CN1013038B - 制备d-(+)-生物素的方法 - Google Patents
制备d-(+)-生物素的方法Info
- Publication number
- CN1013038B CN1013038B CN 85103248 CN85103248A CN1013038B CN 1013038 B CN1013038 B CN 1013038B CN 85103248 CN85103248 CN 85103248 CN 85103248 A CN85103248 A CN 85103248A CN 1013038 B CN1013038 B CN 1013038B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- cis
- acid
- vitamin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
叙述了一种用于制备生物素合成过程中的中间体以及制备生物素本身的方法。在这一方法中，通过格利雅反应将侧链连到环状体系上，使得到的化合物脱水，然后使脱水产物基本上还原。
Description
本发明是关于一种制备杂环化合物的新方法以及一种制备D-（+）-生物素本身的方法，所说的杂环化合物适合用于作为制备D-（+）-生物素的中间体。本发明还涉及到这一工艺过程中的中间体。
D-（+）-生物素是一种长期以来就已经知道的物质，相应地它的许多制备方法也是已知的。对于这些技术上有价值的工艺方法，共同之处是必须在某一阶段将羧基丁基侧链连到环状体系上。已经知道有各种不同的解决办法来实现这一目的，例如根据偶合方案C4+C1→C5或者还有C3+（C3-C1＝C2）→C5合成侧链。还知道，通过维悌希（Wittig）反应可以在一步工序中将侧链连到环状体系上。但是，所有这些方法都有一个缺点，即它们或者是通过相当多的反应步骤来进行或者需要相当大量的费用来析出所需要的最终产品。
因此，需要有一种技术上简便的方法，按照这一方法，可以以高的产率并且尽可能在一步反应中将侧链连到环状体系上。现在用本发明的方法可以做到这一点。
本方法包括：
使硫代内酯（Ⅰ式）与格利雅化合物（Ⅱ式）反应，如果需要的话将所得到化合物（Ⅲ式）脱水;如果需要的话，通过解离顺式-1，3，5-环己三醇放出这样得到的化合物（Ⅳ式）中侧链上的羧基;如果需要的话，使这样所得到的化合物（Ⅴ式）转变成D-（+）-生物素。
其中，R代表苄基。
式中，X代表卤素，R1表示下式的残基
式中，R和R1的含义与前面相同。
式中，R和R1的含义与前面相同。
式中，R的含义与前面相同。
在本发明的范围内，“卤素”这一用语表示氯、溴和碘，其中优先选用溴。
用于作为原料的化合物（Ⅰ式和Ⅱ式）以及根据本发明制备的化合物（Ⅴ式）是已知的化合物。但是，Ⅲ式和Ⅳ式的化合物是新的，它们也是本发明的目的。
硫代内酯（Ⅰ式）与格利雅化合物（Ⅱ式）的反应可以以一种本身是已知的方式进行，也就是说，在格利雅反应通常所用的反应条件下进行。这一反应通常是在一种有机溶剂中，在-20℃左右到所使用的溶剂的沸点的某个温度下进行，优先选用的温度是在0℃左右至50℃左右，特别是在室温下。所说的有机溶剂在反应条件下，例如
在低碳的烷基醚（如二乙醚）或环醚（如四氢呋喃、二噁烷等）中是不起化学作用的。
Ⅲ式的化合物的脱水可以以一种本身是已知的方式来进行。这种脱水通常是通过用一种酸加以处理来进行的，例如使用硫酸、盐酸、对-甲苯磺酸等。作为溶剂，有一种是通常使用的，这种溶剂与形成的水形成一种共沸混合物，例如象苯、甲苯、二甲苯等这样一些芳香烃。脱水也可以在提高的温度下便利地进行，最好是在反应混合物的回流温度下进行。
从Ⅳ式的化合物中解离顺式-1，3，5-环己三醇（即放出在侧链C4原子上的羧基）可以以一种本身是已知的方式进行。这一解离通常可以使用一种含水的矿物酸加以处理来进行，例如使用硫酸、氢溴酸、盐酸等，通过加入催化量的对-甲苯磺酸加快了这一反应的进行。为了使反应进行完全，接着将反应混合物在碱金属氢氧化物水溶液存在下回流下加热。作为碱金属氢氧化物，在这里可以举出氢氧化锂、氢氧化钾和氢氧化钠。
Ⅲ式的化合物脱水成为Ⅳ式的化合物以及随后解离顺式-1，3，5-环己三醇不仅可以用一釜工艺进行，而且也可以分为两个独立的步骤析出Ⅳ式化合物的中间体来进行。
前面已经说过在解离顺式-1，3，5-环己三醇后得到的化合物（Ⅴ式）是一种已知的化合物，它可以以一种已知的方式，即双键的加氢作用及解离氮原子上的保护基，很容易转变成为D-（+）-生物素。
下面的实施例说明了本发明。
实施例1
将含有1.35g（4.5mmol）4-（2，4，10-三氧杂+烷基）-丁基-溴化镁的45ml四氢呋喃在室温下氩气氛中缓慢地、一
滴一滴地加入到含1.52g（4.5mmol）（+）-顺式1，3二苄基-六氢化-1H-噻吩并〔3，4-d〕咪唑-2，4-二酮的25ml四氢呋喃溶液中去。接着在室温下将这一混合物搅拌15小时，然后用300ml乙酸乙酯稀释并用100ml1N的盐酸处理。分离出有机相，用10%（重量）的碳酸氢盐溶液，用水以及用饱和的氢化钠溶液洗涤这有机相，然后将其放在硫酸钠上干燥。将除去溶剂后剩下的残留物在硅胶上进行色谱分析。用甲苯、甲苯/乙酸乙酯（2∶1）和甲苯/乙酸乙酯（1∶2）洗脱先产生出0.5g白色腊状物质，然后洗脱出1.75g（理论值的73%）顺式-1，3-二苄基-4-羟基-4-（4-（2，4，10-三氧杂+烷基）-丁基）-六氢化-1H-噻吩并〔3，4-d〕咪唑-2-酮，它是以白色粉末形式存在的，其熔点为186-192℃。
