CN101274031A - 一种治疗肠易激综合征的药物组合物 - Google Patents
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Landscapes
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Abstract
本发明公开了一种治疗肠易激综合征的药物组合物，它由陈皮中提取出的陈皮油及丁香中提取出的丁香油两种原料组成，主要用于治疗肠易激综合征腹泻型。该药物组合物能够降低肠道张力，减少排便次数，改善粪便质地，并且具有抗炎、抗菌，调节肠道激素与神经肽作用。
Description
所属技术领域
本发明涉及一种治疗肠易激综合征的药物组合物，它由陈皮油及丁香油两种原料组成。其陈皮油中柠檬烯的含量不低于70％，丁香油中丁香酚的含量为60％。
背景技术
肠易激综合症(IBS)属于胃肠功能紊乱性疾病，指的是一组包括腹痛、腹胀、排便习惯和大便性状异常、粘液便，持续存在或间歇发作，而又缺乏形态学和生化异常改变可资解释的症候群。其特征是肠道功能的易激性。过去称为粘液性肠炎、结肠痉挛、结肠过敏、过敏性肠炎、易激肠炎等，现均已废弃。临床上十分常见，此病虽然呈良性经过，但由于发病率高，且影响患者的生活质量和工作，故在世界范围内受到广泛重视。该疾病的致病因素包括精神心理因素及ISB患者的精神心理因素可概括为3种：精神病；心理异常(如焦虑、抑郁等)；不良的环境因素。研究发现，就诊的ISB患者中50％-90％存在广泛性焦虑障碍、严重抑郁障碍、社交恐怖症、躯体化障碍等精神障碍；心理因素通过自主神经系统和脑-肠轴影响肠道功能，动物实验正式焦虑状态下结肠对膨胀刺激的反应明显增强。
药物治疗
1.对症治疗临床症状给予对症处理，常用药物包括解痉药、胃肠促动力药或抑制药、消除胃肠胀气药、泻药、止泻药以及某些特殊用途的制剂，这类药物治疗不需要长期服用，更不存在疗程上的要求。
2.调节内脏敏感性药物临床研究和动物实验研究显示，对内脏和中枢神经具有调节作用的生长抑素受体激动药奥曲肽、5-羟色胺(5-HT)受体阻断药昂丹司琼(ondansetron)和格拉司琼(granisetron)及外周作用的K受体激动药非多托泰(fedotozine)等对增高的内脏敏感性具有调节作用，以试用于ISB的治疗。
3.抗抑郁、焦虑类药物这类药物既可改善患者的精神状态，对患者胃肠功能又有明显的调节作用，也常用于明显腹痛的ISB患者的治疗，但这类药物起效慢，需要服用一定的疗程(3-4个月)。氟西汀可显著改善难治性ISB患者的生活质量和临床症状，并可降低患者的内脏敏感性。这类药物治疗ISB的作用可能并不仅仅限于改善患者的精神状态，也许更重要的是对肠道本身的功能调节，值得深入研究。
4.抗生素类药物经验性的治疗研究显示某些符合ISB临床症状的患者经抗生素治疗后临床症状缓解，但肠道菌群紊乱与ISB的关系仍有争议。
5.其他对可能存在胆汁酸重吸收不良者，可予考来烯胺(cholestyramine)。
发明内容：
本发明的目的就是提供一种治疗肠易激综合征的药物组合物。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种治疗肠易激综合征的药物组合物，它由陈皮油及丁香油两种原料组成。
本发明药物所用原料的重量配比可以为：陈皮油1份，丁香油0.1-10份。
本发明药物所用原料的优选配比为：陈皮油1份，丁香油0.2-5份。
本发明药物所用原料的更优选配比为：陈皮油1份，丁香油0.3-3份。
本发明药物所用原料的最佳配比为：陈皮油1份，丁香油0.5-1份。
本发明药物的剂型可以是滴丸、片剂、胶囊剂、软胶襄剂中任何一种现有药物剂型，其中软胶囊是最适宜剂型。
本发明的药物组合物可采用一般方法将陈皮油和丁香油均匀混合后，按现有制剂工艺制成各种剂型。原料中陈皮油和丁香油可采取压榨法、溶剂提取法或水蒸气蒸馏法提取，常用提取方法如下：
