2-(乙氧羰基甲基)苯酚酯(化合物20)的制备。
将实施例二得到的产物邻羟基苯乙酸乙酯(1.80g，10mmol)溶于无水二氯甲烷(50mL)中，待完全溶解后，85℃及搅拌下慢慢加入3，4-二甲氧基苯乙酸(2.35g，12mmol)。然后加入N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(248mg，2.03mmol)和N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)(2.26g，11mmol)，回流条件下搅拌12小时停止反应。待完全冷却后，加入100mL水，然后用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗两次，然后用无水Na2SO4干燥，溶剂减压蒸干后用硅胶柱分离，用乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5洗脱，得到目标化合物。淡黄色油状物，产率85％，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：1.16(t，J＝7.1Hz，3H)；3.53(s，2H)；3.74(s，3H)；3.76(s，3H)；3.86(s，2H)；4.02(q，J＝4.2Hz，2H)；6.94(m，3H)；7.11(m，1H)；7.22(m，1H)；7.32(m，1H).13C NMR(DMSO-d6，δppm)：170.4，169.9，149.2，148.9，148.2，131.6，131.2，128.4，128.2，127.1，126.2，126.1，122.6，121.8，118.9，115.0，113.4，112.0，60.5，55.7，35.5，14.3.MS(ESI)：377.0(C20H23O6，[M+H]+).Anal.Calcd for C20H22O6：C，67.03；H，6.19％；Found：C，67.09；H，6.23％。
实施例二十三：3，4-二乙氧基苯乙酸-2-(乙氧羰基甲基)苯酚酯(化合物21)的制备。
将实施例二得到的产物邻羟基苯乙酸乙酯(1.80g，10mmol)溶于无水二氯甲烷(50mL)中，待完全溶解后，85℃及搅拌下慢慢加入3，4-二乙氧基苯乙酸(1.39g，12mmol)。然后加入N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(248mg，2.03mmol)和N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)(2.26g，11mmol)，回流条件下搅拌12小时停止反应。待完全冷却后，加入100mL水，然后用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗两次，然后用无水Na2SO4干燥，溶剂减压蒸干后用硅胶柱分离，用乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5洗脱，得到目标化合物。黄色油状物，产率81％，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：1.13(t，J＝7.1Hz，3H)；1.31(q，J＝2.4Hz，3H)；1.33(q，J＝2.4Hz，3H)；3.50(s，2H)；3.82(s，2H)；3.99(m，6H)；6.84(m，1H)；6.93(m，2H)；7.11(m，1H)；7.22(m，1H)；7.32(m，1H).13C NMR(DMSO-d6，δppm)：170.3，169.9，149.2，148.3，147.6，131.6，128.4，127.1，126.3，126.1，122.6，121.9，115.1，113.6，64.0，60.5，35.5，15.0，14.1.MS(ESI)：387.1(C22H27O6，[M+H]+).Anal.Calcd for C22H26O6：C，68.38；H，6.78％；Found：C，68.36；H，6.74％。
实施例二十四：4-甲基苯甲酸-2-(乙氧羰基甲基)苯酚酯(化合物22)的制备。
将实施例二得到的产物邻羟基苯乙酸乙酯(1.80g，10mmol)溶于无水二氯甲烷(50mL)中，待完全溶解后，85℃及搅拌下慢慢加入4-甲基苯甲酸(1.63g，12mmol)。然后加入N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(248mg，2.03mmol)和N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)(2.26g，11mmol)，回流条件下搅拌12小时停止反应。待完全冷却后，加入100mL水，然后用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗两次，然后用无水Na2SO4干燥，溶剂减压蒸干后用硅胶柱分离，用乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5洗脱，得到目标化合物。