CN101313972A - 新六味地黄制剂的生产工艺 - Google Patents

Abstract

古方六味地黄丸由于组分中的泽泻常引起许多不良反应，且服用量大，一次需服8粒才能达到治疗效果，未能符合国家药典委员会“只需服用2粒”的要求。新六味地黄制剂是将古方六味地黄丸等制剂中的泽泻换用地骨皮制备的新药，采用CO2超临界流体萃取的方法并利用超滤膜进行梯度过滤分离技术等生产工艺，提高了收得率，避免了高温对有效成分的破坏，生物利用率高，还可去掉许多杂质和无效成份，大幅度减少服用量。不论选用何种方法生产的新六味地黄制剂都可制备出与老六味地黄制剂相同的各种剂型，必将出现新老两药同名现象，为此，对改进后的新产品在其原名称前面冠以“新”字命名，称为新六味地黄丸、新六味地黄片、新六味地黄胶囊等。

Description

新六味地黄制剂的生产工艺

技术领域

本发明涉及新六味地黄制剂的生产工艺和药物名称，属中药领域。

背景技术

现有的六味地黄丸是应用了数百年的古方名药，在临床上的知名度很高。它由熟地黄、山茱萸、山药、茯苓、牡丹皮、泽泻共六味中药组成，具有滋阴补肾和某些防病治病的新用途，是许多肾虚患者、亚健康者以及中老年人追求保健强身的畅销药物。

几十年来不断有文献指出，服用六味地黄丸出现胃肠炎、恶心、呕吐、头晕、眼昏、腹痛、腹泻、四肢无力、食欲不振、瘙痒、过敏性皮疹、血管神经性水肿甚至呼吸麻痹等中毒症状，主要由药中的泽泻引起。现代研究发现：泽泻全株有毒，以地下根头为甚；含有刺激性物质，贴于皮肤引起发泡，其叶可作为皮肤发红剂，牛吃后引起中毒，表现血尿；泽泻引起的肾毒性可导致急性肾小管坏死。这些严重不良反应已引起医药界的高度重视。泽泻在六味地黄丸中具有泻肾火的作用，只要停用泽泻并换用一味功效相同的中药重新组方、改进完善，就可避免发生上述副作用。本申请人选用也可泻肾火的中药——包括地骨皮——替代原方六味地黄丸中的泽泻组成新的六味地黄制剂，并已申请了专利(发明名称：六味地黄制剂；申请号：200510092594.4)。

传统的六味地黄制剂使用常规技术制备，在生产过程中完全以水煮及醇提的方法提取，因受高温影响，会对药物中的有效成份产生破坏作用，药物收得率低，且能耗大、成本高，对环境有一定污染，质量不易受控，不符合中药现代化的生产要求。特别是药物中存在不少杂质和无效成份，崩解较慢，吸收不完全，生物利用率低，疗效缓慢，服用量大，一次需服8粒才能达到治疗效果，易给用户带来心理上的压力和不安。国家药典委员会[药典业发(1999)第184号]文件对该药的意见是：“由原来需要服用8粒的量降低到只需要服用2粒，就可以达到同样效果。”因此，有必要对新六味地黄制剂继续创新，采用比较先进、合理的生产工艺，才能使药物达到该文件的要求。

另外，新六味地黄制剂同样可制成不同组分的六味地黄丸等，但将与现有的六味地黄丸等名称完全相同，出现多种制剂的两药同名现象，因此，也有必要将处方重组后的六味地黄制剂重新命名。

发明内容

本发明的目的是对新六味地黄制剂提供部份生产工艺。

本发明的另一目的是对已经重新组方后的六味地黄制剂提供与原来药名部分相同又不完全相同的药物名称。

新六味地黄制剂的生产工艺，主要是采用CO2超临界流体萃取的方法以及利用超滤膜进行梯度过滤分离结合常规技术来完成本发明。

古方六味地黄丸是历史悠久、家喻户晓的老产品，改进后的六味地黄丸是经过二次开发、青出于蓝的新产品，新产品名称宜予两药兼顾。在提出不少方案后，经多方比较、反复筛选，最后决定在老产品名称前面冠以“新”字命名，即“新六味地黄丸”。

具体实施方式

本发明的生产工艺是：首先将六味中药熟地黄、山茱萸(制)、山药、茯苓、牡丹皮、地骨皮按重量6-10∶3-6∶3-6∶2-4∶2-4∶2-4∶或8∶4∶4∶3∶3∶3的比例备料。取牡丹皮、地骨皮分别用CO2超临界流体进行萃取，得到的提取物及药渣备用，取山茱萸加乙醇回流提取，滤过，药渣备用，滤液回收乙醇，浓缩至稠膏，取上述牡丹皮、地骨皮、山茱萸药渣与熟地黄、山药、茯苓加水煎煮、滤过、合并滤液，取滤液用不同规格的超滤膜进行梯度过滤分离，得稠膏状膜上液。

