CN101302303B - 表面接枝改性的可生物降解及吸收的聚酯超细纤维膜及制法和装置与膜的用途 - Google Patents
表面接枝改性的可生物降解及吸收的聚酯超细纤维膜及制法和装置与膜的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101302303B CN101302303B CN2007100990069A CN200710099006A CN101302303B CN 101302303 B CN101302303 B CN 101302303B CN 2007100990069 A CN2007100990069 A CN 2007100990069A CN 200710099006 A CN200710099006 A CN 200710099006A CN 101302303 B CN101302303 B CN 101302303B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- film
- polyester
- superfine
- materials
- nano fiber
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Landscapes
- Materials For Medical Uses (AREA)
Abstract
本发明属于表面改性聚合物超细纤维膜领域，特别涉及表面接枝改性的可生物降解及可生物吸收的聚酯超细纤维膜材料，及其化学表面改性方法和制备膜的装置，以及膜在生物医学方面的用途。本发明通过静电纺丝工艺制备出的直径为几十纳米至几千纳米的纤维组成的无纺布材料，通过功能单体在材料表面聚合以共价键形式与基底材料结合，将超细纤维膜材料表面引入多种功能基团，改善材料的表面亲水性能与疏水性能，并改善与组织细胞的生物相容性。所制备材料可用于手术缝合材料、外科整形固定材料、药物控制释放材料及其它高分子埋植剂材料的生产制造；所述表面改性方法可用于微流体器件中微通道的表面修饰，并很好的保持通道的形貌。
Description
技术领域
本发明属于表面改性聚合物超细纤维膜领域，特别涉及表面接枝改性的可生物降解及可生物吸收的聚酯超细纤维膜材料，及其化学表面改性方法和制备膜的装置，以及膜在生物医学方面的用途。
背景技术
静电纺丝法即聚合物喷射静电拉伸纺丝法，是一种常用的制备聚合物超细纤维技术。该方法与传统的纺丝方法明显不同，首先将聚合物流体(例如带电的聚合物亚浓溶液或者带电的聚合物熔体)带上几千至上万伏高压静电，带电的聚合物液滴在电场力的作用下在毛细管的锥顶点被加速，当电场场强足够大时，聚合物液滴可克服表面张力，形成喷射细流，细流落在接地的接收装置上，形成类似非织造布状的由超细纤维组成的聚合物纤维膜。电纺丝技术是由Zeleny(Phys.Rev.1914.3：69～91)首先发明的，Formhals(USPatent，1,975,504.1934)对其申请了专利。Taylor等人在电驱溅射流上所做的工作，奠定了电纺丝的基础(Proc.Roy.Soc.Lond.A.1969，31：453～475.)。在过去的10年中，与静电纺丝工艺技术相关多达60多项专利以及200多片研究论文发表，大部分研究集中在电纺纳米纤维膜的生物应用方面，另一部分的研究集中在静电纺丝工艺的基本物理参数。静电纺丝制备的纤维比传统的纺丝方法细的多，直径一般在数十到上千纳米，而且纤维具有多孔结构；而传统的纺丝技术包括熔融纺丝、干纺丝和湿纺丝是依靠压力作为纺丝驱动力，得到的纤维直径通常在10～500微米之间。通过静电纺丝技术制备的聚合物纳米纤维或纳米非织造布材料具有极大的比表面积和表面积体积比，同时纤维表面还会形成很多微孔，因此有很强的吸附力以及良好的过滤性、阻隔性、粘合性和保温性等，有非常广泛的用途(Polymer2001，43(3)：1025～1029；J.Polym.Sci.，Part B：Polym.Phys.2001，39(21)：2598～2606；AICHE Journal，1999，45(1)：190；J.Electrostatics，1995.35：151～160；Polymer，1999，40(16):.4585～4592；Adv.Mater.2000，12(9)：637～640；Nanotechnology，1996，7(3)：216～223；J.Coated Fabrics，1998.28：63～72；J.Macromol.Sci.-Phys.，1997，B36(2)：169～173).目前超过100多种高分子通过电纺技术成功制备出超细纤维材料，其中包括合成的可生物降解聚合物，例如聚乳酸，聚乙交酯，聚己内酯及其共聚物等，天然高分子如蚕丝蛋白、纤维蛋白、胶原蛋白，壳聚糖。
表面性能对高分子材料性能影响很大，大量高分子制品性能是由其表面性能决定的。例如：高分子埋植剂与基体组织间的相互作用就主要发生在埋植剂的表面。很多高分子材料结晶度高，分子结构紧密，吸湿性差，与血液的亲和性不好；其表面能低，化学惰性，润湿性，粘结性，生物相容性等功能化性能差，因此对高分子材料的表面进行共价型表面改性对提高材料的生物相容性有着重要的意义。以高分子埋植剂材料为例：首先，许多高分子埋植剂材料有一个很大的缺点就是他们具有憎水性，然而为了阻止细胞在材料上附着，材料必须要在一定程度上被水浸润。(Biomaterials 1985，6，403～408；J.Polym.Sci.，Polym.Symp.1979，66，313～336.)共价型表面改性可以显著提高材料表面的浸润性能。表面接枝技术为表面化学在生物医药领域的应用提供了无尽的可能。反应单体以共价键与材料基底结合并发生聚合反应，可以在每条接枝链上引入功能基团，这些引入的功能基团又可以和其它具有特殊功能的分子进一步反应，这为将材料表面改性为具有特殊生物活性的表面提供了很好的基础。由于功能基团与材料表面的共价结合相比于表面物理吸附和表面包覆具有更好的环境稳定性，因此可行的对生物材料表面进行的改性的化学方法有广泛的应用。
一般高分子基底材料的共价接枝技术主要通过γ射线、电子束、X射线、紫外线的预备辐射或交互辐射来引发：
(1)预备辐射引发