黄色粉末，产率85％，mp：55～56℃，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：1.01(t，J＝7.1Hz，3H)；2.43(s，3H)；3.64(s，2H)；3.91(q，J＝8.1Hz，2H)；7.28(m，2H)；7.41(m，4H)；7.99(d，J＝8.3Hz，2H).13C NMR(DMSO-d6，δppm)：170.4，166.9，163.0，149.0，134.3，132.9，132.7，132.0，131.4，131.0，130.8，130.6，128.7，127.7，127.4，127.2，126.5，122.7，60.5，36.0，14.0.MS(ESI)：299.1(C18H19O4，[M+H]+).Anal.Calcd for C18H18O4：C，72.47；H，6.08％；Found：C，72.43；H，6.03％。
实施例二十五：3-硝基苯甲酸-2-(乙氧羰基甲基)苯酚酯(化合物23)的制备。
将实施例二得到的产物邻羟基苯乙酸乙酯(1.80g，10mmol)溶于无水二氯甲烷(50mL)中，待完全溶解后，85℃及搅拌下慢慢加入3-硝基苯甲酸(1.90g，12mmol)。然后加入N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(248mg，2.03mmol)和N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)(2.26g，11mmol)，回流条件下搅拌12小时停止反应。待完全冷却后，加入100mL少量水，然后用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗两次，然后用无水Na2SO4干燥，溶剂减压蒸干后用硅胶柱分离，用乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5洗脱，得到目标化合物。白色粉末，产率88％，mp：73～74℃，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：0.99(t，J＝7.1Hz，3H)；3.71(s，2H)；3.94(q，J＝7.1Hz，3H)；7.31(m，1H)；7.42(m，3H)；7.93(t，J＝8.0Hz，1H)；8.52(d，J＝7.9Hz，1H)；8.59(d，J＝8.3Hz，1H)；8.76(m，1H).13C NMR(DMSO-d6，δppm)：170.4，162.4，149.0，148.2，136.0，131.9，131.1，130.7，128.6，127.2，126.6，124.2，122.8，60.6，36.1，14.0.MS(ESI)：330.0(C17H16NO6，[M+H]+).Anal.Calcd for C17H15NO6：C，62.00；H，4.59；N，4.25％；Found：C，62.07；H，4.62；N，4.28％。
实施例二十六：2-氯苯甲酸-2-(乙氧羰基甲基)苯酚酯(化合物24)的制备。
将实施例二得到的产物邻羟基苯乙酸乙酯(1.80g，10mmol)溶于无水二氯甲烷(50mL)中，待完全溶解后，85℃及搅拌下慢慢加入2-氯苯甲酸(1.87g，12mmol)。然后加入N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(248mg，2.03mmol)和N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)(2.26g，11mmol)，回流条件下搅拌12小时停止反应。待完全冷却后，加入100mL水，然后用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗两次，然后用无水Na2SO4干燥，溶剂减压蒸干后用硅胶柱分离，用乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5洗脱，得到目标化合物。白色粉末，产率86％，mp：77～78℃，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：1.01(t，J＝6.9Hz，3H)；3.69(s，2H)；3.94(q，J＝7.1Hz，3H)；7.30(m，2H)；7.41(m，3H)；7.67(m，2H)；8.08(d，J＝7.5Hz，1H).13C NMR(DMSO-d6，δppm)：170.4，163.7，160.8，149.2，131.8，130.9，128.5，127.3，126.3，122.8，107.6，106.0，60.5，55.8，36.1，13.9.MS(ESI)：319.0(C17H16ClO4，[M+H]+).Anal.Calcd for C17H15ClO4：C，64.06；H，4.74％；Found：C，64.08；H，4.78％。
