CN101301303A - 葛根素及其衍生物在制药中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及葛根素及其衍生物在制药领域中的新用途。该产品对COX-2具有选择性抑制作用,使用安全无毒副作用,在预防、治疗各种炎症方面效果显著。用于预防或治疗骨关节炎、风湿性关节炎、类风湿性关节炎、痛风性关节炎、肝炎、结膜炎、心肌炎、由肿瘤、糖尿病所致继发性炎症、感冒或创伤所致疼痛病等疑难病症。
Description
技术领域
本发明涉及葛根素及其衍生物的用途,特别涉及在制药领域中的用途。
背景技术
常用非甾体抗炎类药物(NSAIDs)在临床上应用非常广泛,用来治疗各种炎性疾病,包括骨关节炎,风湿性关节炎,类风湿性关节炎,感冒、创伤等引起的发烧疼痛,心血管、癌症、肝炎等疾病。该类药物具有相同的作用机制,即抑制合成前列腺素所需要的环氧化酶(COX)。COX可分为结构型COX-1和诱导型COX-2两种,新近研究表明,可能存在变异型COX-3(COX-1的同分异构体){皮治兵,蒋宗滨。COX-2抑制剂临床研究新进展[J].中国疼痛医学杂志,2006,12(5):297.}。COX-1主要存在于胃肠壁、肾脏和血小板中,具有保护正常生理功能的作用,COX-2主要存在于炎症组织中。NSAIDs的镇痛机制主要是抑制COX-2的活性,而一旦COX-1的正常功能受到抑制,就会产生胃部不适、溃疡、穿孔、血凝障碍、一过性肾功能损伤等不良反应。因此,一个理想的抗炎镇痛药,应选择性作用于COX-2,而对COX-1的抑制作用相对较弱。
但是,目前已有的COX-2选择性抑制剂也具有较大的毒副反应,不能满足临床需要。近年上市的新型选择性COX-2抑制剂品种较多,如罗非昔布(万络)、塞来昔布(西乐葆)、尼美舒利和美洛昔康等。这些新型COX-2抑制剂大大降低了胃肠道反应,越来越受到临床的青睐,但也增加了发生新的不良反应的危险性,如长期使用可导致心血管病的风险,常见临床症状有心悸、高血压、下肢水肿等。选择性COX-2抑制药罗非昔布在临床试验中,罗非昔布25mg,连续使用18个月后发生严重心脑血管事件(包括心肌梗死和脑卒中)的风险显著增加,心肌梗死和脑卒中的发病率是3.5%。因此,美国默克制药公司宣布于2004年10月1日起在全球自愿撤回该药。塞来昔布具有心血管病的危险、出血危险、非致命性心肌梗死和非致命性休克。伐地昔布也有增加心脏手术后循环系统危险的倾向。伐地昔布和塞来昔布是美国上市仅有的两个选择性COX-2抑制药。
NSAIDs的不良反应较多,胃肠道反应、血液系统反应及肝肾毒性较常见。比较隐匿的不良反应,如使用复方对乙酰氨基酚片(II)(散利痛)引起继发性头痛,使用对乙酰氨基酚片(力克舒)引起躯体依赖性等,应引起临床关注。
葛根素(Puerarin)是中药葛根(Pueraria lobata L.)的主要有效成分,临床上用于治疗心肌缺血、心绞痛等病症。由于葛根素在水和有机溶剂中溶解度小,口服生物利用度差,难于制成理想的制剂。通过结构修饰,制备具有良好溶解性能和高生物利用度葛根素衍生物,开发新的葛根素衍生物药物,是个很好的课题。
葛根素的衍生物通式如下:
其中R1,R2,R3分别为H或含1~4个碳的酰基。
其中2″,3″,4″,6″一四乙酰基葛根素(以下称4Ac)在同类物质中使用效果最好。结构式如下:
