CN101318939A

CN101318939A - 一种药物中间体5-溴-6-氨基喹喔啉的制备方法

Info

Publication number: CN101318939A
Application number: CNA2008100408829A
Authority: CN
Inventors: 陈奇文; 陈笃慧; 吴长江
Original assignee: JIAXING INSTITUTE OF APPLIED CHEMISTRY AND ENGINEERING CHINESE ACADEMY OF SCIENCES
Current assignee: JIAXING INSTITUTE OF APPLIED CHEMISTRY AND ENGINEERING CHINESE ACADEMY OF SCIENCES
Priority date: 2008-07-23
Filing date: 2008-07-23
Publication date: 2008-12-10

Abstract

本发明提供了一种青光眼药物酒石酸溴莫尼定的中间体5－溴－6－氨基喹喔啉的制备方法，采用4－硝基邻苯二胺为原料，通过合环、加氢还原及以二溴海因作为溴化剂进行高选择性溴化，得到中间体5－溴－6－氨基喹喔啉，总收率达77％。原料易得，反应条件温和，工艺安全环保，产品质量好，便于工业化生产。

Description

一种药物中间体5-溴-6-氨基喹喔啉的制备方法

技术领域

本发明涉及医药中间体领域，更具体地说涉及一种青光眼药物酒石酸溴莫尼定中间体5-溴-6-氨基喹喔啉的制备方法。

背景技术

5-溴-6-氨基喹喔啉是青光眼药物酒石酸溴莫尼定的重要中间体，国内外多有研究，但未见实现工业化的报道。

以下两条路线是目前研究较多的路线，路线(1)为专利GE2309160及GE2538620报道的，反应式如下：

路线(2)为欧洲专利EP0422878以及文献1(张万金、张燕梅、罗艳，“酒石酸溴莫尼定的合成”，《河南化工》2005，22(4)，18-19)以及文献2(葛宗明、王存德，“酒石酸溴莫尼定的合成”，《中国医药工业杂志》2002，33(1)，1-3)报道的，反应式如下：

上述两条路线均采用铁粉还原及溴素溴化，这使得工业化放大在安全、环保以及酒石酸溴莫尼定产品质量上存在问题。铁粉还原收率一般不高，大量的铁泥及污水对环境污染严重，铁离子形成残留，影响产品质量；溴素是剧毒品，易挥发，放大生产存在很大风险。而且路线(1)收率低，总收率45％；路线(2)中间体1，2，4-三氨基苯盐酸盐性质不稳定，易于氧化变色，直接影响产品质量；所以以上两条工艺都不适合作为医药产品生产工艺。

发明内容

本发明的目的为提供一种收率高、纯度高的5-溴-6-氨基喹喔啉的制备方法，使整个工艺过程可工业化。

本发明提供的制备5-溴-6-氨基喹喔啉的方法，以4-硝基邻苯二胺为起始原料，经环合、还原、溴化三步反应合成。其步骤如下：

1)乙二醛水溶液与4-硝基邻苯二胺(I)反应，环合得到6-硝基喹喔啉(II)；

2)以醇类为溶剂，将上述6-硝基喹喔啉(II)和催化剂钯碳、雷尼镍混合，在高压釜内催化加氢，得到6-氨基喹喔啉(III)；

3)以二溴海因、NBS溶于卤代烃溶剂中，加入上述6-氨基喹喔啉(III)，温度保持在0～85℃之间，反应得到5-溴-6-氨基喹喔啉(IV)；

上述步骤1)中，乙二醛水溶液的浓度为10～50％，优选40％，反应在含溶剂或不含溶剂的条件下反应，所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。

步骤1)中，反应温度控制在0～100℃之间，反应时间在1～24小时，当溶剂为水时，温度可以控制在100℃，反应2小时。

步骤1)中，乙二醛水溶液与4-硝基邻苯二胺的摩尔比介于1～3∶1，以2.5∶1为佳。

步骤2)中，所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇或其他醇类，在高压釜内催化加氢。

步骤2)中，催化剂采用1～20％钯碳催化剂或雷尼镍，用量为6-硝基喹喔啉投料量的0.5～10％，反应时间介于1～5h之间，优选3h。

步骤2)中，氢气压力控制在2～5Mpa，反应温度控制在20～80℃之间，根据使用不同的溶剂进行调整，用甲醇作溶剂优选温度70℃。

步骤3)中，所述的卤代烃溶剂为二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳，优选二氯甲烷。

步骤3)中，反应温度控制在0～85℃之间，反应时间1～24小时；使用二氯甲烷作为溶剂时，反应温度在0～30℃之间，反应时间优选4小时。

根据本发明，也可以将上述制备方法步骤分为三步完成：使用4-硝基邻苯二胺为主要原料通过上述步骤1)、2)、3)得到5-溴-6-氨基喹喔啉。

本发明的有益效果：

以4-硝基邻苯二胺为起始原料，经环合、还原、溴化三步反应合成5-溴-6-氨基喹喔啉。还原采用了催化加氢，避免使用铁粉还原；溴化采用二溴海因作为溴化剂，降低了毒性，同时产物收率较高。三步反应条件温和，三废量少，设备要求低，产品质量高，而且反应更安全，更有利于工业化生产。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明进行进一步说明，但实施例不限制本发明的保护范围。