实施例二十七：4-氯苯甲酸-2-(乙氧羰基甲基)苯酚酯(化合物25)的制备。
将实施例二得到的产物邻羟基苯乙酸乙酯(1.80g，10mmol)溶于无水二氯甲烷(50mL)中，待完全溶解后，85℃及搅拌下慢慢加入4-氯苯甲酸(1.87g，12mmol)。然后加入N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(248mg，2.03mmol)和N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)(2.26g，11mmol)，回流条件下搅拌12小时停止反应。待完全冷却后，加入100mL水，然后用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗两次，然后用无水Na2SO4干燥，溶剂减压蒸干后用硅胶柱分离，用乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5洗脱，得到目标化合物。黄色油状物，产率85％，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：0.99(t，J＝7.1Hz，3H)；3.68(s，2H)；3.92(q，J＝7.1Hz，2H)；7.29(m，2H)；7.41(m，2H)；7.68(m，2H)；8.12(m，2H).13C NMR(DMSO-d6，δppm)：170.8，163.3，149.1，139.3，131.8，131.7，129.3，129.1，128.6，128.1，127.8，127.2，126.4，122.8，51.8，35.9，14.2.MS(ESI)：319.0(C17H16ClO4，[M+H]+).Anal.Calcd for C17H15ClO4：C，64.06；H，4.74％；Found：C，64.11；H，4.78％。
实施例二十八：3，5-二甲氧基苯甲酸-2-(乙氧羰基甲基)苯酚酯(化合物26)的制备。
将实施例二得到的产物邻羟基苯乙酸乙酯(1.80g，10mmol)溶于无水二氯甲烷(50mL)中，待完全溶解后，85℃及搅拌下慢慢加入3，5-二甲氧基苯甲酸(2.18g，12mmol)。然后加入N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(248mg，2.03mmol)和N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)(2.26g，11mmol)，回流条件下搅拌12小时停止反应。待完全冷却后，加入100mL水，然后用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗两次，然后用无水Na2SO4干燥，溶剂减压蒸干后用硅胶柱分离，用乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5洗脱，得到目标化合物。白色粉末，产率88％，mp：75～76℃，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：1.01(t，J＝7.1Hz，3H)；3.67(s，2H)；3.84(s，6H)；3.93(q，J＝7.1Hz，2H)；6.88(t，J＝2.4Hz，1H)；7.21(d，J＝2.4Hz，2H)；7.28(m，2H)；7.40(m，2H).13C NMR(DMSO-d6，δppm)：170.4，164.0，149.3，144.8，131.8，130.0，129.7，128.5，127.4，126.2，122.9，60.5，36.1，21.4，14.0.MS(ESI)：345.1(C19H21O6，[M+H]+).Anal.Calcd forC19H20O6：C，66.27；H，5.85％；Found：C，66.23；H，5.87％。
实施例二十九：2-氟苯甲酸-2-(乙氧羰基甲基)苯酚酯(化合物27)的制备。
将实施例二得到的产物邻羟基苯乙酸乙酯(1.80g，10mmol)溶于无水二氯甲烷(50mL)中，待完全溶解后，85℃及搅拌下慢慢加入2-氟苯甲酸(1.85g，12mmol)。然后加入N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(248mg，2.03mmol)和N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)(2.26g，11mmol)，回流条件下搅拌12小时停止反应。待完全冷却后，加入100mL水，然后用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗两次，然后用无水Na2SO4干燥，溶剂减压蒸干后用硅胶柱分离，用乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5洗脱，得到目标化合物。