CN101287479A - 新的皮肤护理组合物 - Google Patents

Abstract

提供皮肤护理组合物，其含有高度疏水物质、烷芳基多氟烃特别是苯基取代的多氟酰氨基丙酰胺、足以提供基本均匀性的量的烷醇和精制油和甘油三酸酯油馏分。当用于多毛症时，任选加入抗氧剂和增湿剂。当用于抗皱纹时，存在另外的维生素、抗氧剂及天然存在物质的提取物的混合物。

Description

新的皮肤护理组合物

相关申请的交叉引用

本申请要求2005年9月1日提交的美国临时专利申请No.60/713,882的优先权，该专利申请在此全文引入作为参考。

政府支助声明

本发明没有获得政府支助。

参考序列表、计算机程序或光盘

无。

技术领域

本发明的技术领域涉及化妆品组合物，特别是有关皮肤激素失调的皮肤护理。

背景技术

背景

哺乳动物皮肤及相关特性，如皱纹及毛发生长和损失受到激素以及个体皮肤对激素水平和比例的响应性的显著影响，由于对皮肤及其相关特性的处理有相当大的兴趣，已有许多治标性和治愈性处理的报道。

1.皱纹减少：

皱纹是由皮肤变薄和弹性丧失引起的皮肤褶皱和皱痕，其是老化过程和/或暴露于有害物质和/或物理因素如UV辐射的结果，所有这些不利地影响皮肤的新陈代谢。皱纹不是医学症状，而且只要用于处理皱纹的物质不是全身吸收或者全身作用的，这类制剂就落入化妆品领域。

有许多主张要求保护非外科的皱纹减少或消除的发明，但是几乎没有系统性研究来支持这样的主张。存在过多的含有多种物质的可用面霜，其中有许多是无效的或者在有效水平引起副作用。例如，已知局部维生素C、维甲酸或异维甲酸在短暂改善老化和光损伤引起的皱纹的同时，具有相当高的刺激发生率。阻断神经肌肉结的物质用于美容目的引发肌纤维的局部麻痹，不是生理上可接受的并具有其自身特有的毒性。

局部和/或全身施用人源雌激素已经显示出提高皮肤胶原含量并由此增大皮肤厚度以及皮肤粘多糖的浓度，这直接减少皱纹的深度。然而，仅出于减少皮肤老化症状的目的而全身给予哺乳动物雌激素不是医学上正当的。皮肤病学家已经研究了局部雌三醇和17-β-雌二醇并发现了皱纹深度的减少与水合作用的增加，但是还发现全身吸收导致——尽管只是一定程度上的——促乳素的增加(Schmidt等人，1996 Int J Dermatol 35(9)：669-74)。因此，局部哺乳动物雌激素用于皮肤再生，尽管是有效的，但是不能取得化妆品制剂资格而且未批准用于化妆品乳膏。某些植物雌激素，特别是在多种植物中发现的作为类黄酮化合物的异黄酮类，显示出较哺乳动物雌激素低得多的效果。但是，在局部施用中，它们不全身吸收(Bayerl和Keil，2002 Akt Dermatol28：14-8)。

化妆品中有不同成分的许多组合，所述成分如抗氧剂、酶、植物雌激素、润肤剂、保湿剂等。它们保护皮肤并减少皱纹形成的能力随组成及其成分而变化。

因此，需要安全、有效的减少皱纹形成的化妆品，其具有最小的副作用或没有副作用如红斑、水肿或刺激，当其施用于皮肤时不全身吸收，而且不产生皮肤显色的变化，例如施用时基本上是透明的。

2.影响女性面部毛发生长(特发性多毛症)的组合物：

大约8％的妇女感染特发性多毛症(IH)，即过度男性样模式毛发生长而没有潜在的全身内分泌病状。IH的特征在于毛囊雄激素受体对雄激素的灵敏度较高或较高的皮肤雄激素水平。在美容范畴内IH被认为是皮肤的高雄激素综合症(hyperandrogenetic syndrome)，因为尤其黑色的过量面部毛发是看得见的并导致心理学疾病。

目前的处理是局部和/或全身用药，并结合使用机械除毛包括刮毛、脱毛剂、上蜡、拔毛、激光、强脉冲光和/或电蚀除毛。二甲双胍，主要用于抗糖尿病的药物处理，已知常伴随有不良的胃肠作用，其仅在并发IH时才显示出需要。

通过抑制男性激素合成如通过抑制睾酮经5-α还原酶转化成双氢睾酮(使用非那雄胺)，或者通过阻断雄激素受体，雄激素靶向药物改善了女性IH。非那雄胺及抗雄激素物质对生育年龄的妇女是禁忌，因为它们可能引起男性胎儿的女性化。环丙孕酮醋酸酯(CPA)，是一种具有抗雄激素性质的孕激素(progestagen)，其具有引起高血压、血栓栓塞、糖尿病、高胆甾醇血和子宫内膜癌的风险。近来公开了局部使用的甾族结构的抗雄激素物质(参见Labrie等人)。雄激素受体的非甾族阻断剂如氟他胺或比卡鲁胺阻止雄激素结合。当在男性雄激素性秃发中局部试验时，它们被证明基本上是全身吸收的；而未批准用于IH处理。抗雄激素物质RU 58841和RU 56187，即N-取代的芳基乙内酰脲或硫代乙内酰脲经局部试验；然而却全身转化成常见的代谢产物，该代谢产物具有强的抗雄激素性。局部依氟鸟氨酸抑制鸟氨酸脱羧酶，并由此抑制鸟氨酸转化成腐胺，所述腐胺调节毛发生长的初期阶段。

用镊子拔毛和脱毛剂进行机械脱毛由于刺激更浓和更粗的毛发生长，可能潜在地恶化IH，从而使后续处理更加困难并且有时引起毛囊炎以及毛干和皮肤的外伤。

IH可以认为是医学病症，但是只要用于处理IH的物质不是经皮吸收进入身体成为全身作用的，这类制剂就落入化妆品的范畴。非全身吸收的，降低毛发直径、颜色和生长率且不改变皮肤外观的局部化妆品组合物有利于受累于不必要体毛的妇女。

相关文献

对于皱纹，天然提取物及其馏分的使用已经在化妆品中广泛应用：白藜芦醇，WO04/026,222、WO01/30314；劳豆(Glycine soja)，美国专利申请号2004/0191350、2005/0048105、2005/0112153；葡萄籽油，WO01/17495；乳香提取物(Boswellia serrata)，美国专利申请号2005/01213559和WO00/0578393；和椰子(Cocos nucifera)，美国专利号6,551,656。Fluridil在现有技术中已经用在可用于多种症状的配方中，其中其对皮肤受体的作用是合意的(美国专利号6,184,249，其在此具体引入作为参考；Sovak等人，2001WO 01/58854；2002 Dermatol Surg 28：678-85；Seligson等人，2003 Drug DevRes 59：292-306)。

相关文献

有关处理皱纹的参考文献包括美国专利号5,889,054、6,139,829和1,180,133。激素替代的讨论有Sator等人，2004 Exp Dermatol 13 Suppl4：36-40。

对于IH，参见Goodheart H.，“Hirsutism：Pathogenesis and Causes”，Women′s Health Prim Care 2000，3：329-37；Azziz R.，“The evaluation andmanagement of Hirsutism”，Obstet Gynecol 2003，101：995-1007；ShenenbergerD，Utecht L.，“Removal of unwanted facial hair”，Am Fam Physician 2002，66：1907-11；和Dawber R.P.，“Guidance for the management of hirsutism”，Current Medical Research and Opinion，2005，21：1227-1234(8)。还有D.Cousty-Berlin等人，“Preliminary Pharmacokinetics and Metabolism of NovelNon-steroidal Antiandrogens in the Rat：Relation of their Systemic Activity to theFormation of a Common Metabolite”，Steroid Biochem Molec Biol 1994，51：47-55；以及Labrie等人，“Topical antiandrogenic steroids”，US2004/0224935，2004年11月11日。

发明内容

施用于皮肤的、用于处理激素相关症状的化妆品制剂采用：含有烷芳基多氟烃，特别是苯基取代的全氟酰氨基-丙酰胺的取代的高度疏水物质；和生理上可接受到低级烷醇作为载体；以及增溶的添加剂，特别是精制的植物油及其衍生的甘油三酸酯馏分；上述物质与处理的特定症状有关。脸部护理化妆品制剂及其减少或消除女性多毛症中脸部毛发的用途任选地使用保湿剂。脸部护理化妆品制剂及其减少皱纹的用途，除了上述之外，还采用：多种天然提取物或其馏分的混合物；以及任选的常规添加剂，特别是抗氧剂。

所述制剂基本上是透明的非刺激性液体，其在局部施用时快速吸收进入皮肤以减少皱纹和/或多毛症。所述制剂无明显的全身吸收。

具体实施方式

提供了脸部护理化妆品制剂。这些组合物包含有效量的含有烷芳基多氟烃，特别是苯基取代的全氟酰氨基丙酰胺的高度疏水物质；以及提供辅助益处和溶解性的其他组分，即低级烷醇和至少一种精制油及其馏分；以及任选的抗氧剂。(有效量意旨提供疗效的足够量)。载体包含主要量的至少一种精制植物油和甘油三酸酯油馏分，以及较少量的生理上可接受的2-3个碳原子的烷醇。精制油及其甘油三酸酯馏分以主要量存在于脸部化妆品组合物中，通常为至少约50wt.％，更通常为至少约60wt.％，并且可以为最高约95wt.％。精制油可为植物油如葡萄籽油、油菜籽油、大豆油，以及椰子的油馏分(C_6-10甘油三酸酯)和/或劳豆的油馏分(大豆油、中链甘油三酸酯)中的至少一种。对于皱纹减少而言，组合物可包含：至少一种、通常是组合的植物天然提取物或其馏分，或者合成的组成等同物；至少一种抗氧剂，但也可以为两种或多种抗氧剂，例如维生素的混合物；以及适当的其他添加剂。对于脸部毛发减少而言，抗氧剂通常是生育酚，并且任选地包括保湿剂。