陈皮油提取方法：取芸香科植物橘Citrus reticulata Blanco.湿皮经冷榨，离心，脱水精制而得。
丁香油提取方法：取桃金娘科植物丁香Eugenia caryophyllata Thunb.的干燥花蕾经水蒸汽蒸馏、重蒸馏，脱水精制而即得。
按上述方法提取陈皮油和丁香油各十批，进行含量测定。
陈皮油中柠檬烯的含量测定方法：照气相色谱法(中国药典2005年版二部附录V E)测定，采用固定液为聚乙二醇的石英毛细管柱(30m×0.32mm×1.0μm)，氢火焰离子化检测器检测；柱温：以10℃/分钟的速率从60℃升温至180℃；进样口温度250℃；检测器温度270℃；相邻色谱峰间的分离度应大于1.5；理论塔板数按柠檬烯峰计算应不低于10000。精密称取柠檬烯对照品适量，置棕色量瓶中，用丙酮配制成每1ml含柠檬烯0.8mg的溶液，即得对照品溶液。取陈皮油约0.1g，精密称定，置25ml棕色量瓶中，加丙酮约20ml，超声振荡5min，再用丙酮稀释至刻度，混匀，静置5min，即得供试品溶液。分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各2.0μl，注入气相色谱仪，测定，计算，即得。
丁香油中丁香酚的含量测定方法：照气相色谱法(中国药典2005版附录VIE)测定，弹性石英毛细管柱(柱长25m，内径0.20mm，膜厚度0.33um)HP-FFAP；程序升温，初始温度60℃，保持4分钟，以每分钟2℃的速率升温至100℃，再以每分钟10℃的速率升温至230℃，保持1分钟；进样口温度250℃，检测器温度250℃；分流比10∶1，理论板数按环己酮峰计算应不低于20000。精密称取环己酮适量，加正己烷制成每1ml含8mg的溶液，摇匀，作为内标溶液。另取丁香酚对照品80mg，精密称定，置25ml量瓶中，精密加入内标溶液2ml，加正己烷至刻度，摇匀，吸取1ul注入气相色谱仪，计算校正因子。取丁香油约0.2g，精密称定，置25ml量瓶中，精密加入内标溶液2ml，加正己烷至刻度，摇匀，吸取1ul注入气相色谱仪，测定，即得。
样品测定结果显示：陈皮油中柠檬烯的含量不低于70％，丁香油中丁香酚的含量不低于60％。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：组方合理，病人服用方便，经药效学试验证明其疗效显著。
本发明药物的疗效由以下药效学试验证明：
一、处方的配比研究
本发明所指的药物组合物由陈皮油及丁香油组成，组成的比例确定由药理学研究得出，在药理筛选的指标上，选用简便易行的小鼠胃排空肠推进法和硫酸镁小鼠腹泻实验。
1、小鼠肠推进试验
选取健康昆明种小鼠80只，雌雄兼用，体重18～22g，鼠龄4～6周，按体重随机分为8组，每组10只。动物于实验前12小时禁食不禁水，实验时除正常对照组外，其余小鼠均腹腔注射新斯的明1.2mg/kg，15min后按表1药物与剂量灌胃混有2％活性碳粉末的药液，30分钟后脱颈处死小鼠，立即打开腹腔，将消化道自幽门至回肠末端完整地摘除，不加牵引的平铺于桌面上，测量幽门至回盲部的距离作为小肠总长，测量含碳末药液前端距幽门部的距离作为药液推进距离，计算其与胃肠道全长的百分比，各给药组与对照组作组间t检验。结果见表1。
表1药物组合物对小鼠肠推进的影响(X±SD)
注：模型组与正常对照组比较△△△P＜0.001
各给药组与模型组比较*P＜0.05**P＜0.01***P＜0.001
从上表可以看出，陈皮油与丁香油均具有对抗新斯的明所引起的小肠推进作用，在配伍比例上，陈皮油∶丁香油＝1∶0.5-1这一范围效果最佳。
2、硫酸镁小鼠腹泻实验
选取健康昆明种小鼠80只，雌雄兼用，体重18～22g，鼠龄4～6周，按体重随机分为8组，每组10只。动物于实验前12小时禁食不禁水，除正常对照组只灌胃给予2％活性炭液0.2ml/10g外，其余各组小鼠分别给予含2％活性炭的10％硫酸镁溶液，并同时分别按表2的剂量给予药物组合物。观察6h内的稀便数，t检验比较组间差异，结果见表2。