淡黄色油状物，产率80％，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：3.14(t，J＝9.1Hz，3H)；3.51(s，2H)；4.08(q，J＝8.1Hz，2H)；7.17(t，J＝4.0Hz，2H)；7.22(t，J＝6.6Hz，2H)；7.36(m，2H)；7.42(q，J＝5.2Hz，2H).13C NMR(DMSO-d6，δppm)：170.3，169.6，163.2，160.0，149.1，131.7，131.6，130.2，128.4，128.2，127.1，126.1，122.6，115.5，115.2，60.5，35.5，14.1.MS(ESI)：305.0(C18H18FO4，[M+H]+).Anal.Calcdfor C18H17FO4：C，68.35；H，5.42％；Found：C，68.31；H，5.46％。
实施例三十：3-氯苯甲酸-2-(乙氧羰基甲基)苯酚酯(化合物28)的制备。
将实施例二得到的产物邻羟基苯乙酸乙酯(1.80g，10mmol)溶于无水二氯甲烷(50mL)中，待完全溶解后，85℃及搅拌下慢慢加入3-氯苯甲酸(1.87g，12mmol)。然后加入N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(248mg，2.03mmol)和N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)(2.26g，11mmol)，回流条件下搅拌12小时停止反应。待完全冷却后，加入100mL水，然后用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗两次，然后用无水Na2SO4干燥，溶剂减压蒸干后用硅胶柱分离，用乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5洗脱，得到目标化合物。淡黄色油状物，产率83％，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：1.01(t，J＝6.9Hz，3H)；3.94(q，J＝7.1Hz，3H)；7.30(m，2H)；7.41(m，3H)；7.67(m，2H)；8.08(d，J＝7.5Hz，1H).13C NMR(DMSO-d6，δppm)：170.4，163.7，160.8，149.2，131.8，130.9，128.5，127.3，126.3，122.8，107.6，106.0，60.5，55.8，36.1，13.9.MS(ESI)：319.0(C17H16ClO4，[M+H]+).Anal.Calcd for C17H15ClO4：C，64.06；H，4.74％；Found：C，64.09；H.4.71％。
实施例三十一：2-溴苯甲酸-2-(乙氧羰基甲基)苯酚酯(化合物29)的制备。
将实施例二得到的产物邻羟基苯乙酸乙酯(1.80g，10mmol)溶于无水二氯甲烷(50mL)中，待完全溶解后，85℃及搅拌下慢慢加入2-溴苯甲酸(2.56g，12mmol)。然后加入N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(248mg，2.03mmol)和N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)(2.26g，11mmol)，回流条件下搅拌12小时停止反应。待完全冷却后，加入100mL水，然后用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗两次，然后用无水Na2SO4干燥，溶剂减压蒸干后用硅胶柱分离，用乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5洗脱，得到目标化合物。淡黄色油状物，产率85％，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：1.14(t，J＝8.1Hz，3H)；3.52(s，2H)；4.01(q，J＝8.4Hz，2H)；7.13(d，J＝8.4Hz，1H)；7.21(t，J＝7.5Hz，1H)；7.33(t，J＝8.0Hz，4H)；7.56(d，J＝8.4Hz，2H).13C NMR(DMSO-d6，δppm)：170.3，169.2，149.1，133.4，132.0，131.6，131.5，128.4，127.1，126.1，122.6，120.6，60.6，35.6，14.2.MS(ESI)：377.0(C18H18BrO4，[M+H]+).Anal.Calcd for C18H17BrO4：C，57.31；H，4.54％；Found：C，57.34；H，4.57％。
实施例三十二：2-硝基苯甲酸-2-(乙氧羰基甲基)苯酚酯(化合物30)的制备。
将实施例二得到的产物邻羟基苯乙酸乙酯(1.80g，10mmol)溶于无水二氯甲烷(50mL)中，待完全溶解后，85℃及搅拌下慢慢加入2-硝基苯甲酸(1.90g，12mmol)。然后加入N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(248mg，2.03mmol)和N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)(2.26g，11mmol)，回流条件下搅拌12小时停止反应。待完全冷却后，加入100mL水，然后用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗两次，然后用无水Na2SO4干燥，溶剂减压蒸干后用硅胶柱分离，用乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5洗脱，得到目标化合物。无色油状物，产率83％，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：0.99(t，J＝7.1Hz，3H)；3.73(s，2H)；3.92(q，J＝7.1Hz，3H)；7.34(m，1H)；7.45(m，3H)；7.94(t，J＝8.0Hz，1H)；8.52(d，J＝7.9Hz，1H)；8.59(d，J＝8.3Hz，1H)；8.76(m，1H).13C NMR(DMSO-d6，δppm)：170.4，162.4，149.0，148.2，136.0，131.9，131.1，130.7，128.6，127.2，126.6，124.2，122.8，60.6，36.1，14.0.MS(ESI)：330.0(C17H16NO6，[M+H]+).Anal.Calcd for C17H15NO6：C，62.00；H，4.59；N，4.25％；Found：C，62.02；H，4.64；N，4.22％。
实施例三十三：2-甲氧基苯甲酸-2-(乙氧羰基甲基)苯酚酯(化合物31)的制备。
将实施例二得到的产物邻羟基苯乙酸乙酯(1.80g，10mmol)溶于无水二氯甲烷(50mL)中，待完全溶解后，85℃及搅拌下慢慢加入2-甲氧基苯甲酸(1.90g，12mmol)。然后加入N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(248mg，2.03mmol)和N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)(2.26g，11mmol)，回流条件下搅拌12小时停止反应。待完全冷却后，加入100mL水，然后用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗两次，然后用无水Na2SO4干燥，溶剂减压蒸干后用硅胶柱分离，用乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5洗脱，得到目标化合物。淡黄色油状物，产率80％，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：1.14(t，J＝7.1Hz，3H)；3.75(s，3H)；3.93(s，3H)；4.06(q，J＝6.9Hz，2H)；6.86(m，2H)；7.12(d，J＝7.9Hz，1H)；7.30(m，4H).13C NMR(DMSO-d6，δppm)：170.3，169.5，159.6，149.2，135.3，131.7，131.2，129.7，128.4，127.1，126.1，122.6，121.9，115.4，112.7，60.5，55.1，35.5，14.3.MS(ESI)：377.0(C19H21O5，[M+H]+).Anal.Calcd forC19H20O5：C，69.50；H，6.14％；Found：C，69.56；H，6.18％。
实施例三十四：4-硝基苯甲酸-2-(乙氧羰基甲基)苯酚酯(化合物32)的制备。
将实施例二得到的产物邻羟基苯乙酸乙酯(1.80g，10mmol)溶于无水二氯甲烷(50mL)中，待完全溶解后，85℃及搅拌下慢慢加入4-硝基苯甲酸(1.90g，12mmol)。然后加入N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(248mg，2.03mmol)和N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)(2.26g，11mmol)，回流条件下搅拌12小时停止反应。待完全冷却后，加入100mL水，然后用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗两次，然后用无水Na2SO4干燥，溶剂减压蒸干后用硅胶柱分离，用乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5洗脱，得到目标化合物。无色油状物，产率83％，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：0.99(t，J＝7.1Hz，3H)；3.71(s，2H)；3.94(q，J＝7.1Hz，3H)；7.31(m，1H)；7.42(m，3H)；7.93(t，J＝8.0Hz，1H)；8.52(d，J＝7.9Hz，1H)；8.59(d，J＝8.3Hz，1H)；8.76(m，1H).13C NMR(DMSO-d6，δppm)：170.4，162.4，149.0，148.2，136.0，131.9，131.1，130.7，128.6，127.2，126.6，124.2，122.8，60.6，36.1，14.0.MS(ESI)：330.0(C17H16NO6，[M+H]+).Anal.Calcd for C17H15NO6：C，62.00；H，4.59；N，4.25％；Found：C，62.03；H，4.61；N，4.27％。