所述制剂至少是基本均匀的。它们易于在不引起刺激的情况下作为基本上透明的液体施用于皮肤。这类组合物可以安全地反复使用。制剂不全身吸收。使用的烷芳基多氟烃化合物优选是苯基取代的全氟酰氨基丙酰胺。多数情况下，苯基的取代基是4-硝基-3-三氟甲基。特别感兴趣的化合物是4-硝基-3-三氟甲基苯基取代的全氟酰氨基丙酰胺，其中全氟酰基为2-3个碳原子，所述丙酰胺基团在2-位碳原子处被羟基和甲基中的至少一种取代。

特别感兴趣的化合物还描述在上述U.S.6,184,249和6,472,415中。特别地，这些化合物包括含有2-羟基、2-甲基丙酰基和多氟酰氨基的取代的苯基丙氨酸。这些化合物包括下式的那些：

其中

X是硝基(NO₂)、氰基(CN)或卤素，优选是F、Cl和Br，更优选是氟和氯，最优选是氟；

V是CX₃，其中X是卤素，优选是F、Cl和Br，更优选是氟和氯，且V最优选是CF₃；

Z是(CF₂)_nCF₃，其中n是0-9，优选是0-5，最优选是0-2。这些化合物特异性地结合至雄激素受体，并具有阻断激素受体、优选皮肤中的激素受体(例如，雄激素受体)的活性，减少细胞表面上的雄激素受体，并且局部给药时在具有局部活性的同时具有低的全身吸收。

所述化合物可以具有或不具有一个或多个立体异构中心。所述化合物可以作为外消旋混合物使用或者拆分成它们的对映异构体并作为对映异构体使用。

所讨论的化合物可以根据常规方法制备，具体步骤基于具体侧基改变。适合的合成方法在Seligson等人的Drug Dev.Res.59：292-306中有描述。

用于减少皱纹的所讨论的组合物采用有效量的多种生理上可接受的天然提取物或其馏分，其中这些组合物具有对皮肤有益的效果并且/或者可用于提供基本上均匀的组合物。获得应用的提取物包括红川七(Japaneseknotweed)、乳香、来自植物油如油菜(Brassica olifera)(芜箐，欧洲油菜)和劳豆馏分的不皂化馏分作为植物雌激素的来源。此外，使用合成或天然的自由基清除剂，特别是抗氧剂维生素，维生素A和E。

对于多毛症而言，保湿剂包括至少约18个碳原子到至多40个碳原子的高分子量脂肪酸酯。可以使用不同类型的多种增湿剂。闭合性(occlusive)成分包括凡士林、矿物油、石蜡、鲨烯、植物脂肪(可可油)、动物脂肪(羊毛脂)、羊毛脂酸、硬脂酸、羊毛脂醇、鲸蜡醇、磷脂、硅酮等。保湿剂包括甘油、丙二醇、脲、乳酸钠、山梨糖醇、吡咯烷酮羧酸等。润肤剂包括辛基十二烷醇、己基十二烷醇、油醇、油酸油酯、硬脂酸辛酯、PEG-7、椰油酸甘油酯(glycerol cocoate)、肉豆蔻酸十四烷基酯、肉豆蔻酸异丙酯、异壬酸十八烷基酯、棕榈酸异丙酯或硬脂酸异丙酯。

生理上可接受的防腐剂也可以用于组合物中，主要用于贮藏目的以抑制敏感性成分的氧化，所述敏感性成分例如BHT、BHA(异构体3-叔丁基-4-羟基茴香醚和2-叔丁基-4-羟基茴香醚的混合物)、TBHQ(叔丁基氢醌)、乙氧喹啉(6-乙氧基-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉)、没食子酸丙酯(没食子酸丙基酯)、生育酚、迷迭香提取物等。

为了改变程度，对于这些组合物的目的而言具有基本上相同性质的其他物质可以代替所使用的具体组成。这些组分以有效量使用以提供皮肤改善，特别是皱纹减少或除了头发之外的任何毛发的减少。

下表表明皮肤护理减轻组合物中物质的种类和范围。

表1

组分	宽范围重量份	窄范围重量份
			苯基-多氟烷基酰氨基丙酰胺，例如2-羟基-2-甲基-N-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-3-(2，2，2-三氟乙酰氨基)丙酰胺(fluridil)	0.5-5	1-4
天然提取物	0.5-5	0.75-3
			红川七(白藜芦醇)	0.1-2	0.2-1
乳香提取物(60-70％三萜类)	0.1-2	0.2-1

油菜和/或劳豆(不皂化馏分，植物雌激素类)	0.1-2	0.2-1
			精制油	50-95	60-95
葡萄籽油(精制)	25-60	30-50
			椰子油，中链甘油三酸酯馏分(精制)	30-65	35-60
抗氧剂	2-10	3-7
			维生素A	0.5-4	0.5-2
维生素E	1-5	2-5
			有机极性溶剂(例如，外用酒精)	2.5-10	3-7.5
防腐剂	0-0.5	0.05-0.2