预备辐射是使用高能射线使基底表面产生自由基，这些自由基与溶剂中的乙烯基单体反应生成接枝链。例如：可以在基底材料的表面引入丙烯酰胺的聚合接枝链(J.Polym.Sci.，Part A：Polym.Chem.1995，33，2039～2047.)。由接枝反应引入的功能基团可通过形成共价键固定具有生物活性的物质，例如：该方法可以用以增强肝磷脂的生物相容性(Biomaterials 1996，17，1881～1889.Polym.Bull.2001，46，223～229.)。但是高能辐射也会使暴露的高分子材料表面产生附加的化学变化，例如：辐射产生的表面自由基和材料本体发生反应会引起交联；高能辐射也会引起高分子链的断裂，造成材料降解(J.Polym.Sci.，PartA：Polym.Chem.1999，37，1643～1649.)。以上这些过程往往同时发生，至于究竟哪一个起主要作用取决于高分子的结构。因此高能辐射并不是一个对大多数生物可降解高分子材料进行表面改性的可行方法，尤其是对聚交酯，即使只有很低剂量的辐射都会造成材料降解(Polymer1983，24，827～830.)。
(2)交互辐射引发
交互辐射包含单体溶液中基底的辐射。虽然这是一个方便的一步法，但是却很难只让反应在材料的表面发生。
(3)紫外辐射、γ辐射、电子束、X射线
紫外辐射波长在300nm～400nm之间，一般不备高分子材料吸收，但却可以被引发剂吸收而引发反应，紫外辐射具有比γ射线和电子束更小的能量，对基底的穿透深度和损害强度都小于前两者，因此紫外辐射经常被用于表面改性技术中。通常在光引发接枝中，可以使材料基底与单体和引发剂的混合溶液接触，再用紫外光照射；也可以将材料基底置于单体和引发剂的蒸汽中，再进行紫外光照射(J.Appl.Polym.Sci.1991，43，621～636；Polym.Bull.1996，37，89～96；J.Polym.Sci.，PartA：Polym.Chem.2004，42，253～262；Polym.Eng.Sci.1998，38(8)，1229～1243.)。例如：二苯甲酮(BPO)是一种光引发剂，可以预先涂覆在基底表面或混在单体溶液中，当紫外光照射的时候，二苯甲酮由二聚体的状态变为寿命很短的单体状态，此时它可以从高分子材料表面通过非弹性碰撞夺取氢原子，从而使高分子材料表面产生可以进行接枝反应的自由基活性位点从而引发单体在这些活性位置聚合(Macromol.Chem.Phys.2004，205，492～499.)。因此，光引发接枝具有反应条件温和、适用单体范围广、成本低等特点。此方法还可以应用于微流体器件的制作上，通过使单体在常用高分子材料的微孔道内聚合，按预先设计的样式形成单层或多层的功能基团结构(Polym.Sci.2003，28，209～259；Biomaterials 1994，15(10)，725～736.)。
另外一种光引发接枝的方法是使基底材料与熔融态的单体接触并使用紫外光照射。对于聚酯材料而言，在大多数单体的熔融温度下，材料都会发生一定程度的分解。目前大多数的光引发接枝方法中都有溶剂的参与，而溶剂会对具有精细表面结构的可降解的高分子材料(例如：聚酯)产生破坏；还会使高分子材料(例如：聚甲基丙烯酸甲酯)产生银纹；而且溶剂的存在还会污染高分子材料的表面，破坏表面精细的拓扑结构(Polym.Bull.1996，37，89～96.)。因此传统的紫外辐射接枝技术并不适合大多数生物高分子材料。其它已知的表面活化方法，如：臭氧处理法、表面燃烧法、光致氧化法也同样不适用于大多数生物可降解高分子，因为会引起材料的水解而使材料失去原有的性质。基于同样的原因，通过硫酸、次氯酸、高氯酸或碱性条件下的化学处理也是不可行的(Symp.Ser.1988，364，187-200；Surf.Interface Anal.1991，17，507～510；J.Appl.Polym.Sci.2002，85，2163～2171；J.Appl.Polym.Sci.2002，85，1253～1262；J.Biomed.Mater.Res.2002，60，398～404.)。通过过硫酸盐表面羟基化的修饰方法要求的温度太高也不适用于大多数生物可降解高分子。等离子处理可能会引起材料表面刻蚀，使被修饰的表面在小的孔洞处达不到均匀修饰的效果。但是，等离子体处理在生物不可降解材料的改性上有重要应用，如聚二甲基硅烷的功能化改性(Mater.Sci.Eng.2002，36，143～206；Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.1998，37，550～575；Biomacromolecules2003，4，145～148.)。
在所有的生物可降解高分子材料中，聚交酯是应用最广泛的一种。它被广泛的研究用于伤口缝合线、外科整形固定材料以及药物控制释放中。虽然以上应用都是利用了聚交酯材料的本体性质，但是在生物体内材料表面性质带来的影响是不可忽视的(Arch.Surg.1966，93，839～843；Polym.Sci.1983，9，1-58；.Acta Mater.2000，48，263～277)。
瑞典皇家技术研究所Albertsson教授的研究小组发展了共价改性的生物不可降解的高分子材料(例如：聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚甲基丙烯酸甲酯)表面的化学方法。他们将基底材料置于乙烯基单体和光引发剂的混合蒸汽氛围中，在没有溶剂的条件下通过低剂量的紫外辐射进行改性。此后，Albertsson教授等人又将类似的方法应用于生物可降解高分子材料的表面改性中(Biomaromolecules 6(5)：2697～27022005；Biomaromolecules6(4)：2281～22892005)。
通过静电纺丝技术制备的聚合物纳米纤维或纳米非织造布材料具有极大的比表面积和表面积体积比，同时纤维表面还会形成很多微孔，因此有很强的吸附力以及良好的过滤性、阻隔性、粘合性和保温性等，因而，将超细纤维膜表面引入功能基团必然能够使得可生物降解及吸收的超细纤维膜材料具有更为广泛的用途。
发明内容
本发明的目的之一是提供经过共价型表面接枝改性的，具有良好生物相容性及良好生物物理力学性能的可生物降解及可生物吸收的聚酯超细纤维膜材料。