实施例2
将根据实施例1制备的1.61g（3mmol）顺式-1，3-二苄基-4-羟基-4-（4-（2，4，10-三氧杂+烷基）-丁基）-六氢化-1H-噻吩并〔3，4-d〕咪唑-2-酮溶解在50ml甲苯中，用5mg对-甲苯磺酸处理该溶液并将其加热至沸腾。在30分钟内蒸馏出20ml甲苯。在此之后，在薄层色谱中检测不到原始材料了。将溶液蒸干。用8.5ml二噁烷浸取剩余物，用8.5ml0.02N的硫酸处理该溶液并将其在回流下煮沸2小时。然后用2.85ml2N的氢氧化钠溶液使这一混合物成为碱性并将其在回流下再蒸沸30分钟。随后使这混合物冷却至室温，用稀盐酸使其酸化。然后用总计200ml的乙酸乙酯萃取这一溶液。将几次萃取的萃取物合在一起用水和饱合氯化钠溶液洗涤，然后放在硫酸钠上干燥。将除去溶剂后的剩余物在硅胶上用色谱分析。用甲苯、甲苯/乙酸乙酯（9∶1），（8∶2），（1∶1）以及用纯乙酸乙酯洗脱，产生出955mg（理论值的76%）
顺式-2-氧代-1，3-二苄基-六氢化-1H-噻吩并〔3，4-d〕咪唑-4-叉戊酸，它是一种浅棕色的油在干燥过程中凝固。
1H-核磁共振（80MHz，CDCl3）：
1.4-1.9ppm（m）和1.9-25ppm（m），6H，296ppm（d）
2H，3.8-4.4ppm（m）4H，4.82ppm（d）和4.95ppm
（d）2H，5.43ppm（t）1H，7.3ppm（m）10H，85ppm
（宽带）1H。
红外：703，754，1181，1234，1495，1583，1657，1696，1732cm-1。
质谱：M＝422。
实施例3
将910mg（1.68mmol）根据实施例1制备的顺式-1，3-二苄基-4-羟基-4-（4-（2，4，10-三氧杂+烷基）-丁基）-六氢化-1H-噻吩并〔3，4-d〕咪唑-2-酮溶解于50ml甲苯中，用20mg对一甲苯磺酸处理这一溶液。将溶液加热沸腾，在1小时内蒸馏出20ml甲苯。然后将溶液蒸干。在硅胶上对剩留物进行色谱分析。用甲苯、甲苯/乙酸乙酯（9∶1）和（8∶2）洗脱，产生出839mg（理论值的96%）顺式-1，3-二苄基-4-（4-（2，4，10-三氧杂+烷基）-亚丁基）-六氢化-1H-噻吩并〔3，4-d〕咪唑-2-酮，它是浅棕色油状物在干燥过程中凝固。
1H-核磁共振（80MHz，CDCl3）：
1.2-2.3ppm（m）和2.3-2.8ppm（m）12H，2.95ppm
（d）2H，3.8-4.5ppm（m）7H，4.79ppm（d）和4.96ppm
（d）2H，5.45ppm（t）1H，7.38ppm（m）10H。
实施例4
用4.6ml二噁烷、4.6ml0.2N的硫酸以及20mg对-甲苯磺酸处理839mg（1.62mmol）根据实施例3制备的顺式-1，3-二苄基-4-（4-（2，4，10-三氧杂+烷基）-亚丁基）-六氢化-1H-噻吩并〔3，4-d〕咪唑-2-酮，将这一混合物在氩气氛下加热沸腾2.5小时。随后用1.54ml2N的氢氧化钠溶液使该混合物成为碱性，再将其在回流下煮沸45分钟。在冷却至室温后，用乙酸乙酯萃取该溶液，排出萃取物。用稀盐酸使水相酸化。用总计200ml的乙酸乙酯再次萃取水相。将几次萃取的萃取物合在一起用饱和氯化钠溶液洗一遍，然后放在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，得到622mg（理论值的89%）顺式-2-氧代-1，3-二苄基-六氢化-1H-噻吩并〔3，4-d〕咪唑-4-叉戊酸。
Claims (3)
1、一种制备D-(+)-生物素的方法，该方法包括：
将式Ⅰ的硫代内酯与式Ⅱ的格利雅化合物反应，如果需要，将所得到的式Ⅲ化合物脱水，如果需要，通过解离顺式-1，3，5-环已三醇释放出由此得到的式Ⅳ化合物中侧链上的羧基，如果需要，将由此所得到的式Ⅴ化合物转变成D-(+)-生物素，
式中，R代表苄基，
式中，X代表卤素，R1表示下式的残基，
式中，R和R1的含义与前面相同，
式中，R和R1的含义与前面相同，
式中，R的含义与前面相同。
2、根据权利要求1的方法，其中顺式-1，3，5-环己三醇的解离是同时使用含水的无机酸和催化量的对甲苯磺酸，然后用碱金属氢氧化物水溶液处理。
3、根据权利要求2的方法，其中用作无机酸的是硫酸、盐酸或氢溴酸。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 85103248 CN1013038B (zh) | 1984-03-09 | 1985-04-23 | 制备d-(+)-生物素的方法 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH117184 | 1984-03-09 | ||
| CN 85103248 CN1013038B (zh) | 1984-03-09 | 1985-04-23 | 制备d-(+)-生物素的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN85103248A CN85103248A (zh) | 1986-10-22 |
| CN1013038B true CN1013038B (zh) | 1991-07-03 |
Family
ID=25686882
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 85103248 Expired CN1013038B (zh) | 1984-03-09 | 1985-04-23 | 制备d-(+)-生物素的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1013038B (zh) |