实施例三十五：2-甲基苯甲酸-2-(乙氧羰基甲基)苯酚酯(化合物33)的制备。
将实施例二得到的产物邻羟基苯乙酸乙酯(1.80g，10mmol)溶于无水二氯甲烷(50mL)中，待完全溶解后，85℃及搅拌下慢慢加入2-甲基苯甲酸(1.63g，12mmol)。然后加入N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(248mg，2.03mmol)和N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)(2.26g，11mmol)，回流条件下搅拌12小时停止反应。待完全冷却后，加入100mL水，然后用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗两次，然后用无水Na2SO4干燥，溶剂减压蒸干后用硅胶柱分离，用乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5洗脱，得到目标化合物。黄色油状物，产率81％，mp：55～56℃，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：1.01(t，J＝7.1Hz，3H)；2.45(s，3H)；3.92(q，J＝8.1Hz，2H)；7.27(m，2H)；7.41(m，4H)；7.99(d，J＝8.3Hz，2H).13C NMR(DMSO-d6，δppm)：170.4，166.9，163.0，149.0，134.3，132.9，132.7，132.0，131.4，131.0，130.8，130.6，128.7，127.7，127.4，127.2，126.5，122.7，60.5，36.0，14.0.MS(ESI)：299.1(C18H19O4，[M+H]+).Anal.Calcdfor C18H18O4：C，72.47；H，6.08％；Found：C，72.40；H，6.05％。
实施例三十六：
上述实施例制备的缩酚酸类化合物列于表1。
表1.本发明的缩酚酸类化合物通式中R基团所代表的取代基及其表征数据
| 化合物 | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | n |
| 1 | CH3 | H | H | F | H | 1 |
| 2 | CH3 | H | H | Cl | H | 1 |
| 3 | CH3 | H | H | Br | H | 1 |
| 4 | CH3 | H | Cl | H | H | 1 |
| 5 | CH3 | H | Br | H | H | 1 |
| 6 | CH3 | H | OCH3 | H | H | 1 |
| 7 | CH3 | H | OCH3 | OCH3 | H | 1 |
| 8 | CH3 | H | OCH2CH3 | OCH2CH3 | H | 1 |
| 9 | CH3 | H | H | CH3 | H | 0 |
| 10 | CH3 | H | NO2 | H | H | 0 |
| 11 | CH3 | Cl | H | H | H | 0 |
| 12 | CH3 | H | H | Cl | H | 0 |
| 13 | CH3 | H | OCH3 | H | H | 0 |
| 14 | CH2CH3 | H | H | F | H | 1 |
| 15 | CH2CH3 | H | H | Cl | H | 1 |
| 16 | CH2CH3 | H | H | Br | H | 1 |
| 17 | CH2CH3 | H | Cl | H | H | 1 |
| 18 | CH2CH3 | H | Br | H | H | 1 |
| 19 | CH2CH3 | H | OCH3 | H | H | 1 |
| 20 | CH2CH3 | H | OCH3 | OCH3 | H | 1 |
| 21 | CH2CH3 | H | OCH2CH3 | OCH2CH3 | H | 1 |
| 22 | CH2CH3 | H | H | CH3 | H | 0 |
| 23 | CH2CH3 | H | NO2 | H | H | 0 |
| 24 | CH2CH3 | Cl | H | H | H | 0 |