本发明的目的之二是提供目的一的经过共价型表面接枝改性的可生物降解及可生物吸收的聚酯超细纤维膜的表面改性方法。
本发明的目的之三是提供可用于制备目的一膜的专用装置。
本发明的目的之四是提供可用于伤口缝合线、外科整形固定材料以及药物控制释放的表面接枝改性的可生物降解及可生物吸收的聚酯超细纤维膜材料。
本发明的经过共价型表面接枝改性的可生物降解及可生物吸收的聚酯超细纤维膜材料，是在聚酯生物高分子超细纳米纤维单层膜或多层复合膜表面接枝有单层接枝功能单体低聚物层，或多层接枝功能单体低聚物层，生成表面改性的可生物降解及可生物吸收的聚酯超细纤维膜材料；
以聚酯生物高分子为基准，该膜材料的成分组成为50≤聚酯生物高分子<100重量份，0<功能单体低聚物≤50重量份，所述的聚酯生物高分子的纤维直径在50nm～5000nm；所述的功能单体低聚物是以化学键接枝在超细纤维膜材料的表面。
所述的聚酯生物高分子超细纳米纤维单层膜中的聚酯是一种或多种聚酯的物理共混纺丝纤维膜；所述的聚酯生物高分子超细纳米纤维多层复合膜是同种聚酯多层复合纺丝纤维膜，或不同种聚酯多层(做夹层)复合纺丝纤维膜。
所述的接枝功能单体低聚物可以是单组分功能单体低聚物均聚，或多组分功能单体低聚物共聚。
本发明的经过共价型表面接枝改性的可生物降解及可生物吸收的高分子超细纤维膜材料的纤维可以是无序排列结构、单向排列结构、交叉排列结构、卷曲无序结构、卷曲单向排列结构或卷曲交叉排列结构。
所述的聚酯材料的分子量为10～100万。选自：聚(乳酸-羟基乙酸)的共聚物(PLGA)，聚乳酸(聚丙交酯，PLA)，聚己内酯(PCL)，聚乙交酯，聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)，聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)，聚羟基丁酸戊酸酯，聚羟基丁酸己酸酯，聚磷酸酯，或丙交酯、乙交酯、丁内酯、戊内酯、己内酯、环氧乙烷、环氧丙烷中的两种或两种以上的共聚物等中的一种或一种以上。
所述的接枝功能单体选自：N-乙烯基吡咯烷酮(VP)、丙烯酰胺(AAm)、N-异丙基丙烯酰胺、马来酸酐(MAH)、甲基丙烯酸酯类化合物、多异氰酸酯类化合物等中的一种或一种以上。
用于制备可生物降解及可生物吸收的聚酯超细纤维膜材料以及复合超细纤维膜材料的静电纺丝装置，采用常规单喷头或多喷头静电纺丝装置(如背景技术中所述)，或其它能够实现本发明方法，得到聚酯生物高分子超细纳米纤维膜材料的任何静电纺丝装置。
用于制备经过共价型表面接枝改性的可生物降解及可生物吸收的聚酯超细纤维膜材料以及复合超细纤维膜材料的装置可采用如图1所示的反应装置，或其它能够实施本发明方法，得到本发明经过共价型表面接枝改性的可生物降解及可生物吸收的聚酯超细纤维膜材料以及复合超细纤维膜材料的任何装置。
本发明的经过共价型表面接枝改性的可生物降解及可生物吸收的聚酯超细纤维膜材料以及复合超细纤维膜材料的制备方法的步骤为：
(1).将可生物降解及可生物吸收聚酯材料通过静电纺丝工艺制备成为纤维直径在50nm～5000nm的聚酯生物高分子超细纳米纤维单层膜或多层复合超细纳米纤维膜；
(2).将步骤(1)中得到的聚酯生物高分子超细纳米纤维单层膜或多层复合超细纳米纤维膜水平放入一连通双体反应连通器(接枝反应装置)的其中一带孔洞的特氟隆盘的容器中，且是放在特氟隆盘中间的孔洞位置处，然后用可以透过紫外线的石英盖盖上此敞口容器；
(3).将反应所用液态的接枝功能单体和光引发剂混合物转移至步骤(2)的连通双体反应连通器中的另一容器中；其中，混合物中的接枝功能单体与光引发剂的摩尔比为100:1到1:1；然后将连通双体反应连通器内部抽真空并充满惰性气体(如氩气或氦气等)，封闭反应连通器的进、出气口；
(4).将步骤(3)的连通双体反应连通器浸入温度为10℃～90℃的水浴中，恒温水浴槽控温精度为±0.5℃，当体系温度恒定之后，用紫外灯照射连通双体反应连通器中装有聚酯生物高分子超细纳米纤维单层膜或多层复合超细纳米纤维膜材料的容器，使紫外光通过石英盖照射聚酯生物高分子超细纳米纤维单层膜或多层复合超细纳米纤维膜材料；紫外灯与石英盖的垂直距离为1cm～100cm；反应时间为0.1小时～10小时；
(5).将步骤(4)所得到的聚酯生物高分子超细纳米纤维单层膜或多层复合超细纳米纤维膜材料反复用去离子水及所选的可以溶解接枝功能单体的有机溶剂冲洗聚酯生物高分子超细纳米纤维单层膜或多层复合超细纳米纤维膜材料(可先放入去离子水中浸泡0.1小时～10小时，然后用所选溶解接枝功能单体的有机溶剂(该有机溶剂不与聚酯发生反应)反复冲洗)；将所得到的膜在真空干燥箱中干燥1小时～120小时。
所述的紫外灯功率为50W～500W。
所述的连通双体反应连通器浸入恒温水浴槽中，是要使连通双体反应连通器中的接枝功能单体的液面低于恒温水浴槽中水的液面。
所述的反复冲洗后的超细纤维膜材料进一步用超声清洗0.1小时～10小时。
所述的有机溶剂为甲酸、乙酸、乙醇、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜等常用有机溶剂或它们的任意混合物。
所述的引发剂选自：过氧化物、偶氮化物、二硫化物、安息香酸类衍生物、芳香酮类衍生物中的一种或一种以上。
所述的过氧化物是过氧化苯甲酰、过氧化二叔丁基、过氧化二碳酸双(2-乙基)己酯等中的一种或一种以上。
所述的偶氮化物是ABIN(偶氮二异丁腈)、偶氮二异庚腈等或它们的混合物。
所述的二硫化物是二硫化氨基甲酸铁、二丁基二硫化氨基甲酸铜等或它们的混合物。
所述的安息香酸类衍生物是二苯乙醇酮，苯偶姻乙醚，苯偶姻叔丁醚等中的一种或一种以上。
所述的芳香酮类衍生物是苯甲酮、烷氧基苯乙酮、苄基丙酮、二苯乙醇酮、4-二氯二苯甲酮、六羟基二苯甲酮等中的一种或一种以上。
本发明的可用于制备经过共价型表面接枝改性的可生物降解及可生物吸收的聚酯超细纤维膜材料的装置是一连通双体反应连通器(接枝反应装置)结构如图1所示，包括：石英盖、真空泵、惰性保护气体气源、紫外灯及控温水浴槽等；反应连通器基体可采用玻璃、不锈钢等一切能够让反应顺利实施的有机、无机材料制造；其形状可以为方形、圆形、椭圆形等一切能够让反应顺利实施的形状。
一连通双体反应连通器，该连通双体反应连通器的一端为带有敞口的容器，另一端为不带敞口的容器；在敞口容器里有一带有孔洞的特氟隆原盘，一可以透过紫外线的石英盖盖在该容器的敞口上，该容器的真空泵接口通过管路与真空泵相连接；不带敞口的容器开有保护气进气口；
在带有敞口容器的上方安装有紫外灯，且紫外灯与石英盖垂直。
所述的紫外灯与石英盖垂直距离为1cm～100cm。
所述的特氟隆原盘位于连通双体反应连通器的连通管下方。
在特氟隆原盘的孔洞处放置纤维膜，在不带敞口的容器里放有接枝功能单体和引发剂。
本发明是通过共价型表面接枝改性的方法改性可生物降解及可生物吸收的聚酯超细纳米纤维材料，发明了共价型表面接枝改性的可生物降解及可生物吸收的聚酯超细纳米纤维膜材料的方法；通过所述方法可以将可生物降解超细纤维膜的表面共价改性，制备出具有更好的生物相容性的、具有出色生物物理力学性能的可生物降解的超细纤维膜材料，制备出的功能性的超细纤维膜材料可用于生物医学领域。
本发明的经过共价型表面接枝改性的可生物降解及吸收的聚合物超细纤维膜材料可用于手术缝合材料、外科整形固定材料、药物控制释放材料及其它高分子体内埋植剂材料的生产制造；本发明的表面改性方法还可用于微流体器件中微通道的表面修饰，可以很好的保持通道的形貌。
本发明用紫外灯照射对膜的生物性能没有影响，其它可引发反应的方法则会对膜产生破坏。气态的单体和引发剂与膜反应，好处是不需要用溶剂，从而避免了溶剂对膜的破坏。
本发明的特点：在于提供了一种有效的通过接枝的方法进行生物可降解聚酯超细纤维膜的表面共价接枝改性方法，提供了在超细纤维膜的表面引入功能基团的新型思路，扩展了可生物降解高分子和超细纤维的应用领域，通过实现功能单体在超细纤维膜表面的接枝聚合，成功制备出具有不同表面接枝层厚度的、不同生物医学性能的可生物降解的超细纤维膜材料，使得最终制品兼备了良好的生物相容性和材料表面精细形貌可控的双重特点，更大的发挥了电纺丝制品的应用领域。为手术缝合材料、外科整形固定材料、药物控制释放材料及其它高分子体内埋植剂材料制造领域扩展了生物可降解高分子超细纤维膜的应用前景。
附图说明
图1.用于制备本发明表面接枝改性的可生物降解及吸收的聚酯超细纤维膜的接枝反应装置示意图。
附图标记
1.紫外灯 2.连通双体反应连通器 3.石英盖 4.特氟隆原盘
5.纤维膜 6.单体和引发剂 7.真空泵接口 8.保护气进气口
具体实施方式
实施例1
可用于制备本发明表面接枝改性的可生物降解及吸收的聚酯超细纤维膜的接枝反应装置请参见图1。
一玻璃的连通双体反应连通器2，该连通双体反应连通器的一端为带有敞口的容器，另一端为不带敞口的容器；在敞口容器里有一带有孔洞的特氟隆原盘4，且特氟隆原盘位于连通双体反应连通器的连通管下方，特氟隆原盘的孔洞处为聚酯超细纤维膜材料或复合超细纤维膜5，一可以透过紫外线的石英盖3盖在该容器的敞口上，该容器的真空泵接口7通过管路与真空泵相连接；不带敞口的容器里放有接枝功能单体和引发剂6，该容器开有保护气进气口8；在带有敞口容器的上方安装有紫外灯1，且紫外灯与石英盖垂直距离为1cm～100cm。
(1)将聚左旋乳酸(PLLA)通过静电纺丝工艺制备成为纤维直径为500nm的超细纤维膜；
(2)将步骤(1)高分子材料聚左旋乳酸(PLLA)制备的超细纤维膜水平放入一连通双体反应连通器(接枝反应装置)的其中一带孔洞的特氟隆盘的容器中，且是放在特氟隆盘中间的孔洞位置处，然后用可以透过紫外线的、与容器接合部分涂有真空酯的石英盖盖上此敞口容器；
(3)接枝单体与引发剂混合液的配制：配制丙烯酰胺与二苯甲酮摩尔比为10:1的混合溶液40ml，混合均匀，用注射器通过反应器将混合溶液置于步骤(2)的连通双体反应连通器中的另一容器中；
(4)通过真空系统将步骤(3)反应器中的空气抽走，缓慢充入氦气；反复三次，以完全排除氧气；
(5)封闭步骤(4)反应器的进、出气口。将反应器浸入40℃的恒温水浴槽中，直至反应器内温度平衡；
(6)当步骤(5)反应器的体系温度恒定之后，用紫外灯(功率300W)照射连通双体反应连通器中装有聚左旋乳酸(PLLA)超细纤维膜材料的容器，使紫外光通过石英盖照射聚左旋乳酸(PLLA)超细纤维膜材料；紫外灯与石英盖的垂直距离为10cm；反应时间为0.5小时；
(7)将步骤(6)所得到的聚左旋乳酸(PLLA)表面接枝聚丙烯酰胺的超细纤维膜材料放入去离子水中浸泡2小时；反复用去离子水清洗；然后用无水乙醇反复冲洗，
(8)将步骤(7)所得到的表面改性的超细膜在真空干燥箱(温度为20℃)中干燥3小时，称重法得到接枝在表面的聚丙烯胺占PLLA超细纤维膜含量的6％；
将经过共价表面接枝改性过的纤维膜用于药物物包埋试验，细胞相容性良好。材料表面微观尺度的结构保存良好未被破坏。
实施例2
设备与实施例1相同。
(1)将聚己内酯(PCL)通过静电纺丝工艺制备成为纤维直径为200nm的PCL超细纤维膜；
(2)将步骤(1)高分子材料聚己内酯(PCL)制备的超细纤维膜水平放入一连通双体反应连通器(接枝反应装置)的其中一带孔洞的特氟隆盘的容器中，且是放在特氟隆盘中间的孔洞位置处，然后用可以透过紫外线的、与容器接合部分涂有真空酯的石英盖盖上此敞口容器；
(3)接枝单体与引发剂混合液的配制：配制马来酸酐与二苯甲酮摩尔比为80:1的混合溶液40ml，混合均匀，用注射器通过反应器将混合溶液置于步骤(2)的连通双体反应连通器中的另一容器中；
(4)通过真空系统将步骤(3)反应器中的空气抽走，缓慢充入氦气；反复三次，以完全排除氧气；
(5)封闭步骤(4)反应器的进、出气口。将反应器浸入60℃的恒温水浴槽中，直至反应器内温度平衡；
(6)当步骤(5)反应器的体系温度恒定之后，用紫外灯(功率300W)照射连通双体反应连通器中装有聚己内酯(PCL)超细纤维膜材料的容器，使紫外光通过石英盖照射聚己内酯(PCL)超细纤维膜材料；紫外灯与石英盖的垂直距离为15cm；反应时间为2小时；
(7)将步骤(6)所得到的聚己内酯(PCL)表面接枝低聚马来酸酐的PCL超细纤维膜材料放入去离子水中浸泡2小时；反复用去离子水清洗；然后用无水丙酮反复冲洗；
(8)将膜在真空干燥箱(温度为20℃)中干燥10小时，称重法得到接枝在表面的聚马来酸酐占PCL超细纤维膜含量的10％；
将经过共价表面接枝改性过的PCL超细纤维膜亲水性明显提高，容易被浸润，将提高其作为生物医用材料的相容性能。
实施例3
设备与实施例1相同。