-
1985
- 1985-04-23 CN CN 85103248 patent/CN1013038B/zh not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN85103248A (zh) | 1986-10-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2003146916A (ja) | ジハロゲン化アダマンタンの製造方法 | |
| Ohtsuka et al. | Medium-ring ketone synthesis. Total syntheses of (.+-.)-isocaryophyllene and (.+-.)-caryophyllene | |
| RU2159758C2 (ru) | Циклопентадиенильные производные и способы их получения | |
| CN1013038B (zh) | 制备d-(+)-生物素的方法 | |
| Gebhard et al. | Synthesis of retinals labelled with 13C in the cyclohexene ring | |
| JP3967399B2 (ja) | アルキル置換シクロペンタジエンのエキソ異性体をエンド異性体に転換させるための方法 | |
| CN109776308B (zh) | 一种n-(3-氰基丙基)甲酰胺类化合物的合成方法 | |
| CN113004300A (zh) | 一种稳定同位素标记的展青霉素及其合成方法 | |
| Ramachandran et al. | MICHAEL ADDITION OF DITHIOBENZOIC ACID TO α, β-UNSATURATED KETONES. A NEW SERIES OF DITHIOESTERS | |
| DE2560629C2 (de) | Verfahren zur Herstellung substituierter 2-Hydroxybutensäureester und einige 2-Hydroxybutensäureester als solche | |
| US4064183A (en) | Synthesis of vitamin A, intermediates and conversion thereof to vitamin A | |
| JPH0576478B2 (zh) | ||
| CN1027976C (zh) | 合成油菜素内酯类似物的方法 | |
| US5191110A (en) | Process for the synthesis of vitamin A and certain ones of derivatives | |
| Barlet | Reduction of gem-dihalocyclopropanes with zinc. Monoreductive dehalogenation of gem-dihalocyclopropyl methyl ketones and dioxolanes | |
| CA2272439C (en) | A process for the preparation of 13-cis-retinoic acid | |
| CN115028521B (zh) | 2,2-二氯-3,3,3-三氟丙醛的合成方法 | |
| CA1337695C (en) | Process for the production of 4,5,6,7-tetrahydrothieno-¬3,2-c|-pyridines | |
| CN1020595C (zh) | 含新的水杨酸酯及它们的盐的制备方法 | |
| Dzhemilev et al. | Acetylene cyclopropanation by CH2I2–Et3Al reagent | |
| DE60118994T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von kondensierten Cyclopentadienen, 1,3 disubstituierte Derivate und diese enthaltende Metallocen-artige Verbindungen | |
| JP3254745B2 (ja) | ジオール化合物およびその製造法 | |
| US3970706A (en) | Process for synthesizing cis-α-santalene and cis-α-santalol | |
| JPH06340612A (ja) | アスタキサンチン中間体 | |
| JPH0592978A (ja) | Ｄ−（＋）−ビオチンの調製法およびこの調製法における新規の中間体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C13 | Decision | ||
| GR02 | Examined patent application | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |