CN102399369A - 对氨基酸敏感的超分子聚合物胶束药物载体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及对氨基酸敏感的超分子聚合物胶束药物载体的制备方法,以环糊精和疏水性生物可降解的刚性高分子接枝的聚己内酯为原料,通过主-客及亲-疏水相互作用自组装形成超分子聚合物胶束药物载体。与现有技术相比,本发明由于环糊精与含苯环的氨基酸小分子之间的主客复合作用较其与聚己内酯之间复合作用力强,利用此差异,在氨基酸触发下,该载药超分子聚合物胶束可以迅速解离,释放出所负载的药物,从而实现药物在肿瘤部位的快速释放,该方法所用原料生物相容性良好,所需反应条件温和,所用触发控释的分子为氨基酸类小分子,隶属人体必需氨基酸,可口服,具有良好的生物安全性,此种控释机制的敏感药物载体有望进一步开发使之用于临床。
Description
技术领域
本发明涉及高分子化学领域,尤其是涉及一种对氨基酸敏感的超分子聚合物胶束药物载体的制备方法。
背景技术
刺激响应型聚合物纳米粒子是一类可以在外界信号刺激下(包括pH、温度、磁场、光等)发生结构、形状、性能改变的纳米粒子。这些载药的纳米粒子到达病灶部位后通过外界信号刺激进行控制释放药物,从而可提高治疗效果,并降低肿瘤细胞的抗药性。然而,大多数刺激响应纳米粒子还不适于体内药物控释。主要由于一些刺激信号超出人体生理忍受度,如采用对人体有损伤作用的光(Lendlein A,Jiang H,Junger O,Langer R.Light-induced shape-memory polymers.Nature2005;434(7035):879-82),或较高的温度等(Wang C,Stewart RJ,KopeCek J.Hybridhydrogels assembled from synthetic polymers and coiled-coil protein domains.Nature1999;397(6718):417-20)。此外,由于肿瘤细胞与正常细胞的在pH,温度上的差别较小(如pH相差1~2,温度相差2~5℃),从而,不能有效应用于体内刺激响应药物控制释放。
因此,利用生物相容性良好的,生物可降解的小分子诱导控制载药纳米粒子的药物释放时当今研究的热点。最近,发展了一种对细胞内高浓度谷胱甘肽还原敏感的纳米载药体系,如文献(Li YL,Zhu L,Liu R,Cheng R,Meng FH,Cui SJ,Ji SJ,Zhong ZY.Reversibly stabilized multifunctional dextran nanoparticles efficientlydeliver doxorubicin into the nuclei of cancer cells.Angew.Chem.Int.Edit.2009;48(52),9914-18)所报导的。但是,此类纳米粒子的合成需要多步完成,存在着较大的挑战性,并且在体外实验中使用了还原性较强的二硫苏糖醇,可显示出一定的还原敏感性;用于体内时,二硫苏糖醇具有一定的生物毒性,不便采用,而体内自身的谷胱甘肽的还原性较弱,因此,此种还原敏感的纳米粒子在体内使用时的敏感响应度还有待提高。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种实现药物在肿瘤部位的快速释放、生物相容性良好、反应条件温和的对氨基酸敏感的超分子聚合物胶束药物载体的制备方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现:
对氨基酸敏感的超分子聚合物胶束药物载体的制备方法,其特征在于,该方法以环糊精和疏水性生物可降解的刚性高分子接枝的聚己内酯为原料,通过主-客及亲-疏水相互作用自组装形成超分子聚合物胶束药物载体。
该方法具体包括以下步骤:
(1)疏水性生物可降解的刚性高分子接枝聚己内酯共聚物制备
将疏水性生物可降解的刚性高分子溶于无水甲苯后加入到干燥的聚合管,再加入己内酯和辛酸亚锡,抽真空,充氩气,反复三次后封管,控制温度为100~120℃反应20~30h,再利用二氯甲烷溶解产物并用甲醇和石油醚混合溶剂沉淀得到接枝共聚物;