(1)将聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物(PLGA)通过静电纺丝工艺制备成为纤维直径在1000nm的聚酯超细纤维膜；
(2)将步骤(1)高分子材料聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物(PLGA)制备的超细纤维膜水平放入一连通双体反应连通器(接枝反应装置)的其中一带孔洞的特氟隆盘的容器中，且是放在特氟隆盘中间的孔洞位置处，然后用可以透过紫外线的、与容器接合部分涂有真空酯的石英盖盖上此敞口容器；
(3)接枝单体与引发剂混合液的配制：配制N-乙烯基吡咯烷酮与二苯甲酮摩尔比为20：1的混合溶液40ml，混合均匀，用注射器通过反应器将混合溶液置于步骤(2)的连通双体反应连通器中的另一容器中；
(4)通过真空系统将步骤(3)反应器中的空气抽走，缓慢充入氩气；反复三次，以完全排除氧气；
(5)封闭步骤(4)反应器的进、出气口。将反应器浸入50℃的恒温水浴槽中，直至反应器内温度平衡；
(6)当步骤(5)反应器的体系温度恒定之后，用紫外灯(功率150W)照射连通双体反应连通器中装有聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物(PLGA)超细纤维膜材料的容器，使紫外光通过石英盖照射聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物(PLGA)超细纤维膜材料；紫外灯与石英盖的垂直距离为50cm；反应时间为5小时；
(7)将步骤(6)所得到的聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物(PLGA)表面接枝聚N-乙烯基吡咯烷酮的超细纤维膜材料放入去离子水中浸泡3小时；反复用去离子水清洗；然后用无水乙醇反复冲洗；
(8)将膜在真空干燥箱(温度为20℃)中干燥20小时，称重法得到接枝在表面的聚N-乙烯基吡咯烷酮占PLGA超细纤维膜含量的18％；
将经过共价表面接枝改性过的纤维膜用于药物包埋试验，细胞相容性良好。材料表面微观尺度的结构保存良好未被破坏。
实施例4
设备与实施例2相同。
(1)将聚(丙交酯-乙交酯)共聚物通过静电纺丝工艺制备成为纤维直径在1000nm的聚酯超细纳米纤维膜；
(2)将步骤(1)高分子材料聚(丙交酯-乙交酯)共聚物制备的超细纤维膜水平放入一连通双体反应连通器(接枝反应装置)的其中一带孔洞的特氟隆盘的容器中，且是放在特氟隆盘中间的孔洞位置处，然后用可以透过紫外线的、与容器接合部分涂有真空酯的石英盖盖上此敞口容器；
(3)接枝单体与引发剂混合液的配制：配制马来酸酐/丙烯酰胺与安息香酸摩尔比为20：20：1的混合溶液40ml，混合均匀，用注射器通过反应器将混合溶液置于步骤(2)的连通双体反应连通器中的另一容器中；
(4)通过真空系统将步骤(3)反应器中的空气抽走，缓慢充入氦气；反复三次，以完全排除氧气；
(5)封闭步骤(4)反应器的进、出气口。将反应器浸入60℃的恒温水浴槽中，直至反应器内温度平衡；
(6)当步骤(5)反应器的体系温度恒定之后，用紫外灯(功率300W)照射连通双体反应连通器中装有聚(丙交酯-乙交酯)共聚物超细纤维膜材料的容器，使紫外光通过石英盖照射聚(丙交酯-乙交酯)共聚物超细纤维膜材料；紫外灯与石英盖的垂直距离为25cm；反应时间为1小时；
(7)将步骤(6)所得到的聚(丙交酯-乙交酯)共聚物表面接枝聚马来酸酐和丙烯酰胺共聚物的超细纤维膜材料放入去离子水中浸泡5小时；反复用去离子水清洗；
(8)将膜在真空干燥箱(温度为20℃)中干燥20小时，称重法得到接枝在表面的聚马来酸酐和丙烯酰胺共聚物占聚(丙交酯-乙交酯)共聚物超细纤维膜含量的5％；
将经过共价表面接枝改性过的纤维膜用于药物物包埋试验，细胞相容性良好。
实施例5
设备与实施例1相同。
(1)将聚己内酯(PCL)，聚丙交酯(PLA)通过静电纺丝工艺制备成为纤维直径在500nm的物理共混型复合超细纤维膜；
(2)将步骤(1)高分子材料聚己内酯(PCL)/聚丙交酯(PLA)制备的复合超细纤维膜水平放入一连通双体反应连通器(接枝反应装置)的其中一带孔洞的特氟隆盘的容器中，且是放在特氟隆盘中间的孔洞位置处，然后用可以透过紫外线的、与容器接合部分涂有真空酯的石英盖盖上此敞口容器；
(3)接枝单体与引发剂混合液的配制：配制N-异丙基丙烯酰胺与安息香酸摩尔比为5:1的混合溶液40ml，混合均匀，用注射器通过反应器将混合溶液置于步骤(2)的连通双体反应连通器中的另一容器中；
(4)通过真空系统将步骤(3)反应器中的空气抽走，缓慢充入氦气；反复三次，以完全排除氧气；
(5)封闭步骤(4)反应器的进、出气口。将反应器浸入60℃的恒温水浴槽中，直至反应器内温度平衡；
(6)当步骤(5)反应器的体系温度恒定之后，用紫外灯(功率300W)照射连通双体反应连通器中装有聚己内酯(PCL)/聚丙交酯(PLA)复合超细纤维膜材料的容器，使紫外光通过石英盖照射聚己内酯(PCL)/聚丙交酯(PLA)复合超细纤维膜材料；紫外灯与石英盖的垂直距离为30cm；反应时间为1小时；
(7)将步骤(6)所得到的聚己内酯(PCL)/聚丙交酯(PLA)表面接枝聚N-异丙基丙烯酰胺的复合超细纤维膜材料放入去离子水中浸泡10小时；反复用去离子水清洗；然后用无水乙醇反复冲洗；
(8)将膜在真空干燥箱(温度为20℃)中干燥20小时，称重法得到接枝在表面的聚N-异丙基丙烯酰胺占聚己内酯(PCL)/聚丙交酯(PLA)复合超细纤维膜含量的5％；
将经过共价表面接枝改性过的复合超细纤维膜用于药物物包埋试验，细胞相容性良好。材料表面微观尺度的结构保存良好未被破坏。
实施例6
设备与实施例1相同。
(1)将聚磷酸酯，聚乳酸通过静电纺丝工艺制备成为纤维直径在500nm的双层聚酯复合超细纤维膜；
(2)将步骤(1)高分子材料聚磷酸酯，聚乳酸制备的双层复合超细纤维膜水平放入一连通双体反应连通器(接枝反应装置)的其中一带孔洞的特氟隆盘的容器中，且是放在特氟隆盘中间的孔洞位置处，然后用可以透过紫外线的、与容器接合部分涂有真空酯的石英盖盖上此敞口容器；
(3)接枝单体与引发剂混合液的配制：配制N-异丙基丙烯酰胺与马来酸酐与安息香酸摩尔比为10:10:1混合溶液40ml，混合均匀，用注射器通过反应器将混合溶液置于步骤(2)的连通双体反应连通器中的另一容器中；
(4)通过真空系统将步骤(3)反应器中的空气抽走，缓慢充入氦气；反复三次，以完全排除氧气；
(5)封闭步骤(4)反应器的进、出气口。将反应器浸入45℃的恒温水浴槽中，直至反应器内温度平衡；
(6)当步骤(5)反应器的体系温度恒定之后，用紫外灯(功率300W)照射连通双体反应连通器中装有聚磷酸酯，聚乳酸双层复合超细纤维膜材料的容器，使紫外光通过石英盖照射聚磷酸酯，聚乳酸双层复合超细纤维膜材料；紫外灯与石英盖的垂直距离为20cm；反应时间为0.5小时；
(7)将步骤(6)所得到的聚磷酸酯，聚乳酸表面接枝聚N-异丙基丙烯酰胺与马来酸酐低聚物的双层复合超细纤维膜材料放入去离子水中浸泡2小时；反复用去离子水清洗；然后用无水丙酮反复冲洗；反复冲洗后双层复合超细纤维膜材料进一步用超声清洗5分钟；
(8)将膜在真空干燥箱(温度为20℃)中干燥20小时；称重法得到接枝在表面的聚N-异丙基丙烯酰胺与马来酸酐的共聚物占聚磷酸酯，聚乳酸双层复合超细纤维膜含量的3％；
将经过共价表面接枝改性过的双层复合超细纤维膜用于药物物包埋试验，细胞相容性良好。材料表面微观尺度的结构保存良好未被破坏。
Claims (14)
1.一种表面接枝改性的可生物降解及吸收的聚酯超细纤维膜，其特征是：在聚酯生物高分子超细纳米纤维单层膜或多层复合膜表面接枝有单层接枝功能单体低聚物层，或多层接枝功能单体低聚物层，生成表面改性的可生物降解及可生物吸收的聚酯超细纤维膜材料；
以聚酯生物高分子为基准，该膜材料的成分组成为50≤聚酯生物高分子＜100重量份，0＜功能单体低聚物≤50重量份，所述的聚酯生物高分子的纤维直径在50nm～5000nm；所述的功能单体低聚物是以化学键接枝在超细纤维膜材料的表面。
2.根据权利要求1所述的膜，其特征是：所述的聚酯生物高分子超细纳米纤维单层膜中的聚酯是一种或多种聚酯的物理共混纺丝纤维膜；所述的聚酯生物高分子超细纳米纤维多层复合膜是同种聚酯多层复合纺丝纤维膜，或不同种聚酯多层复合纺丝纤维膜。
3.根据权利要求1或2所述的膜，其特征是：所述的表面接枝改性的可生物降解及吸收的聚酯超细纤维膜材料的纤维是无序排列结构、单向排列结构、交叉排列结构、卷曲无序结构、卷曲单向排列结构或卷曲交叉排列结构。
4.根据权利要求1或2所述的膜，其特征是：所述的聚酯选自：聚(乳酸-羟基乙酸)，聚乳酸，聚己内酯，聚乙交酯，聚对苯二甲酸乙二醇酯，聚羟基丁酸戊酸酯，聚羟基丁酸己酸酯，聚磷酸酯，或丙交酯、乙交酯、丁内酯、戊内酯、己内酯、环氧乙烷、环氧丙烷中的两种或两种以上的共聚物中的一种或一种以上。
5.根据权利要求1所述的膜，其特征是：所述的接枝功能单体选自：N-乙烯基吡咯烷酮、丙烯酰胺、N-异丙基丙烯酰胺、马来酸酐、甲基丙烯酸酯类化合物、多异氰酸酯类化合物中的一种或一种以上。
6.一种根据权利要求1～5任一项所述的膜的制备方法，其特征是，该制备方法的步骤为：
(1).将纤维直径在50nm～5000nm的聚酯生物高分子超细纳米纤维单层膜或多层复合超细纳米纤维膜水平放入一连通双体反应连通器的其中一带孔洞的特氟隆盘的容器中，且是放在特氟隆盘中间的孔洞位置处，然后用可以透过紫外线的石英盖盖上此敞口容器；
(2).将反应所用液态的接枝功能单体和光引发剂混合物转移至步骤(1)的连通双体反应连通器中的另一容器中；其中，混合物中的接枝功能单体与光引发剂的摩尔比为100∶1到1∶1；然后将连通双体反应连通器内部抽真空并充满惰性气体，封闭反应连通器的进、出气口；
(3).将步骤(2)的连通双体反应连通器浸入温度为10℃～90℃的水浴中，恒温水浴槽控温精度为±0.5℃，当体系温度恒定之后，用紫外灯照射连通双体反应连通器中装有聚酯生物高分子超细纳米纤维单层膜或多层复合超细纳米纤维膜材料的容器，使紫外光通过石英盖照射聚酯生物高分子超细纳米纤维单层膜或多层复合超细纳米纤维膜材料；紫外灯与石英盖的垂直距离为1cm～100cm；反应时间为0.1小时～10小时；
(4).将步骤(3)所得到的聚酯生物高分子超细纳米纤维单层膜或多层复合超细纳米纤维膜材料反复用去离子水及所选的可以溶解接枝功能单体的有机溶剂冲洗聚酯生物高分子超细纳米纤维单层膜或多层复合超细纳米纤维膜材料；将所得到的膜在真空干燥箱中干燥。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征是：所述的紫外灯功率为50W～500W。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征是：所述的连通双体反应连通器浸入恒温水浴槽中，是要使连通双体反应连通器中的接枝功能单体的液面低于恒温水浴槽中水的液面。
9.根据权利要求6所述的方法，其特征是：所述的反复冲洗后的超细纤维膜材料进一步用超声清洗0.1小时～10小时。
10.根据权利要求6所述的方法，其特征是：所述的有机溶剂为甲酸、乙酸、乙醇、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜或它们的任意混合物。
11.根据权利要求6所述的方法，其特征是：所述的引发剂选自：过氧化物、偶氮化物、二硫化物、安息香酸类衍生物、芳香酮类衍生物中的一种或一种以上。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征是：所述的过氧化物是过氧化苯甲酰、过氧化二叔丁基、过氧化二碳酸双(2-乙基)己酯中的一种或一种以上；
所述的偶氮化物是偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈或它们的混合物；
所述的二硫化物是二硫化氨基甲酸铁、二丁基二硫化氨基甲酸铜或它们的混合物；
所述的安息香酸类衍生物是二苯乙醇酮，苯偶姻乙醚，苯偶姻叔丁醚中的一种或一种以上；
所述的芳香酮类衍生物是苯甲酮、烷氧基苯乙酮、苄基丙酮、二苯乙醇酮、4-二氯二苯甲酮、六羟基二苯甲酮中的一种或一种以上。
13.一种权利要求1～5任一项所述的膜的用途，其特征是：所述的膜材料用于生物医学领域。