下表表明多毛症减轻组合物中物质的种类和范围。

表2

组分	宽范围重量份	窄范围重量份
			苯基-多氟烷基酰氨基丙酰胺，例如2-羟基-2-甲基-N-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-3-(2，2，2-三氟乙酰氨基)丙酰胺(fluridil)	0.5-5	1-4
精制油	80-95	85-95
			葡萄籽油(精制)	25-60	30-50
椰子油，中链甘油三酸酯馏分(精制)	30-65	35-60
			增湿剂	0-2	0-1.5
抗氧剂	1-7	2-6
			维生素E	1-5	2-5
有机极性溶剂(例如，外用酒精)	2.5-10	3-7.5
			防腐剂	0-0.5	0.05-0.2

所讨论的组合物可以使用多种实验方案及添加顺序制备。对于皱纹减少组合物而言，方便的是，第一混合物(A)如下制备：在加热至约50-80℃范围，优选60℃的极性溶剂中顺序加入天然提取物组分并搅拌直至溶解，例如加入白藜芦醇之后再加入乳香提取物。将该混合物搅拌直至完全均匀，放在一边。向在适度升高的温度，通常在约35-50℃范围内的温度下搅拌的椰子油甘油三酸酯馏分(精制的)中，加入苯基-全氟酰氨基丙酰胺，将该混合物搅拌足够的时间以达到均匀，通常20分钟是足够的。然后向该混合物中加入植物油和抗氧防腐剂，接着加入维生素。在搅拌直至混合物看起来均匀之后，将预先制得的混合物(A)在搅动下逐滴加入以得到可在低于室温下贮藏在黑暗容器中的浓缩液。

对于多毛症组合物而言，将苯基-全氟酰氨基丙酰胺加入极性溶剂中，将该混合物搅拌足以达到均匀的时间，通常为约20分钟。然后向该混合物中加入植物油及其甘油三酸酯馏分，适当时加入抗氧防腐剂，接着任选加入抗氧剂例如生育酚。如果保湿剂是期望的，其可以在搅拌下缓慢加入例如逐滴加入，以得到最后的可在低于室温下贮藏在黑暗容器中的混合物。

可以制备组分比全部组分少的各种前体组合物，并随后加入各组分。

与其他配方的不同之外在于，所讨论的配方通常至少基本上不含羟基酸，在皱纹组合物的情况下，还不含在其他化妆品组合物中使用的一元羧酸酯。

可以使用提取物或其馏分或者已知的活性成分。出于经济的原因，一般优选使用天然提取物作为活性成分的来源，而不使用天然来源或合成获得的基本上纯的形式。当活性成分是已知的时，所使用的提取物的形式具有至少约50wt.％的活性成分，并且可以具有70wt.％或者更多。从不同来源获得的等同组合物具有至少约50％，一般为至少约70％的天然提取物或其馏分的单个主要组分或主要组分的混合物。

苯基-多氟酰氨基丙酰胺在美国专利号6,184,249中有描述。可使用的活性化合物是这样的物质，其影响皮肤雄激素受体但没有明显的全身吸收。这样的化合物示例为2-羟基-2-甲基-N-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-3-(2，2，2-三氟乙酰氨基)丙酰胺(fluridil)。

在红川七提取物的情况下，该提取物通常具有至少约90％的反式-白藜芦醇(CAS登记号：[501-36-0]，3，4′，5-三羟基-反式-二苯乙烯作为糖基(云杉新苷)。可以使用提供至少基本上同等量的白藜芦醇的任何其他来源的白藜芦醇。合成制得到白藜芦醇也是可接受的。

来自乳香的提取物——乳香提取物是萜类混合物，具有约60-70％的三萜，其主要部分是乳香酸，其中至少10-30％(wt/wt)是β-乳香酸，5-20％(wt/wt)是乙酰基-β-乳香酸，5-20％(wt/wt)是11-酮-β-乳香酸，5-20％(wt/wt)是乙酰基-11-酮-β-乳香酸(CAS登记号：[8050-07-5])。如许多适应症的文献中所报道的，这些提取物已经广泛用作食品增补剂并用于化妆品中，并且有很多成功的非正式报道(anecdotal report)。

植物雌激素易于作为衍生自植物油油菜籽(芸苔(Brassica))和/或大豆(劳豆)的馏分得到。在所讨论的配方中，适宜的植物油的不皂化馏分(CAS登记号[91770-67-1])用作植物雌激素的来源，而且基本上不含酯类。

葡萄籽油(Vitis vinifera)或大豆油主要是饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸的混合物，其含有亚油酸和油酸作为其主要组分(＞80％)。这些酸可以独立于其他成分或合成制备的混合物使用。它们以其精制的形式使用。

椰子油(椰子)主要提供中链甘油三酸酯，其中酸主要是C_6-10饱和脂肪酸，特别是辛酸和癸酸(CAS[73398-61-5])。它以其精制的形式使用。

可以使用在化妆品配方中常规使用的各种抗氧剂。市售形式的维生素A和E是有利的，因为已知它们也对皮肤提供有益的生理效果，然而也可以使用其他抗氧剂，如具有酚羟基官能团的化合物、抗坏血酸及其衍生物/酯；β-胡萝卜素；儿茶素；姜黄素；阿魏酸衍生物(例如阿魏酸乙酯或阿魏酸钠)；没食子酸衍生物(例如，没食子酸丙酯)；番茄红素；还原酸；迷迭香酸；单宁酸；四氢姜黄素；生育酚衍生物；尿酸；或其任何混合物。其他适合的抗氧剂是还原形式或非还原形式的、具有一个或多个硫醇(-SH)官能团的那些，如谷胱甘肽、硫辛酸、巯基乙酸及其他巯基化合物。抗氧剂可以是无机物，如亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、亚硫酸盐或其他无机盐以及含硫的酸。这些抗氧剂可以部分或全部替代维生素和抗氧剂防腐剂使用，对于维生素，如果替代一般也只是部分替代，通常以少于维生素所需量的50％存在，一般少于维生素所需量的30％，通常至多为约2份，更一般为不大于约1份，而对于抗氧剂防腐剂，其可以完全替代。

烷醇使用2-3个碳原子的烷醇，例如乙醇、丙二醇和异丙醇，特别是后者，其量是使配方至少基本均匀的量。

一般还包括较少量的防腐剂，通常不超过约3种不同的防腐剂。上述的抗氧剂可以用作防腐剂。更常规的是使用BHT、BHA、TBHQ、乙氧喹啉、没食子酸丙酯和迷迭香提取物。

本发明特别重要的方面是如实验部分中所述的优选配方。将成分组合配制成在化妆品可接受的介质中溶解所有物质。数种成分，特别是乳香提取物，以及红川七提取物，在常规的体系中是高度不溶的。在中链甘油三酸酯(三辛酸/癸酸甘油酯)和纯化的葡萄籽油馏分并添加有极少量(少于10％)的外用酒精(异丙醇)的所讨论混合物中，该组合形成均匀的溶液。

得到的混合物是油状外观的粘稠液体，然而在其局部施用后短时间内还是在皮肤上变得看不见：皮肤表面不泛油，并且总的效果是高度的皮肤柔软性和光滑性。

除了以上列举的成分之外，还可以包含用于特定目的的其他添加剂。这些添加剂和辅助剂是化妆品、药学或皮肤病学领域中常规的，如亲水或亲脂的胶凝剂、亲水或亲脂的活性剂、溶剂、芳香剂、填充剂、杀菌剂、去味剂及染料或着色剂。各种这些添加剂和辅助剂的量是本领域中的常规用量，例如，范围为组合物总重量的0.01％-10％。

可使用的乳化剂包括硬脂酸甘油酯、聚山梨醇酯60、PEG-6/PEG-32/硬脂酸乙二醇酯混合物等。

亲水性胶凝剂包括羧基乙烯基聚合物(卡波姆)、丙烯酸类共聚物如丙烯酸酯/烷基丙烯酸酯共聚物、聚丙烯酰胺、多糖类如羟丙基纤维素、天然树胶和粘土，作为亲脂性胶凝剂，代表性例子为改性粘土如膨润土、脂肪酸金属盐如硬脂酸铝及疏水性二氧化硅、或乙基纤维素和聚乙烯。

适合的脂肪醇及脂肪酸包括具有10-20个碳原子的那些化合物。特别优选的是这样的化合物，如鲸蜡酸和醇、肉豆蔻酸和醇、棕榈酸和醇及硬脂酸和醇。在可用作润肤剂的多元醇中，有直链和支链的烷基多羟基化合物。例如，丙二醇、山梨糖醇和甘油是优选的。也可以使用聚合的多元醇类如聚丙二醇及聚乙二醇。丁二醇和丙二醇也是可用的。

可用作润肤剂的示例性烃是具有约12-30个碳原子烃链的那些烃。具体实例包括矿物油、凡士林、鲨烯和异链烷烃。

本发明的化妆品组合物中另一类功能性成分是增稠剂。增稠剂的存在量通常是组合物的约0.1-20重量％，优选约0.5％-10重量％。示例性增稠剂是以商标Carbopol出售的交联聚丙烯酸酯材料。可以使用的树胶例如黄原胶、角叉菜胶、明胶、梧桐胶、果胶和洋槐豆胶。在某些条件下，增稠功能可以通过同时充当硅酮或润肤剂的物质实现。例如，超过10厘沱的硅橡胶胶料和酯类如硬脂酸甘油酯均具有双重功能性。

可以将粉末掺入本发明的化妆品组合物。这些粉末包括白垩、滑石、高岭土、淀粉、蒙脱石粘土、化学改性的硅酸镁铝、有机改性的蒙脱石粘土、水合的硅酸铝、热解二氧化硅、辛烯基琥珀酸淀粉铝及其混合物。

