CN101294133B - 用于生长支撑在液体表面上的生物材料的生物反应器 - Google Patents

Abstract

本发明的用于生长支撑在液体表面上的生物材料的生物反应器用于保持培养基并支撑多种植物的生长。这种组件包括光源和具有透光壁结构并限定出储存器的容器。储存器的长轴基本上水平以允许储存器能被部分地填充培养基并且限定用于支撑植物的相对较大的表面积。这种组件还包括有用于将容器分开的壁结构部分紧固和密封在一起的夹具，以及连接到壁部分从而限定出无菌环境的端盖。作为另一选择，夹具可以限定有贯穿的开口，以允许各种用于测量和控制生物反应器功能的设备(比如气体供应喷嘴、排气喷嘴、空气温度探针、pH探针、取样导管、气体成分探针以及培养基温度探针)通过其中。

Description

用于生长支撑在液体表面上的生物材料的生物反应器

本申请是申请日为2004年5月25日、申请号为200480018305.X(国际申请号：PCT/US2004/016437)、发明名称为“用于生长支撑在液体表面上的生物材料的生物反应器”的申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及利用生物反应器来保持培养基以及促进生物材料的生长，并且尤其涉及用于生长需要光源的生物材料(比如水生植物)的透明生物反应器。

背景技术

光生物反应器是允许光合微生物以可控的方式生长的设备。授权给Forth的美国专利No.5,846,816(“Forth”)公开了一种生物物质生产装置，其包括横截面为倒三角形的透明腔室10，如Forth中的图1所示。延伸穿过这个腔室的是第一导管22，第一导管沿着其长度具有多个穿孔以允许将气体引入腔室中。还有一对连接到热交换介质供应站的热交换导管26延伸穿过这个腔室。

空气通过导管进入的通道形成了一个区别性的流动模式，其使得腔室中的液体向上循环通过腔室的中央区域、跨过腔室在盖板16下面的上部区域、然后沿着腔室侧壁20向下返回到导管，如Forth中的图3所示。盖板包括有两个孔28，循环气体由此离开腔室。表面上空气通道和液体循环保证了悬挂在其中的生物能暴露给光并且还防止了生物(比如藻类)附着于腔室的壁上。

尽管Forth所公开的生物反应器促进了生物的生长，但是对于要求无菌生长环境的应用来说一般却没有什么用处。孔朝着可能包含空中杂质的空气开放。这种杂质对于必须达到美国食品及药品管理局对于避免杂质的严格要求的药物学应用来说特别令人头疼。

另外，Forth所要求的液体的恒定循环妨碍了一些类型生物的生长。例如，浮萍科的完全不同的水生植物是最好在水面上生长的淡水植物。这些表面生长的植物通常倾向于相对平静的水面来支持和促进最佳生长。

因此，有利地是具有一种用于促进植物类生物材料在与杂质隔绝的相对无菌环境中生长的光生物反应器系统。如果这种系统能够促进表面生长的水生植物(比如浮萍科植物)的生长，那么更加有利。

发明内容

以上优点通过本发明的生物反应器组件来获得并且还阐述了其它要求，这种生物反应器组件用于保持培养基并支撑多种植物的生长。该组件包括有光源和容器，该容器具有允许光穿过其中并且限定出填充有培养基和生物材料的储存器的透光壁结构。储存器的长轴基本上水平以允许储存器能被部分地填充培养基并且限制出用于支撑植物和其它倾向于这种支撑的生物材料的相对较大表面积。该组件还可以包括有夹具，用于将容器分开的壁结构部分紧固和密封起来，并且包括紧固到壁部分以维持无菌环境的端盖。作为另一选择，夹具可以限定出贯穿的开口，其允许各种测量和控制生物反应器功能的设备(比如气体供应喷嘴、排气喷嘴、气体温度探针、pH探针、取样导管、气体成分探针以及培养基温度探针)通过。

在一个实施例中，本发明包括一种用于保持培养基并支撑多种植物生长的组件。该组件包括有至少一个光源和至少一个邻近光源布置的容器。该容器的壁结构具有透光性以允许来自光源的光穿过并且与其它部件一起限定出对周围环境封闭的储存器。储存器为限定了长轴大致在其最长尺寸上延伸的细长形状。在该组件中，容器的朝向使得储存器的长轴相对于重力基本上处于水平面中。这样，储存器在部分地填充有培养基时形成了植物支撑于其上的相对较大的培养基表面。

在一个方面，壁结构具有横截面恒定的挤压形状。例如，壁结构可以具有圆柱形、椭圆形或矩形横截面。管壁结构的优选尺寸范围为长度介于10至50英尺并且直径介于2至12英寸。在长轴的横截面中，长轴优选地与基本上水平的平面对齐以进一步最大化培养基表面积。例如，矩形横截面的两个对角可以定位为比剩余两个对角更靠近基本上水平的平面。