(2)超分子聚合物胶束的制备
将环糊精溶于去离子水中,然后逐滴滴入步骤(1)得到的接枝共聚物的四氢呋喃溶液,再搅拌反应20~30h,离心去除沉淀,最后经透析得到产品。
所述步骤(1)中的疏水性生物可降解的刚性高分子选自乙基纤维素、经疏水性修饰的甲壳素或葡聚糖。
所述步骤(1)中的己内酯的分子量为3000~50000。
所述步骤(1)中的疏水性生物可降解的刚性高分子和己内酯的重量比为1∶2~3∶1。
所述步骤(1)中的辛酸亚锡的加入量为己内酯的0.1~0.5wt%。
所述步骤(2)中的环糊精选自甲基化环糊精、马来酸酐修饰环糊精或丙烯酰氯修饰环糊精。
所述步骤(2)中环糊精与接枝共聚物的重量比为1~2∶1。
所述步骤(2)中环糊精的浓度为10~20mg/ml,接枝共聚物的四氢呋喃溶液的浓度为8~10mg/ml。
另外,得到的超分子聚合物胶束药物载体匹配的氨基酸小分子与环糊精的复合作用大于环糊精与聚己内酯大分子的,因而氨基酸可以诱发该超分子聚合物胶束迅速解离,释放出药物。
所述的氨基酸包括含苯环氨基酸,如苯丙氨酸,络氨酸等人体必需氨基酸,或是被苯环修饰的氨基酸被FDA批准的可作为口服试剂的,均可用于诱发该超分子聚合物胶束的刺激响应。
所述的超分子聚合物胶束药物载体可以同时负载一种或一种以上抗癌药用于化疗,或者是负载光敏剂分子用于光动力治疗。
所述的超分子聚合物胶束药物载体可以通过调节氨基酸的量来控制药物释放速率,从而实现在肿瘤细胞内的控制释放。此肿瘤细胞包括乳腺癌细胞、肝癌细胞、肺癌细胞、宫颈癌细胞等。
与现有技术相比,本发明由于环糊精与含苯环的氨基酸小分子之间的主客复合作用较其与聚己内酯之间复合作用力强,利用此差异,在氨基酸触发下,该载药超分子聚合物胶束可以迅速解离,释放出所负载的药物,从而实现药物在肿瘤部位的快速释放,该方法所用原料生物相容性良好,所需反应条件温和,所用触发控释的分子为氨基酸类小分子,隶属人体必需氨基酸,可口服,具有良好的生物安全性,此种控释机制的敏感药物载体有望进一步开发使之用于临床。
附图说明
图1为EC-g-PCL/MAh-α-CD超分子聚合物胶束的透射电镜图;
图2为EC-g-PCL/MAh-α-CD超分子聚合物胶束在L-苯丙氨酸存在下的粒径变化图;
图3为负载光敏剂THPP的EC-g-PCL/MAh-α-CD超分子聚合物胶束在L-苯丙氨酸溶液(a)中的紫外光谱图以及累积药物释放量-时间曲线图;
图4为负载光敏剂THPP的EC-g-PCL/MAh-α-CD超分子聚合物胶束在纯水(b)中的紫外光谱图以及累积药物释放量-时间曲线图;
图5为不同浓度的负载THPP的EC-g-PCL/MAh-α-CD超分子聚合物胶束在L-苯丙氨酸存在及不存在条件下与人乳腺癌细胞MCF-7中的细胞孵化后的暗毒性比较图;
图6为不同浓度的负载THPP的EC-g-PCL/MAh-α-CD超分子聚合物胶束在L-苯丙氨酸存在及不存在条件下与人乳腺癌细胞MCF-7中的细胞孵化后的光照毒性比较图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。
实施例1
一种对氨基酸敏感的超分子聚合物胶束药物载体的制备方法,该方法包括以下步骤:
(1)乙基纤维素接枝聚己内酯共聚物(EC-g-PCL)制备
将乙基纤维素(EC)溶于5ml无水甲苯后加入到干燥的聚合管,再加入己内酯(CL)和辛酸亚锡(Sn(Oct)2),CL与EC的投料比为1∶1,辛酸亚锡的加入量为CL的0.2wt%,抽真空,充氩气,反复三次后封管。控制反应温度为110℃反应24h,利用二氯甲烷溶解产物,再用甲醇和石油醚混合溶剂沉淀得到接枝共聚物EC-g-PCL;
(2)超分子聚合物胶束的制备
将含尿素的α-环糊精(α-CD)(200mg)溶于去离子水(10ml),然后逐滴滴入EC-g-PCL(100mg)的四氢呋喃溶液(10ml)中,再搅拌反应24h,离心去少许沉淀后,透析得到超分子聚合物胶束。该胶束经透射电镜测定,其透射电镜图如图1所示,粒径为90nm左右。
