CN101274894A - 一种制备α,β-双羟基羧酸酯化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备α，β－双羟基羧酸酯化合物的方法。使用离子液体[bmim]PF6与水构成两相反应介质，先通过苯基重氮酸酯或EDA在催化剂醋酸铑的催化下与水作用形成羟氧叶立德，再通过吸电子的醛来捕捉此活性中间体，从而构建出如式(I)和(II)的目标产物α，β－双羟基羧酸酯化合物的化合物。本发明的原料价廉易得，并采用"一锅法"同时构建两个手性碳，制备路线短，操作简单，反应条件缓和，催化剂能回收并能重复利用多次，合成成本低廉，无环境污染，有较好的经济和社会效益。便于工业化生产。式中Ar1为苯基或带有取代基团的苯基，Ar2为带有吸电子基团的取代苯基。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备α，β-双羟基羧酸酯化合物的合成方法，用本发明的方法制备该化合物达到绿色环保无污染，而且产率高，属于有机合成技术领域。
背景技术
α，β-双羟基化合物，如环肽类化合物TMC-95系列，在许多天然产物中广泛存在，它是一种蛋白质水解酶的抑制剂，是潜在的药物分子。因此，如何构建α，β-双羟基羧酸酯化合物也是有机合成方法学的重要研究课题之一。传统的构建α，β-双羟基羧酸酯化合物的方法是从带有双键的底物开始，通过与中性或碱性高锰酸钾反应，经过水解后生成。此路线中由于高锰酸钾的氧化性较强，生成α，β-双羟基羧酸酯化合物后反应往往会继续进行，进一步发生氧化反应，从而降低了反应的产率。同时，反应中会有较强的放热现象，需要较为严格的低温控制。高锰酸钾被还原后生成锰盐，给后处理带来了不便，同时也造成了环境的污染。这些因素都给α，β-双羟基羧酸酯化合物的工业化生产带来了弊端。
带有双键的底物与催化量的四氧化锇反应也是构建α，β-双羟基羧酸酯化合物的有效方法之一(Tetrahedron Letters 2000，41，8085)。由于使用了催化量的四氧化锇，四氧化锇可以循环使用，并且反应条件缓和，所以，Brian K.等人(Organic Letters 2003，5，199)在构建天然产物TMC-95的α，β-双羟基时就采用此方法。不过，此方法也存在一些不足之处。譬如，所使用的四氧化锇价格昂贵，反应后无法回收；同时，四氧化锇有剧毒，易对环境造成严重的污染，此路线也不适合于工业化生产。
边延江等人(有机化学2006，26，1131)采用铝合金电极在酸性条件下以芳醛为底物，通过电化学的手段，合成了片呐醇。在此方法中，金属铝廉价易得，但其使用电化学的手段，反应装置烦琐，使制备规模仅能停留在实验室阶段，无工业化的前景；同时，这种方法得到产物的收率也并不理想。
在过去的十年中，金属催化重氮化合物形成卡宾中间体的反应广泛的应用于有机合成中。最近，卢崇道(Organic Letters 2005，7，84)报道了重氮化合物在Rh(II)的催化下与醇原位生成氧叶立德中间体，通过带有吸电子基团的芳醛捕捉此中间体从而生成了三组分反应产物，这个方法为“一锅法”，它为高效合成α，β-双羟基化合物开辟了道路。但是，此方法也存在不足之处。首先，通过此反应构建的三组分产物需要经过Pd/C加氢的反应来催化氢解苄基或者烷基，之后才能得到α，β-双羟基羧酸酯化合物；其次，重金属铑无法回收，并且使用易于挥发的二氯甲烷作为反应溶剂，对于环境造成了污染。
发明内容
本发明的目的在于提供一种原料价廉易得，制备路线短，操作简单，产率高，无污染，易于工业化生产的制备α，β-双羟基羧酸酯化合物的合成方法。
为了达到上述目的，我们直接使用廉价易得的水为原料，同时采用常见易得的离子液体[bmim]PF6作为溶剂，在水和离子液体[bmim]PF6所构成的两相体系中，通过苯基重氮酸酯(或EDA)在催化剂醋酸铑的催化下与水作用形成羟氧叶立德，再通过吸电子的芳醛来捕捉此活性中间体，从而直接构建出目标产物α，β-双羟基羧酸酯化合物。
式中Ar1为苯基或带有取代基团的苯基，
Ar2为带有吸电子基团的取代苯基。
本发明的一步同时构建了两个手性碳制备α，β-双羟基羧酸酯化合物的合成路线是：先以N-甲基咪唑为原料，与正丁基溴反应成盐，后经NH4PF6的阴离子交换作用，制备离子液体[bmim]PF6；其特征在于：再按照芳醛∶催化剂醋酸铑∶离子液体[bmim]PF6∶水∶苯基重氮酸酯或EDA＝0.1511∶(0.0044～0.0222)∶(7.5～15)∶(1～3)∶(0.264～0.352)重量比量取；然后将芳醛和催化剂醋酸铑加入反应器中；再加入离子液体[bmim]PF6，充分搅拌，使芳醛溶于离子液体[bmim]PF6中后加入水，在25℃-60℃的温度范围下，继续搅拌；接着，将苯基重氮酸酯或EDA溶于离子液体[bmim]PF6中后，用进样泵将苯基重氮酸酯或EDA的离子液体溶液缓缓注入上述反应体系中，时间控制1h～3h；进样完毕后，继续反应2h～3h，停止反应，静置片刻，将水相和离子液体分离，用乙醚多次萃取离子液体中的产物，浓缩乙醚，采用乙酸乙酯和石油醚为展开剂，通过柱层析纯化产物，得到α，β-双羟基羧酸酯化合物。
所述的芳醛是对硝基苯甲醛，或间硝基苯甲醛，或邻硝基苯甲醛，或2，4-二硝基苯甲醛，或对氰基苯甲醛。
所述的苯基重氮酸酯是重氮苯基乙酸甲酯，或间氯苯基重氮乙酸甲酯，或对溴苯基重氮乙酸甲酯，或对甲氧基苯基重氮乙酸甲酯。
本发明具有如下优点和效果：
1.由于合成路线仅一步，同时构建了两个手性碳，因此与现有的制备方法相比，具有工艺路线短，操作简单，反应条件温和，工业化生产前景广阔的优点。
2.本发明采用的离子液体容易制备、性能稳定，容易操作，同时在反应中避免了使用易于挥发的有机溶剂，因此本发明符合环保要求。
3.本发明反应结束后催化剂醋酸铑可以滞留于水相和离子液体中，因此，催化剂醋酸铑和离子液体都可以重复使用，对环境友好，又具有较高的经济价值。
4.本发明工艺简单方便，原料易得，无污染，具有较高的社会效益。
具体实施方式
在进行本发明的下面的实施例前先合成离子液体[bmim]PF6：
在氮气氛下，将N-甲基咪唑95.5mL(1.2mol)缓慢加入100mL甲苯中，待其混合均匀后，加热至40℃。搅拌状态下，向体系中缓慢滴加148.9mL(1.38mol)正溴丁烷，1h滴加完毕。随后，将油浴温度升高至70℃，反应过夜。停止加热，将反应液倒入500mL大烧杯中，加入晶种，静置片刻，烧杯中有大量的白色晶体析出。抽滤产品收集白色固体，用50mL的丙酮重结晶，得到210.5g[bmim]Br，产率81％。
取250mL的三颈烧瓶，将109.5g[bmim]Br(0.5mol)溶于50mL水中，充分搅拌，使其全部溶解。随后，加入六氟磷酸铵81.5g(0.5mol)，反应48h。停止反应，静止分层，将下层油状液体分出。用15mL蒸馏水洗涤此油状液体多次，直至用0.1mol/L的AgNO3溶液检测水相中无沉淀生成，得到[bmim]PF6149.0g，产率78％。
实施例1
取25mL的二口瓶，加入对硝基苯甲醛0.1511g(1mmol)和0.01mmol的Rh2(OAc)4。随后，加入5mL上述制备好的离子液体[bmim]PF6，充分搅拌，待底物全部溶解后，加入3mL的水。继续搅拌，加热至60℃。将重氮苯基乙酸甲酯0.352g(2mmol)溶于3mL上述离子液体中，通过进样器滴加入体系，3h进样完毕。继续反应3h，停止反应。分离水相，用50mL乙醚分五次萃取离子液体，浓缩萃取溶液，用乙酸乙酯/石油醚＝1/5为展开剂过柱分离产物，得产物2，3-二羟基-3-(4-硝基苯基)-2-苯基丙酸甲酯，即α，β-双羟基羧酸酯化合物0.2379g，产率75％。
实施例2
取25mL的二口瓶，加入间硝基苯甲醛0.1512g(1mmol)和0.02mmol的Rh2(OAc)4。随后，加入10mL上述制备好的离子液体[bmim]PF6，充分搅拌，待底物全部溶解后，加入1mL的水。继续搅拌，常温25℃反应。将重氮苯基乙酸甲酯0.264g(1.5mmol)溶于4mL上述离子液体中，通过进样器滴加入体系，3h进样完毕。继续反应2h，停止反应。分离水相，用50mL乙醚分五次萃取离子液体，浓缩萃取溶液，用乙酸乙酯/石油醚＝1/5为展开剂过柱分离产物，得产物2，3-二羟基-3-(3-硝基苯基)-2-苯基丙酸甲酯，即α，β-双羟基羧酸酯化合物0.2220g，产率70％。
实施例3
取25mL的二口瓶，加入邻硝基苯甲醛0.1512g(1mmol)和0.05mmol的Rh2(OAc)4。随后，加入5mL上述制备好的离子液体[bmim]PF6，充分搅拌，待底物全部溶解后，加入2mL的水。继续搅拌，加热至60℃。将重氮苯基乙酸甲酯0.317g(1.8mmol)溶于3mL上述离子液体中，通过进样器滴加入体系，3h进样完毕。继续反应5h，停止反应。分离水相，用50mL乙醚分五次萃取离子液体，浓缩萃取溶液，用乙酸乙酯/石油醚＝1/5为展开剂过柱分离产物，得产物2，3-二羟基-3-(2-硝基苯基)-2-苯基丙酸甲酯，即α，β-双羟基羧酸酯化合物0.1681g，产率53％。
实施例4
取25mL的二口瓶，加入2，4-二硝基苯甲醛0.1961g(1mmol)和0.02mmol的Rh2(OAc)4。随后，加入5mL上述制备好的离子液体[bmim]PF6，充分搅拌，待底物全部溶解后，加入3mL的水。继续搅拌，加热至60℃。将重氮苯基乙酸甲酯0.352g(2mmol)溶于3mL上述离子液体中，通过进样器滴加入体系，3h进样完毕。继续反应3h，停止反应。分离水相，用50mL乙醚分五次萃取离子液体，浓缩萃取溶液，用乙酸乙酯/石油醚＝1/3为展开剂过柱分离产物，得产物2，3-二羟基-3-(2，4-二硝基苯基)-2-苯基丙酸甲酯，即α，β-双羟基羧酸酯化合物0.224g，产率62％。
实施例5
取25mL的二口瓶，加入对氰基苯甲醛0.1311g(1mmol)和0.02mmol的Rh2(OAc)4。随后，加入5mL上述制备好的离子液体[bmim]PF6，充分搅拌，待底物全部溶解后，加入3mL的水。继续搅拌，加热至60℃。将重氮苯基乙酸甲酯0.352g(2mmol)溶于3mL上述离子液体中，通过进样器滴加入体系，3h进样完毕。继续反应3h，停止反应。分离水相，用50mL乙醚分五次萃取离子液体，浓缩萃取溶液，用乙酸乙酯/石油醚＝1/3为展开剂过柱分离产物，得产物2，3-二羟基-3-(4-氰基苯基)-2-苯基丙酸甲酯，即α，β-双羟基羧酸酯化合物0.1872g，产率63％。
实施例6
取25mL的二口瓶，加入对硝基苯甲醛0.1511g(1mmol)和0.05mmol的Rh2(OAc)4。随后，加入6mL离子液体[bmim]PF6，充分搅拌，待底物全部溶解后，加入2mL的水。继续搅拌，加热至40℃。将间氯苯基重氮乙酸甲酯0.3158g(1.5mmol)溶于3mL上述离子液体中，通过进样器滴加入体系，3h进样完毕。继续反应3h，停止反应。分离水相，用50mL乙醚分五次萃取离子液体，浓缩萃取溶液，用乙酸乙酯/石油醚＝1/4为展开剂过柱分离产物，得产物2，3-二羟基-2-(3-氯苯基)-3-(4-硝基苯基)丙酸甲酯，即α，β-双羟基羧酸酯化合物0.2286g，产率65％。
实施例7