其他辅助的少量组分也可以掺入化妆品组合物中。这些成分可以包括着色剂、遮光剂和香料。这些其他辅助的少量组分的量可以为组合物的约0.001％-20重量％。

所讨论的组合物贮藏在容器中，该容器可通过对入射光不透明而避光并且可密封以使空的空间中存在的氧最少。根据组合物的化妆品性质，容器应该是吸引人的，其可以具有多种形状和多种尺寸。适当时，所讨论的组合物可以和其他皮肤配方结合使用。优选的所讨论组合物的特征在于施用在皮肤上时为透明液体。它们未发生可以在血管系统中发现的任何程度上的全身吸收。在标准试验中发现它们至多具有非常低的急性刺激可能性，并且用于人类或其他哺乳动物时是安全的。它们具有对抗多种生物的抗微生物活性，抑制组合物中微生物的生长。通过主观和客观试验，已经发现它们是有效的，使用者描述为它们提供增湿和除皱纹感觉。采用激光轮廓测量技术(laserprofilometry)对眼周/颞皱纹进行的映像和深度测量显示了对皮肤微起伏的光滑作用，这显示为大多数受试者中微起伏皱纹的中值深度的减少以及复杂度的显著降低。

对于在约50天内提供p值小于0.1的试验受试者组，通过激光轮廓测量技术测量的皱纹的大小(volume)在至少约60-80，更通常为至少约70％的受试者中减少，而且皱纹的深度减少约8-15％，最一般为至少10％。

在使用实施例1组合物(虽然预计实施例8和9的组合物将至少同样有效地起作用)的临床研究中，脸部多毛的妇女除了每天用2ml这里所述的组合物按摩施用至患病区域外没有使用任何其他处理，其中9/10的妇女证实颜色基本上变浅、退色并且脸部和颈部毛发减少。

提供以下实施例作为说明而决不是作为限制。

实施例

实施例1

新皮肤护理化妆品制剂的典型组合物100g

0.5g红川七的提取物(最少95％的反式-白藜芦醇)；3，4′，5-三羟基-反式-二苯乙烯，CAS登记号：[501-36-0]

0.5g乳香提取物-Boswellia serrata(60-70％三萜类)，CAS登记号：[8050-07-5]

0.5g植物油油菜/劳豆的提取物(不皂化馏分，CAS登记号：[91770-67-1]

3.0g维生素E(DL-α-醋酸生育酚)；3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2-(4，8，12-三甲基十三烷基)-2H-1-苯并吡喃-6-醇醋酸酯，3.000IU CAS登记号：[7695-91-2]

1.2g维生素A(视黄醇棕榈酸酯)；3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)2，4，6，8-壬四烯-1-醇棕榈酸酯，2,000.000IU，CAS登记号：[79-81-2]

2.0g fluridil CAS登记号：[260980-89-0]

0.1g BHT(丁基羟甲苯)，2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚，CAS登记号：[128-37-0]

5.0g外用酒精(异丙醇)，CAS登记号：[67-63-0]

40.0g葡萄籽的精制油，CAS登记号：[8024-22-4]

47.2g精制油(椰子)辛酸/癸酸中链甘油三酸酯

实施例2

眼毒性：对于眼成纤维细胞的影响

将体外加入中性红的兔角膜成纤维细胞暴露于15、25和50％浓度的产品1分钟。通过光密度测量细胞生存力。培养基用作阴性对照。发现IC50小于50％，表明产品对眼粘膜的毒性非常低，这与同类的市售产品相当。

实施例3

评估抗微生物性质

该试验根据USP XXV基于如下进行：用5种菌株，即金黄色葡萄球菌(S.aureus)、铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)、大肠埃希氏杆菌(E.coli)、白念珠菌(C.albicans)和黑曲霉(A.niger)接种产品，在20℃下培育，在7、14、21和28天计数。当14天时的细菌计数(通过浓度CFU/g测量)的对数值减少至少2，并且在接下来的14天细菌计数继续下降或者与开始的计数保持相等时，产品的抗微生物(“防腐”)功效被认为是积极的。对于酵母菌/霉菌而言，第14天和28天的计数必须等于或低于开始时的计数。

表3.测量的浓度(CFU/g)

菌株	接种物	J7/D7	J14/D14	J21/D21	J28/D28
						金黄色葡萄球菌	1,90E+07	0,00E+00	0,00E+00	0,00E+00	0,00E+00
铜绿假单胞菌	2,30E+07	0,00E+00	0,00E+00	0,00E+00	0,00E+00

大肠埃希氏杆菌	1,10E+07	0,00E+00	0,00E+00	0,00E+00	0,00E+00
						白念珠菌	2,20E+07	0,00E+00	0,00E+00	0,00E+00	0,00E+00
黑曲霉	3,10E+07	0,00E+00	0,00E+00	0,00E+00	0,00E+00