表2药物组合物对硫酸镁腹泻小鼠的影响
注：模型组与正常对照组比较△△△P＜0.001
各给药组与模型组比较*P＜0.05**P＜0.01***P＜0.001
从上表可以看出，陈皮油与丁香油均可以减少硫酸镁所致小鼠腹泻稀便次数，在配伍比例上，陈皮油∶丁香油＝1∶0.5-1这一范围效果最佳。以下试验按陈皮油∶丁香油＝1∶1进行研究。
二、主要药效学研究及拆方研究
肠易激综合征动物模型研究到目前为止虽然还没有一个公认的方法，但一些学者已在这方面做出了探索性研究，参照相关文献资料，设计了该品种对肠易激综合征腹泻模型的影响，在实验设计上，给予不同剂量的药物组合物，考察其量效关系，并且进行了拆方研究，考察药物组合的合理性，结果如下：
1、药物组合物对束缚致大鼠腹泻型肠易激综合征的影响
取健康SD大鼠70只，体重200～250g；控制室温22℃，在有昼夜光线变化的房间里分笼饲养1周，自由饮食、进食，实验前24小时禁食，乙醚麻醉昏倒后，用纸带束缚前肩、前上肢及胸部，限制前上肢搔抓头面部，但不控制其活动。取一直径为3mm的玻璃小球放入距肛门3cm的直肠内，将大鼠迅速移至笼内，笼内垫清洁滤纸。待2～5分钟后大鼠苏醒，灌胃给药，喂食饮水。大鼠苏醒后开始计时，束缚时间为1小时。记录束缚1小时内大鼠排便的粪点数及玻璃小球的排出时间。解除束缚后，各组大鼠摘眼球取血，置于离心管中(试管预冷，内含0.5MEDTA-Na230 1和抑酞酶1500KIU)，混匀，3000r/min离心15min，取血浆于-20℃冰箱保存备用，检测时按常规方法提取SP、MOT、VIP血浆标本。
结果见表3和表4。
表3药物组合物对束缚应激大鼠排便的影响(X±SD)
与正常对照组比较，△△△P＜0.001
与模型组比较，***P＜0.001，**P＜0.01，*P＜0.05
表4药物组合物对束缚应激大鼠血浆SP、MOT、VIP的影响(X±SD)
与正常对照组比较，△△△P＜0.001
与模型组比较，***P＜0.001，**P＜0.01，*P＜0.05
表3、表4显示，药物组合物能减少束缚致腹泻型肠易激综合征大鼠的粪点数及缩短玻璃小球排出的时间(P＜0.05)，并能使大鼠血浆SP升高、MOT和VIP下降。拆方研究表明，两药物合用作用增强。
2、药物组合物对新斯的明小鼠肠推进运动的影响
选取健康昆明种小鼠80只，雌雄兼用，体重18～22g，鼠龄4～6周，按体重随机分为8组，每组10只。动物于实验前12小时禁食不禁水，实验时除正常对照组外，其余小鼠均腹腔注射新斯的明1.2mg/kg，15min后按表1药物与剂量灌胃混有2％活性碳粉末的药液，30分钟后脱颈处死小鼠，立即打开腹腔，将消化道自幽门至回肠末端完整地摘除，不加牵引的平铺于桌面上，测量幽门至回盲部的距离作为小肠总长，测量含碳末药液前端距幽门部的距离作为药液推进距离，计算其与胃肠道全长的百分比，各给药组与对照组作组间t检验。结果见表5。
表5药物组合物对新斯的明小鼠肠推进的影响(X±SD)
与正常对照组比较，△△△P＜0.001；与模型组比较，***P＜0.001，**P＜0.01，*P＜0.05
从上表可以看出，药物组合物对抗新斯的明促小肠推进作用有明显或显著的抑制作用。拆方研究表明，两药物合用，作用增强。
3、药物组合物对硫酸镁腹泻小鼠的影响
选取健康昆明种小鼠70只，雌雄兼用，体重18～22g，鼠龄4～6周，按体重随机分为7组，每组10只。动物于实验前12小时禁食不禁水，除正常对照组只灌胃给予2％活性炭液0.2ml/10g外，其余各组小鼠分别给予含2％活性炭的10％硫酸镁溶液，并同时分别按表6的剂量给予药物组合物。观察6h内的稀便数，t检验比较组间差异，结果见表6。
表6药物组合物对硫酸镁腹泻小鼠的影响(X±SD)
表6显示，药物组合物对硫酸镁致小鼠腹泻有明显或显著的抑制作用。拆方研究表明，两药物合用，作用增强。
4、抗炎试验
