CN1013037B - 制造新型的三唑并嘧啶的方法 - Google Patents
制造新型的三唑并嘧啶的方法Info
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Abstract
本发明涉及新型的在5和7位置被碱性基取代的三唑并嘧啶及其制造方法。这种新型的化合物可用作药物。
Description
本发明涉及新型的在5和7位由碱性基取代的三唑并嘧啶制造方法。这类新型化合物可以用作为药物。
自从东德专利61269披露了碱性基取代的化合物具有心脏冠状作用之后，本发明者意外地发现了对心脏循环系统有作用的此等迄今未知的新化合物，这些新化合物的作用可超过已知化合物许多倍。还发现这些新化合物因毒性小而可以将它们用作药物。
这些新化合物符合如下通式（Ⅰ）
式中各取代基的含义如下：
R2和R3为：氢原子、链长为C1-C3的烷基或卤素原子;
R4为：链长为C4-C9的直链或支链烷基，有时是被链长C1-C3的烷氧基或烷基所取代的芳烷基;2，5-二氧杂庚基或3-氧杂己基;
R5为：氢原子、链长为C1-C3的烷基、羟乙基或羟丙基;
R6和R7为：氢原子、链长为C1-C5的直链或支链烷基，R6和R7也可以是一个脂环族环的组成部分。
在5和7位置上的取代基可彼此对换。
从许多可能具有分子式（Ⅰ）的取代基的化合物中发现下列化合物对心脏循环系统有特别效用：
5-哌啶子基-7-（N-正戊基-N-（β-羟乙基）氨基）均三唑并（1，5-a）嘧啶;
5-二乙基氨基-7-（N-正戊基-N-（β-羟乙基）氨基）均三唑并（1，5-a）嘧啶;
5-二乙基氨基-7-（N-正己基-N-（β-羟乙基）氨基）均三唑并（1，5-a）嘧啶;
-5-哌啶子基-7-（N-正己基-N-（β-羟乙基）氨基）均三唑并（1，5-a）嘧啶;
-5-吗啉代-7-（N-正丁基-N-（β-羟乙基）氨基）均三唑并（1，5-a）嘧啶;
-5-哌啶子基-7-（N-（乙氧基乙基）-N-（β-羟氧基）氨基）均三唑并（1，5-a）嘧啶;
-5-二乙基氨基-7-（N-（乙氧基乙基）-N-（β-羟乙基）氨基）均三唑并（1，5-a）嘧啶。
特别适用的是以盐类形式存在的式（Ⅰ）化合物，这种盐类具有良好的生理相容性。使该化合物转化为盐类适用的酸包括：盐酸、氢溴酸或氢碘酸、硫酸和硝酸、草酸、丙二酸或酒石酸。
根据本发明，式（Ⅰ）化合物的制备方法与东德专利61269中的化合物的制法相同，亦即用式（Ⅱ）的三唑并嘧啶进行转化的方法：
式中R2和R3的含义如上所述，卤素代表氯或溴原子，与具有式（Ⅲ）的胺进行反应，
式中R4、R5、R6、R7的含义如上所述。该反应可在诸如水、水和醇的混合液、醇类、甲苯或挥发油等溶剂中进行。该反应以二步进行，每取代一个胺为一步。
首先在低于293°K的温度，用胺取代位置7的卤素原子，然后在高达所用的特定溶剂的沸点温度取代位置5的卤素原子。反应过程中生成的氢卤酸可被所用通式（Ⅲ）的过量的胺吸收或被三乙胺、碱性碳酸盐或苛性碱所吸收。用通常的方法处理粗产品，从副产品中分出成品，并用萃取、蒸馏或重结晶方法进行纯化。加入吸附剂如活性碳、氧化铝或漂白土可消除任何不希望有的变色现象。加入酸可使制得的化合物转化成盐类。若制得的是立体异构化合物，用已知方法有可能将该化合物离析成它们的组分。