14.根据权利要求13所述的用途，其特征是：所述的膜材料用于手术缝合材料、外科整形固定材料、药物控制释放材料或体内埋植剂材料。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2007100990069A CN101302303B (zh) | 2007-05-08 | 2007-05-08 | 表面接枝改性的可生物降解及吸收的聚酯超细纤维膜及制法和装置与膜的用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2007100990069A CN101302303B (zh) | 2007-05-08 | 2007-05-08 | 表面接枝改性的可生物降解及吸收的聚酯超细纤维膜及制法和装置与膜的用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101302303A CN101302303A (zh) | 2008-11-12 |
| CN101302303B true CN101302303B (zh) | 2011-07-20 |
Family
ID=40112415
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2007100990069A Expired - Fee Related CN101302303B (zh) | 2007-05-08 | 2007-05-08 | 表面接枝改性的可生物降解及吸收的聚酯超细纤维膜及制法和装置与膜的用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101302303B (zh) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101748603B (zh) * | 2008-12-16 | 2012-01-11 | 中国科学院苏州纳米技术与纳米仿生研究所 | 一种引发剂整合的复合静电纺丝的表面修饰方法 |
| CN105839292A (zh) * | 2014-11-07 | 2016-08-10 | 蔡留凤 | 一种基于医用高分子材料的生物医用静电纺丝膜 |
| CN107641963A (zh) * | 2017-09-22 | 2018-01-30 | 江苏理工学院 | 一种聚乳酸纤维膜表面可控性亲水改性方法 |
| CN111021056A (zh) * | 2018-10-09 | 2020-04-17 | 长春工业大学 | 聚己内酯/聚乳酸纳米纤维膜接枝白藜芦醇的制备方法 |
| CN109731146B (zh) * | 2018-12-21 | 2021-07-20 | 东华大学 | 一种改性聚对苯二甲酸丁二醇酯pbt补片及其制备和应用 |
| CN111850835B (zh) * | 2020-06-17 | 2021-08-06 | 吉祥三宝高科纺织有限公司 | 热湿舒适性纳米纤维防水透湿膜的加工方法 |
| CN112553880B (zh) * | 2020-11-24 | 2022-03-01 | 东华大学 | 基于聚烯烃非织造布有限次防护用品表面沉积金属氧化物的方法及其制备的防护用品 |
| CN113134309B (zh) * | 2021-04-16 | 2022-07-19 | 吉林正业生物制品股份有限公司 | 一种便于操作的溶液双容器倍比稀释装置及方法 |
| CN116037240B (zh) * | 2022-11-25 | 2023-08-01 | 杭州皓丰生物技术有限公司 | 一种用于悬浮细胞快速换液的移液枪头 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1727530A (zh) * | 2005-07-26 | 2006-02-01 | 天津大学 | 芯/壳结构的超细纤维膜材料及其制备方法 |
| CN1837274A (zh) * | 2005-03-21 | 2006-09-27 | 中国科学院化学研究所 | 可生物降解及吸收的聚合物纳米纤维膜材料及制法和用途 |
| CN1843592A (zh) * | 2006-03-22 | 2006-10-11 | 浙江大学 | 一种糖基化腈纶纳米纤维膜的制备方法及其应用 |
| CN1844214A (zh) * | 2006-05-12 | 2006-10-11 | 四川省宜宾五粮液集团有限公司 | 一种纤维素溶液及其制备方法和应用 |
-
2007
- 2007-05-08 CN CN2007100990069A patent/CN101302303B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1837274A (zh) * | 2005-03-21 | 2006-09-27 | 中国科学院化学研究所 | 可生物降解及吸收的聚合物纳米纤维膜材料及制法和用途 |
| CN1727530A (zh) * | 2005-07-26 | 2006-02-01 | 天津大学 | 芯/壳结构的超细纤维膜材料及其制备方法 |
| CN1843592A (zh) * | 2006-03-22 | 2006-10-11 | 浙江大学 | 一种糖基化腈纶纳米纤维膜的制备方法及其应用 |
| CN1844214A (zh) * | 2006-05-12 | 2006-10-11 | 四川省宜宾五粮液集团有限公司 | 一种纤维素溶液及其制备方法和应用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 马晓军.静电纺丝制备纳米级纤维的研究.《天津化工》.2005,第19卷(第5期),16-18. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101302303A (zh) | 2008-11-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101302303B (zh) | 表面接枝改性的可生物降解及吸收的聚酯超细纤维膜及制法和装置与膜的用途 | |
| Cheng et al. | Biomedical application and controlled drug release of electrospun fibrous materials | |