本发明人曾公开了葛根素及其衍生物的制备方法和治疗心脑血管疾病方面的用途(中国专利申请号200410096209.9)。同时公开了葛根素及其衍生物能明显降低垂体后叶素引起大鼠心电图T波的降低,说明其对心肌具有保护作用。
发明内容
本发明的目的是提供葛根素及其衍生物的新用途,即在制药中的新应用。
实际上,本发明涉及葛根素及其衍生物作为制备COX-2选择性抑制剂的药中的应用。
涉及葛根素及其衍生物在作为制备预防或治疗炎症的药中的应用。
本发明具体地涉及葛根素及其衍生物作为制备预防或治疗骨关节炎、风湿性关节炎、类风湿性关节炎、痛风性关节炎的药中的应用;作为制备预防或治疗肝炎、结膜炎、心肌炎的药中的应用;作为制备预防或治疗由肿瘤、糖尿病所致继发性炎症的药中的应用;作为制备预防或治疗感冒或创伤所致疼痛病的药中的应用。
发明人经过长期的试验研究,葛根素具有抗炎作用。由于葛根素在水和有机溶剂中溶解度小,口服生物利用度差,难于制成理想的制剂;通过结构修饰,制备具有良好溶解性能和高生物利用度葛根素衍生物,开发新的葛根素衍生物药物使用效果显著。进一步研究结果表明葛根素衍生物对COX-2具有选择性抑制作用,具有很好的应用前景。
葛根素及其衍生物在制备预防或治疗炎症的药中的应用,所述葛根素及其衍生物可采用含有葛根素及其衍生物的药物组合物,如葛根提取物,葛根素及其衍生物的环糊精包合物、磷脂复合物、脂质体等。所选用的药物组合物可以为任意剂型,一般可选用注射液,注射用粉剂,注射用冻干粉,片剂,双层片,速崩片,缓控释片,胶囊剂,口服液,合剂,滴丸剂,软胶囊,冲剂,颗粒剂,喷雾剂,喷鼻剂,滴眼剂,膏剂,胶布剂,巴布剂等,这些剂型均按常规方法生产。
针对上述症状的葛根素及其衍生物制备的药剂,根据不同的剂型选择口服、注射或者外用,具体用量为每次50~1000mg,每日1~2次;优选的方案是每次100~300mg,每日1~2次;最优选的方案是每次200mg.每日1~2次。以上均以葛根素及其衍生物的有效量计。
为了更好地理解本发明的实质,下面将用葛根素和四乙酰基葛根素的药理试验及结果来说明其在制备预防或治疗炎症方面的制药领域中的新用途。同样地,由于葛根素衍生物都具有类似的结构,具有相同的官能团,生理活性相同,所以其他葛根素衍生物也能达到同样的药理效果。
取葛根素(北京协和制药厂,含量99%,批号20060816)100g于圆底烧瓶中,加2000ml冰醋酸溶解,加入6倍摩尔数的乙酸酐,室温下搅拌反应6小时,放置24小时,减压回收冰醋酸至500ml,放冷至室温,倒入5000ml冰水中,搅拌,过滤,残余物以二氯甲烷溶解,置分液漏斗中,分出二氯甲烷,以无水硫酸钠脱水,过滤,回收二氯甲烷,得葛根素乙酰化产物184g。
将100g乙酰化葛根素用500ml二氯甲烷溶解,加入等量1%碳酸氢钠水溶液,充分振摇30分钟,用TLC检查(薄层板为硅胶GF254;展开剂为石油醚和乙酸乙酯按体积比1∶2配制),以出现4Ac斑点为主斑点时停止反应,分出二氯甲烷层,用水洗涤,无水硫酸钠脱水,过滤,回收二氯甲烷,残余物加入处理好的硅胶柱进行分离,分段收集,得到各种产物,分别以丙酮结晶,得到纯品四乙酰葛根素、五乙酰葛根素、六乙酰葛根素各60g、15g、5g备用。
将上述得到的四乙酰葛根素制备成注射剂:在无菌操作室内称取50g四乙酰葛根素与500g泊洛沙姆,混匀,加无水乙醇5000ml研磨5分钟,使其充分溶解。再称取500g聚山梨酯80加5000ml灭菌注射用水微热溶解。将两者混和均匀,低温回收乙醇,加入灭菌注射用水至5000ml。
