CN101322692B - 注射用盐酸克林霉素纳米粒制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种盐酸克林霉素纳米粒制剂，由下述步骤制得：(1)称取300g盐酸克林霉素、80g葡聚糖和80g聚维酮K30，加入注射用水3000ml溶解，用1mol/L的盐酸溶液调节pH值为2.3，搅拌均匀；(2)在电磁搅拌下缓慢加入800g氰基丙烯酸甲酯，室温继续搅拌3小时，加入200g硫酸钠，再继续搅拌3小时，用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值为4.8，搅拌均匀；(3)加入葡萄糖400g，搅拌溶解，再按100ml溶液用0.3g针用炭的用量加入针用炭，室温搅拌15分钟，过滤脱碳，再用0.22μm微孔滤膜精滤，得盐酸克林霉素纳米粒混悬液；(4)将制备的混悬液冷冻干燥，得盐酸克林霉素纳米粒粉末；(5)将纳米粒粉末在100级条件下直接无菌分装为注射用粉针剂。这种制剂为纳米粒制备，稳定性好，安全性高。

Description

注射用盐酸克林霉素纳米粒制剂

技术领域

本发明涉及一种注射用盐酸克林霉素纳米粒制剂，及制备方法，属医药技术领域。

背景技术

盐酸克林霉素属林可霉素类抗生素。为林可霉素的衍生物，抗菌谱与林可霉素相同，抗菌活性较林可霉素强4～8倍。对革兰氏阳性菌如葡萄球菌属(包括耐青霉素株)、链球菌属、白喉杆菌、炭疽杆菌等有较高抗菌活性。对革兰氏阴性厌氧菌也有良好抗菌活性，拟杆菌属包括脆弱拟杆菌、梭杆菌属、消化球菌、消化链球菌、产气荚膜杆菌等大多对本品高度敏感。革兰氏阴性需氧菌包括流感嗜血杆菌、奈瑟菌属及支原体属均对本品耐药。本品与青霉素、氯霉素、头孢菌素类和四环素类之间无交叉耐药，与大环内酯类有部分交叉耐药，与林可霉素有完全交叉耐药性。本品的作用机制是与细菌核糖体50S亚基结合，阻止肽链的延长，从而抑制细菌细胞的蛋白质合成。本品系抑菌药，但在高浓度时，对某些细菌也具有杀菌作用。本品适用于链球菌属，葡萄球菌属及厌氧菌(包括脆弱拟杆菌、产气荚膜杆菌、放线菌等)所致的中、重感染，如吸入性肺炎、脓胸、肺脓肿、骨髓炎、腹腔感染、盆腔感染及败血症等。

目前该品种上市销售的剂型有水针剂、输液剂、冻干粉针剂和无菌分装粉针剂。由于盐酸克林霉素稳定性较差，尤其对光、热非常敏感，致使这些普通的上市制剂长期贮存过程中发生严重的质量变化，即使加入各种附加剂，效果也不明显，而且副作用较大，导致了临床用药的不安全。

发明内容

本发明目的在于提供一种盐酸克林霉素纳米粒制剂，有效地改善了以上剂型存在的缺点，提高了产品稳定性，保证了临床用药的安全性。

本发明采用如下技术方案，一种注射用盐酸克林霉素纳米粒制剂，由下述步骤制得：

(1)、称取300g盐酸克林霉素、80g葡聚糖和80g聚维酮K30，加入注射用水3000ml溶解，用1mol/L的盐酸溶液调节pH值为2.3，搅拌均匀；

(2)、在电磁搅拌下缓慢加入800g氰基丙烯酸甲酯，室温继续搅拌3小时，加入200g硫酸钠，再继续搅拌3小时，用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值为4.8，搅拌均匀；

(3)、加入葡萄糖400g，搅拌溶解，再按100ml溶液用0.3g针用炭的用量加入针用炭，室温搅拌15分钟，过滤脱碳，再用0.22μm微孔滤膜精滤，得盐酸克林霉素纳米粒混悬液；

(4)、将制备的混悬液冷冻干燥，得盐酸克林霉素纳米粒粉末；

(5)、将纳米粒粉末在100级条件下直接无菌分装为注射用粉针剂；

其中，所述盐酸克林霉素纳米粒粒径为50～120nm，平均粒径为96nm，药物包封率为78.6％，载药率为20.8％。

纳米粒载体具有特异靶向性和能够提高药物的生物利用度等特点，纳米粒药物的载体材料包括生物降解材料和不降解材料，聚丙烯酸酯类是最初用于纳米粒的载体材料，是一种生物不降解材料，但本身毒性较大，在体内又不能降解，滞留时间太长，对人体正常生理功能有一定影响；而聚氰基丙烯酸烷酯是一种生物降解纳米粒载体材料，安全无毒、可生物降解、生物相容性好，反应过程快速简便，成本低，粒径可控制纳米级，尤其适合水溶性药物纳米粒的载体。但对于聚氰基丙烯酸烷酯来讲，不同种类的单体制得的纳米粒的理化特性有差异，在体内的行为也不相同，研究发现，其烷烃链愈长，制得的纳米粒体内降解的速率愈慢。本发明比较理想的是选用单体为氰基丙烯酸甲酯、氰基丙烯酸乙酯和氰基丙烯酸丙酯的材料作为纳米粒的载体，可以在体内较快的降解，控制盐酸克林霉素在体内的释药速率。

