CN101293060B - 治疗细胞学分类腺癌的中药 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种抗癌药作用独特的治疗细胞学分类腺癌的中药，由下列各中药原料按重量百分比制备而成：人参14％、三七参13％，制鳖甲13％，人工麝香1％，制龟板13％，炮山甲13％，沉香15％，蚤休13％，藤黄1％，蟾皮4％；将上述中药原料研成中药粉即可，其功能：扶正固本，扶正祛邪，滋阴潜阳，清热解毒，软坚散结，活血化瘀，提高人体免疫力，具有杀伤癌细胞的活力，对正常细胞无明显毒性作用，用于治疗腺癌、胃癌、肠癌、乳腺癌、肝癌、周围性肺癌。

Description

治疗细胞学分类腺癌的中药

技术领域：

本发明涉及一种抗癌药作用独特的治疗细胞学分类腺癌的中药，用于治疗腺癌、胃癌、肠癌、乳腺癌、肝癌、周围性肺癌，其功能：扶正固本，扶正祛邪，滋阴潜阳，清热解毒，软坚散结，活血化瘀，提高人体免疫力，具有杀伤癌细胞的活力，对正常细胞无明显毒性作用。

背景技术：

细胞学分类腺癌；临床多见于胃癌、肠癌、乳腺癌、肝癌、周围性肺癌；发病率高，早期不易发现，临床所见大部分属中晚期，手术和化疗的局限性，无法解决癌嘚浸润和转移；这一肿瘤治愈率不易提高的难题，尽管化疗具有全身治疗的潜能，但化疗药物对正常细胞、组织的毒副作用，使病人难以接受连续治疗，远期疗效不理想。因此，我国传统中医药对癌症的治疗有着独特的优势，并形成了扶正固本，扶正祛邪，滋阴潜阳，清热解毒，软坚散结，活血化瘀的理论体系和临床验证。用中药有效抗癌，是国内外学者、医家关注的问题。

发明内容：

本发明的目的在于克服现有治疗细胞分类腺癌的药物存在不足而提供一种以方便而有效地解决治疗细胞学分类腺癌的用药问题的治疗细胞学分类腺癌的中药。

本发明的目的是这样实现的：由下列各中药原料按重量百分比制备而成：人参14％、三七(三七参)13％，制鳖甲13％，人工麝香1％，制龟板13％，炮山甲13％，沉香15％，蚤休13％，藤黄1％，蟾皮4％；将上述中药原料研成中药粉即可。

本发明根据中医药理论，癌症多由情志，内伤于忧怒；饮食致肠满；起居不节，用力过度所致六输不通，温气不行，凝血蕴裹而不散，津液凝涩，著而不去，而积成矣。上述之病因而致气滞血瘀，热毒内蕴邪气稽留，凝注坚硬；脏腑功能失调，气血双虚，经络瘀阻，正气虚，瘀毒内结，久之结成顽岩之疾——癌。其治疗采用扶正固本，扶正祛邪，清热解毒，软坚散结，活血化瘀；其则治：“结者散之，坚者削之。”；以达标本兼之目的。据上述原理采用：人参，三七(三七参)，制鳖甲，人工麝香，制龟板，炮山甲，沉香，蚤休，藤黄，蟾皮等中药制成中药粉即可。本发明配伍合理科学，原药材药源丰富，服用方便，无毒副作用，疗效好。易于推广使用。为胃癌，肠癌，肝癌等细胞分类腺癌患者作出贡献。

由上述之论，其治则：扶正固本，扶正祛邪；并遵《素向·至真要大论》所立治则：“结者散之，坚者削之......”；方解：人参.三七(三七参)，生津养阴，扶正固本，活血化瘀；制鳖甲，制龟板，炮山甲，滋阴潜阳，祛瘀散结，消肿；沉香：降气温中止痛；蚤休：清热解毒，消肿；藤黄，蟾皮，人工麝香：清热解毒，活血化瘀，祛腐生新，止痛散结；上述多味中药组成，充分发挥药物疗效，散之削之，抑制癌肿组织，代之新生正常细胞，可谓具有“祛腐生新”，“扶正祛邪”，“祛邪而不伤正”之作用。

一、中草药治疗恶性肿瘤的疗效判断标准：

(一)治愈：症状，客观检查阳性体征完全消失，恢复一定劳动能力，连续观察3年以上无复发者。

(二)临床治愈：症状及客观检查阳性征象消失，恢复一定劳动能力；

1级：连续观察1年以上无复发者；

2级：连续观察半年至1年无复发者；

3级：连续观察2——6个月无复发者。

(三)显效：症状基本消失，病灶缩小一半以上，其他客观检查有明显好转。

1级：观察半年以上不再发展者；

2级：观察2-6个月不再发展者。

(四)有效：症状有所改善，病灶基本稳定，观察在1个月以上者；

(五)无效：症状及客观检查无改善，或仅有短期改善，而又迅速恶化者。

二、实体瘤的疗效标准

(一)可测量的病变：CR可见的病变完全消失，超过1个月。PR肿块缩小50％以上，时间不少于4周。

测量可采用双径测量或单径测量：

1.双径测量A.单个病变：肿瘤面积(指肿块两个最大垂径的乘积)缩小≥50％。

2.多个病变：

多个病变最大垂径乘积之和减少50％以上。

NC肿块缩小不及50％或增大未超过25％。

PD一个或多个病变增大25％以上或出现新病变。

(二)不可测量的病变

CR所有症状：体征完全消失至少4周。

PR肿瘤大小估计减少≥50％至少4周。

NC病情无明显变化至少4周，肿瘤大小估计增大不到25％，减小不足50％。

(三)骨转移

CR X线及扫描等检查，原有病变完全消失至少4周。

PR溶骨性病灶部分缩小，钙化或成骨病变密度减低，至少4周。

ND病变无明显变化，由于骨病变往往变化缓慢，判定NC至少应在开始治疗的第8周后。

PD原有病灶扩大及/或新病灶出现。

注：CR(Complete response)完全缓解；PR(partial response)部分缓解；NC(no change)无变化；PD(progressive disease)进展；判为PR时病人应无新病变出现，任何病变无进展。骨折压缩骨折及其愈合情况，不作为评价骨转移疗效的单一指标。

三、临床应用研究：

本方药收治50岁以上的晚期胃癌，用本制剂治疗共120例，均系中晚期癌，都有明确的细胞学。病理学诊断及可测病变，经3-6个月治疗，临床症状消失，心肝.肾.骨髓功能正常，生存质量较高。经治疗三个月后，通过X线，胃镜，CT等方法等方法复查，做治疗前后对照；疗效评定按WTO标准进行评定；其结果：不合用放疗，化疗。其有效率为(CR+PR)50％。

表1.(疗效分析)

	完全缓解	部分缓解	稳定	无效	备注
						例数	12	48	12	48
百分率	10	40	10	40

表2.(性别与疗效)表：

性别与疗效120例中，男115例，女5例；男∶女＝23∶1。

	完全缓解	部分缓解	稳定	无效	备注
						男	12	45	10	48
女		3	2

表3组织学类型与疗效

组织学类型	CR	PR	NC	PD	备注
						低分化管状腺癌		8	10	30
中化管状腺癌	9	29	2	7
						高化管状腺癌	3	11		10
印戒细胞癌
						粘液腺癌				1

本发明是继承祖国医药学理论，结合现代科学技术研究方法，临床与实验研究相结合，精心配伍；反复实践，研制出一种针对“细胞学分类腺癌”的中药抗癌复方制剂。具有扶正固本，扶正祛邪，滋阴潜阳，清热解毒，软坚散结，活血化瘀，止疼的作用；而且“祛邪而部伤正”，从而提高晚期癌症的“完全缓解率”、“带癌生存率”，明显改善生存质量，延长生存期，并无明显的毒副作用。本发明可以将上述中药原料研成中药粉装入胶囊服用。产品名称定为消癌利生胶囊。

中国医学科学院药物研究所对该项发明进行荷瘤动物实验，药效学实验，其结论：用该发明复方中药制剂药粉在人胃癌细胞(MGC-80-3)、人肺腺癌细胞(A549)、人结肠癌细胞(HCT-8)、人乳腺癌细胞(MCF-7)、正常小鼠成纤维细胞(Balb/3T3)等细胞株进行MTT法检测，结果表明：该药对所用瘤肿细胞株均有一定杀伤活性，而对正常细胞杀伤作用明显减弱。该药在小鼠肉瘤S180，小鼠肝癌H22，小鼠前胃癌FC等动物移植性肿瘤模型均显示较好的抑瘤作用，抑瘤率与剂量正相关，重复性较好。

本发明的急性毒性实验如下：(最大耐受量试验)

摘要：

以最大浓度(0.3g/ml)、最大给药容积(0.8ml/20g)对昆明小鼠依次灌喂消癌利生胶囊药粉，动物无死亡；以最大浓度(0.3g/ml)、最大给药容积(0.8ml/20g)对昆明小鼠间隔8小时两次给药，动物无死亡。结果显示：该药最大耐受量大于24g/kg。

