CN101298504A - 一种超分子聚合物胶束及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种超分子聚合物胶束及其制备方法，该超分子聚合物胶束通过以下方法制得：以环糊精与聚己内酯和/或聚乳酸为原料，将各原料混合后相互作用形成主客包结物，经透析得到超分子聚合物胶束，制备时坏糊精的质量相对于聚合物聚己内酯和/或聚乳酸过量。该方法所用原料绿色化商品化，所需反应条件温和，步骤简便，省事省力，制得的胶束具有较好的稳定性和药物控制释放性，与常规的胶束相比具有较高的包药率和更持久的释药性。

Description

一种超分子聚合物胶束及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种超分子聚合物胶束及其制备方法，属于高分子化学领域。

背景技术

聚合物胶束在生物医用方面有着重要的应用价值，主要体现在药物控制释放，诊断剂，基因转染等方面。过去的几十年里，胶束主要由两亲性嵌段共聚物自组装形成。由于在设计合成具有一定应用价值的两亲性聚合物中存在着较大的挑战性，主要体现在有些原料不具有绿色化，且合成步骤费时费力。最近发展了一种通过亲水性的主体分子和疏水性的客体间通过非共价键相互作用形成胶束。如现有文献J.Wang，M.Jiang，J.Am.Chem.Soc.2006，128，3703所记载的。但采用这种方法时在设计合成目标主体分子和客体分子方面也存在着较大的挑战性，同样需要多步来完成，因此较费时费力。

发明内容

本发明的目的在于提供一种非常便捷快速的超分子胶束及其制备方法，通过将环糊精与聚己内酯或聚乳酸，或者将环糊精与聚己内酯和聚乳酸混合物，或者将环糊精与聚-L-乳酸和聚-D-乳酸的混合物在一定条件下混合使其相互作用形成主客包结物，经透析得到超分子胶束，该方法与现有技术相比具有原料绿色化商品化，反应条件温和，步骤简便，省事省力。

本发明提供的超分子聚合物胶束，以环糊精与聚己内酯和/或聚乳酸为原料，将各原料混合后相互作用形成主客包结物，经透析得到超分子聚合物胶束，制备时环糊精的质量相对于聚合物聚己内酯和/或聚乳酸过量。所用的原料环糊精为α-，β-或γ-环糊精；聚己内酯的分子量为3000～50000；聚乳酸为聚-L-乳酸或聚-D-乳酸，其分子量为3000～50000。

上述所用原料环糊精与聚己内酯或聚乳酸的质量比为4∶1。

上述超分子聚合物胶束以环糊精与聚己内酯和/或聚乳酸为原料，将各原料混合后相互作用形成主客包结物，经透析得到超分子聚合物胶束，制备时环糊精的质量相对于聚合物聚己内酯和/或聚乳酸过量。

通过以下具体步骤制备而成：将聚己内酯和/或聚乳酸用有机溶剂溶解，在60℃～70℃之间的某一恒定温度下以恒定速率搅拌并将质量相对于聚己内酯和/或聚乳酸过量的环糊精水溶液逐滴滴入用有机溶剂溶解的聚己内酯和/或聚乳酸溶液中，反应结束后过滤除去沉淀物，将滤液置于蒸馏水中透析并间隔一段时间换水直至有机溶剂完全移除和过量的环糊精移除，从而得到环糊精/聚己内酯和/或聚乳酸超分子聚合物胶束，上述所用有机溶剂为能与水互溶且能溶解聚酯的有机溶剂。

以环糊精、聚-L-乳酸和聚-D-乳酸为原料时，将聚-L-乳酸或聚-D-乳酸用有机溶剂溶解，在60℃～70℃之间的某一恒定温度下以恒定速率搅拌并将环糊精的水溶液逐滴滴入用有机溶剂溶解的聚-L-乳酸溶液或聚-D-乳酸中，充分反应后加入聚-D-乳酸或/聚-L-乳酸，直至反应充分后过滤除去沉淀物，将滤液置于蒸馏水中透析并间隔一段时间换水直至有机溶剂和过量的环糊精完全移除，从而得到环糊精/聚-L-乳酸/聚-D-乳酸超分子胶束，上述所用有机溶剂为能与水互溶且能溶解聚酯的有机溶剂。

所用有机溶剂为能与水互溶且对聚酯有一定溶解性的有机溶剂如四氢呋喃、无水乙醇等。

所用环糊精的水溶液中加入尿素，然后滴入用有机溶剂溶解的聚己内酯和/或聚乳酸溶液中，可以减弱包结聚合物的环糊精之间的氢键而导致较多沉淀出现，从而提高制得的超分子聚合物胶束产率。