该产品由于有效地保持细菌和真菌无菌度，因此满足USP XXV标准。

实施例4

体内诱变性测定

该试验是检测可能的细胞遗传损伤的标准，其诱发形成含有落后染色体或其碎片的微核。为此目的，将制剂局部给药至三个剂量组(0.5、1.5和4.5ml/kg，每组5只雄性和5只雌性)的SKH-1小鼠，每天一次持续28天。外周血液在最后给药后36和48小时取样，并且在染色之后分析网状红细胞是否存在微核。

检测到微核多色红细胞出现次数没有增加，因此产品判断无诱变。

实施例5

志愿者中48小时单斑试验

对11名成人志愿者进行公开研究，在肩胛部的皮肤上于半闭斑(semi-occlusive patch)下单独施用48小时之后，评价拟用于皱纹的组合物。根据标准公式使用针对检测红斑+水肿的观察结果计算急性刺激指数(M.I.I.)，以按照以下等级对化妆产品进行分类：M.I.I＜0.20无刺激(NI)；0.20-M.I.I＜0.50轻微刺激(SI)；0.50-M.I.I＜1中度刺激(MI)；M.I.I≥1刺激(I)。

产品分类为NI，无刺激。

实施例6

志愿者中28和56天之后的安全性和功效

在24个志愿者中于第0、28和56天，

a.皮肤安全性通过皮肤科医生针对检测刺激的症状如红斑、水肿和荨麻疹进行临床检查来评估。无重要发现的报道。

b.对于预定的皮肤区域及其皱纹采用激光轮廓测量技术，以测定最大或平均深度、复杂性、大小和各向同性。使用精度捕捉(precision captor)，在没有表面接触的情况下进行操作来评价皱纹和整体皮肤区域微起伏的几何参数。

数据由表面的复杂性(或者皱纹的视觉冲击，％)、皱纹的最大深度(mm)、皱纹的大小(mm³)组成，而且通过成对t-检验进行分析，显著限为p≤0.05。

结果总结于下表中：

表4

结论，在28天和56天之后，产品已经显示出减少皱纹的明显趋势。客观结果与志愿者的主观报告类似。

实施例7

制备100g抗皱纹组合物：

向5.0g、60℃的丙-2-醇中加入0.5g的蓼属植物提取物(90-95％白藜芦醇糖基)CAS 501 360，并搅拌直至溶解，然后加入0.5g的乳香提取物，溶解，将溶液放在一边(溶液A)。

向47.2g、40℃的椰子油中链甘油三酸酯馏分中加入2.0g的fluridil(CAS 260980-89-0)，并搅拌20分钟。加入0.5g的植物油提取物(不皂化馏分)和0.1g的BHT，接着加入3.0g维生素E和1.2g维生素A。将该混合物搅拌直至均匀，然后在搅拌下逐滴加入溶液A。得到的溶液用作原料浓缩液，其可以方便地在氮气下保存在密闭的黑色容器中，最高15℃。

最终的制剂通过向原料浓缩液中加入40g的葡萄籽油制备，制得100g的“护理品：脸部用溶液”产品。

抗多毛症组合物的实施例：

实施例8

可适用于多毛症的典型的100g组合物 ^*

1.0g油酸油酯(十八碳-9-烯酸十八碳-9-烯酯)CAS[3687-45-4]

3.0g维生素E(DL-α-醋酸生育酚)；3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2-(4，8，12-三甲基十三烷基)-2H-1-苯并吡喃-6-醇醋酸酯，3.000 IU CAS登记号：[7695-91-2]

2.0g fluridil，CAS登记号：[260980-89-0]

5.0g外用酒精(异丙醇)，CAS登记号：[67-63-0]

41.5g大豆油，CAS登记号：[8001-22-7]

47.5g精制油(椰子)辛酸/癸酸中链甘油三酸酯

^*除了fluridil之外的所有项目均列在FDA“获批药物产品的惰性成分数据库(Inactive Ingredients Database for Approved Drug Products)”(http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/index.cfm)中。

实施例9

可适用于多毛症的典型的100g化妆油组合物 ^*

2.0g fluridil CAS登记号：[260980-89-0]

6.0g外用酒精(异丙醇)，CAS登记号：[67-63-0]

42.0g大豆油，CAS登记号：[8001-22-7]

50.0g精制油(椰子)辛酸/癸酸中链甘油三酸酯

^*除了fluridil之外的所有项目均列在FDA“获批药物产品的惰性成分数据库(Inactive Ingredients Database for Approved Drug Products)”(http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/index.cfm)中。

实施例10

临床多毛症中试验的皮肤组合物

10位25-68岁的患有脸部多毛症的女性在捷克共和国奥洛莫茨(Olomouc)的帕拉茨基大学医院(Palacky University Hospital)的皮肤科登记。在第0天，获得患病区域的照相文件以及血液样品的血清总睾酮和性激素结合球蛋白(SHBG)。指示受试者每日在晚上施用2ml的产品，以薄层形式涂抹于患病区域(适当时，上唇、下颚)。在第90天，激素参数没有变化，独立评价图像的两位皮肤科医生有相同的观点：在9名受试者中毛发生长、呈色和直径基本减少。不存在局部或全身副作用。