试验目的：

观察受试物给予动物后所产生的急性毒性反应和死亡情况。

受试药物：

名称：消癌利生胶囊

提供单位：由河南省郑州许氏消癌康复研究所提供

溶剂：生理盐水

配制方法：先用粉碎机打碎药粉，使之能通过40目筛，用生理盐水浸泡、混悬，配制成所需浓度。

动物：

昆明种小鼠，中国医学科学院实验动物所繁育场提供。

合格证号：医动字第01-3001号

试验方法：

一、预试验：

昆明小鼠5只，体重19～21g，雄性。将“消癌利生”胶囊粉末混悬于生理盐水中，在0.3g/ml时药液尚可经灌胃针推出，以此作为最大浓度，将此浓度药液以每20g鼠0.8ml容积，一次灌胃，观察1周，动物一般状况好，无死亡。

二、最大浓度、最大给药容积一次给药观察：

1.实验条件：

①动物：昆明种小鼠，18～22g，雌雄各十只。

②饲养条件：

室温：23～25℃，相对湿度50～60％，自然光照。

饲料：全价营养颗粒饲料，由医科院实验动物所繁育场提供。

饮水：城市自来水。

动物实验设施条件合格证号：医动字第01-2090号

③药物配制：用生理盐水混悬“消癌利生”药物粉末，浓度为0.3g/ml。

2.实验过程：

将动物禁食15小时，每鼠以0.8ml/20g容积灌喂给药1次。(相当于每公斤小鼠灌药12g)。给药后观察，动物2～3小时内停止活动，闭目、轻微竖毛、停止进水、进食，但无其它异常。8小时以后活动如常，进食，进水，排便，行为等均无异常发现。连续观察14天，动物无一死亡。

三、最大浓度、最大给药容积，每日二次给药观察

1.实验条件：与最大浓度、最大给药容积一次给药观察相同。

2.实验过程：动物禁食15小时。上午9时许，每鼠以0.8ml/20g容积灌喂“消癌利生”胶囊粉末混悬液1次(相当于每公斤小鼠灌药12g)，给药后动物2～3小时停止活动，闭目、轻微竖毛、停止进水、进食，4～5小时发现个别动物轻度腹泻，但无其他异常。下午5时许，以相同浓度(0.3g/ml)，相同体积(0.8ml/20g)再次给药1次(相当于每公斤小鼠再次给药12g)，给药后表现同第一次给药相仿。15小时后动物活动、进食、进水、排便、行为等均无异常发现。连续观察14天，动物无死亡。

总结：

将“消癌利生”胶囊粉末以最大浓度、最大给药容积给18～22g昆明种小鼠灌喂，在12g/kg剂量一次给药情况下连续观察14天，20只受试动物无死亡现象；在12g/kg剂量一日2次给药情况下，20只小鼠连续观察14天，亦无死亡发生。

结论：“消癌利生”胶囊粉末对昆明种小鼠灌喂给药最大耐受量大于24g/kg。

本发明的药效学实验如下：

摘要：采用体外(MTT法)、体内(动物移植性肿瘤模型)多种方法对消癌利生胶囊药粉进行药效学观察，结果表明：消癌利生胶囊药粉对人胃癌细胞株(MGC-80-3)、人肺腺癌细胞株(A549)、人结肠癌细胞株(HCT-8)、人乳腺癌细胞株(MCF-7)等肿瘤细胞株均有一定的杀伤活性，对正常小鼠成纤维细胞株(Balb/3T3)的细胞毒作用明显低于肿瘤细胞株；消癌利生胶囊粉末对小鼠前胃癌Fc、肝癌H22、肉瘤S180等动物移植性肿瘤均具有一定的抑瘤作用，并显示较好的量效关系。

试验目的：观察消癌利生给药后对肿瘤细胞株与正常细胞株存活的影响及荷瘤动物用药后肿瘤生长的情况，对该药进行药效学作用研究。

受试药物：名称：消癌利生胶囊。提供单位：由河南省郑州许氏消癌康复研究所提供。溶剂：生理盐水。配制方法：先用粉碎机打碎药粉，使之能通过40目筛，用生理盐水浸泡、混悬，配制成所需浓度。

其他药品(阳性对照药)：

1.注射用三尖杉酯碱，北京协和药厂出品；

2.注射用环磷酰胺，上海华联制药有限公司出品。

动物：

1.昆明种小鼠，由中国医学科学院实验动物所繁育场提供，合格证号：医动字第01-3001号。

2.ICR小鼠，由中国医学科学院实验动物所繁育场提供，合格证号：医动字第01-3007号。

3.615小鼠，由中国医学科学院实验动物所繁育场提供，

细胞株：

1.体外：人胃癌细胞株(MGC-80-3)、人肺腺癌细胞株(A549)、人结肠癌细胞株(HCT-8)、人乳腺癌细胞株(MCF-7)、正常小鼠成纤维细胞株(Balb/3T3)，由本实验室传代保存。

2.小鼠前胃癌Fc、小鼠肝癌H22、小鼠肉瘤S180，由本实验室传代保存。

一、消癌利生对人癌细胞的杀伤作用的研究

<实验方法>

细胞培养：将细胞培养在含10％小牛血清的RPMI1640培养基中，内含青霉素100U/ml，链霉素100ug/ml，于37℃，5％CO2培养箱中传代培养。

药品配制：三尖杉酯碱，白色粉剂，协和制药场生产，用无水乙醇溶解，实验时用RPMI1640稀释，终浓度为0.001，0.005，0.01，0.05，0.1ug/ml；消癌利生配制时用DMSO溶解浸泡，取上清，实验时用RPMI1640稀释，终浓度为1，10，20，50，100ug/ml。

MTT实验：用0.3％胰酶0.6ml消化贴壁的肿瘤细胞，用含10％小牛血清的RPMI1640培养液配制细胞悬液，浓度为1×104/ml。于96孔培养板内每孔接种100ul(含1000个肿瘤细胞)，37℃培养24小时。给药组加入含有不同浓度药物的RPMI1640培养基，每孔100ul，设5个剂量组。每组设三个平行孔。对照组加入含有等体积溶剂的RPMI1640培养基。以三尖杉酯碱为阳性对照药。置30℃，5％CO2温箱中培养4天后弃去培养液，每孔加入200ul 0.2％MTT溶液(RPMI1640配制)。37℃保温4小时，弃去上清，每孔加入DMSO150ul溶解Formazan颗粒，轻度振荡后，用MR700型酶标仪，在参考波长450nm、检测波长570nm条件下测定光密度值。

结果计算：

以溶剂对照处理的肿瘤细胞为对照组，求药物对肿瘤细胞的抑制肿瘤细胞抑

以药物的不同浓度及对细胞的抑制率作图可得到剂量反映曲线，从中求出药物的半数抑制浓度。

判断标准：植物粗提物的IC50＜30ug/ml，则认为在体外对肿瘤细胞有杀伤活性。

<实验结果>见表1。

根据不同药物浓度及对细胞的抑制率进行计算处理，三批实验得出消癌利生对不同细胞株嘚IC50分别为：

HCT-8细胞：15.15ug/ml，13.93ug/ml，16.86ug/ml

X±SD：15.31±1.47ug/ml

MGC80-3细胞：15.61ug/ml，16.13ug/ml，16.04ug/ml

X±SD：15.93±0.2Sug/ml

A549细胞：18.97ug/ml，18.50ug/ml，18.77ug/ml

X±SD：18.75±0.24ug/ml

MCF-7细胞：8.49ug/ml，10.03ug/ml，9.89ug/ml

X±SD：9.47±0.85ug/ml

Balb/3T3细胞：＞50ug/ml，＞50ug/ml，＞50ug/ml

结果显示消癌利生对四种人癌细胞均有一定的杀伤活性，其中以乳腺癌最敏感，对正常成纤维细胞株Balb/3T3的细胞毒作用明显低于上述四种肿瘤细胞株。

表1-1消癌利生对人癌细胞的杀伤作用

第一批

表1-2消癌利生对人癌细胞的杀伤作用

第二批

表1-3消癌利生对人癌细胞的杀伤作用

第三批

二、消癌利生胶囊对移植性肿瘤作用观察

1.消癌利生胶囊粉末对H22抑瘤作用

<实验方法>选用ICR小鼠，18～22g，雌雄兼用(每批实验同一性别)，将接种后8天的荷瘤动物颈椎脱臼处死。无菌条件下取出腹水，用生理盐水1∶2稀释，给每鼠腋窝皮下接种瘤液0.2ml。

接种后次日，将动物随即分组、称重，消癌利生胶囊粉末设三剂量组，同时设阳性对照(环磷酰胺)及阴性对照组，每组10只动物。按1.2、2.4、4.8g/kg三剂量以等体积(0.8ml)不同浓度给动物灌胃，每天一次，连续给药8天。阳性对照组于接种次日以100mg/kg剂量给动物腹腔注射环磷酰胺1次。末次给药后24小时，颈椎脱臼处死动物，分别称体重、瘤重，计算肿瘤抑制率，行疗效评价。并将各组结果进行统计学处理。疗效学评价公式：