在动物试验中，本发明的化合物，特别是给定的那些已命名的单一化合物显示很高的效能和受注意的治疗性能。已观察到这些化合物的最重要的性能是抑制活体外和活体内的血小板集聚，这比已知的药物如乙酰水杨酸或trapidil的效力要高许多倍。当在隔离的心脏和心房中进行试验时，该化合物产生一种冠状动脉扩张作用，并具有增强肌收缩力的作用。主要在高血压初始情况下观察到血压下降效能。还可观察到的另
一种效果是防止红血球由于高渗性及它们的凝聚趋向而引起的变形损失。这样可改进红血球在微循环区的流动情况。由于对花生四烯酸代谢的影响，该化合物可减少血栓A2（thromboxane A2）的形成，或促进抑制凝聚的前列腺素特别是prostacycline的合成。该化合物还具有防治心律不整的作用。该新型化合物的一项很重要的性能是它们会影响钙的代谢，主要是影响与张力有关的Ca2+穿过薄膜进入生物细胞中。因此，该化合物是高特异性的钙拮抗剂（Fleckenstein A.:Calcium antagonismin heart and smooth muscle.J.Wiley & Sons,New Yok,1983）。与其它已知的Ca2+拮抗剂相比，本发明化合物的突出优点在于具有良好的特异性和高效力，它们易产生可逆的作用，它们对易激细胞的高频刺激效果也特别明显。
由于本发明化合物具有多样的药物活性谱，并且急性毒性低，因此可用来治疗局部缺血的心脏循环疾病，其疗效比迄今已有的化合物要好。该化合物可以5%水溶液的形式用作注射液，或以颗粒形式使用，可用普通方法在颗粒上包衣，其组成为：58%活性物、20%乳糖、19%水和3%硬脂酸镁。
现在，通过以下的制备实例来进一步说明本发明。
实施例1
将18.9克5，7-二氯均三唑并（1，5-a）嘧啶溶解或悬浮在50毫升乙醇中，并在278-283°K温度慢慢加入26.1克正戊基乙醇胺在25毫升乙醇中的溶液，搅拌混合液直至全部加完，在283-288°K温度使混合液静置一小时。然后，在293-298°K温度，向所得的悬浮液中加入170克哌啶在20毫升乙醇中的溶液，在313-323°K温度，将混合液放置三小时，然后蒸发浓缩该混合液。将浓缩物置于100毫升二氯甲烷中，用水洗涤三次，每次用75毫升水，再与水分离。蒸发脱除二氯甲烷，并用重结晶方法，从挥发油中结晶残余物，制得熔点为390°-391°K的26.5
克5-哌啶子基-7-（N-正戊基-N-（β-羟乙基）氨基）均三唑并（1，5-a）嘧啶（产率为理论值的80%）。
实施例2
将18.9克5，7-二氯均三唑并（1，5-a）嘧啶溶解或悬浮在50毫升乙醇中，并在278-283°K温度一边搅拌一边缓慢加入26.1克正戊基乙醇胺在25毫升乙醇中的溶液，当全部加完后，在283-288°K温度使混合液静置一小时，取出形成的悬浮液，将悬浮于50毫升乙醇中，在293-298°K温度加入14.6克二乙胺的溶液。
使该混合液回流加热3小时，接着真空蒸发。将残余物置于100毫升二氯甲烷中，用50毫升水洗涤二氯甲烷相并分离，使二氯甲烷蒸发，将结晶的残渣溶于乙醚中并进行重结晶。结果制得22.5克（为理论产率的70%）、熔点为352-353°K的5-二乙基氨基-7-（N-正戊基-N-（β-羟乙基）氨基）均三唑并（1，5-a）嘧啶。
实施例3
在278-283°K温度在不断搅拌的情况下，将18.9克5，7-二氯均三唑并（1，5-a）嘧啶悬浮在50毫升乙醇中，滴加29.4克正己基乙醇胺，使混合液温度上升至293°K，在此温度搅拌一小时。然后取出制得的化合物，再将该化合物悬浮在150毫升乙醇中。在室温加入15克二乙胺，加热至沸点，并保持沸腾3小时。真空蒸发混合液。将残余物置于75毫升氯仿中，用水洗涤。洗涤后，蒸发有机相。将5-二乙基氨基-7-（N-正己基-N-（β-羟乙基）氨基）均三唑并（1，5-a）嘧啶溶于石油醚中并进行重结晶。产物的熔点为335-336°K，产量为16.2克（为理论产率的50%）。
