CN101317836B - (3aR,5R,11bR)-3,3a,5,11b-四氢-7-羟基-5-甲基-2H-呋[3,2-b]萘并[2,3-d]吡喃-2,6,11-三酮的应用 - Google Patents
(3aR,5R,11bR)-3,3a,5,11b-四氢-7-羟基-5-甲基-2H-呋[3,2-b]萘并[2,3-d]吡喃-2,6,11-三酮的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属医药技术领域，具体说是(3aR，5R，11bR)-3，3a，5，11b-四氢-7-羟基-5-甲基-2H-呋[3，2-b]萘并[2，3-d]吡喃-2，6，11-三酮的应用。所述化合物在制备抗肿瘤抗生素的药中的应用。本发明化合物具有很强的细胞毒性，对37株人体肿瘤细胞的平均半致死浓度为0.06μg/mL。可作为抗肿瘤药物活性强的化合物，其对多种人体肿瘤细胞有抑制作用，可作为临床药物或先导化合物。
Description
技术领域
本发明属医药技术领域，具体说是(3aR，5R，11bR)-3，3a，5，11b-四氢-7-羟基-5-甲基-2H-呋[3，2-b]萘并[2，3-d]吡喃-2，6，11-三酮的应用。
背景技术
据统计，从1981年1月到2006年6月总共开发新药1184种，天然产物或天然产物来源的药物占42％。从1940年以来，155个小分子化疗药中，47％为天然药物或半合成天然药物(Newman，D.J.，et al.，Naturalproducts as sources of new drugs over the last 25 years，J.Nat.Prod.2007，70：461-477)。该结果表明大自然是重要的药物宝库。
在耐药菌广泛出现后，尤其是近年来由于环境恶化和人口流动造成抗药性产生周期日趋缩短的问题，加之耐受药物的种类日益增多，使得人们对新型抗生素的需求比以往任何时候都更加迫切。随着恶性肿瘤发病率的不断提高，对新型抗肿瘤抗生素的需求也日益迫切。二十世纪人们将目光转向蕴藏着丰富微生物资源的海洋，海洋生态环境的特殊性和多样性，决定了海洋微生物种类及其次级代谢产物的多样性，从海洋微生物发现具有抗肿瘤和抑菌作用的先导化合物，成为发现新生物活性物质的一条解决途径。分别来自意大利撒丁岛和日本相模湾的两株海洋微生物所贡献的头孢霉素C和小诺(相模)霉素，充分说明了海洋微生物在产生活性先导化合物方面的潜力。(Marwick，J.D.，et al.，Bioprocess intensification forproduction of novel marine bacterial antibiotics through bioreactoroperation and design，Marine Biotechnology，1999，1(5)：495-507；Jensen，P.R.，et al.，Strategies for the discovery of secondarymetabolites from marine bacteria：ecological perspectives，Annu.Rev.Microbiol，1994，48：559-584)。
同陆地放线菌产生抗生素相似，海洋微生物中的海洋放线菌也是新型抗生素的重要来源。从海洋链霉菌Streptomyces sioyaensis SA-1758中分离到的结构新颖、含硫和氮的生物碱altemicidin，具有单萜骨架，显示强体外抗L1210淋巴瘤和IMC癌细胞活性，IC50分别为0.84和0.82μg/mL，但它对小鼠也有毒性(LD50＝0.3μg/mL)。(Takahashi，A.，et al.，Altemicidin，a new acaricidal and antitumor substance I，taxonomy，fermentation，isolation and physico-chemical and biologicalproperties，J.Antibiot.，1989，42(11)：1556-1561；Takahashi，A.，et al.，Altemicidin，a new acaricidal and antitumor substanceII，Structure determination，J.Antibiot.，1989，42(11)：1562-1566)。稀有放线菌Salinospora strain CNB-392是从经过热处理的海洋沉积物样品中分离出来的，利用含海水的琼脂平板进行培养，并通过细胞毒活性跟踪分离，得到了化合物salinosporamide A。Salinosporamide A对NCI的60株肿瘤细胞系显示出强烈而有选择性的活性，平均GI50小于10nM，并且抗性细胞株和敏感细胞株的差异大于4 log LC50。该化合物对NCI-H226、SF-539CNS、SK-MEL-28和MDA-MB-435细胞株抑制作用最强烈(LC50都小于10nM)，对人类结肠癌细胞株HCT-116的IC50为11ng/mL(Feling RH，etal.Salinoaporamide A：highly cytotoxic proteasome inhibitor froma novel microbial source，a marine bacterium of the new genusSalinospora.Angezo Chem Int Ed.2003，42：35)。分离自珊瑚Pacifigotgio sp.体表的链霉菌PG-19，从中得到两个八元环内酯octalactins A和B，octalactins A在体外对B16-F10黑色素瘤细胞及人结肠癌HCT-116细胞有显著细胞毒性(IC50分别为7.2×10-3μg/mL，0.5μg/mL)，而octalactins B无细胞毒性(Fenical，W.，and Jensen，P.R.，In Marine Biotechnology，Volume 1：Pharmaceutical and BioactiveNatural Products；Attaway，D.H.，Zaborsky，O.R.，Eds.；Plenum Press：New York，1993；pp 419-457)。
Lomaiviticins A和B是由一株分离自一种海鞘(Polysyncratonlithostrotum)体内的嗜盐性小单孢菌新种Micromonosporalomaivitiensis LL-371366产生的。通过BIA(biochemical inductionassay)法跟踪活性分离，发现Lomaiviticins A和B显示出强烈的DNA破坏性，能够在特定条件下切断DNA双螺旋，两个化合物的最小作用浓度都小于或等于每孔0.1ng。Lomaiviticin A还显示强烈的细胞毒性(IC50为0.01-98ng/mL)。(He，H.，et al.，Lomaiviticins A and B.，potentantitumor antibiotics from Micromonospora lomaivitensis.J.Am.Chem.Soc.2001，123：5362-5363)。
发明内容
本发明目的在于提供一种(3aR，5R，11bR)-3，3a，5，11b-四氢-7-羟基-5-甲基-2H-呋[3，2-b]萘并[2，3-d]吡喃-2，6，11-三酮的应用。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
(3aR，5R，11bR)-3，3a，5，11b-四氢-7-羟基-5-甲基-2H-呋[3，2-b]萘并[2，3-d]吡喃-2，6，11-三酮在制备抗肿瘤抗生素的药中的应用。