用1‰活性碳除热原,再用经灭菌的0.22μm(德国SARTORIUS公司生产的Sartobran-p)的过滤器抽滤;分装,每瓶5ml。
将分装好的样品置冻干机中预冻12小时,预冻温度控制在-50℃,开启真空泵并加热隔板,整个冻干过程为70小时,样品干燥封口,包装,全检,入库,备用。
1、葛根素和四乙酰基葛根素(4Ac)抗炎试验
A、材料与方法:
a、供试品:葛根素注射剂(购自北京协和制药厂,批号20070214)和上述四乙酰葛根素(4Ac)注射剂。
供试品1(葛根素:含量为0.2g:5ml,实验前用5%葡萄糖液配制成8.0mg/ml的溶液;)
供试品2(4Ac:含量为每支50mg,实验前用5%葡萄糖液配制成4.0mg/ml的溶液;)
阳性对照药:吲哚美辛片,含量为25mg/片,为重庆科瑞制药有限责任公司产品,批号070702,实验前将其研磨成粉末,用蒸馏水配制成1 mg/ml的混悬液。
各药物给药剂量按人临床用药剂量换算,以60kg人为标准,按照体表面积-剂量换算法计算大鼠给药等效剂量。供试品1大鼠用量为40.0mg/kg,给药容积为0.5ml/100g;供试品2大鼠用量为40.0mg/kg,给药容积为1ml/100g;吲哚美辛大鼠用量为5mg/kg,给药容积为0.5ml/100g。
b、试剂:角叉菜胶,由辽宁省药物研究所提供,临用前1天用研钵研细后,以无菌生理盐水配制成1%浓度,放置冰箱过夜。
c、实验动物:SD大鼠46只,SPF级,雄性,体重160~200克,由本院实验动物中心提供。动物合格证号:SCXK(渝)20070006。
d、主要仪器:鼠足容积测定仪,UGO BASILES.R.L,Biological Research ApparatusItaly。
e、统计分析:各组数据均以x±s表示,组间比较采用t检验。数据处理在excel及spss10.0软件中进行。
B、实验方法
将46只大鼠随机分为模型组、阳性药物对照组(即吲哚美辛组)和受试药物组(即供试品1组、供试品2组,共2组),每组10只(模型组16只)。
大鼠足肿胀模型的制备:大鼠适应性饲养后,先预防给药4天,第5天给药后10分钟注射注射剂,其他药物口服30分钟后予以造模:7组大鼠均予1%角叉菜胶液右后足跖皮下注射0.1ml以致炎。
供试品(1号40.0mg/kg,2号40.0mg/kg),于每天上午10点到11点尾静脉注射给药1次;吲哚美辛片5mg/kg于每天上午10点灌胃给予1次,连续4天,第5天造模前给予1次,造模后4h再给予1次,模型组尾静脉注射给予相同容积的生理盐水。
观察大鼠右后足外观(有无肿胀及肿胀时间、程度),肢体活动情况等。造模前及造模后1h、2h、4h、6h、8h分别用足容积测定仪测量各组大鼠右后足容积,并按如下公式计算各时间点肿胀率。
肿胀率(%)=(造模后足容积-造模前足容积)/造模前足容积×100%
C、实验结果:
a、一般体征:各组大鼠在造模后1h内,右后足均出现不同程度的肿胀,局部皮温增高,稍发红,大鼠行走迟缓,患侧足爪卷曲,患肢不愿着力负重,个别甚至出现跛行,模型组大鼠右后足肿胀程度随时间延长逐渐加重,6h左右达到高峰,8h左右开始减轻。其中吲哚美辛组、4Ac组大鼠局部症状较同期模型组明显减轻(P<0.01),葛根素组大鼠局部症状较模型组也有所减轻(P<0.05)。