本实验重复二次。

<实验结果>

三批结果见表2。

结果显示：消癌利生胶囊粉末以1.2、2.4、4.8g/kg剂量灌胃给药，能明显抑制小鼠H22实体瘤生长，显示较好的剂量依赖关系。

2.消癌利生胶囊粉末对小鼠肉瘤S180抑瘤作用

<实验方法>选用ICR小鼠，18～22g，雌雄兼用(每批实验同一性别)，将接种后8天的荷瘤动物颈椎脱臼处死。无菌条件下取出腹水，用生理盐水1∶2稀释，给每鼠腋窝皮下接种瘤液0.2ml。

接种后次日，将动物随即分组、称重，消癌利生胶囊粉末设三剂量组，同时设阳性对照(环磷酰胺)及阴性对照组，每组10只动物。按1.2、2.4、4.8g/kg三剂量以等体积(0.8ml)不同浓度给动物灌胃，每天一次，连续给药8天。阳性对照组于接种次日以100mg/kg剂量给动物腹腔注射环磷酰胺1次。末次给药后24小时，颈椎脱臼处死动物，分别称体重、瘤重，计算肿瘤抑制率，行疗效评价。并将各组结果进行统计学处理。疗效学评价公式：

本实验重复二次。

<实验结果>

三批结果见表3。

结果显示：消癌利生胶囊粉末以1.2、2.4、4.8g/kg剂量灌胃给药，能明显抑制小鼠H22实体瘤生长，显示较好的剂量依赖关系。

3.消癌利生胶囊粉末对小鼠前胃癌Fc抑瘤作用

<实验方法>选用ICR小鼠，18～22g，雌雄兼用(每批实验同一性别)，将接种后8天的荷瘤动物颈椎脱臼处死。无菌条件下取出腹水，用生理盐水1∶2稀释，给每鼠腋窝皮下接种瘤液0.2ml。

接种后次日，将动物随即分组、称重，消癌利生胶囊粉末设三剂量组，同时设阳性对照(环磷酰胺)及阴性对照组，每组10只动物。按1.2、2.4、4.8g/kg三剂量以等体积(0.8ml)不同浓度给动物灌胃，每天一次，连续给药8天。阳性对照组于接种次日以100mg/kg剂量给动物腹腔注射环磷酰胺1次。末次给药后24小时，颈椎脱臼处死动物，分别称体重、瘤重，计算肿瘤抑制率，行疗效评价。并将各组结果进行统计学处理。疗效学评价公式：

本实验重复二次。

<实验结果>

三批结果见表4。

结果显示：消癌利生胶囊粉末以1.2、2.4、4.8g/kg剂量灌胃给药，能明显抑制小鼠H22实体瘤生长，显示较好的剂量依赖关系。

表2.消癌利生对小鼠肝癌H22的抑制作用

实验者：付招娣 李燕

P＜0.05与正常对照组比较

表3.消癌利生对小鼠肉瘤S180的抑制作用

实验者：付招娣 李燕 实验日期：1997年6月-1997年7月

P＜0.05与正常对照组比较

表4.消癌利生对小鼠前胃癌Fc的抑制作用

实验者：付招娣 李燕 实验日期：1997年6月-1997年7月

P＜0.05与正常对照组比较

结论：采用河南省郑州许氏消癌康复研究所提供的消癌利生胶囊粉末在人胃癌细胞株(MGC-80-3)、人肺腺癌细胞株(A549)、人结肠癌细胞株(HCT-8)、人乳腺癌细胞株(MCF-7)、正常小鼠成纤维细胞株(Balb/3T3)等细胞株进行MTT法检测，结果表明：消癌利生胶囊粉末对所用肿瘤细胞株均有一定杀伤活性，而对正常细胞杀伤作用明显减弱。消癌利生胶囊粉末在小鼠肉瘤S180、小鼠肝癌H22、小鼠前胃癌Fc等动物移植性肿瘤模型均显示较好的抑瘤作用，抑瘤率与剂量正相关，重复性较好。

具体实施方式：

实施例1：由下列各中药原料按重量克数制备而成：人参14克、三七(三七参)13克、制鳖甲13克、人工麝香1克、制龟板13克、炮山甲13克、沉香15克、蚤休13克、藤黄1克、蟾皮4克；将上述中药原料研成中药粉即可，装入胶囊即可服用。

Claims (1)

1.一种治疗细胞学分类腺癌类的中药，其特征在于：由下列各中药原料按重量百分比制备而成：人参14％、三七13％、制鳖甲13％、人工麝香1％、制龟板13％、炮山甲13％、沉香15％、蚤休13％、藤黄1％、蟾皮4％；将上述中药原料研成中药粉即可。