所述(3aR，5R，11bR)-3，3a，5，11b-四氢-7-羟基-5-甲基-2H-呋[3，2-b]萘并[2，3-d]吡喃-2，6，11-三酮的制备方法为将链霉菌M097接种于M2琼脂平板培养基上，于25-35℃下培养3-4天，而后采用接种环将一环孢子接种到200-300mL豆粉液体培养基上于25-30℃，以90-120rpm摇床培养3-4天；培养产物过滤而后用乙酸乙酯萃取3-4次浓缩得粗提物，浓缩得粗提物经硅胶柱层析，用环己烷和二氯甲烷梯度洗脱，待洗脱组分中采用二氯甲烷作为展开剂Rf＝0.40-0.60时，该组分即为(3aR，5R，11bR)-3，3a，5，11b-四氢-7-羟基-5-甲基-2H-呋[3，2-b]萘并[2，3-d]吡喃-2，6，11-三酮；
其中链霉菌M097保存于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心CGMCC，保藏编号为：CGMCC No.2445。
所述M2琼脂平板培养基成份为：大麦提取物9-11g，酵母粉3-5g，葡萄糖3-5g，琼脂粉12-18g，1L天然海水，pH7.5-8.0；所述豆粉液体培养基为大豆粉19-21g，甘露醇19-21g，1L天然海水，pH7.5-8.0。
所述过滤后的培养产物分成菌体和菌液两部分，菌液用乙酸乙酯萃取，菌体在超声波下处理10-20分钟，用乙酸乙酯抽提。所述乙酸乙酯抽次数为2-5次，每次10L；所述梯度范围为2L环己烷，2L环己烷/50％二氯甲烷。所述洗脱组分经环己烷洗涤1-3次，保存。
本发明具有如下优点：
1.本发明化合物具有很强的细胞毒性，对37株人体肿瘤细胞的平均半致死浓度为0.06μg/mL，可作为抗肿瘤药物活性强的化合物。
2.本发明充分利用丰富的海洋微生物资源，得到可作为抗肿瘤药物活性强的化合物，其对多种人体肿瘤细胞如膀胱癌细胞：1218L，T24；宫颈癌细胞：498NL，SF268；结肠癌细胞：HCT116，HT29；胃癌细胞：251L；头颈癌细胞：536L；肺癌细胞：1121L，289L，526L，529L，629L，H460；乳腺癌细胞：401NL，MCF7，MDA231等37株人体肿瘤细胞有抑制作用，可作为临床药物或先导化合物。
3.采用选用价格低廉的大豆粉和甘露醇为原料发酵微生物，乙酸乙酯抽提制备粗提物，操作步骤简单，具有可重复性，并且成本低廉，对环境不造成损害。
具体实施方式
下面结合具体实施例详述本发明。
实施例1
制备(3aR，5R，11bR)-3，3a，5，11b-四氢-7-羟基-5-甲基-2H-呋[3，2-b]萘并[2，3-d]吡喃-2，6，11-三酮：
1.菌株采集：从青岛胶州湾采集海泥样品，进行梯度稀释(10-3，10-2，10-1)划线培养，利用高氏一号培养基，纯化得到海洋链霉菌(Streptomycessp.)M097，海洋链霉菌M097保存于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心CGMCC，保藏编号为：CGMCC No.2445。所述：高氏一号培养基为可溶性淀粉20g，硝酸钾1g，磷酸二氢钾0.5g，硫酸镁0.5g，氯化钠0.5g，硫酸亚铁0.01g，重铬酸钾0.1g，琼脂粉15g，天然海水1L，pH7.2。
2.链霉菌M097的平板培养：将海洋链霉菌M097接种于M2琼脂平板培养基上，于28℃下培养3-4天，其中M2琼脂平板培养基：大麦提取物10g，酵母粉4g，葡萄糖4g，琼脂粉15g，1L天然海水，pH7.8。
3.摇床培养：将平板种子接种到100个1000mL的Erlenmeyer三角瓶中，每个三角瓶含有250mL豆粉液体培养基置于28℃下以90rpm往复式摇床培养3天；其中豆粉液体培养基大豆粉20g，甘露醇20g，1L天然海水，pH7.8。