从以上结果显而易见的是，所讨论的组合物提供改善的皮肤护理。该组合物用于减少皱纹并降低年龄、阳光和包括吸烟在内的毒性物质的破坏作用，并且减少令人讨厌的脸部毛发生长。该组合物使用已经显示为人类可接受到组分，因此是安全的。尽管使用疏水性和亲水性物质的混合物，仍然获得了基本均匀的混合物，其易于施用至皮肤以提供透明层。该讨论的组合物可以重复使用，对皮肤没有刺激或不损伤皮肤。

在该说明书中引用的所有出版物和专利申请在此引入作为参考，如同各独立的出版物或专利申请具体并单独指出引入作为参考一样。

尽管已经出于清楚理解的目的，通过说明和示例的方式详细描述了上述发明，对于本领域普通技术人员显而易见的是根据本发明的教导可以对其做出某些改变和改进而不背离所附权利要求的主旨或范围。

Claims (17)

1.一种化妆品上可接受组分的皮肤护理组合物，用于局部处理皱纹或多毛症，包括：

有效量的生理上可接受的4-硝基-3-三氟甲基苯基取代的全氟酰氨基丙酰胺，其中所述全氟酰基为2-3个碳原子，并且所述丙酰胺基团在2-位碳原子上被羟基和甲基中的至少一种取代；

载体，其包含主要量的至少一种天然存在的精制油、甘油三酸酯油馏分和足以提供至少基本均匀的混合物的2-3个碳原子的烷醇；

有效量的至少一种生理上可接受的抗氧剂；

当所述皮肤组合物用于处理多毛症时，所述皮肤组合物任选进一步包含增湿剂；当所述皮肤组合物用于处理皱纹时，所述皮肤组合物进一步包含至少一种天然存在的植物提取物或其馏分。

2.权利要求1的组合物，其中所述组合物用于处理皱纹并包含至少3种选自下列的天然提取物、其馏分或组成等同物的混合物：红川七、乳香、油菜和/或劳豆的不皂化馏分。

3.权利要求2的组合物，其中存在来自葡萄籽和椰子的精制油。

4.权利要求2的组合物，其中所述抗氧剂是维生素。

5.权利要求2的组合物，其中所述烷醇是异丙醇。

6.权利要求1的组合物，其中所述组合物用于处理多毛症并含有来自劳豆和椰子的精制油。

7.一种化妆品上可接受组分的化妆品皮肤组合物，以重量份计包含：

0.5-5份的2-羟基-2-甲基-N-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-3-(2，2，2-三氟乙酰氨基)丙酰胺；

总计0.5-5份的天然提取物，该天然提取物选自红川七、乳香、及油菜和/或劳豆的不皂化馏分；

50-95份的来自葡萄籽和/或椰子的精制油；

2-10份的抗氧剂；和

2.5-10份的2-3个碳原子的烷醇，其量足以提供基本均匀的混合物。

8.权利要求7的组合物，其中所述抗氧剂是维生素A和E。

9.权利要求7的组合物，其中所述烷醇是异丙醇。

10.权利要求7的组合物，其中存在红川七和乳香，以及油菜和劳豆中至少一种的不皂化馏分。

11.一种化妆品上可接受组分的化妆品皮肤组合物，以重量份计包含：

1-4份的2-羟基-2-甲基-N-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-3-(2，2，2-三氟乙酰氨基)丙酰胺；

总计0.75-3份的天然提取物，所述天然提取物为红川七、乳香、以及油菜和劳豆中至少一种的不皂化馏分；

30-50份的精制葡萄籽油；

0.5-2份的抗氧剂；和

3-7.5份的2-3个碳原子的烷醇，其量足以提供基本均匀的混合物。

12.一种化妆品皮肤组合物，以重量份计包含：

0.5份的2-羟基-2-甲基-N-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-3-(2，2，2-三氟乙酰氨基)丙酰胺，

0.5份的红川七的提取物，

0.5份的乳香的提取物，

0.5份的油菜和/或劳豆的不皂化馏分，

40份的葡萄籽的精制油，

约47份椰子的精制油馏分，(中链甘油三酸酯)

1.3份的维生素A，

3份的维生素E，和

5份的异丙醇。

13.一种化妆品上可接受组分的化妆品皮肤组合物，以重量份计包含：

0.5-5份的2-羟基-2-甲基-N-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-3-(2，2，2-三氟乙酰氨基)丙酰胺；

至少80份的劳豆和/或椰子的精制油；

2-10份的抗氧剂；和

2.5-10份的2-3个碳原子的烷醇，其量为足以提供基本均匀的混合物。

14.权利要求13的组合物，其中所述精制油为85-95份，所述抗氧剂是生育酚且为2-6份，增湿剂以有效量存在。

15.一种皮肤护理的方法，包括向皮肤上施用权利要求1的组合物。

16.一种皮肤护理的方法，包括向皮肤上施用权利要求12的组合物。

17.一种皮肤护理的方法，包括向皮肤上施用权利要求13的组合物。