或者用化学修饰后的环糊精如甲基化修饰环糊精，马来酸酐修饰环糊精，丙烯酰氯修饰环糊精的水溶液，将化学修饰后的环糊精水溶液滴入用有机溶剂溶解的聚己内酯和/或聚乳酸溶液中也可以减弱环糊精之间氢键作用，提高胶束产率。

在本发明提供的方法中，可以制得以下三类超分子聚合物胶束：

一是在恒定温度下以恒定速率搅拌并将环糊精的水溶液逐滴滴入用有机溶剂溶解的聚己内酯或聚乳酸溶液中，透析后形成环糊精/聚己内酯或环糊精/聚乳酸超分子胶束。

二是在恒定温度下以恒定速率搅拌并将环糊精的水溶液逐滴滴入用有机溶剂溶解的聚己内酯和聚乳酸溶液中，透析后形成环糊精/聚己内酯/聚乳酸超分子胶束。

三是在恒定温度下将环糊精的水溶液逐滴滴入以恒定速率搅拌的聚-L-乳酸或聚-D-乳酸有机溶剂溶液中，反应充分后逐滴加入聚-D-乳酸或聚-L-乳酸的有机溶剂溶液继续在相同的条件下混合充分，透析后形成环糊精/聚-L-乳酸/聚-D-乳酸超分子胶束。

由上述方案可知，本发明的一个显著特点就是所用原料绿色化，商品化，反应条件温和，且操作简单。本发明提供的方法避免了常规制备胶束时所要经历的设计合成两亲性嵌段共聚物或亲水性主体分子和疏水性客体分子所需多步反应的巨大挑战，整个过程围绕两个组装来完成，其一是亲水的环糊精主体与疏水的聚合物客体之间的超分子自组装成两亲性包结物，其二是所得的两亲性包结物在水相中又自组装成胶束。

经实验证明采用本发明提供的方法可便捷地得到超分子胶束(SMPMs)，且此胶束具有较好的稳定性和药物控制释放性，与常规的胶束相比具有较高的包药率和更持久的释药性。

附图说明

图1为α-环糊精/聚己内酯超分子胶束的透射电镜图片。

图2为α-环糊精/聚己内酯/聚乳酸胶束的透射电镜图片。

图3为α-环糊精/聚-L-乳酸/聚-D-乳酸超分子胶束的透射电镜图片。

图4为马来酸酐修饰α-环糊精/聚己内酯超分子胶束的透射电镜图片。

图5为α-环糊精/聚己内酯胶束冻干样的二维核磁图谱。

图6为不同浓度的α-环糊精/聚己内酯胶束冻干样水溶液加有等量的吡的荧光发射光谱图。

图7为α-环糊精，α-环糊精/聚己内酯胶束冻干样，α-环糊精/聚己内酯混合物，聚己内酯的红外光谱图。

图8为α-环糊精，α-环糊精/聚己内酯胶束冻干样，α-环糊精/聚己内酯聚轮烷沉淀样，聚己内酯的广角x-射线衍射图谱。

图9为α-环糊精/聚己内酯胶束的释药-时间图。

具体实施方式

以下结合实施例和附图对本发明做进一步说明。

实施例一：在装有冷凝管的两颈圆底烧瓶中装100mg聚己内酯，用10mL四氢呋喃在60℃下搅拌溶解，400mgα-环糊精用10mL蒸馏水溶解后置于恒压滴液漏斗中逐滴滴入上述聚己内酯的溶液中，1小时滴加完毕后，继续以700rmp转速在60℃下混合反应24小时。反应结束后将混合液中少许沉淀物滤去，滤液装入MWCO 8000-10000的透析袋里置于装有400mL蒸馏水的烧杯里。间隔12小时换一次水直至将有机溶剂四氢呋喃移除，同时过量的环糊精也会随之移除体系。将透析后的胶束液体冻干后称重计算产率见下表。所得α-环糊精/聚己内酯超分子胶束的透射电镜图片如图1所示。

实施例二：将400mg尿素与400mgα-环糊精用10mL蒸馏水溶解其余条件步骤同上述例一。将透析后的胶束液体冻干后称重计算产率见下表。

实施例三：将不同取代度的马来酸酐修饰α-环糊精代替例一中的环糊精，其余条件步骤同上述例一。所得马来酸酐修饰α-环糊精/聚己内酯超分子胶束的透射电镜图片如图4所示。将透析后的胶束液体冻干后称重计算产率见下表。