取25mL的二口瓶，加入对硝基苯甲醛0.1511g(1mmol)和0.05mmol的Rh2(OAc)4。随后，加入5mL上述制备好的离子液体[bmim]PF6，充分搅拌，待底物全部溶解后，加入3mL的水。继续搅拌，加热至60℃。将对溴苯基重氮乙酸甲酯0.3825g(1.5mmol)溶于3mL上述离子液体中，通过进样器滴加入体系，3h进样完毕。继续反应3h，停止反应。分离水相，用50mL乙醚分五次萃取离子液体，浓缩萃取溶液，用乙酸乙酯/石油醚＝1/4为展开剂过柱分离产物，得产物2，3-二羟基-2-(4-溴苯基)-3-(4-硝基苯基)丙酸甲酯，即α，β-双羟基羧酸酯化合物0.2258g，产率57％。
实施例8
取25mL的二口瓶，加入对硝基苯甲醛0.1511g(1mmol)和0.03mmol的Rh2(OAc)4。随后，加入5mL上述制备好的离子液体[bmim]PF6，充分搅拌，待底物全部溶解后，加入3mL的水。继续搅拌，加热至40℃。将对甲氧基苯基重氮乙酸甲酯0.309g(1.5mmol)溶于3mL上述离子液体中，通过进样器滴加入体系，3h进样完毕。继续反应3h，停止反应。分离水相，用50mL乙醚分五次萃取离子液体，浓缩萃取溶液，用乙酸乙酯/石油醚＝1/4为展开剂过柱分离产物，得产物2，3-二羟基-2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-硝基苯基)丙酸甲酯，即α，β-双羟基羧酸酯化合物0.2430g，产率70％。
实施例9
取25mL的二口瓶，加入对硝基苯甲醛0.1511g(1mmol)和0.02mmol的Rh2(OAc)4。随后，加入8mL上述制备好的离子液体[bmim]PF6，充分搅拌，待底物全部溶解后，加入3mL的水。继续搅拌，加热至60℃。将EDA 0.228g(2mmol)溶于3mL上述离子液体中，通过进样器滴加入体系，1h进样完毕。继续反应6h，停止反应。分离水相，用50mL乙醚分五次萃取离子液体，浓缩萃取溶液，用乙酸乙酯/石油醚＝1/4为展开剂过柱分离产物，得产物2，3-二羟基-3-(4-硝基苯基)丙酸乙酯，即α，β-双羟基羧酸酯化合物0.1454g，产率57％。
Claims (3)
1.一种制备α，β-双羟基羧酸酯化合物的方法，先以N-甲基咪唑为原料，与正丁基溴反应成盐，后经NH4PF6的阴离子交换作用，制备离子液体[bmim]PF6；其特征在于：再按照芳醛∶催化剂醋酸铑∶离子液体[bmim]PF6∶水∶苯基重氮酸酯或EDA＝0.1511∶(0.0044～0.0222)∶(7.5～15)∶(1～3)∶(0.264～0.352)重量比量取；然后将芳醛和催化剂醋酸铑加入反应器中；再加入离子液体[bmim]PF6，充分搅拌，使芳醛溶于离子液体[bmim]PF6中后加入水，在25℃-60℃的温度范围下，继续搅拌；接着，将苯基重氮酸酯或EDA溶于离子液体[bmim]PF6中后，用进样泵将苯基重氮酸酯或EDA的离子液体溶液缓缓注入上述反应体系中，时间控制1h～3h；进样完毕后，继续反应2h～3h，停止反应，静置片刻，将水相和离子液体分离，用乙醚多次萃取离子液体中的产物，浓缩乙醚，采用乙酸乙酯和石油醚为展开剂，通过柱层析纯化产物，得到α，β-双羟基羧酸酯化合物。
2.根据权利要求1所述的一种制备α，β-双羟基羧酸酯化合物的方法，其特征在于：芳醛是对硝基苯甲醛，或间硝基苯甲醛，或邻硝基苯甲醛，或2，4-二硝基苯甲醛，或对氰基苯甲醛。
3.根据权利要求1所述的一种制备α，β-双羟基羧酸酯化合物的方法，其特征在于：苯基重氮酸酯是重氮苯基乙酸甲酯，或间氯苯基重氮乙酸甲酯，或对溴苯基重氮乙酸甲酯，或对甲氧基苯基重氮乙酸甲酯。
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