4.萃取：将摇床培养产物，利用板式过滤器过滤，分成菌体和菌液两部分。菌液用乙酸乙酯萃取3次；菌体在超声波下处理15分钟，用乙酸乙酯抽提3次，菌体和菌液萃取后的有机相用旋转蒸发仪浓缩蒸干，合并即为粗提物；
5.纯化：将浓缩粗提物经硅胶柱层析，用环己烷/二氯甲烷梯度洗脱，按照10mL/min的流速，首先采用2L环己烷洗脱去掉粗提物中的油脂类组分，再用2L环己烷/50％二氯甲烷洗脱，组分A和B。组分B含有一黄色条带，经6N的碱处理变红色(用毛吸管吸取碱溶液，滴加到TLC层析板上的黄色条带)，采用二氯甲烷作为展开剂Rf＝0.51，该条带即为(3aR，5R，11bR)-3，3a，5，11b-四氢-7-羟基-5-甲基-2H-呋[3，2-b]萘并[2，3-d]吡喃-2，6，11-三酮。所得化合物用环己烷洗涤该组分2次，弃油，保存。
实施例2
(3aR，5R，11bR)-3，3a，5，11b-四氢-7-羟基-5-甲基-2H-呋[3，2-b]萘并[2，3-d]吡喃-2，6，11-三酮的抗肿瘤活性实验：抗肿瘤活性实验：由德国Oncotest生物公司进行测定，选用人体肿瘤细胞系(Human Cancer CellLines)，包括膀胱癌细胞：1218L，T24；宫颈癌细胞：498NL，SF268；结肠直肠癌细胞：HCT116，HT29；胃癌细胞：251L；头颈部肿瘤：536L；肺癌细胞：1121L，289L，526L，529L，629L，H460；乳腺癌细胞：401NL，MCF7，MDA231；黑瘤细胞：276L，394NL，462NL，514L，520L；卵巢癌细胞：1619L，899L，OVCAR3；胰腺癌细胞：1657L，PANC1；前列腺癌细胞：22RV1，DU145，LNCAP，PC3M；胸膜瘤：1752L；肾癌细胞：1781L，393NL，486L，944L；子宫癌细胞：1138L。采用细胞荧光染色法，对每一细胞株分别测定五个化合物浓度梯度，重复测定两次，计算IC50、IC70和IC90。实验结果：kalamycin的有效浓度平均IC50分别为0.06μg/mL。
实施例3
与实施例1不同之处在于：
所述(3aR，5R，11bR)-3，3a，5，11b-四氢-7-羟基-5-甲基-2H-呋[3，2-b]萘并[2，3-d]吡喃-2，6，11-三酮的制备方法为将链霉菌M097接种于M2琼脂平板培养基上，于25℃下培养3-4天，而后采用接种环将一环孢子接种到200mL豆粉液体培养基上于25℃，以120rpm摇床培养3-4天；培养产物过滤而后用乙酸乙酯萃取4次浓缩得粗提物，浓缩得粗提物经硅胶柱层析，用环己烷和二氯甲烷梯度洗脱，待洗脱组分中采用二氯甲烷作为展开剂Rf＝0.40时，该组分即为(3aR，5R，11bR)-3，3a，5，11b-四氢-7-羟基-5-甲基-2H-呋[3，2-b]萘并[2，3-d]吡喃-2，6，11-三酮；
所述M2琼脂平板培养基成份为：大麦提取物9g，酵母粉3g，葡萄糖3g，琼脂粉12g，1L天然海水，pH7.5；所述豆粉液体培养基为大豆粉19g，甘露醇19g，1L天然海水，pH7.5。
所述过滤后的培养产物分成菌体和菌液两部分，菌液用乙酸乙酯萃取，菌体在超声波下处理10分钟，用乙酸乙酯抽提。所述乙酸乙酯抽次数为2次，每次10L；所述洗脱组分经环己烷洗涤1次，保存。
实施例4
与实施例1不同之处在于：
所述(3aR，5R，11bR)-3，3a，5，11b-四氢-7-羟基-5-甲基-2H-呋[3，2-b]萘并[2，3-d]吡喃-2，6，11-三酮的制备方法为将链霉菌M097接种于M2琼脂平板培养基上，于35℃下培养3-4天，而后采用接种环将一环孢子接种到300mL豆粉液体培养基上于30℃，以100rpm摇床培养3-4天；培养产物过滤而后用乙酸乙酯萃取4次浓缩得粗提物，浓缩得粗提物经硅胶柱层析，用环己烷和二氯甲烷梯度洗脱，待洗脱组分中采用二氯甲烷作为展开剂Rf＝0.60时，该组分即为(3aR，5R，11bR)-3，3a，5，11b-四氢-7-羟基-5-甲基-2H-呋[3，2-b]萘并[2，3-d]吡喃-2，6，11-三酮；
所述M2琼脂平板培养基成份为：大麦提取物11g，酵母粉5g，葡萄糖5g，琼脂粉18g，1L天然海水，pH8.0；所述豆粉液体培养基为大豆粉21g，甘露醇21g，1L天然海水，pH8.0。
所述过滤后的培养产物分成菌体和菌液两部分，菌液用乙酸乙酯萃取，菌体在超声波下处理20分钟，用乙酸乙酯抽提。所述乙酸乙酯抽次数为5次，每次10L；所述洗脱组分经环己烷洗涤3次，保存。
Claims (6)
1.(3aR，5R，11bR)-3，3a，5，11b-四氢-7-羟基-5-甲基-2H-呋[3，2-b]萘并[2，3-d]吡喃-2，6，11-三酮的应用，其特征在于：所述化合物在制备抗膀胱癌、宫颈癌、结肠直肠癌、胃癌细胞、头颈部肿瘤、肺癌、乳腺癌、黑瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、胸膜瘤、肾癌或子宫癌抗生素的药中的应用。
2.按权利要求1所述的(3aR，5R，11bR)-3，3a，5，11b-四氢-7-羟基-5-甲基-2H-呋[3，2-b]萘并[2，3-d]吡喃-2，6，11-三酮的应用，其特征在于：所述(3aR，5R，11bR)-3，3a，5，11b-四氢-7-羟基-5-甲基-2H-呋[3，2-b]萘并[2，3-d]吡喃-2，6，11-三酮的制备方法为将链霉菌M097接种于M2琼脂平板培养基上，于25-35℃下培养3-4天，而后采用接种环将一环孢子接种到200-300mL豆粉液体培养基上于25-30℃，以90-120Rpm摇床培养3-4天；培养产物过滤而后用乙酸乙酯萃取3-4次浓缩得粗提物，浓缩得粗提物经硅胶柱层析，用环己烷和二氯甲烷梯度洗脱，待洗脱组分中采用二氯甲烷作为展开剂Rf＝0.40-0.60时，该组分即为(3aR，5R，11bR)-3，3a，5，11b-四氢-7-羟基-5-甲基-2H-呋[3，2-b]萘并[2，3-d]吡喃-2，6，11-三酮；
其中链霉菌M097保存于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心CGMCC，保藏编号为：CGMCC No.2445。
3.按权利要求2所述的(3aR，5R，11bR)-3，3a，5，11b-四氢-7-羟基-5-甲基-2H-呋[3，2-b]萘并[2，3-d]吡喃-2，6，11-三酮的应用，其特征在于：所述M2琼脂平板培养基成份为：大麦提取物9-11g，酵母粉3-5g，葡萄糖3-5g，琼脂粉12-18g，1L天然海水，pH 7.5-8.0；所述豆粉液体培养基为大豆粉19-21g，甘露醇19-21g，1L天然海水，pH 7.5-8.0。
4.按权利要求2所述的(3aR，5R，11bR)-3，3a，5，11b-四氢-7-羟基-5-甲基-2H-呋[3，2-b]萘并[2，3-d]吡喃-2，6，11-三酮的应用，其特征在于：所述过滤后的培养产物分成菌体和菌液两部分，菌液用乙酸乙酯萃取，菌体在超声波下处理10-20分钟，用乙酸乙酯抽提。
5.按权利要求2所述的(3aR，5R，11bR)-3，3a，5，11b-四氢-7-羟基-5-甲基-2H-呋[3，2-b]萘并[2，3-d]吡喃-2，6，11-三酮的应用，其特征在于：所述乙酸乙酯抽次数为2-5次，每次10L；所述梯度范围为2L环己烷，2L环己烷/50％二氯甲烷。
6.按权利要求2所述的(3aR，5R，11bR)-3，3a，5，11b-四氢-7-羟基-5-甲基-2H-呋[3，2-b]萘并[2，3-d]吡喃-2，6，11-三酮的应用，其特征在于：所述洗脱组分经环己烷洗涤1-3次，保存。
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