本发明以氰基丙烯酸烷酯为载体的纳米粒制剂，稳定剂优选大分子立体稳定剂聚维酮K30或K15、右旋糖酐40或70、环糊精、环糊精衍生物、葡聚糖、poloxamer类中的一种或几种，使其吸附于粒子表面。特别是选用β-环糊精和poloxamer188作为稳定剂，poloxamer188溶于水中形成的阴离子被吸附在纳米粒表面，使纳米粒的Zeta电位提高，可防止纳米粒粘连连续聚合，保持较小粒径；β-环糊精可以使载药量提高，解离后空间位阻大，可使聚合反应速率减慢，防止纳米粒粘连继续聚合，保持较小粒径。

本发明以氰基丙烯酸烷酯作为药物载体安全无毒、可生物降解、生物相容性好，反应过程快速简便，成本低，粒径可控制纳米级，不存在有机溶剂残留的问题，与稳定剂、硫酸钠共同作用，不但提高了盐酸克林霉素纳米粒制剂稳定性，而且毒性低，提高了临床用药的安全度。

聚氰基丙烯酸烷酯单体的聚合在室温下进行，无需外加化学引发剂和γ-射线辐照，实际是水中的OH^-离子作引发剂，其聚合机理是水中的OH^-与氰基丙烯酸烷酯发生亲核反应而聚合成纳米粒。在形成乳状液和聚合固化纳米粒的过程中，药物即被包裹于纳米粒中或吸附于纳米粒表面，大大提高了盐酸克林霉素的稳定性，保证了产品质量。而且，这种工艺方法采用常规的工艺设备，可工业规模、高效率生产，产品质量稳定，可直接或二次加工制备分装或冻干制剂，是一种独特和普遍适用的，低成本的工业化制备方法。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以助于理解本发明的内容。

实施例1

处方：

盐酸克林霉素                75g

β-环糊精                   5g

poloxamer188                5g

硫酸钠                      25g

氰基丙烯酸丙酯            150g

甘露醇                    10g

1、制备工艺

(1)称取75g盐酸克林霉素、5gβ-环糊精和5g poloxamer188，加入注射用水500ml溶解，用1mol/L的盐酸溶液调节pH值为2.1，搅拌均匀；

(2)在电磁搅拌下缓慢加入150g氰基丙烯酸丙酯，室温继续搅拌3小时，加入25g硫酸钠，再继续搅拌3小时，用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值为4.9，搅拌均匀；

(3)加入甘露醇10g，搅拌溶解，再按100ml溶液用0.1g针用炭的用量加入针用炭，室温搅拌10分钟，过滤脱碳，再用0.22μm微孔滤膜精滤，得盐酸克林霉素纳米粒混悬液；

(4)将制备的混悬液喷雾干燥，得盐酸克林霉素纳米粒颗粒；

(5)将纳米粒颗粒在100级条件下加水溶解制成冻干粉针剂。

2、检测粒径、形态、包封率及载药率：

(1)检测粒径：取少量未制成粉剂的纳米粒混悬液，稀释后通过马尔文动态光散射纳米粒径检测仪检测，上述盐酸克林霉素纳米颗粒粒径为40～100nm，平均粒径为65nm；

(2)检测形态：取少量未制成粉剂的纳米粒混悬液，通过HITACHI H-600透射电子显微镜观察，上述纳米粒呈较规则的球形结构；

(3)检测包封率：取一定量未制成粉剂的纳米粒混悬液通过BECKMAN-NVT90低温超高速离心机0℃30000rpm离心，取上清液用紫外分光光度仪测药物浓度，计算包封率为81.6％；

(4)检测载药率：精确称取一定量上述纳米粒粉剂，溶于适量蒸馏水后超声震荡加热2小时，使药物完全溶出，测药物浓度计算载药率为21.6％。

实施例2

处方：

盐酸克林霉素                300g

葡聚糖                      80g

聚维酮K30                   80g

硫酸钠                      200g

氰基丙烯酸甲酯              800g

葡萄糖                      400g

1、制备工艺

(1)称取300g盐酸克林霉素、80g葡聚糖和80g聚维酮K30，加入注射用水3000ml溶解，用1mol/L的盐酸溶液调节pH值为2.3，搅拌均匀；

(2)在电磁搅拌下缓慢加入800g氰基丙烯酸甲酯，室温继续搅拌3小时，加入200g硫酸钠，再继续搅拌3小时，用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值为4.8，搅拌均匀；