| CN101301496B (zh) | 放射性核素标记的可生物降解及吸收的高分子超细纤维膜及其制法和用途 | |
| Zhang et al. | Solvent-free electrospinning: opportunities and challenges | |
| Wei et al. | Magnetic biodegradable Fe3O4/CS/PVA nanofibrous membranes for bone regeneration | |
| Cheng et al. | Plasma surface chemical treatment of electrospun poly (L-lactide) microfibrous scaffolds for enhanced cell adhesion, growth, and infiltration | |
| Yao et al. | Fabrication of hybrid membrane of electrospun polycaprolactone and polyethylene oxide with shape memory property | |
| Yixiang et al. | Degradation of electrospun nanofiber scaffold by short wave length ultraviolet radiation treatment and its potential applications in tissue engineering | |
| Gultekinoglu et al. | Preparation of poly (glycerol sebacate) fibers for tissue engineering applications | |
| Plikk et al. | Design of resorbable porous tubular copolyester scaffolds for use in nerve regeneration | |
| Jeong et al. | Electrospun gelatin/poly (L-lactide-co-ε-caprolactone) nanofibers for mechanically functional tissue-engineering scaffolds | |
| McNamara et al. | Microfibers as physiologically relevant platforms for creation of 3D cell cultures | |
| Amirian et al. | Designing of combined nano and microfiber network by immobilization of oxidized cellulose nanofiber on polycaprolactone fibrous scaffold | |
| Voniatis et al. | Co-electrospun polysuccinimide/poly (vinyl alcohol) composite meshes for tissue engineering | |
| CN103952906A (zh) | 一种水凝胶-高分子多孔膜复合材料及其制备方法 | |
| Makhlouf et al. | Recent trends in smart polymeric coatings in biomedicine and drug delivery applications | |
| Karimi Afshar et al. | Electrospun fibers: Versatile approaches for controlled release applications | |
| Wang et al. | Co-printing of vertical axis aligned micron-scaled filaments via simultaneous dual needle electrohydrodynamic printing | |
| CN113430828B (zh) | 纤维制品及其制备方法 | |
| Fakhraei et al. | Nanofibrous polycaprolactone/chitosan membranes for preventing postsurgical tendon adhesion | |
| Sebe et al. | Polymers and formulation strategies of nanofibrous systems for drug delivery application and tissue engineering | |
| Kurokawa et al. | Electrospinning and surface modification methods for functionalized cell scaffolds | |
| Pei et al. | Multi-crosslinked flexible nanocomposite hydrogel fibers with excellent strength and knittability | |
| JP6860872B2 (ja) | 複合繊維とその製造方法 | |
| Sahebalzamani et al. | Enhancement of fibroblasts outgrowth onto polycaprolactone nanofibrous grafted by laminin protein using carbon dioxide plasma treatment |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20110720 Termination date: 20190508 |