实施例2
苯丙氨酸刺激响应载药胶束粒径变化特性
将L-苯丙氨酸(0.015mM)加入到超分子聚合物胶束水溶液(0.7mgmL-1)中,使用粒径仪测定不同时间聚合物胶束粒径的变化,如图2所示。当加入苯丙氨酸2h后,胶束的粒径由205nm增加到241nm,当时间增至24h后,胶束的粒径超过5μm,而未加L-苯丙氨酸的经24h后粒径无明显变化,证明了此胶束对L-苯丙氨酸的刺激敏感性。
实施例3
载药胶束的制备及体外释药特性
将含尿素的α-环糊精(α-CD)溶于去离子水,然后逐滴滴入含EC-g-PCL和光敏剂THPP的四氢呋喃溶液中,搅拌反应24h。离心去少许沉淀后,透析得到载药纳米胶束,其载药量和药物包封率通过紫外分光光度计测得。对于α-CD/EC-g-PCL胶束理论载药量为2.07wt%,药物包封率为43.0wt%。对于MAh-α-CD,胶束理论载药量为3.65wt%,药物包封率为62.5wt%。
载药量=(胶束中THPP质量/载药胶束聚合物质量)×100%,
包封率=(胶束中的THPP质量/所投THPP质量)×100%。
通过在纯水和L-苯丙氨酸溶液中考察此胶束的体外敏感释药特性。透析后,取4mL负载THPP的超分子聚合物胶束透析液分别置于200mL的L-苯丙氨酸水溶液和200mL纯水中,于37℃,150rpm摇床中进行药物释放。定时取2mL溶液,每次补加相应的2mL L-苯丙氨酸水溶液或纯水。待释药一定时间之后,通过紫外分光光度计检测光敏剂THPP释放量。根据THPP水溶液在其特征吸收峰275nm处的标准曲线C(mg/mL)=A/0.0187(A为275nm紫外光波长下的吸收强度),定量检测不同时间内所取水样中THPP的浓度。
图3为负载光敏剂THPP的EC-g-PCL/MAh-α-CD超分子聚合物胶束在L-苯丙氨酸溶液(a)中的紫外光谱图以及累积药物释放量-时间曲线图,图4为负载光敏剂THPP的EC-g-PCL/MAh-α-CD超分子聚合物胶束在纯水(b)中的紫外光谱图以及累积药物释放量-时间曲线图。由图3~4可知,该载药胶束在水溶液中释药缓慢,而该载药胶束在L-苯丙氨酸(0.015mM)水溶液中释放速率明显加快,50%多的药物在1.5h内释放出来,6h内超过85%的药物释放出来,而在纯水中,在300h内不足26%的药物释放出来。由此说明由于L-苯丙氨酸触发了此载药胶束的快速释放药物。证明该载药胶束对苯丙氨酸有良好的刺激敏感响应性。
实施例4
光动力治疗实验
本实例以负载THPP的超分子聚合物胶束在苯丙氨酸溶液存在下的光动力治疗效率为例。
首先将人乳腺癌细胞(MCF-7)以5000个/孔接种在96孔板中,培养24h。再用载THPP的超分子聚合物胶束的DMEM溶液替换每孔中的的培养基,培养42h后,分别加入浓度为1.5mM和3.0mM的L-苯丙氨酸溶液,继续培养6h。之后,用经400nm滤光片过滤的氙光,以一定剂量的光辐照孔板数分钟。照射结束后吸弃培养基,加入新鲜培养基继续培养4h。培育结束后用MTT法检测细胞的成活率,暗毒性比较图如图5所示,光照毒性比较图如图6所示。结果显示,负载THPP的超分子聚合物胶束在L-苯丙氨酸存在下无明显暗毒性,细胞成活率均在100%以上。在氙灯辐照下,L-苯丙氨酸存在下的细胞成活率较无L-苯丙氨酸的低,且增加L-苯丙氨酸的浓度,细胞成活率进一步降低,这与L-苯丙氨酸触发超分子聚合物胶束的快速释放光敏剂,从而提高其光动力治疗效果。
实施例5
对氨基酸敏感的超分子聚合物胶束药物载体的制备方法,以环糊精和疏水性生物可降解的刚性高分子接枝的聚己内酯为原料,通过主-客及亲-疏水相互作用自组装形成超分子聚合物胶束药物载体,具体包括以下步骤:
(1)疏水性生物可降解的刚性高分子接枝聚己内酯共聚物制备
将经疏水性修饰的甲壳素溶于无水甲苯后加入到干燥的聚合管,再加入分子量为3000的己内酯和辛酸亚锡,控制疏水性修饰的甲壳素和己内酯的重量比为1∶2,辛酸亚锡的加入量为己内酯的0.1wt%,抽真空,充氩气,反复三次后封管,控制温度为100℃反应30h,再利用二氯甲烷溶解产物并用甲醇和石油醚混合溶剂沉淀得到接枝共聚物;
(2)超分子聚合物胶束的制备
将经马来酸酐修饰的环糊精溶于去离子水中,控制环糊精的浓度为10mg/ml,然后逐滴滴入步骤(1)得到的接枝共聚物的四氢呋喃溶液,接枝共聚物的浓度为8mg/ml,经马来酸酐修饰的环糊精与接枝共聚物的重量比为1∶1,再搅拌反应20h,离心去除沉淀,最后经透析得到产品。
实施例6
对氨基酸敏感的超分子聚合物胶束药物载体的制备方法,以环糊精和疏水性生物可降解的刚性高分子接枝的聚己内酯为原料,通过主-客及亲-疏水相互作用自组装形成超分子聚合物胶束药物载体,具体包括以下步骤:
(1)疏水性生物可降解的刚性高分子接枝聚己内酯共聚物制备
将经疏水性修饰的葡聚糖溶于无水甲苯后加入到干燥的聚合管,再加入分子量为50000的己内酯和辛酸亚锡,控制疏水性修饰的葡萄糖和己内酯的重量比为3∶1,辛酸亚锡的加入量为己内酯的0.5wt%,抽真空,充氩气,反复三次后封管,控制温度为120℃反应30h,再利用二氯甲烷溶解产物并用甲醇和石油醚混合溶剂沉淀得到接枝共聚物;
(2)超分子聚合物胶束的制备
将甲基化环糊精溶于去离子水中,控制环糊精的浓度为20mg/ml,然后逐滴滴入步骤(1)得到的接枝共聚物的四氢呋喃溶液,接枝共聚物的浓度为10mg/ml,甲基化环糊精与接枝共聚物的重量比为2∶1,再搅拌反应30h,离心去除沉淀,最后经透析得到产品。
Claims (9)
1.对氨基酸敏感的超分子聚合物胶束药物载体的制备方法,其特征在于,该方法以环糊精和疏水性生物可降解的刚性高分子接枝的聚己内酯为原料,通过主-客及亲-疏水相互作用自组装形成超分子聚合物胶束药物载体。
2.根据权利要求1所述的对氨基酸敏感的超分子聚合物胶束药物载体的制备方法,其特征在于,该方法具体包括以下步骤:
(1)疏水性生物可降解的刚性高分子接枝聚己内酯共聚物制备
将疏水性生物可降解的刚性高分子溶于无水甲苯后加入到干燥的聚合管,再加入己内酯和辛酸亚锡,抽真空,充氩气,反复三次后封管,控制温度为100~120℃反应20~30h,再利用二氯甲烷溶解产物并用甲醇和石油醚混合溶剂沉淀得到接枝共聚物;
(2)超分子聚合物胶束的制备
将环糊精溶于去离子水中,然后逐滴滴入步骤(1)得到的接枝共聚物的四氢呋喃溶液,再搅拌反应20~30h,离心去除沉淀,最后经透析得到产品。
3.根据权利要求2所述的对氨基酸敏感的超分子聚合物胶束药物载体的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)中的疏水性生物可降解的刚性高分子选自乙基纤维素、经疏水性修饰的甲壳素或葡聚糖。
4.根据权利要求2所述的对氨基酸敏感的超分子聚合物胶束药物载体的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)中的己内酯的分子量为3000~50000。
5.根据权利要求2所述的对氨基酸敏感的超分子聚合物胶束药物载体的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)中的疏水性生物可降解的刚性高分子和己内酯的重量比为1∶2~3∶1。
6.根据权利要求2所述的对氨基酸敏感的超分子聚合物胶束药物载体的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)中的辛酸亚锡的加入量为己内酯的0.1~0.5wt%。
7.根据权利要求2所述的对氨基酸敏感的超分子聚合物胶束药物载体的制备方法,其特征在于,所述步骤(2)中的环糊精选自甲基化环糊精、马来酸酐修饰环糊精或丙烯酰氯修饰环糊精。
8.根据权利要求2所述的对氨基酸敏感的超分子聚合物胶束药物载体的制备方法,其特征在于,所述步骤(2)中环糊精与接枝共聚物的重量比为1~2∶1。
9.根据权利要求2所述的对氨基酸敏感的超分子聚合物胶束药物载体的制备方法,其特征在于,所述步骤(2)中环糊精的浓度为10~20mg/ml,接枝共聚物的四氢呋喃溶液的浓度为8~10mg/ml。
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