选取50只健康昆明种小鼠，雄性，体重23～28g，鼠龄10～11周，按体重随机分为5组，每组10只。按表10所列药物和剂量，分别灌胃给药一次。给药后30min，各组动物用二甲苯50μl涂于小鼠左耳廓两面致炎，致炎30min后剪下双耳，锤取双耳相同部位耳片，称重，按下式计算肿胀度和肿胀抑制率。
结果见表7。
肿胀度＝致炎侧耳片重-非致炎侧耳片重
表7药物组合物对小鼠二甲苯性耳肿胀的影响(x±SD)
注：各给药组与对照组比较*P＜0.05 ***P＜0.001
表7结果显示，药物组合物对二甲苯所致小鼠耳肿胀有明显抑制作用(P＜0.05)。拆方研究表明，两药物合用作用增强。
5、镇痛试验
选取50只健康昆明种小鼠，雌雄各半，鼠龄10～11周，体重22～28g，按体重随机分为5组，每组10只。按表8所列药物和剂量各组小鼠灌胃给药1次，给药后60min，各组小鼠i.p 0.7％醋酸溶液0.2ml/只。以腹部内凹，臂部抬高，伸展后肢为扭体指标，观察注射醋酸后15min内小鼠扭体反应次数和第一次扭体出现时间(潜伏期)，并以T检验其差异性，按下式计算镇痛率，结果见表8。
表8药物组合物的镇痛作用(扭体法)(x±SD)
注：各给药组与对照比较
*P＜0.05**P＜0.01***P＜0.001
表8结果显示，药物组合物能显著减少醋酸所致小鼠腹痛反应的扭体次数(P＜0.01)，延长疼痛发作的潜伏期(P＜0.01)。拆方研究表明，两药物合用作用增强。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。
实施例一
取陈皮油150g，丁香油150g，，搅拌混匀，加入适量抗氧化剂，用明胶作囊壳材料，压制成软胶囊1000粒，即制得含有1份陈皮油和1份丁香油的软胶囊剂型的药物组合物。
实施例二
取陈皮油200g，丁香油100g，混匀，加入适量抗氧化剂，用明胶作囊壳材料，压制成软胶囊1000粒，即制得含有2份陈皮油和1份丁香油的软胶囊剂型的药物组合物。
实施例三
取陈皮油20g，丁香油10g，混合均匀，采用滴丸制备工艺，即制得含有2份陈皮油和1份丁香油的滴丸剂型的药物组合物。
实施例四
取陈皮油20g，丁香油20g，蔗糖60g，混合均匀，制粒，过筛，干燥，即制得含有1份陈皮油和1份丁香油的颗粒剂型的药物组合物。
实施例五
将实施例四制得的颗粒经进一步压片，干燥，即制得含有1份陈皮油和1份丁香油的片剂剂型的药物组合物。
实施例六
以上各实施例中采用的原料，可以按以下方法制备。
取新鲜陈皮，压榨法榨取油脂，离心，脱水，得陈皮油。
取新鲜丁香，经水蒸汽蒸馏、重蒸馏，脱水精制，即得。
陈皮油中柠檬烯的含量不低于70％，丁香油中丁香酚的含量不低于60％。
Claims (8)
1. 一种治疗肠易激综合征的药物组合物，它由陈皮中提取出的陈皮油及丁香中提取出的丁香油两种原料组成。
2. 根据权利要求1所述的陈皮油，其特征在于其中柠檬烯的含量不低于70％。
3. 根据权利要求1所述的丁香油，其特征在于其中丁香酚的含量为60％。
4. 根据权利要求1所述的治疗肠易激综合征的药物组合物，其特征在于：所述的两种原料的重量配比为：陈皮油1份，丁香油0.1-10份。
5. 根据权利要求2所述的治疗肠易激综合征的药物组合物，其特征在于：所述的两种原料的重量配比为：陈皮油1份，丁香油0.2-5份。
6. 根据权利要求3所述的治疗肠易激综合征的药物组合物，其特征在于：所述的两种原料的重量配比为：陈皮油1份，丁香油0.3-3份。
7. 根据权利要求4所述的治疗肠易激综合征的药物组合物，其特征在于：所述的两种原料的重量配比为：陈皮油1份，丁香油0.5-1份。
8. 根据权利要求1或2或3或4或5所述的治疗肠易激的药物组合物，其特征在于：它的剂型可以是软胶囊剂、滴丸、片剂、胶囊剂等任何一种现有药物剂型，最适宜剂型为软胶囊剂。
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