上述马来酸酐修饰环糊精可用甲基化修饰环糊精或丙烯酰氯修饰环糊精替换。

上表中PCL/α-CD^a为实施例1制得的α-环糊精/聚己内酯胶束，PCL/(α-CD+urea)^b为实施例2制得的α-环糊精/聚己内酯胶束，PCL/MAh-α-CD^c(DS^e＝1，5，6)为实施例3中用取代度分别为1，5，6的马来酸酐修饰环糊精制得的胶束。产率＝(胶束冻干样重量/聚己内酯投料量)×100％。

实施例四：将100mg聚-L-乳酸代替实施例一中的聚己内酯，其余条件步骤同上述例一。冻干后称重计算产率为7.3％。

实施例五：将50mg聚己内酯和50mg聚-L-乳酸替代实施例一中的100mg聚己内酯，其余条件步骤同上述例一。冻干后称重计算产率为8.2％。所得为α-环糊精/聚己内酯/聚乳酸胶束的透射电镜图片如图2所示。

α-环糊精可用β-环糊精或γ-环糊精替换；所用聚己内酯的分子量为3000～50000；聚-L-乳酸可用聚-D-乳酸替换，聚-L-乳酸或聚-D-乳酸分子量为3000～50000。

实施例六：将50mg聚-L-乳酸和50mg聚-D-乳酸混合溶于10mL四氢呋喃代替例一中的100mg聚己内酯，其余条件步骤同上述例一。冻干后称重计算产率为4.9％。

实施例七：在装有冷凝管的两颈圆底烧瓶中装100mg聚-L-乳酸，用10mL四氢呋喃在60℃下搅拌溶解，400mgα-环糊精用10mL蒸馏水溶解后置于恒压滴液漏斗中逐滴滴入上述聚-L-乳酸的溶液中，1小时滴加完毕并继续以700rmp转速在60℃下混合反应12小时，然后将50mg聚-D-乳酸溶于5mL有机溶剂并逐滴滴入上述混合溶液中继续搅拌混合12小时。结束后将混合液中少许沉淀物滤去，滤液装入MWCO 8000-10000的透析袋里置于装有400mL蒸馏水的烧杯里。间隔12小时换一次水直至将有机溶剂移除，同时过量的环糊精也会随之移除体系。将透析后的胶束液体冻干后称重计算产率为9.5％。所得α-环糊精/聚-L-乳酸/聚-D-乳酸超分子胶束的透射电镜图片如图3所示。

通过上述实施例可知，本发明在温和的条件下不需要很复杂的多步化学反应就可以制得较好包药率的超分子胶束，载药的α-环糊精/聚己内酯胶束的释药-时间图如图9所示，此载药的胶束可缓慢释药持续时间可达700h，加之较小的粒径(30±5nm)有望作为体内的药物缓释材料。

同时通过二维核磁图5证实环糊精上的3位氢与聚己内酯链单元-COCH₂CH₂CH₂CH₂CH₂O-上的用黑斜体标出的氢有相关性。从α-环糊精/聚己内酯胶束的荧光谱图6中看出随着胶束浓度的增大，吡的荧光强度增强，说明此胶束是以疏水的聚己内酯链作为核，亲水的内包结有聚己内酯的环糊精作为壳的核壳结构。另外，由红外谱图7也可以看出包结了聚己内酯的环糊精的红外谱图与纯环糊精的有明显的不同，并且位于1726cm^-1处的聚己内酯的羰基特征峰在α-环糊精/聚己内酯中蓝移到1735cm^-1。图8中α-环糊精/聚己内酯胶束冻干样的x-射线衍射峰与聚己内酯的及α-环糊精的都有明显的不同，位于2θ＝19.8°的特征峰说明包结了己内酯的环糊精呈管道状排列。而且在α-环糊精/聚己内酯胶束冻干样的衍射峰里聚己内酯的特征衍射峰21.3°，23.6°也可以检测到，说明有一部分聚己内酯裸露在环糊精空腔外面，这也是一明显区别于α-环糊精/聚己内酯聚轮烷的特征表现。

当不加尿素或不用修饰的环糊精时所得胶束的产率较低，当加尿素后胶束的产率提高原来的10倍左右，当用修饰的环糊精时产率也大大提高且随着取代度的增加而增加。说明加入尿素或选择修饰的环糊精可达到削弱环糊精间的氢键作用从而提高了胶束的产率。