(3)加入葡萄糖400g，搅拌溶解，再按100ml溶液用0.3g针用炭的用量加入针用炭，室温搅拌15分钟，过滤脱碳，再用0.22μm微孔滤膜精滤，得盐酸克林霉素纳米粒混悬液；

(4)将制备的混悬液冷冻干燥，得盐酸克林霉素纳米粒粉末；

(5)将纳米粒粉末在100级条件下直接无菌分装为注射用粉针剂。

2、检测粒径、形态、包封率及载药率，方法同实施例1，测得上述所得盐酸克林霉素纳米粒粒径为50～120nm，平均粒径为96nm，球形规整，药物包封率为78.6％，载药率为20.8％。

实施例3

处方：

盐酸克林霉素                900g

Poloxamer188                150g

羟丙基-β-环糊精            150g

硫酸钠                      450g

氰基丙烯酸乙酯              1800g

乳糖                        1000g

1、制备工艺

(1)称取900g盐酸克林霉素、150g Poloxamer188和150g羟丙基-β-环糊精，加入注射用水6000ml溶解，用1mol/L的盐酸溶液调节pH值为2.5，搅拌均匀；

(2)在电磁搅拌下缓慢加入1800g氰基丙烯酸乙酯，室温继续搅拌3小时，加入450g硫酸钠，再继续搅拌3小时，用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值为4.7，搅拌均匀；

(3)加入乳糖1000g，搅拌溶解，再按每100ml溶液加入0.5g针用炭比例加入针用炭，室温搅拌30分钟，过滤脱碳，再用0.22μm微孔滤膜精滤，得盐酸克林霉素纳米粒混悬液；

(4)将制备的混悬液喷雾干燥，得盐酸克林霉素纳米粒颗粒，粉碎成粉末；

(5)将纳米粒粉末在100级条件下直接无菌分装为注射用粉针剂。

2、检测粒径、形态、包封率及载药率，方法同实施例1，测得上述所得盐酸克林霉素纳米粒粒径为65～150nm，平均粒径为85nm，球形规整，药物包封率为82.4％，载药率为23.7％。

实验例4 质量稳定性考察

将以上各实例制备的样品与上市的盐酸克林霉素注射液和冻干制剂放于同样的条件下(40℃，RH75％)进行考察，分别于0月、1月、3月、6月取各样品进行各项检测指标检验，结果发现3月、6月时上市的盐酸克林霉素注射液颜色稍变微黄，检测含量降低了4.2％和7.3％，有关物质升高了0.38％和0.71％，pH值下降了0.4、0.7；冻干制剂复溶性不好，复溶后可见异物不合格，pH值下降0.3、0.5。而本发明制备的样品外观性状没有明显变化，为白色粉末或块状物，复溶良好，pH值、含量和有关物质也没有明显的变化。说明本发明制备的样品长期贮存质量稳定性更好。结果如表1

表1  盐酸克林霉素制剂稳定性试验数据

实验例5 安全性试验

异常毒性检查  依据2005年版药典附录XI C异常毒性检查法，将本发明制备的样品用氯化钠溶液稀释成一定浓度的供试品溶液，注入符合试验要求的小鼠体内，结果小鼠在48小时内均没有死亡现象，说明本品异常毒性符合规定。

热源检查  依据2005版药典附录XI D热源法进行检查，结果符合规定。

Claims (1)

1.一种注射用盐酸克林霉素纳米粒制剂，由下述步骤制得：

(1)、称取300g盐酸克林霉素、80g葡聚糖和80g聚维酮K30，加入注射用水3000ml溶解，用1mol/L的盐酸溶液调节pH值为2.3，搅拌均匀；

(2)、在电磁搅拌下缓慢加入800g氰基丙烯酸甲酯，室温继续搅拌3小时，加入200g硫酸钠，再继续搅拌3小时，用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值为4.8，搅拌均匀；

(3)、加入葡萄糖400g，搅拌溶解，再按100ml溶液用0.3g针用炭的用量加入针用炭，室温搅拌15分钟，过滤脱碳，再用0.22μm微孔滤膜精滤，得盐酸克林霉素纳米粒混悬液；

(4)、将制备的混悬液冷冻干燥，得盐酸克林霉素纳米粒粉末；

(5)、将纳米粒粉末在100级条件下直接无菌分装为注射用粉针剂；

其中，所述盐酸克林霉素纳米粒粒径为50～120nm，平均粒径为96nm，药物包封率为78.6％，载药率为20.8％。