实施例1：6-硝基喹喔啉的制备

乙二醛(40％的水溶液，74ml)逐滴加到4-硝基苯二胺39.25g的600ml水溶液中，滴毕，氮气保护下加热到100℃，保温5小时。TLC跟踪检测，冷却，过滤，水洗，二氯甲烷萃取，硫酸镁干燥后脱溶得到橙色固体43.5g，(m.p.177℃，收率97.5％)。

实施例2：6-氨基喹喔啉的制备

100ml甲醇做溶剂，将10g(II)，0.5g钯碳催化剂(5％)混合，加入到250ml高压釜中，氢气置换，通入氢气，温度在70℃左右，压力2MPa，约三小时后，液相色谱检测反应完全，取出过滤，洗涤，棕红色滤液脱溶，得砖红色粉末状固体，甲苯重结晶得黄色固体6.9g，收率83％。

实施例3：6-氨基喹喔啉的制备

100ml乙醇做溶剂，将10g(II)，0.3g钯碳催化剂(5％)混合，加入到250ml高压釜中，氢气置换，通入氢气，温度在80℃左右，压力2MPa，约三小时后，液相色谱检测反应完全，取出过滤，洗涤，棕红色滤液脱溶，得砖红色粉末状固体，甲苯重结晶得黄色固体6.2g，收率75％。

实施例4：5-溴-6-氨基喹喔啉

将二溴海因28.6g(0.1mol)溶于500ml二氯甲烷中，加入(III)35g(0.2mol)，水浴使温度保持在25℃，5小时后过滤，回收二溴海因，滤液用200ml水洗涤，分离水相，二氯甲烷200ml萃取水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥后脱溶，得棕黄色固体43g，收率98％。

实施例5：5-溴-6-氨基喹喔啉

将二溴海因28.6g(0.1mol)溶于500ml 1，2-二氯乙烷中，加入(III)35g(0.2mol)，水浴使温度保持在50℃，3小时后过滤，回收二溴海因，滤液用200ml水洗涤，分离水相，1，2-二氯乙烷200ml萃取水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥后脱溶，得棕黄色固体39.2g，收率89％。

Claims

1.一种5-溴-6-氨基喹喔啉的制备方法，包括如下步骤：

1)乙二醛水溶液与4-硝基邻苯二胺反应，合环得到6-硝基喹喔啉；

2)以醇类做溶剂，将上述6-硝基喹喔啉和催化剂钯炭或雷尼镍混合，在高压釜内催化加氢，得到6-氨基喹喔啉；

3)以溴化剂二溴海因、NBS溶于卤代烃溶剂中，加入6-氨基喹喔啉，温度保持在0～85℃之间，反应得到5-溴-6-氨基喹喔啉；

2.根据权利要求1所述的5-溴-6-氨基喹喔啉的制备方法，其特征在于，步骤1)在含溶剂或不含溶剂的条件下进行，所述的溶剂为水或醇类有机溶剂。

3.根据权利要求2所述的5-溴-6-氨基喹喔啉的制备方法，其特征在于步骤1)所述的溶剂为水、甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。

4.根据权利要求1所述的5-溴-6-氨基喹喔啉的制备方法，其特征在于，步骤1)的反应温度为0～100℃，反应时间为1～24小时。

5.根据权利要求1所述的5-溴-6-氨基喹喔啉的制备方法，其特征在于，步骤1)中乙二醛与(I)的摩尔比为1～3∶1。

6.根据权利要求1所述的5-溴-6-氨基喹喔啉的制备方法，其特征在于，步骤2)中催化剂的使用量为其重量在溶剂中投料量的0.5～10％，压力为2～5MPa，反应温度为20～80℃。

7.根据权利要求1所述的5-溴-6-氨基喹喔啉的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述的钯炭为1～20％钯炭。

8.根据权利要求2所述的5-溴-6-氨基喹喔啉的制备方法，其特征在于步骤3)所述的卤代烃溶剂为二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷或四氯化碳。

9.根据权利要求1所述的5-溴-6-氨基喹喔啉的制备方法，其特征在于，步骤3)中溴化剂与(III)的摩尔比为1∶2。

10.根据权利要求1所述的5-溴-6-氨基喹喔啉的制备方法，其特征在于，步骤3)中的反应时间为1～24小时。