在另一个方面，可以使用多个容器，其中容器布置为竖直的堆叠并且每个容器之间间隔开。这个竖直的堆叠可以与电动光源(比如作为光源的光发射二极管或荧光灯)相结合。通过将灯定位在堆叠的两侧上并且潜在地定位在容器之间的空间内而将光供应给竖直堆叠。

容器中还可以包括有一个或多个用于将壁结构的多个部分保持起来的夹具。夹具可以包括有一个或多个开口，用于插入各种取样和控制设备，比如气体供应喷嘴、排气喷嘴、气体温度探针、pH探针、取样导管、气体成分探针以及培养基温度探针，其通过限定在夹具中的开口延伸入储存器。

在另一个方面，夹具限定了被形成和设计为接收壁结构部分的相邻端部的开口。例如，夹具可以包括尺寸适于绕着夹具端部周围延伸的中心带。可选地，夹具可以具有一对在夹具的相对端部上间隔开的向内指向的凸缘，其中凸缘被构造成夹持壁结构部分的端部。为了便于夹持，壁结构部分的端部可以向外扩口以啮合向内指向的凸缘。优选地，每个夹具由FDA许可的复合材料构造并且包括有硅酮密封件以防止杂质进入容器。

在一个可选实施例中，容器壁结构可限定出一个封闭的储存器，其具有至少两个间隔开的部分，每个所述间隔开的部分都具有一个长轴。所述间隔开的部分的长轴处于共同的、基本上水平的平面内。这样，在其中一个所述部分中部分地填充培养基也部分地填充了其余部分并且形成了植物支撑于其上的培养基表面。

本发明具有很多优点。总而言之，生物反应器组件允许以可控、无菌且清洁的环境来从转基因植物生产临床和商业规模数量的生物药品。例如，使用了限定出用于部分填充入培养基的储存器的容器就为表面承载的生物材料(比如浮萍植物)的大规模生产提供了较大的表面积。另外，使用具有密封件的夹具来将容器壁结构的各个部分互连并且密封住用于插入各种测量设备和供应设备的开口就保证了清洁且无菌的环境从而促进药用生物材料的生长。夹具系统还允许很容易地装配和拆卸容器，以维护和修改。测量设备和供应设备保证了储存器内的环境被严格地控制以最大化其中生物材料的生长和提取。

附图说明

以上概述性地描述了本发明，现在就结合附图，附图并不是按比例绘制的，并且其中：

图1是本发明一个实施例的生物反应器组件的侧视图；

图2是图1所示生物反应器组件的正视图；

图3是本发明另一实施例的生物反应器组件的正视图；

图4是本发明又一实施例的生物反应器组件的正视图；

图5是利用相对较大直径容器的本发明另一实施例的生物反应器组件的侧视图；

图6是利用椭圆形容器的本发明另一实施例的生物反应器组件的侧视图；

图7是利用倾斜矩形容器的本发明另一实施例的生物反应器组件的侧视图；

图8是图1和2的生物反应器组件中示出的一个容器的端部的侧视图；

图9是本发明另一实施例的夹持组件的外部带部件的平面图；

图10是用于与图9所示的外部带部件一起来形成夹持组件的内部密封部件的平面图；

图11是本发明另一实施例的生物反应器组件的侧视图，其中容器的壁结构具有多个被夹具结合起来的部分；和

图12是图11所示生物反应器组件的平面图。

具体实施方式

下面将结合附图更完整地描述本发明，其中示出了本发明的一些实施例(而不是所有的实施例)。实际上，本发明可以以很多不同的形式实施并且不应当视为限于这里所阐述的实施例；而是，这些实施例是提供来使得本申请满足可应用的法律规定。同样的附图标记自始至终表示同样的元件。

图1中示出了本发明一个实施例的生物反应器组件10。生物反应器系统中包括了多个基本上水平延伸的容器11，容器由搁架12竖直堆叠地支撑并且邻近多个竖直延伸的灯13。每个容器11包括有透光的圆柱形壁结构14，其限定了用于将培养基保持在半满水平的储存器15从而提供一个表面，所用表面用于支撑浮萍或其它需要光来生长的生物材料。

这里所用的词语“培养基”涉及任何液体、凝胶、半液-半固体、或者化合物、化学制品或营养素的流体供应物，它们用来促进容纳在储存器15中的生物的生长、测试、变态或操作。因此培养基可以是水、水与肥料、土壤的组合、琼脂凝胶、泥浆或者其它有水或没有水的成分的其它组合，只要可以利用这里所述的设备可以诱导成分的一些类型的流动和操作。

这里所用的词语“生物材料”或“生物”说明任何需要光以及培养基供应来支持增殖或提取(expression)的材料。优选地，生物材料是需要液体表面或者在液体表面上茁壮生长的植物，比如浮萍科植物。其它优选的水生植物包括巨槐叶萍(Giant Salvinia)、Kariba草(Karibaweed)、水藓(Aquarium watermoss)、满江红(Water Fern)、卡罗莱纳蚊蕨(Carolina mosquito fern)、水风信子(water hyacinth)、jacinthe d′eau、可变叶角果藻(Variable-leaf Pondweed)、WaterthreadPondweed(角果藻)、软水草(Hydrilla)、美洲泽泻(AmericanWater-Plantain)、Marsh Pennywort(天胡荽)，匍匐灯心草(CreepingRush)。这些植物和其它生物材料可以是野生植物、用于疫苗生产的转基因植物、用于人类或动物的治疗蛋白和肽、类药剂营养品(neutraceutical)、小分子药物、研究和生产试剂(细胞培养的生长因素和培养基添加剂)或者药物赋形剂。

生物反应器组件10的搁架12包括用于支撑搁架其余部分的基部16，如图1和2所示。具体地，基部16包括有多个置于地面或其它位于搁架横向端部和中央处的三个腿部元件23的底部处的其它支撑表面上的支柱22。置于腿部元件上的是水平延伸并且长度基本上等于容器11长度的支撑导轨24。

三个竖直支撑元件17连接到水平支撑导轨24的每个侧面和中心并且由此向上延伸。优选地，竖直支撑元件17支撑为更靠近基部16的后缘从而为支撑在悬臂式支撑元件19上的容器11提供额外的稳定性，支撑元件19朝着基部的前缘延伸。

每个悬臂式支撑元件19以规则的间隔安装到竖直支撑元件的前缘。另外，每个悬臂式支撑元件包括有位于其后表面上的固定到竖直支撑元件17的安装板20以及位于其前表面上的保持元件21。如图2所示，保持元件可以限定一个弓形上表面，其形状和大小与容器壁结构14的外表面相匹配以便为容器提供相对密合的支撑。

在图1和2所示实施例中，另一对竖直支撑元件25在水平支撑导轨24的最外端处从基部的水平支撑导轨24向上延伸。一对角撑板18增强竖直支撑元件25中最外侧的与水平支撑导轨24的连接。每个角撑板18为三角形，其一边固定到水平支撑导轨24，另一边固定到竖直支撑元件25。因为竖直支撑元件的向后定位，靠前的角撑板18的基部边就比靠后的角撑板的基部边长。

支撑在竖直支撑元件17、25中每个的顶端处的是另一水平支撑导轨26，其长度等于底部的支撑导轨24并且与之平行地延伸。顶部和底部的支撑导轨都支撑多个灯安装件27。灯安装件定位在沿着导轨24、26以规则的间隔延伸的相应对之中。这样，每对灯安装件能支撑一个竖直延伸的灯13。

灯13优选地为电能的人造光源。例如，灯光可以由光发射二极管、荧光灯、白炽灯、钠汽灯、金属卤化物灯或它们的各种组合、以及其它类型的灯来供应。可选地，人造光源也可以用直接或间接的太阳光来辅助或替换。然而，人造光源由于其易于控制和定位所以是优选的，以使得容纳在储存器15中的所有浮萍或其它生物材料能获取充分的光以便促进生长。可以通过导线或者现有技术中方便的其它方式来向各种类型的灯供应电能，因此这里就不再另外详细地描述。

如上所述，图1所示实施例中的灯13具有与保持在搁架12中的容器11的大致水平朝向正交的竖直朝向(即在重力方向上)。竖直朝向的灯13定位在容器11堆叠的一侧上并且沿着容器的壁结构14以规则的间隔平行地间隔开。这样，从每个容器的一端到容器的另一端，每个灯给每个容器11的相邻区段提供照明。

取决于不同的因素，比如支持生长所需的灯光强度、容器11的位置或者储存器15中培养基的期望温度，灯13的各种不同构造都是可能的。例如，图3示出了灯13的一个可选构造。在这个实施例中，灯在容器之间以间隔、平行的布置延伸。特别地，这个布置中的灯可以在数个类似于图1和2所示竖直堆叠的背靠背的竖直容器堆叠的容器之间延伸。

图4示意性地示出了灯13的另一可选构造，其中灯在成对的容器11之间的竖直间隔内成对地水平延伸。于是，每个灯沿着相应的一个容器11的长度平行地延伸。定位在容器之上使得每对灯13能沿着容器的壁结构14的整个顶部长度向下照射。这种布置可以更好地适于几乎都驻留在培养基顶面上的生物材料。

图4所示实施例中的容器11定位在竖直堆叠的相邻对中。这个实施例中的搁架12包括有竖直支撑元件17，但是不是必须要有支撑导轨24、26来支撑灯13，除非需要竖直支撑元件的额外稳定性。从竖直支撑元件向内延伸的是悬臂式支撑元件19(为了清楚起见图4中没有示出)，其可以在端部连接到相邻的竖直堆叠容器11的悬臂式支撑元件的端部。每对灯13固定到其相应容器11上面的悬臂式支撑元件的保持元件21的底部。

图4所示容器11的相对布置也能通过将两个图1和2所示的生物反应器组件的前端布置为相邻关系而实现。这种布置还将图4所示水平延伸的灯13与图1和2所示的竖直延伸的灯相组合。有利地，这种并排关系允许相邻的竖直堆叠容器11的灯之间的重叠。

如图4所示并排布置的竖直堆叠容器的另一优点在于提高了容器的密度并且同时允许更容易地进入容器和灯13以进行维护。例如，每对竖直堆叠能间隔开以便在它们之间提供维护通道28。另外，堆叠的密度仍然足够地低以使得能用方便的建筑结构为堆叠的重量提供支撑。如图4所示，这样允许了并排的堆叠定位在这种结构的中层水平29以及地面30上。

应当注意的是，这里没有为其它实施例另外详细地描述搁架12的不同构造，因为图1和2所示的搁架构造可以扩展到在其它实施例的相对位置中支撑容器11和灯13的搁架。还应当注意的是，尽管搁架12的一个优选实施例在图1和2中示出，但是仍然可以有具有其它材料、支撑元件布置等的各种可选构造的搁架，它们仍然能将容器11和灯13支撑在其相应的位置中。在另一例子中，搁架12可以构造为具有管箍的互连螺纹杆以支撑容器11。

还应当注意的是，灯13和容器11的相对位置以及灯和容器的数目可以进行修改以适应具体的应用。例如，更大数目的灯可以用来加速生物材料的生长，或者以更紧密的布置堆叠的更大数目容器可以用来生长更大量的生物材料。因此，灯和容器的组合并不限于上述构造并且仍然将落入本发明的范围。

每个容器11的壁结构14由透光材料构造，这种材料允许足够的光通过以促进存储在其中限定的存储器15中的生物材料的生长。例如，壁结构14可以用玻璃(比如硼硅玻璃或火石玻璃)或者塑料(比如聚碳酸酯、聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚四氟乙烯、硅酮、尼龙或聚乙烯)构造。这些材料可以是柔性的或相对硬的。优选地，透光材料不仅允许一些光通过，而且还是完全透明的以促进支持生长所必须的光完全通过。然而，根据生物材料所需或者降低储存器15中热量聚集的要求等因素，半透明材料可以用来筛除特定的波长或光强度。

这里的词语“壁结构”指的是至少部分限定储存器15的任何元件或者元件集合。图1和2实施例所示的壁结构14具有沿着长度具有恒定的圆形横截面的圆柱形壁结构，其在这种情况下是由于使用了由透明材料构造的定长主干管道。优选地，壁结构具有2至12英寸的直径以及10至50英尺的长度，用于浮萍科生物材料的生长。这种尺寸通常允许在常规高度的房间内堆叠4至8个容器11。然而，应当认识到，只要能为生物材料的生长提供适当大的培养基表面，可以使用任何长度或直径的壁结构。

壁结构14也可以使用其它形状，包括具有或不具有恒定横截面的形状。例如，壁结构可以为泪珠形，或者一些构造来满足照明需要或可用空间的任意或不规则形状。然而，优选地，其形状选择为最大化存储器15由壁结构在垂直于重力方向的平面(即水平面)中形成的横截面部分的表面积。例如，直径为6英寸、长度为10英尺的圆柱形横截面的壁结构14(图2所示实施例)将在水平面上具有35平方英尺的最大表面积(在其顶部和底部之间的中点处)。

增加到直径为10英寸的圆柱形横截面将导致培养基表面积增加到42平方英尺，如图5中另一实施例所示。然而，由于壁结构14高度增加带来的折中就是在有限的竖直空间内只能堆叠更少的容器。

在另一实施例中，壁结构14的横截面为具有长轴(即其最宽直径)和短轴(即其最窄直径)的椭圆形，如图6所示。有利地，长轴在水平面上朝向以便最大化储存器15中培养基的顶部表面积，同时最小化壁结构14的高度以使得在固定的竖直空间内能堆叠更多的容器11。例如，水平朝向的长轴为11.1英寸并且长度为10英尺的所示椭圆形横截面的最大培养基表面积为83平方英尺。另外，相对小的高度仍然在每个竖直堆叠中允许了大量的容器11。

在又一实施例中，壁结构14为具有四个角的矩形横截面，如图7所示。通过倾斜容器以使得两个相对的角更靠近水平面或者处于水平面中并且另一对相对的角更加远离水平面，就最大化了矩形壁结构14的水平横截面面积。例如，长度为10英尺并且对角线长为10英寸的矩形壁结构14可以得到大约98平方英尺的培养基表面积。类似于椭圆形壁结构14，仍然能在有限的竖直空间内采用相对大量的矩形容器11。可选地，矩形壁结构14可以布置为使得其顶部和底部与水平面对齐。

再参考图1和2，壁结构14具有一对端部，其中每个端部由夹具40和端盖41的组件来封闭。如图8中更详细地示出，端盖41为透明材料的圆板，优选地其材料与壁材料14所用的材料相同，其抵靠着壁结构14的否则为开口的端部而被保持。另外，端盖41可以限定有一个或多个用于让各种随后将更详细描述的设备进行操作的开口。可选地，如果希望，尤其是如果壁结构14相对透明的话，端盖41可以由半透明或不透明材料构造。

夹具40包括如图9所示的外部带部件42，其被劈分为两个由铰链43互连的部分。与铰链相对的是一个锁闭组件，其包括安装在一个部分上的螺钉44以及限定在另一部分上紧固凸缘45中的螺纹开口。两个部分连接起来的外部带部件42呈圆形，其内径与圆柱形壁结构的外径一致。这样，外部带部件42就能打开来包围壁结构14并且随后通过将螺钉44紧固在紧固凸缘45中来紧固，如图11所示本发明另一实施例中所示。当然，外部带部件的大小和形状可以变化以便与壁结构的各种大小和形状(如图5、6和7所示)相适应。

夹具40还包括内部密封部件46，如图10所示。适于圆柱形壁结构14实施例的内部密封部件具有大小与壁结构的内径相适应的圆柱形环形状，如图8所示。具体地，密封部件46包括一对间隔跨过密封部件主体的削边47。每个削边在密封部件的一个端部的外周边周围延伸并且其大小和形状适于容纳壁结构14的端部或者端盖41的边缘。密封部件可以由金属(比如抗蚀的不锈钢)或者FDA(美国食品及药物管理局)许可的复合材料(比如足够坚硬的乙酰共聚物)构造以便将端盖41和壁结构14压缩为密封啮合。

优选地，凹陷在每个削边47内的是密封件48，其在所示实施例中为具有圆形横截面的O形环。密封件48的这种定位是有利的，因为当外部带部件42被紧固在其上时，其被插入和压缩在壁结构14的端部或端盖41的边缘之间，如图11中单独的实施例所示。优选地，这个密封件由惰性材料(比如硅酮)来构造以保持储存器15中的无菌环境以及防止微粒污染。然而也可以使用足以保持储存器15内无菌环境的其它类型密封件。例如，FDA许可的合成橡胶材料(比如前述硅酮、聚乙烯或橡胶)可以用于密封件。

对于不同形状和材料的壁结构14、端盖41或夹具40，可以使用不同的密封构造。例如，由其中限定有孔的圆形坯料构成的垫片型密封件可以用在一个端部由平面边缘限定的壁结构和一个端盖之间，所述端盖为利用栓锁和杠杆型夹具保持在壁结构的端部上的平面圆形坯料。在这种情况下，密封件48可以由聚合体或金属材料构造，由于其所作用的表面积增加，因此就无需很大程度地受压从而形成气密且液封的密封。

在本发明的另一实施例中，每个容器11的壁结构被劈分为在相邻端部由夹具40连接起来的分离部分31，如图11和12所示。图12示出了分离部分31的使用，其每个都由其自身相应的成对的悬臂式支撑元件10所支撑。另外，灯13与容器11的前和后侧邻近地竖直延伸。当然，图12所示的多段式容器也能布置在大量的其它容器中，如图3所示，或者用于这里所示和所述的各种其它实施例中以替代没有子段的整体壁结构的容器。然而，多段式壁结构14具有易于拆解以便紧凑地运输以及使得容器11长度可变化的优点。

如图11所示，一个壁结构部分31的一端连接到相邻的壁结构部分并且在另一段处被端盖41封闭。具体地，端盖被夹具40保持到壁结构部分的端部。方便夹持固定的是一个扩口边缘32，其在每个壁结构部分31的端部处径向向外地延伸。优选地，扩口边缘是圆形的以使得能够密合地装配到夹具40的削边47内。另外，每个夹具40的带部件42可以具有一对在带部件的相对端部上间隔开的向内指向的凸缘49。

在装配过程中，壁结构部分31的扩口边缘座靠在密封件48以及密封部件46的相应削边上。然而，在带部件42的一端处向内指向的凸缘延伸过壁结构部分的向外指向的扩口边缘32。当带部件42被紧固时，向内指向的凸缘49向下延伸到壁结构14位于扩口边缘32基部处的外表面上。这就通过将内径形成为小于扩口边缘的直径而保持扩口边缘，从而限制了壁结构部分的轴向运动。

为了便于提供无菌的环境同时仍允许对储存器15内的环境进行控制，多个螺纹开口被限定贯穿内部带部件42和/或端盖41以允许各种取样、测量和供应设备穿过其中。参考图11，贯穿端盖的螺纹开口50允许主填充和排出喷嘴51穿过其中。这些喷嘴中的每个都能以相对高的速率接收或供应培养基和生物材料并且因此具有相对较大的直径。

另外，喷嘴51连接到从端盖41向下延伸的弯头以及主填充和排出导管52。如图1和2所示，主填充和排出导管52优选地单独配给每个容器11以使得各个容器中生产的生物材料之间没有串扰。而且，这种区分隔绝了交叉污染的发生并且允许为每个容器使用定制的培养基。喷嘴51还提供了在原处清洁(clean-in-place，CIP)达到药物标准的能力。在上游，填充导管52可以连接到由其导管分叉的中央头部歧管，每个导管具有一个或多个控制流动的阀。

作为另一个选择，生物反应器组件10还可以包括可置换的容器衬垫，其构造为在每个容器11的内部周围延伸。例如，这种衬垫可以是可充气的以覆盖容器限定储存器15的部分并且是半透明的以允许光透过，或者可以是滑动入壁结构14的半透明聚合物套筒。有利地，容器衬垫是可移除的和可置换的并且允许插入另一容器衬垫从而促进清洁过程。也可以通过使用一种特殊的端盖41以便于清洁，这种端盖中限定有特别大的开口，用于连接大的培养基抽取喷嘴。端盖的连接方便了培养基抽取过程中储存器15中真空的获得。

在初次供应和移除培养基时，用其它设备对培养基进行取样和测量。例如，每个夹具40中限定在带部件42中的开口53以及限定在密封部件46中的螺纹开口54允许取样喷嘴55、多级温度探针56和pH探针57的插入和紧固，如图8、10和11所示。如图8中最清楚地示出(其中为了清楚起见，没有示出夹具40的带部件42)，每个探针可以包括有连接在螺纹部分64端部处的螺栓头58，其允许螺纹部分前进入螺纹开口54从而将其紧固到夹具40。取样导管类似地连接，如图11所示。尽管示出了具有延伸入储存器15的螺纹，但是壁结构14最靠近储存器的部分可以限定相对平滑的圆柱形开口，这个圆柱形开口具有沿着其长度延伸的一连串O形环或其它密封件以防止泄漏。

探针(或喷嘴)本身从螺纹部分延伸入培养基。对于探针，从螺栓头58延伸的是电导线59，其连接到常规的电子测量设备和控制系统60。取样喷嘴55具有其自己的导管65，其连接到取样和供应网络66。这样，就能在不打开容器11并且没有污染危险的前提下测量培养基的pH值、温度(在培养基的多个水平处)或者为其它测量进行取样。优选地，这里所述的所有螺纹开口被密封以防止杂质通过，比如通过使用聚合物条带、焊接、垫圈和密封件组合等。作为另一可选方案，一旦螺纹部分被紧固在螺纹开口内，就可以对它们进行焊接、胶粘或者不然的话永久连接从而紧密密封。有利地，对于这种永久连接，只要在焊接或连接过程中设备能正确地定位，甚至可以无需这种永久的连接螺纹。

除了培养基的供应、移除和测量外，利用以类似方式连接到上述设备的其它设备可以供应、移除和测量储存器15中的空气或其它气体。例如，另外的螺纹开口50、54允许空气温度探针61、气体供应喷嘴62和排气喷嘴63的通过。这些设备中的每个都用其自身的螺栓头58和螺纹部分64紧固到其相应的螺纹开口中。空气温度探针61允许测量空气的温度。气体供应喷嘴62和排气喷嘴63允许控制储存器15内气体的类型、温度、流速和其它特性。优选地，排气喷嘴63被偏置以使得只允许在单向上流动，从而防止杂质的渗透。在气体供应喷嘴62的一端上优选地是喷射器67，其散射供应的空气以使得其不会过度地干扰储存器15内的培养基和生物。在气体供应喷嘴的另一端上的是气体供应管道70。

应当注意的是，根据使用者所需的信息，也可以利用很多其它设备对储存器15进行其它测量。例如，气体成分探针可以用来取样CO₂的含量，这可以用作反馈来修正喷嘴62、63所加入或移除的气体成分。这里所述的测量、供应和移除设备也可以具有不同的大小、构造和放置，这取决于所需的频率、准确度、速度以及性能的其它数量。

另外，根据使用者的各种需要，比如可达性、容器材料至开口的可容许性、泄漏和污染的危险等，设备也可以在容器11的其它位置和部分延伸穿过容器。例如，除了夹具40的端盖41之外，设备也可以延伸穿过限定在壁结构14或生物反应器10的其它部件中的开口。作为另一可选方案，壁结构14的一个较短区段(例如长度为4至6英寸)可以限定用于各种设备的开口。例如，喷嘴62、63可以被支撑和延伸穿过壁结构的这个较短区段并且壁结构的这个较短区段可以用环带管型的夹具紧固到其余的壁结构。为了易于维护和清洁，这个较短区段可以移除和重新连接。

气体供应喷嘴62和排气喷嘴63也可以采用具有足够动力的泵来在收获生物材料之前减少储存器15内的气体压力以便增加生物材料的蛋白质生产。可选地，在生长阶段，可以增大气体压力以促进储存器中生物材料的生长。特别地，这对于大部分暴露在储存器中的气体中的培养基表面上生长的植物来说特别有效。而且，本发明储存器的气密构造方便其中气体压力的操纵。

还应当认识到，尽管所示的夹具40对于所示的壁结构14的构造来说是优选的，但是这里也可以使用其它类型的夹具来连接生物反应器组件10的不同部分。可选的夹具构造可以根据需要着重于各种因素，比如易于应用和移除、牢固的连接(其将受益于上述杠杆型变型或允许逐渐紧固的杠杆和棘轮设计)、保证气密且液封的密封从而保证储存器15内无菌环境的互补式密封设计、抗蚀性、生物相容性、使用FDA规章许可的用于药物制造工艺的材料以及支持各种测量和取样设备同时保持无菌储存器的能力。

还应当注意的是，尽管上述每个实施例都具有沿着单独的长轴(即在其最长尺寸上延伸的长度)延伸并且具有恒定横截面的连续储存器15，但是本发明不应限于这种形状。壁结构14、端盖41和容器11限定储存器15的其它部分可以具有几个扭曲、翻转、分叉和偏差，只要储存器内的培养基能填充到限定较大培养基表面积的水平，用于支撑表面承载的生物材料，比如浮萍植物。

通常，这种储存器会具有一个或多个主体部分，每个都具有一个长轴，其中所有或者大多数所述部分的长轴处于共同的平面内。这样，储存器就可以被定向(通过定向容器)为直到其基本上水平(即与重力方向正交)以使得可流动的培养基形成相对大的表面积。这里使用词语“基本上水平”是因为可能希望长轴的一定角度来引导用于处理目的的流动。例如，图1所示容器11在主填充和排出喷嘴51的方向上具有每50英尺一英寸的下降以便于填充和排出操作。更陡的下降可以用来进一步在下降方向上推动培养基，但是优选地这种下降不导致容器的一端充满培养基，或者培养基填充到壁结构14阻止生物材料在培养基表面上向上完全地生长的高度。因此，长度较长的储存器15通常需要不太陡的下降，除非储存器相对其长度来说相对较高。

在最初使用期间，利用主填充和排出导管51来供应相对大量的培养基从而使容器11填充有培养基。生物材料也能利用主喷嘴51来加入，或者可以在最初装配容器11时加入。优选地，加入表面承载的生物材料，比如浮萍科植物或者需要光来通过光合作用来增殖的上述水生植物品种。在填充储存器15时，从视觉上或自动地进行监测以确定在哪一点处培养基达到了限定出最大表面积的水平。在图1和2所示实施例的情况中，这大约出现在半满点。

在加入生物材料和培养基之后，向灯13供应电能(或者灯已经打开)以使得通过透明的壁结构14将光照射入储存器15。随着时间的过去，生物材料从光中吸收能量以及从培养基中吸收营养并且开始增殖。在生物材料用于制药目的的情况下，生物材料开始将肽和蛋白质分泌入周围培养基中。

还是在此期间，使用各种探针56、57、61来测量储存器中气态和培养基环境的性质(温度、pH值、CO₂成分等)。然后，收集这些数据并用于控制灯13的强度、容器11周围空气的温度和对流性质、通过气体供应喷嘴62以及填充和排出导管52供应到储存器15的气体和培养基的温度和量。另外，取样喷嘴55可以用来提取少量样品以判断分泌的进展。这种进展也可以用来确定储存器15内的各种前述条件。

在某一点处，比如当培养基耗尽或者希望完全收获生物材料时，储存器15的全部内容物可以从主填充和排出喷嘴51以及导管52流出。在流出之后，可以利用相同的喷嘴和导管来让清洁化合物流过整个系统。可选地，可以建立一些类型的稳态，其中生物材料的提取产品能被连续地取样，或者部分地排出，并且培养基和气体能更新，以使得生长和提取过程能几乎无限地持续。

本发明具有很多优点。总而言之，生物反应器组件10允许从包含的无菌环境中的转基因植物中生产临床和商业规模数量的生物药品。例如，限定了部分填充有培养基的容器15的容器11的使用为表面承载的生物材料(比如浮萍科植物)的大规模生产提供了较大的表面。另外，使用具有用来互连容器壁结构14各个部分的密封件以及用于插入各种测量设备和供应设备的密封开口50、54的夹具40保证了清洁和无菌的环境以促进药用生物材料的生长。夹持系统还允许为了维护和变化的目的而容易地装配和拆卸容器11。测量设备和供应设备保证了储存器15内的环境被严格地控制以最大化其中生物材料的生长和提取。

在本发明前述描述和相关附图的教导之下，所属技术领域的熟练技术人员能得到这里所述的本发明的很多变型和其它实施例。因此，应当理解到，本发明并不限于所公开的具体实施例，并且变型和其它实施例都应当涵盖在所附权利要求的范围内。尽管这里使用了具体的词语，但是它们只是以普通且描述性的意义而使用，而不是用于限制。

Claims (17)

1.一种组件，其用于保持培养基并且支撑需要光来增殖的生物材料的生长，所述组件包括：

至少一个人造光源；和

至少一个邻近所述人造光源且在所述人造光源外部布置的容器，所述容器具有限定了细长的无菌储存器的柔性透光壁结构，所述细长的储存器具有基本上水平朝向的长轴线，其中所述储存器能被部分地填充培养基以便形成生物材料支撑于其上的培养基表面。

2.根据权利要求1的组件，其中所述壁结构沿着所述长轴线具有恒定的横截面。

3.根据权利要求2的组件，其中横截面为矩形横截面。

4.根据权利要求1的组件，其中壁结构长度介于10至50英尺。

5.根据权利要求1的组件，还包括搁架，并且多个所述容器由所述搁架支撑并且布置为彼此间隔的竖直堆叠。

6.根据权利要求5的组件，其中所述人造光源包括在所述多个容器之间的间隔中定位的多个电灯，所述多个电灯在基本上水平的平面上延伸。

7.根据权利要求1的组件，还包括气体供应喷嘴、排气喷嘴、气体温度探针、pH探针、取样导管、气体成分探针以及培养基温度探针中的至少一个，其通过由容器限定的开口延伸入储存器。

8.一种组件，其用于保持培养基并且支撑需要光来增殖的生物材料的生长，所述组件包括：

支撑搁架；

多个细长的横向延伸的容器，它们由所述支撑搁架承载并且以彼此竖直地间隔开的堆叠布置，每个容器具有限定了细长的无菌储存器的柔性透光壁结构，所述细长的储存器具有基本上水平朝向的长轴线，其中所述储存器能被部分地填充培养基以便形成生物材料支撑于其上的培养基表面；和

至少一个人造光源，其由所述支撑搁架承载并且安装为邻近所述容器用于照明所述容器。

9.根据权利要求8的组件，其中所述支撑搁架包括多个竖直的支撑元件，以及互连所述竖直支撑元件的上和下横向延伸的支撑导轨，并且其中所述容器安装到所述竖直支撑元件。

10.根据权利要求8的组件，其中所述至少一个人造光源包括多个安装在所述搁架上的细长荧光管。

11.根据权利要求10的组件，其中所述荧光管基本上水平地延伸并且大体平行于所述容器。

12.一种用于在液体培养基中生长需要光来增殖的生物材料的方法，所述方法包括：

提供至少一个柔性透光容器，其限定了长轴线为基本上水平朝向的无菌储存器；

将液体培养基充入储存器直到达到部分填充的水平以便限定出沿着储存器长度延伸的培养基的顶面；

将生物材料加入储存器并且将生物材料支撑在培养基的顶面上；和

容器由位于所述容器附近的至少一个人造光源照明，以通过光合作用来促进在所述液体培养基的顶面上的生物材料的生长。

13.根据权利要求12的方法，还包括在将液体培养基充入储存器并加入生物材料之后密封储存器以防止污染。

14.根据权利要求12的方法，其中填充储存器包括通过限定在容器端部处的开口供应培养基。

15.根据权利要求12的方法，还包括在填充储存器之后从储存器中排出液体培养基。

16.根据权利要求12的方法，还包括将调节的空气供应到容器周围以控制储存器内的温度。

17.根据权利要求12的方法，还包括以彼此竖直地间隔开的堆叠安装多个容器。

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