实施例4
按实施例3所述的方法进行反应，用17.1克哌啶代替二乙胺。将5-哌啶子基-7-（N-正己基-N-（β-羟乙基）氨基）均三唑并（1，5-a）嘧啶
溶于苯中并进行重结晶。产量为28克，熔点为354°K。
实施例5
将18.9克5，7-二氯均三唑并（1，5-a）嘧啶悬浮在50毫升乙醇和50毫升水的混合液中，在278-283°K温度慢慢加入23.6克正丁基乙醇胺，在室温搅拌混合液3小时。然后取出制得的化合物，再将该化合物悬浮在150毫升甲醇中。慢慢加入17.4克吗啉，使混合液回流加热2小时，蒸发甲醇，将残余物置于75毫升二氯甲烷中，用水洗涤二次，每次用50毫升水。再次蒸发，制得5-吗啉代-7-（N-正丁基-N-（β-羟乙基）氨基）均三唑并（1，5-a）嘧啶，产量为16克（为理论产率的50%），熔点为375°K。
实施例6
将18.9克5，7-二氯均三唑并（1，5-a）嘧啶悬浮在200毫升甲醇中。在278-283°K加入26.6克N-（乙氧基乙基）-N-（β-羟乙基）胺，在288-293°K温度再搅拌混合液2小时。然后取出反应产物，再将反应产物悬浮在75毫升甲醇中，加入17克哌啶，在沸腾温度保持3小时。蒸发悬浮液，使残余物结晶。将5-哌啶子基-7-（N-（乙氧基乙基）-N-（β-羟乙基）氨基）均三唑并（1，5-a）嘧啶溶于乙酸乙酯中并进行重结晶。得到的产物其产量为22克（为理论产率的65%），其熔点为393-394°K。
实施例7
所用方法如实施例6所述，用14.6克二乙胺代替17克哌啶。溶于挥发油中并进行重结晶，制得17.4克（为理论产率的54%）5-二乙基氨基-7-（N-乙氧基乙基）-N-（β-羟乙基）氨基）均三唑并（1，5-a）嘧啶，熔点为342-343°K。
Claims (1)
1、制备下述新型的均三唑并(1，5-a)嘧啶类化合物的方法，
A.5-二乙基氨基-7-[N-正已基-N-(β-羟乙基)氨基]均三唑并(1，5-a)嘧啶；
B.5-哌啶子基-7-[N-正戊基-N-(β-羟乙基)氨基]均三唑并(1，5-a)嘧啶；
C.5-哌啶子基-7-[N-正已基-N-(β-羟乙基)氨基]均三唑并(1，5-a)嘧啶；
所述方法的特征在于，在存在溶剂或悬浮剂如甲醇、乙醇或它们与水的混合物的条件下，进行两步反应，即将如下通式的化合物：
其中卤素表示氯或溴原子，先后与正已基-β-羟基乙胺以及二乙胺反应，得到化合物A；先后与正戊基-β-羟基乙胺以及哌啶反应，得到化合物B；先后与正已基-β-羟基乙胺以及哌啶反应，得到化合物C；其中第一步的反应温度为不超过293°K，第二步的反应温度为高达所用各溶剂的沸点温度。
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|---|---|---|---|
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Applications Claiming Priority (2)
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-
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