| 25 | CH2CH3 | H | H | Cl | H | 0 |
| 26 | CH2CH3 | H | OCH3 | H | OCH3 | 0 |
| 27 | CH2CH3 | F | H | H | H | 0 |
| 28 | CH2CH3 | H | Cl | H | H | 0 |
| 29 | CH2CH3 | Br | H | H | H | 0 |
| 30 | CH2CH3 | NO2 | H | H | H | 0 |
| 31 | CH2CH3 | OCH3 | H | H | H | 0 |
| 32 | CH2CH3 | H | H | NO2 | H | 0 |
| 33 | CH2CH3 | H | CH3 | H | H | 0 |
实施例三十七：本发明合成的缩酚酸类化合物对细菌的抑制作用
本发明采用MTT法，以B.subtilis ATCC 6633，S.aureus ATCC 6538，S.faecalis ATCC 9790，P.aeruginosa ATCC 13525，E.coli ATCC 35218和E.cloacae ATCC 13047为研究对象，进行最低抑菌浓度(minimum inhibitory corcentration，MIC)判定，并初步进行构效关系研究，MTT法由于可通过测定对结果进行量化分析，较之肉眼观察法更为客观、灵敏，易于进行统计分析，因而具有更大的应用价值。
1.药物的稀释：将药物按照二倍稀释法逐管稀释药液，使助溶剂的最终浓度为1％。
2.待测菌液的制备：从新鲜菌种斜面沾取少量的菌苔，接种在适合实验菌生长的培养基中，细菌放在37度的培养箱中培养18-24h。培养后加入2-3ml的无菌生理盐水，用无菌的接种针将菌体充分的洗下，用管口带棉花的无菌吸管从斜面中吸出悬液于无菌试管中，然后进行计数。细菌再用MH培养基稀释50倍，使其最终浓度为103-105cfu/ml。
3.对照：
细菌：革兰氏阴性菌：卡那霉素。革兰氏阳性菌：青霉素。
阳性对照：只有培养基和一定浓度的助溶剂。
4.药敏板的制备：取无菌96孔板，于每排1号孔加入培养基100ul，作为空白对照；2-10号孔加入不同浓度的受试化合物溶液10ul和新鲜配置的菌液90ul。11号孔加入已知的对照药品10ul和菌液90ul作为阴性对照；12号孔不含受试药物，作为阳性对照。每个浓度做三个重复。
5.培养：细菌放在37度的培养箱中培养24h后加入2mg/ml的MTT溶液50ul作用4-5h后，每孔再加入裂解液100ul(异丁醇盐酸SDS)作用12h。
6.MIC值判定：将上述处理好的药敏板，用酶标分析仪在570nm下测各孔的OD值。计算IC50值，作为药物的最低抑菌浓度即MIC。结构见表2。
表2本发明所合成的缩酚酸类化合物的抗细菌活性的MIC列表
抗细菌试验结果显示：大部分缩酚酸类化合物不仅能够抑制革兰氏阳性细菌的生长，还可以抑制革兰氏阴性细菌的生长。其中一些化合物显示了很强的抗菌活性，比如化合物10和23具有很强的抑制B.subtilis ATCC 6633的活性，MIC值为0.78μg/mL，高于对照青霉素G；化合物8和21对E.coliATCC 35218表现出很强的抑制作用，MIC值为1.562μg/mL，高于对照卡那霉素B。
实施例三十八：筛选出的抗菌活性好的化合物21继续进行了抵抗大肠杆菌引起的炎症反应的活性研究，测定它对大肠杆菌诱导胃腺癌上皮细胞产生IL-8水平的影响。试验步骤如下：
1.细胞培养：人胃腺癌上皮细胞AGS的培养：为贴壁生长细胞，常规培养于RPMI-1640培养液内(含10％小牛血清、100U/ml青霉素和100U/ml链霉素)，置37℃、5％CO2孵箱中培养，每隔3～4天传代一次。传代时先弃去原培养液，再用D-Hanks缓冲液洗涤；然后用0.5％胰蛋白酶消化1分钟左右，加入少量新鲜培养液终止消化；吹打，使贴壁细胞从培养瓶壁上脱落下来；移取适量至新鲜培养瓶中，再补充新鲜培养液至原体积。
2.细菌的培养：本实验中的菌株为E.coli ATCC 35218，生长于MH培养基。
3.药物的配制：每种化合物在实验中共设计了15、30和60μmol/ml三个浓度，药物用DMSO配成1200μmol/ml的母液，使用D-Hanks两倍梯度稀释待用。
4.大肠杆菌水提物的制备：细菌在生长3～4d后，在超净台上用接种环刮取菌落置于生理盐水中，吹打散开，于2400rpm离心5min，弃上清，加入适量灭菌生理盐水，使菌液OD600为1左右，此时菌液的浓度大约为108CFU/ml，然后2400rpm离心5min，加入原体积1/4的已灭菌三蒸水，振荡均匀。菌液然后经过2～3min涡旋振荡，置于室温放置1h后，使用超速低温离心机，20000g离心20min，吸出的上清即为所需的大肠杆菌水提物，4℃冰箱中保存待用。
5.化合物21对大肠杆菌诱导人胃腺癌上皮细胞AGS产生IL-8的影响效果测定：AGS细胞在24孔板中生长48h后，弃去原培养液，用D-Hanks清洗两遍，再换入无血清无抗生素的培养基350μl，培养6h后，加入待测化合物母液50μl预孵1h，对照组加入50μl DMSO，空白组加入50μl的D-Hanks。每组加入100μl的HPE(空白组中加入100μl灭菌的三蒸水)，37℃培养12h。12h后，取培养液上清于4℃ 25000rpm离心15min后，吸出上清，4℃保存待测。