b、右后足肿胀率统计结果:造模后1h(注射给药后1h,口服给药后1.5h),吲哚美辛组大鼠右后足肿胀率较模型组减小(p<0.05),葛根素、4Ac组大鼠右后足肿胀率与模型组相比有减小趋势,其中4Ac组具有显著性(p<0.05)。造模后2h,葛根素、4Ac组和吲哚美辛组大鼠右后足肿胀率较模型组明显减小(p<0.01)。造模后4h,4Ac组和吲哚美辛组大鼠右后足肿胀率较模型组明显减小(p<0.01),葛根素组大鼠右后足肿胀率也较模型组有所减小(p<0.05)。造模后6h(第二次给供试品后2h),4Ac组和吲哚美辛组大鼠右后足肿胀率较模型组明显减小(p<0.01),葛根素组大鼠右后足肿胀率较模型组也有所减小(p<0.05)。结果见表1。
D、结论:本实验成功复制了角叉菜胶诱发的大鼠急性足肿胀模型,并以吲哚美辛为阳性对照药,初步研究了葛根素和4Ac两种供试品对该模型的防治作用。结果提示,4Ac 40mg/kg对模型大鼠的足肿胀具有明显的抑制作用,其作用比葛根素强,与模型组相比,差异显著,提示葛根素、4Ac具有抗炎作用。
表1:大鼠右后足肿胀率(x±s,n=10)
注:#:p<0.05vs模型组;##:p<0.01vs模型组
2、四乙酰基葛根素(4Ac)对环氧化酶2(COX-2)活性的选择性抑制试验
前列腺素是炎症反应中最主要的炎症介质之一。环氧化酶(Cyclooxygenase,COX)是前列腺素生物合成的关键酶,有两种不同的类型:COX-1和COX-2。其中。COX-1是一个组成酶,与生理性前列腺素合成有关;COX-2则是一个诱导酶,可以被脂多糖(LPS)等多种因子诱导,与炎症性前列腺素合成相关。两种形式的环氧化酶的发现及对其性质的研究.使得选择性的COX-2抑制剂成为副作用小的非甾体类抗炎药(NSAIDs)的重要发展方向。
A材料和方法
a、主要试剂COX-1和COX-2纯酶制品,美国Cayman公司生产。4Ac纯品。消炎痛,美国Cayman公司产品。Tris(base),Sangon进口分装(Ultra pure)。高铁血红素,BTBT进口分装。PGE2放免检测试剂盒,由天津四方化工有限公司生物试剂部提供。己烷和苯酚,国产分析纯。
b、实验方法于1mL Tris-HCl缓冲液(100mmol/L,pH8.0)含有高铁血红素(1μmol/L)和苯酚(2mmol/L),加入一个单位(unit)的COX-1或COX-2,并设空白对照。加入4Ac、消炎痛等药物(对照管加入10μlTris-HCl缓冲液),37℃,预孵育5min。加入花生四烯酸(100μmol/L),37℃,孵育2min后置0℃中中止反应。用己烷抽提以除去过多的花生四烯酸,3000r/min离心10min,弃有机相,-40℃保存冰,放免检测前列腺素E2(PGE2)含量。
B结果
消炎痛对COX-1和COX-2的活性都有明显的抑制作用,但其作用没有选择性,其对COX-1和COX-2活性的半数抑制率(IC50)药物浓度约为43.3μmol/L和56.2μmol/L,如表2所示。而一定浓度的4Ac(1~500μmol/L)对COX-1的活性的作用较弱,且没有明显的量效关系。由于4Ac所用浓度范围内对COX-1的活性没有表现出显著的抑制作用,也无明显的量效关系,所以无法给出其IC50,如表2所示。但4Ac对COX-2活性的抑制作用较强,其对COX-2活性的半数抑制率(IC50)药物浓度约为52.9μmol/L,如表2所示。表2结果显示4Ac对COX-2具有选择性抑制作用。
表2:4Ac对COX-1和COX-2抑制作用试验结果
从以上试验及结果,可以得出本发明的优点在于:
1、本发明对葛根素及其衍生物发掘了新的医药用途,开辟了一个新的应用领域。
2、葛根素及其衍生物使用安全无毒副作用,在预防、治疗各种炎症方面效果显著。
3、本发明产品原料易得,可以采用常规方法制备成口服剂,注射剂等各种剂型,使用方便。
4、葛根素衍生物对COX-2具有选择性抑制作用,具有很好的应用前景,克服了已有的COX-2选择性抑制剂毒副反应大,不能满足临床需要的缺陷。
5、本发明人曾公开了葛根素及其衍生物的制备方法和治疗心脑血管疾病方面的用途(中国专利申请号200410096209.9)。同时公开了葛根素及其衍生物能明显降低垂体后叶素引起大鼠心电图T波的降低,说明其对心肌具有保护作用,这一作用说明其在于其发挥抗炎药效的同时对心脏有保护作用,克服了目前已上市NSAIDs类产品的心脏毒性和胃肠道不良反应,在同类药物中具有强大的优势。
具体实施方式
下面将描述本发明的几个实施例,但本发明的内容完全不局限于此。
实施例1
葛根素衍生物的制备
取葛根素(北京协和制药厂,含量99%,批号20060816)100g于圆底烧瓶中,加2000ml冰醋酸溶解,加入6倍摩尔数的乙酸酐,室温下搅拌反应6小时,放置24小时,减压回收冰醋酸至500ml,放冷至室温,倒入5000ml冰水中,搅拌,过滤,残余物以二氯甲烷溶解,置分液漏斗中,分出二氯甲烷,以无水硫酸钠脱水,过滤,回收二氯甲烷,得葛根素乙酰化产物184g。
将100g乙酰化葛根素用500ml二氯甲烷溶解,加入等量1%碳酸氢钠水溶液,充分振摇30分钟,用TLC检查(薄层板为硅胶GF254;展开剂为石油醚和乙酸乙酯按体积比1∶2配比配制),以出现4Ac斑点为主斑点时停止反应,分出二氯甲烷层,用水洗涤,无水硫酸钠脱水,过滤,回收二氯甲烷,残余物加入处理好的硅胶柱进行分离,分段收集,得到各种产物,分别以丙酮结晶,得到纯品四乙酰葛根素、五乙酰葛根素、六乙酰葛根素各60g、15g、5g。
实施例2
葛根素衍生物注射剂制备方法
四乙酰葛根素 50g
泊洛沙姆 500g
聚山梨酯80 500g
注射用水加至 5000ml
制成 1000支
其中泊洛沙姆为分散体的载体及支架剂,聚山梨酯80为增溶剂。
制备工艺
(1)配液:在无菌操作室内称取50g四乙酰葛根素与500g泊洛沙姆,混匀,加无水乙醇5000ml研磨5分钟,使其充分溶解。再称取500g聚山梨酯80加5000ml灭菌注射用水微热溶解。将两者混和均匀,低温回收乙醇,加入灭菌注射用水至5000ml。
(3)将分装好的样品置冻干机中预冻12小时,预冻温度控制在-50℃,开启真空泵并加热隔板,整个冻干过程约70小时,样品干燥封口,包装,全检,入库,即得。
Claims (8)
1、葛根素及其衍生物在制备COX-2选择性抑制剂的药中的应用。
2、葛根素及其衍生物在制备预防或治疗炎症的药中的应用。
3、葛根素及其衍生物在制备预防或治疗骨关节炎、风湿性关节炎、类风湿性关节炎、痛风性关节炎的药中的应用。
4、葛根素及其衍生物在制备预防或治疗肝炎的药中的应用。
5、葛根素及其衍生物在制备预防或治疗结膜炎的药中的应用。
6、葛根素及其衍生物在制备预防或治疗心肌炎的药中的应用。
7、葛根素及其衍生物在制备预防或治疗由肿瘤、糖尿病所致继发性炎症的药中的应用。
8、葛根素及其衍生物在制备预防或治疗感冒或创伤所致疼痛病药中的应用。
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