上述膜下液通过大孔树脂柱，乙醇梯度洗脱，收集洗脱液，回收乙醇，浓缩至稠膏状，加入上述地骨皮提取物、山茱萸醇提稠膏、膜滤稠膏，混匀，减压干燥，粉碎成细粉，再加入牡丹皮提取物和适量辅料，混匀，制得新六味地黄制剂；具体方法是：取牡丹皮、地骨皮分别用CO2超临界流体进行萃取，提取物及药渣备用；取山茱萸加乙醇回流提取，滤过，药渣备用，滤液回收乙醇，浓缩至稠膏；取上述牡丹皮、地骨皮、山茱萸药渣与熟地黄、山药、茯苓加水煎煮、滤过、合并滤液，取滤液用5-10万分子量级的超滤膜进行梯度过滤分离，弃去膜上液，滤液再用0.1-0.3万分子量级的超滤膜进行梯度过滤分离，得稠膏状膜上液，膜下液通过大孔树脂柱，乙醇梯度洗脱，收集洗脱液，回收乙醇，浓缩至稠膏状，加入上述地骨皮提取物、山茱萸醇提稠膏、膜滤稠膏，混匀，减压干燥，粉碎成细粉，加入牡丹皮提取物和适量辅料，混匀，制成不同剂型的制剂。本发明所述的制剂为临床可接受的剂型，包括丸剂、片剂、膏剂、胶囊剂、软胶囊、颗粒剂、口服液、水丸、蜜丸、滴丸、浓缩丸、滴心水丸。

古方的老六味地黄制剂除了常见的丸剂外，还有(或将出现)片剂、胶囊剂、软胶囊、颗粒剂、口服液、水丸、蜜丸、滴丸、浓缩丸、滴心水丸、贴剂等口服、外用及注射剂等多种剂型，新六味地黄制剂同样可以制备出这些各种剂型，也可根据不同的剂型分别在其产品名称面前冠以“新”字命名，如“新六味地黄丸”、“新六味地黄片”“新六味地黄胶囊”等。

有益效果

与现有技术相比：本发明具有利用CO2超临界流体萃取无污染、后处理简便的优点，取代现有技术提供的水蒸气蒸馏法提取挥发性成份和脂溶性成份，提高了收得率，本发明的收得率是水蒸气蒸馏法的2-3倍，既避免了高温对有效成份的破坏，同时又达到了降低能耗的目的，减少了对环境的污染。利用膜分离技术在水煮液进行大孔树脂吸附分离之前对具有重要药效作用的多糖成份按不同分子量进行分离，使其完全保留，避免多糖成份在已有技术大孔树脂吸附分离过程中损失，同时完全去掉了大分子无效成份，如：淀粉，粘液质等。由于制备的药物有效成份更加精炼，所以在同等情况下又可以减少患者的服药量，减轻患者思想负担；而分离得到的多糖为稠膏状可直接进行低温干燥，不需再进行浓缩，达到节能的目的，同时，最大限度地提取活性成分并完全除掉无效成份，大幅度减少了加热过程，减少高温对活性成份的破坏，更加符合或接近中药现代化的要求。

将老产品的六味地黄丸改进后命名为新六味地黄丸，能有效防止新老两药因名称雷同带来的诸多不便，特别是可避免新产品在新药申报、临床研究、药物制备、产品包装、说明书撰写、广告发布、成药流通、药店销售、医师开方等一系列环节中与原来的老产品名称发生混淆错乱现象。新名称既可继续传扬老产品的大名，又可显示新产品是在继承老产品的基础上创新的药物，从而达到一目了然，新老有别的分辨效果。

下面简述本发明的部分实施例，但本发明的内容完全不局限于此。

实施例1

将各中药按比例备料(下同)，取牡丹皮、地骨皮分别用CO2超临界流体进行萃取，提取物及药渣备用；取山茱萸加乙醇回流提取，滤过，药渣备用，滤液回收乙醇，浓缩至稠膏；取上述牡丹皮、地骨皮、山茱萸药渣与熟地黄、山药、茯苓加水煎煮、滤过、合并滤液，取滤液用5-10万分子量级的超滤膜进行梯度过滤分离，弃去膜上液，滤液再用0.1-0.3万分子量级的超滤膜进行梯度过滤分离，得稠膏状膜上液，膜下液通过大孔树脂柱，乙醇梯度洗脱，收集洗脱液，回收乙醇，浓缩至稠膏状，加入上述地骨皮提取物、山茱萸醇提稠膏、膜滤稠膏，混匀，减压干燥，粉碎成细粉，加入牡丹皮提取物和适量辅料，混匀后制成胶囊剂。

实施例2

取牡丹皮、地骨皮分别用CO2超临界流体进行萃取，得到的提取物及药渣备用；取山茱萸加乙醇回流提取，滤过，药渣备用，滤液回收乙醇，浓缩至稠膏；取上述牡丹皮、地骨皮、山茱萸药渣与熟地黄、山药、茯苓加水煎煮、滤过、合并滤液，取滤液用5万、7万、10万分子量级的超滤膜进行过滤分离，均弃去膜上液，滤液再用0.1万、0.2万、0.3万分子量级的超滤膜进行过滤分离，得稠膏状膜上液，上述膜下液按照现有技术通过大孔树脂柱，乙醇梯度洗脱，收集洗脱液，回收乙醇，浓缩至稠膏状，加入已经得到的地骨皮提取物、山茱萸醇提稠膏、膜滤稠膏，混匀，减压干燥，粉碎成细粉，再加入牡丹皮提取物和适量辅料，混匀，按照常规方法制成片剂或丸剂。