6.酶联免疫法(ELISA)测定IL-8含量：
得到的细胞上清中IL-8含量的测定使用购买的人细胞上清ELISA试剂盒测定，具体的测定操作步骤为：
①建立标准曲线：设立标准8个孔，每孔加入样品稀释液100μl，第一孔加入标准品100μl，混匀后，依次从上一孔中吸取100μl放入下一孔中。直到第七个孔中，第八个孔作为空白对照。
②加样：每孔加入待测样品100μl。
③将反应板放入37℃120min
④洗板：用洗涤液将反应板反复洗涤4-6次，在滤纸上印干。
⑤每孔中加入第一抗体工作液50μl，37℃反应60min。
⑥洗板：用洗涤液将反应板反复洗涤4-6次，在滤纸上印干。
⑦每孔中加入酶标抗体工作液100μl，37℃反应60min。
⑧洗板：用洗涤液将反应板反复洗涤4-6次，在滤纸上印干
⑨每孔中加入底物工作液100μl，37℃暗处反应60min。
⑩每空加入50μl终止液混匀，492nm处测吸光值。
7.化合物21对细胞存活率的影响：
为了检验以上各化合物抑制大肠杆菌诱导AGS细胞产生IL-8的水平效果是否受其细胞毒作用的影响，本实验通过MTT法来测定各种化合物的对细胞存活率的影响。
细胞孵育：按正常细胞传代的程序消化吹打细胞，调细胞悬液浓度为1.5×104/ml。在96孔培养板中每孔加细胞悬液100μl，置5％CO2、37℃的孵箱中培养24h。培养24h后，加入药液。
加药：将待测的化合物21加入到各个孔中，使终浓度分别为15、30、60和120μM，每个浓度设6个平行孔。实验分为药物试验组(分别加入不同浓度的测试药)、对照组(只加培养液和细胞，不加测试药)和空白组(只加培养液，不加细胞和测试药)。将加药后的96孔板置于5％CO2、37℃的孵48h中培养。
存活细胞的测定：在培养了48h后的96孔板中，每孔加4mg/ml MTT 40μl，在37℃放置4h后，移去上清液，每孔加150μl DMSO，振荡5min，使Formazan结晶溶解，利用自动酶标读数仪在570nm波长处检测各孔的光密度(OD570值)。
8.统计分析：
实验数据用SPSS 9.0 for windows软包处理。用成对的t测验分析试验组和对照组的差异，其中*P＜O.05，**P＜0.01，***P＜O.001为具有显著性意义。
试验结果：
1.实验结果表明，化合物21对大肠杆菌水体物诱导AGS产生的IL-8水平有很强的抑制作用。如图1所示，大肠杆菌水体物单独刺激可以产生接近于1100pg/ml的IL-8，而化合物21和阿司匹林分别表现出了对此强烈的，剂量依赖性的抑制作用。化合物21在15μmol/ml时，可以把IL-8的分泌量减少在830pg/ml左右，而此后随着浓度的增大，抑制的作用越来越明显，当60μmol/ml的时候抑制作用与阿司匹林相当。
2.如图2所示，在15、30、60μmol/L三个浓度下，化合物21和阿司匹林对AGS细胞的存活率均没有明显的影响。结论：在15、30、60μmol/L三个浓度下，由于化合物21和阿司匹林对AGS细胞的存活率没有明显的影响，在之前实验中，两者能够抑制大肠杆菌诱导的AGS细胞产生IL-8的结果就不会受到其直接对细胞活性的影响的干扰。
Claims (4)
1.一类缩酚酸类化合物，其特征是它有如下通式：
式中：R1＝-CH3或-CH2CH3；R2＝H、F、Cl或Br；R3＝H、Cl、Br、OCH3、OCH2CH3或NO2；R4＝H、F、Cl、Br、OCH3、OCH2CH3或CH3；R5＝H或OCH3；n＝0或1。
2.一种制备权利要求1所述的缩酚酸类化合物的方法，其特征是它由下列步骤组成：
步骤1.将邻羟基苯乙酸酯溶于无水二氯甲烷中，待完全溶解后，80℃及搅拌下慢慢加入各种R2、R3、R4和R5取代的苯甲酸或者苯乙酸类化合物，邻羟基苯乙酸酯与苯甲酸或者苯乙酸类化合物两者的摩尔比为1∶1.2，
步骤2.然后加入N，N-二甲基氨基吡啶和N，N-二环己基碳二亚胺，回流条件下搅拌12小时停止反应，加入的N，N-二甲基氨基吡啶与邻羟基苯乙酸酯的物质的量之比为1∶4-1∶5，N，N-二环己基碳二亚胺与邻羟基苯乙酸酯的物质的量之比为1.1∶1，
步骤3.待反应液完全冷却后，加入少量水，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗，然后用无水Na2SO4干燥，溶剂减压蒸干后用硅胶柱分离，洗脱液为：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2-1∶5，得到缩酚酸类化合物。
3.权利要求1所述的缩酚酸类化合物在制备抑制革兰氏阳性菌株或抑制革兰氏阴性菌株药物中的应用。
4.权利要求1所述的3，4-二乙氧基苯乙酸-2-(乙氧羰基甲基)苯酚酯在制备非甾体类抗炎药物中的应用。
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