聚己内酯中混入聚乳酸比单纯使用聚己内酯的产率高，反之，聚乳酸中混入聚己内酯也比单独使用聚乳酸的产率高。说明不同聚合物之间的非共价键相互作用在削弱环糊精间的氢键作用程度时比单一的聚合物间相互作用的大。

立体复合物的形成对于环糊精/聚乳酸超分子胶束的产率也有很大的影响，当聚-L-乳酸和聚-D-乳酸首先形成立体复合物后再与环糊精作用，则生成的胶束量较单一使用聚-L-乳酸还少，这与α-环糊精因空腔尺寸小不适合因立体复合而形成的两条聚乳酸链的同时包结；然而，通过分批加料的方式使聚-L-乳酸与环糊精先相互作用一段时间后再加聚-D-乳酸，则生成胶束的产率又比单一的聚乳酸的高。说明裸露在环糊精空腔外面的作为疏水段的聚-L-乳酸与聚-D-乳酸通过立体复合增大了削弱环糊精间氢键作用的能力。

Claims (10)

1.一种超分子聚合物胶束，其特征在于：以环糊精与聚己内酯和/或聚乳酸为原料，将各原料混合后相互作用形成主客包结物，经透析得到超分子聚合物胶束，制备时环糊精的质量相对于聚合物聚己内酯和/或聚乳酸过量。

2.根据权利要求1所述的超分子聚合物胶束，其特征在于：所用原料环糊精为α-环糊精，β-环糊精或γ-环糊精；聚己内酯的分子量为3000～50000；聚乳酸为聚-L-乳酸和/或聚-D-乳酸，其分子量为3000～50000。

3.根据权利要求1所述的超分子聚合物胶束，其特征在于：所用原料环糊精与聚己内酯或聚乳酸的质量比为4∶1。

4.一种权利要求1所述超分子聚合物胶束的制备方法，其特征在于：以环糊精与聚己内酯和/或聚乳酸为原料，将各原料混合后相互作用形成主客包结物，经透析得到超分子聚合物胶束，制备时环糊精的质量相对于聚合物聚己内酯和/或聚乳酸过量。

5.根据权利要求4所述超分子聚合物胶束的制备方法，其特征在于包括以下步骤：将聚己内酯和/或聚乳酸用有机溶剂溶解，在60℃～70℃之间的某一恒定温度下以恒定速率搅拌并将质量相对于聚己内酯和/或聚乳酸过量的环糊精水溶液逐滴滴入用有机溶剂溶解的聚己内酯和/或聚乳酸溶液中，反应结束后过滤除去沉淀物，将滤液置于蒸馏水中透析并间隔一段时间换水直至有机溶剂完全移除和过量的环糊精移除，从而得到环糊精/聚己内酯和/或聚乳酸超分子聚合物胶束，上述所用有机溶剂为能与水互溶且能溶解聚酯的有机溶剂。

6.根据权利要求4所述超分子聚合物胶束的制备方法，其特征在于包括以下步骤：将聚-L-乳酸或聚-D-乳酸用有机溶剂溶解，在60℃～70℃之间的某一恒定温度下以恒定速率搅拌并将环糊精的水溶液逐滴滴入用有机溶剂溶解的聚-L-乳酸溶液或聚-D-乳酸中，充分反应后加入聚-D-乳酸或聚-L-乳酸，直至反应充分后过滤除去沉淀物，将滤液置于蒸馏水中透析并间隔一段时间换水直至有机溶剂和过量的环糊精完全移除，从而得到环糊精/聚-L-乳酸/聚-D-乳酸超分子胶束，上述所用有机溶剂为能与水互溶且能溶解聚酯的有机溶剂。

7.根据权利要求4所述超分子聚合物胶束的制备方法，其特征在于：所用原料环糊精为α-环糊精，β-环糊精或γ-环糊精；聚己内酯的分子量为3000～50000；聚乳酸为聚-L-乳酸和/或聚-D-乳酸，其分子量为3000～50000。

8.根据权利要求5或6所述超分子聚合物胶束的制备方法，其特征在于：所用有机溶剂为四氢呋喃或无水乙醇。

9.根据权利要求5或6所述超分子聚合物胶束的制备方法，其特征在于：所用原料环糊精为甲基化修饰环糊精、马来酸酐修饰环糊精或丙烯酰氯修饰环糊精。

10.根据权利要求5或6所述超分子聚合物胶束的制备方法，其特征在于：环糊精的水溶液中加有尿素。

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