实施例3

取牡丹皮、地骨皮分别用CO2超临界流体进行萃取，得到的提取物及药渣备用；取山茱萸加乙醇回流提取，滤过，药渣备用，滤液回收乙醇，浓缩至稠膏；取上述牡丹皮、地骨皮、山茱萸药渣与熟地黄、山药、茯苓加水煎煮、滤过、合并滤液，取滤液用5万分子量级的超滤膜进行过滤分离，均弃去膜上液，滤液再用0.3万分子量级的超滤膜进行过滤分离，得稠膏状膜上液，上述膜下液通过大孔树脂柱，乙醇梯度洗脱，收集洗脱液，回收乙醇，浓缩至稠膏状，加入上述地骨皮提取物、山茱萸醇提稠膏、膜滤稠膏，混匀，减压干燥，粉碎成细粉，再加入牡丹皮提取物和适量辅料，混匀，按照常规方法制成缓释颗粒剂。

实施例4

取牡丹皮、地骨皮分别用CO2超临界流体进行萃取，得到的提取物及药渣备用；取山茱萸加乙醇回流提取，滤过，药渣备用，滤液回收乙醇，浓缩至稠膏；取上述牡丹皮、地骨皮、山茱萸药渣与熟地黄、山药、茯苓加水煎煮、滤过、合并滤液，取滤液用10万分子量级的超滤膜进行过滤分离，均弃去膜上液，滤液再用0.1万分子量级的超滤膜进行过滤分离，得稠膏状膜上液，上述膜下液通过大孔树脂柱，乙醇梯度洗脱，收集洗脱液，回收乙醇，浓缩至稠膏状，加入上述地骨皮提取物、山茱萸醇提稠膏、膜滤稠膏，混匀，减压干燥，粉碎成细粉，再加入牡丹皮提取物和适量辅料，混匀，按照常规方法制成口服液制剂。

Claims (4)

1、新六味地黄制剂的生产工艺，其特征在于：它是对古方六味地黄制剂中的泽泻换用一味可泻肾火的中药——包括地骨皮——重组为新六味地黄制剂后、采用CO2超临界流体萃取方法并利用超滤膜进行梯度过滤分离结合常规技术的生产工艺。

2、根据权利要求1所述的新六味地黄制剂的生产工艺，其特征在于：首先对六味中药熟地黄、山茱萸(制)、山药、茯苓、牡丹皮、地骨皮按重量6-10∶3-6∶3-6∶2-4∶2-4∶2-4∶或8∶4∶4∶3∶3∶3的比例备料；取牡丹皮、地骨皮分别用CO2超临界流体进行萃取，得到的提取物及药渣备用，取山茱萸加乙醇回流提取，滤过，药渣备用，滤液回收乙醇，浓缩至稠膏；取上述牡丹皮、地骨皮、山茱萸药渣与熟地黄、山药、茯苓加水煎煮、滤过、合并滤液，取滤液用不同规格的超滤膜进行梯度过滤分离，得稠膏状膜上液；上述膜下液通过大孔树脂柱，乙醇梯度洗脱，收集洗脱液，回收乙醇，浓缩至稠膏状，加入上述地骨皮提取物、山茱萸醇提稠膏、膜滤稠膏，混匀，减压干燥，粉碎成细粉，再加入牡丹皮提取物和适量辅料，混匀，得到新六味地黄制剂。

3、根据权利要求2所述的新六味地黄制剂的生产工艺，其特征在于：取牡丹皮、地骨皮分别用CO2超临界流体进行萃取，提取物及药渣备用；取山茱萸加乙醇回流提取，滤过，药渣备用，滤液回收乙醇，浓缩至稠膏；取上述牡丹皮、地骨皮、山茱萸药渣与熟地黄、山药、茯苓加水煎煮、滤过、合并滤液，取滤液用5-10万分子量级的超滤膜进行梯度过滤分离，弃去膜上液，滤液再用0.1-0.3万分子量级的超滤膜进行梯度过滤分离，得稠膏状膜上液，膜下液通过大孔树脂柱，乙醇梯度洗脱，收集洗脱液，回收乙醇，浓缩至稠膏状，加入上述地骨皮提取物、山茱萸醇提稠膏、膜滤稠膏，混匀，减压干燥，粉碎成细粉，加入牡丹皮提取物和适量辅料，混匀，制成不同剂型的制剂。

4、根据权利要求2或3所述的新六味地黄制剂的生产工艺，其特征在于：所述的制剂为临床可接受的各种剂型，包括丸剂、片剂、膏剂、胶囊剂、软胶囊、颗粒剂、口服液、水丸、蜜丸、滴丸、浓缩丸、滴心水丸、注射剂。